JP2004507529A

JP2004507529A - Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and their production

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Publication number: JP2004507529A
Application number: JP2002523469A
Authority: JP
Inventors: ヒンメルスバッハ　フランク; ラングコッフ　エルケ; ユング　ビルギット; ブレッヒ　シュテファン; ゾルカ　フラフィオ
Priority date: 2000-08-26
Filing date: 2001-08-18
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2021-08-18
Also published as: BR0113519A; UY26903A1; YU14003A; EE200300077A; KR100862873B1; BG107559A; CA2417897A1; EP1315705A1; CN1449390A; IL154602A; ZA200300991B; CN100404517C; AR033562A1; NZ524668A; MY126132A; SK2312003A3; CA2417897C; HRP20030138A2; AU2001287694B2; HUP0300819A3

Abstract

本発明は、価値のある薬理的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル導入に対して阻止作用を有する下記一般式
【化１】

（式中、Ｒ_ａ〜Ｒ_ｃは請求項１〜７で定義した通りである。）
を有する二環式複素環、その互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩に関する。本発明は、また、疾患、特に腫瘍疾患、又は肺や気道の疾患を治療するための前記二環式複素環の使用、又は製法に関する。The present invention provides general pharmacological formulas having the inhibitory effect on valuable pharmacological properties, in particular signal transduction mediated by tyrosine kinases.

(In the formula, R _{a to} R _c are as defined in claims 1 to 7.)
Or a tautomer, stereoisomer or salt thereof, particularly a physiologically acceptable salt with an inorganic or organic acid or base. The present invention also relates to the use or the preparation of said bicyclic heterocycles for treating diseases, in particular tumor diseases, or diseases of the lungs and respiratory tract.

Description

【０００１】
本発明は、価値のある薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有する下記一般式
【０００２】
【化４】

【０００３】
を有する二環式複素環、その互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍性疾患、肺や気道の疾患の治療のためのその使用、製法に関する。
上記一般式の化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩においては、
Ｒ_ａはベンジル基又は１−フェニルエチル基又はＲ_１基とＲ_２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ_１は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
Ｒ_２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基の一方はＲ_３−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基のもう一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テオトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
【０００４】
Ｒ_３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）エチルアミノ基、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ_４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ_４は水素原子又はＣ_１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２、３又は４の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
の化合物を除く。
【０００５】
上記一般式Ｉの好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Ｒ_ａがベンジル基又は１−フェニルエチル基又はＲ_１基とＲ_２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ_１は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
Ｒ_２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基の一方がＲ_３−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ_３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）エチルアミノ基、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ_４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ_４は水素原子又はＣ_１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍが２、３又は４の数であるが、
【０００６】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
【０００７】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン，
【０００８】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【０００９】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除き、特に
【００１０】
Ｒ_ａが１−フェニルエチル基又はＲ_１基とＲ_２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ_１はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はエチニル基であり、
Ｒ_２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基の一方がＲ_３−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ_３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−メチルアミノ基である、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基で置換されたＲ_４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ_４はＣ_１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２、３又は４の数であるが、
【００１１】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５、５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
【００１２】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
【００１３】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【００１４】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００１５】
一般式Ｉの特に好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、Ｒ_ａが１−フェニルエチル基又はＲ_１基とＲ_２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ_１はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒ_２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基の一方がＲ_３−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、Ｒ_ｂ基又はＲ_ｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ_３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又は１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍが２、３又は４の数である
化合物であるが、
【００１６】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
【００１７】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
【００１８】
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
【００１９】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００２０】
一般式Ｉの最も好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Ｒ_ａが１−フェニルエチル基、３−ブロモフェニル基又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、
Ｒ_ｂがＲ_３−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、ここで、
Ｒ_３は１つ又は２つのメチル基で置換された２オキソモルホリン−４−イル基であり、ｍは２又は３の数である、
Ｒ_ｃがメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であるが、
【００２１】
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００２２】
また、一般式Ｉの最も好ましい化合物は、
Ｒ_ａが３−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、
Ｒ_ｂがシクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であり、
Ｒ_ｃがＲ_３−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基、ここで、
Ｒ_３は１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、ｍは２の数である
化合物であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
の化合物を除く。
【００２３】
最も好ましい化合物の例として次の化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩が挙げられる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン、
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン、
（５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン、
（６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］エトキシ｝キナゾリン、
【００２４】
（７）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（８）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１１）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１２）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン。
一般式Ｉの化合物は、次の方法によって調製することができる。例えば、
ａ）下記一般式
【００２５】
【化５】

【００２６】
（式中、Ｒ_ａは上で定義した通りであり、
Ｒ_ｂ’基又はＲ_ｃ’基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Ｒ_ｂ’基又はＲ_ｃ’基のもう一方はＺ_１−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、ここで、
ｍは上で定義した通りであり、
Ｚ_１は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
を有する化合物と下記一般式
Ｈ − Ｒ_３　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ_３は上で定義した通りである。）
を有する化合物とを反応させる。
【００２７】
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利には溶媒としても同時に作用することができる第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、便宜的には−２０〜２００℃の温度、好ましくは０〜１５０℃の温度で行われる。
ｂ）反応混合物中に任意により形成された下記一般式
【００２８】
【化６】

【００２９】
（式中、Ｒ_ａは上で定義した通りであり、
Ｒ_ｂ”基又はＲ_ｃ”基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Ｒ_ｂ”基又はＲ_ｃ”基のもう一方はＲ_３’−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ基であり、ここで、
ｍは上で定義した通りであり、
Ｒ_３’はメチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ_４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ基であり、ここで、
Ｒ_４は水素原子又はＣ_１−４−アルキル基である。）
を有する化合物を環化する。
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利には無水酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸の存在下又は脱水剤、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下に−２０〜２００℃の温度、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で行われる。
【００３０】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応後に切断される慣用の保護基で反応中保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
イミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
用いられる保護基は、引き続き任意により、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフランン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下又は中性的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、０〜１２０℃の温度、好ましくは１０〜１００℃の温度で加水分解することにより切断される。
【００３１】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中パラジウム／木炭のような触媒の存在下に水素で、任意により塩酸のような酸を添加して、０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で１〜７ｂａｒ、好ましくは３〜５ｂａｒの水素圧で切断される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中アニソールの存在下に切断される。
ｔｅｒｔ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて処理することにより切断される。
トリフルオロ酢酸基は、好ましくは、塩酸のような酸で、任意により酢酸のような溶媒の存在下に５０〜１２０℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に０〜５０℃の温度で処理することにより切断される。
【００３２】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は、上記のようにエナンチオマー及び／又はジアスレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス／トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、光学活性炭素原子を少なくとも１個有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス／トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、得られたラセミ化合物として存在する一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法（ＡｌｌｉｎｇｅｒＮ．Ｌ．＆ＥｌｉｅｌＥ．Ｌ．， “ＴｏｐｉｃｓｉｎＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ．６，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１を参照）で光学対掌体に分離することができ、不斉炭素原子を少なくとも２個有する一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ体で得られる場合には、引き続き上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００３３】
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相に対するカラム分離で又は光学活性溶媒からの再結晶で又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離され、遊離対掌体は適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、キナ酸のＤ体又はＬ体である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メタノールであってもよく、アミドの光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬使用のために無機又は有機酸との生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００３４】
更に、このようにして得られた式Ｉの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキシホスホリル基、スルホ基又は５−テトラゾリル基を有する場合に、所望される場合には、引き続き無機又は有機塩基との塩に変換することができる。このために適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式ＩＩ〜ＩＶの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法によって得ることもできる（実施例Ｉ〜ＸＩＶを参照）。
上述したように、本発明の一般式Ｉの化合物又はその生理的に許容しうる塩は価値のある薬理学的性質、特に表皮増殖因子（ＥＧＦＲ）によって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。シグナルを更に下に位置する成分に伝達することを阻止することも可能である。
新規な化合物の生物学的性質は次のように調べられる。
【００３５】
ＥＧＦ−Ｒ仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトＥＧＦ−Ｒを発現させる細胞、また、生存や増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激に依存している細胞において証明し得る。機能ＥＧＦ−Ｒを発現させるように遺伝的に修飾したインターロイキン−３−（ＩＬ−３）に依存するマウス由来細胞系をここで用いた。従って、Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃとして知られるこれらの細胞の増殖は、マウスＩＬ−３か又はＥＧＦによって刺激され得る（ｖｏｎＲｕｅｄｅｎ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ．７，２７４９−２７５６（１９８８）；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｊ．Ｈ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９，６２８−６３１（１９８８）を参照）。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞に用いた出発物質は細胞系ＦＤＣ−Ｐ_１であり、その生産はＤｅｘｔｅｒ，Ｔ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５２，１０３６−１０４７（１９８０）に記載されている。しかしながら、他の増殖因子依存性細胞も用いることができる（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ，Ｊ．Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９，６２８−６３１（１９８８）；Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ７０，５７−６７（１９９２）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｗ．Ｓ．ｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ．１０，３６８３−３６９１（１９９１）を参照）。ヒトＥＧＦ−ＲｃＤＮＡ（Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３０９，４１８−４２５（１９８４）を参照）を発現させるために、レトロウイルスベクターＬＸＳＮ（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｄ．ｅｔａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ７，９８０−９９０（１９８９）を参照）をＥＧＦ−ＲｃＤＮＡの発現のために用い、ＧＰ＋Ｅ８６系（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６２，１１２０−１１２４（１９８８）を参照）をパッケージング細胞として用いた以外はｖｏｎＲｕｅｄｅｎ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ．７，２７４９−２７５６（１９８８）に記載されるように組換えレトロウイルス用いた。
【００３６】
試験を次のように行った。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、ベーリンガーマンハイム（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ））、２ｍＭグルタミン（バイオホイッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ））、標準抗生物質、及び２０ｎｇ／ｍｌのヒトＥＧＦ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））で補足したＲＰＭＩ／１６４０培養液（バイオホイッタカー）中３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、１．５×１０^４細胞／ウェルを上記培養液（２００μｌ）中の９６ウェル皿で３回培養し、細胞増殖をＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）か又はマウスＩＬ−３で刺激した。用いたＩＬ−３を細胞系Ｘ６３／０ｍＩＬ−３の培養上清から得た（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８，９７−１０４（１９８８）を参照）。本発明の化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯ最高濃度が１％である種々の希釈度で培養物に添加した。培養物を３７℃で４８時間インキュベートした。
本発明の化合物の阻害活性を求めるために、相対細胞数を細胞力価９６（登録商標）水性非放射性細胞増殖分析（プロメガ）を用いてＯ．Ｄ．単位で測定した。相対細胞数を対照（阻害剤を含まないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）の％として計算し、細胞の増殖を５０％だけ阻止する活性物質の濃度（ＩＣ_５０）を得た。次の結果を得た。
【００３７】

【００３８】
このように本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒトＥＧＦ受容体の例によって証明されるようにチロシンキナーゼによってシグナル変換を阻止するので、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的過程を治療するのに有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮や神経上皮由来の腫瘍、転移又は血管内皮細胞の異常増殖（血管新生）である。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の産生増加又は変性に伴う気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症又は過敏性気管支のような呼吸器系の炎症性疾患の予防と治療に有効である。
これらの化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性に伴う胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に見ることができるような疾患、又はメニエール病、分泌腺腫又はタンパク質喪失症候群のような分泌増加に伴う胃腸管疾患に起こることができるような疾患の治療に適し、また、
鼻のポリープや大腸の絨毛又は腺腫ポリープのような種々の由来の胃腸管のポリープの治療、また、家族性ポリポーシス大腸のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ・イェガー症候群の胃腸管全体のポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢状気腫の治療にも適している。
【００３９】
更に、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩は、腎疾患、特に嚢胞腎ような腎変化の治療、発生が特発性であってもよく、結節性硬化症、ヒッペル・リンドウ症候群、腎結核症や海綿状腎やチロシンキナーゼの異常機能に起因する疾患、例えば、表皮過剰増殖（乾癬）、炎症性隆起、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖等の症候群に現れる腎嚢胞の治療に用いることができる。
生物学的性質のために、本発明の化合物はそれ自体で又は他の薬理的活性化合物と共に、例えば、腫瘍治療において、単一治療において又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、拡散と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗物質（例えば、タモキシフェン）、代謝過程の阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器系疾患を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は呼吸器系の他の治療剤、例えば、分泌溶解活性、気管支溶解活性及び／又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管の領域を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は運動又は分泌に対する作用を有する物質、又は抗炎症性物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００４０】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は経鼻経路、吸入又は経皮又は経口で投与することができ、エアゾル剤は吸入に特に適している。
医薬用として本発明の化合物は温血動物、特にヒトに、一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で用いられる。投与するために、１種以上の慣用の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐剤のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
【００４１】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−（２− ブロモエトキシ）キナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．５０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリンと６．８９ｍｌの１，２−ジブロモエタンに４．８４ｇの炭酸カリウムを添加する。その反応混合液を窒素雰囲気下８０℃で１．５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。油状の褐色残留物を氷浴中で冷却し、少量のメタノールで摩砕したときに黄色がかった固形物が晶出する。沈殿を吸引ろ過し、冷メタノールで洗浄し、減圧デシケータで乾燥する。
収量：２．６０ｇ（理論値の５８％）、
Ｒ_ｆ値：０．８２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９４，４９６，４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４２】
実施例Ｉと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる）Ｒ_ｆ値：０．７２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４６４，４６６，４６８［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７８，４８０，４８２［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−（３−ブロモプロピルオキシ）キナゾリン（溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる）
Ｒ_ｆ値：０．６２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７８，４８０，４８２［Ｍ−Ｈ］⁻
【００４３】
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−（３−ブロモプロピルオキシ）キナゾリン（溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる）
Ｒ_ｆ値：０．７４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７８，４８０，４８２［Ｍ−Ｈ］⁻
（５）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキナゾリン
融点：２４４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５２，４５４，４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（３−ブロモプロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて反応が行われる）
Ｒ_ｆ値：０．６０（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール９：１）
（７）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて反応が行われる）
融点：２５５℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０２，４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４４】
（８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８，４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８，４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８０，４８２，４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６６，４６８，４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４５】
（１２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８，４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、酢酸エチル）
（１４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４８０，４８２，４８４［Ｍ−Ｈ］⁻
（１５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４９４，４９６，４９８［Ｍ−Ｈ］⁻
（１６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ブロモエトキシ）−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４９４，４９６，４９８［Ｍ−Ｈ］⁻
【００４６】
実施例ＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．９９ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリンを８０ｍｌのメタノールに懸濁し、１．８０ｍｌの濃縮アンモニア水を添加する。その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、その反応混合液を５００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。４．３０ｇの褐色がかった固形物を得る。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで撹拌し、吸引ろ過し、少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下周囲温度で乾燥する。
収量：３．５９ｇ（理論値の８０％）、
Ｒ_ｆ値：０．４８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８，３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４７】
実施例ＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝３５８，３６０［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７４，３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９６，３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４８】
（４）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（反応は溶媒としてエタノール中で水酸化ナトリウム溶液を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．２３（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４６，３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
【００４９】
実施例ＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．０３ｇの４−クロロ−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリンを７０ｍｌのイソプロパノールに懸濁し、１．９５ｇの３−クロロ−４−フルオロアニリンを添加する。反応混合液を窒素雰囲気下で２時間還流する。周囲温度に冷却した後、生じた薄い色の沈殿を吸引ろ過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、風乾する。
収量：４．９９ｇ（理論値の９２％）、
Ｒ_ｆ値：０．８０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３０，４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００５０】
実施例ＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．８６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０２，４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．７３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１６，４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．７６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８，４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００５１】
（４）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５０（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８，３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（アセトキシ保護基は反応条件下で既に切断されている）
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６）６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（ピリジンは補助塩基として添加される）
Ｒ_ｆ値：０．５１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４，４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルカルボニルオキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４１６，４１８［Ｍ−Ｈ］⁻
（８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルカルボニルオキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン塩酸塩
融点：２７４−２７６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３２，４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００５２】
実施例ＩＶ
４− クロロ −６− シクロペンチルメチルオキシ −７− メチルカルボニルオキシキナゾリン
３．８０ｇの４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリンを９０ｍｌの塩化チオニルに懸濁し、窒素雰囲気下で加熱沸騰させる。４滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した後、その反応混合液を更に２時間還流する。周囲温度に冷却した後、過剰の塩化チオニルを水流吸引で留去する。褐色残留物を３０ｍｌのトルエンと撹拌する。溶媒を留去し、４．３０ｇの灰色がかった褐色固形物が残り、これを精製せずに反応させる。
Ｒ_ｆ値：０．８９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
【００５３】
実施例ＩＶと同じように次に化合物が得られる。
（１）４−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．８４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
（２）４−クロロ−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
（３）６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．７７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
（４）６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．９１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
（５）４−クロロ−７−メチルカルボニルオキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．８３（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
（６）４−クロロ−７−メチルカルボニルオキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４８（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
【００５４】
実施例Ｖ
４− ヒドロキシ −６− シクロペンチルメチルオキシ −７− メチルカルボニルオキシキナゾリン
１００ｍｌのピリジン中の４．３０ｇの４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルメチルオキシキナゾリンを窒素雰囲気下で８０℃に加熱する。その暗褐色懸濁液に１．８０ｍｌの酢酸無水物を添加する。その反応混合液を８０℃で３時間撹拌し、その間に全溶液が生成する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液を約８００ｍｌの氷水に注ぐ。生じた沈殿を吸引ろ過し、水で十分に洗浄する。明るい灰色の固形物を減圧デシケータで乾燥する。
収量：３．８２ｇ（理論値の７７％）、
Ｒ_ｆ値：０．４９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ−Ｈ］⁻
【００５５】
実施例Ｖと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−ヒドロキシ−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
融点：２０９−２１２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ−Ｈ］⁻
（４）４−ヒドロキシ−７−メチルカルボニルオキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６２（既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク（Ｍｅｒｃｋ））、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）４−ヒドロキシ−７−メチルカルボニルオキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００５６】
実施例ＶＩ
４，７− ジヒドロキシ −６− シクロペンチルメチルオキシキナゾリン
１４０ｍｌのエタノール中の５．７６ｇの２−アミノ−５−シクロペンチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸と６．５２ｇのホルムアミジンアセテートを約３時間還流する。処理するために、その反応混合液を約１００ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの氷水を添加したときに灰色沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、減圧デシケータで乾燥する。
収量：４．５７ｇ（理論値の７７％）、
Ｒ_ｆ値：０．２５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］⁻
【００５７】
実施例ＶＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）４，７−ジヒドロキシ−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ］^＋
（３）６−ベンジルオキシ−４，７−ジヒドロキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ−Ｈ］⁻
（４）６−ベンジルオキシ−７−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシキナゾリン
融点：２２１−２２３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００５８】
（５）４，７−ジヒドロキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６９（既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ−Ｈ］⁻
（６）４，７−ジヒドロキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ−Ｈ］⁻
【００５９】
実施例ＶＩＩ
２− アミノ −５− シクロペンチルメチルオキシ −４− ヒドロキシ安息香酸
６．５０ｇの５−シクロペンチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸を１３０ｍｌのメタノールに溶解し、２．００ｇラネーニッケルを添加し、その混合液をの３ｂａｒ（５０ｐｓｉ）の水素圧下ほぼ周囲温度で約３時間計算量の水素が溶解するまで水素添加する。触媒をろ別し、熱メタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させる。褐色がかった固形物が残り、これを精製せずに反応させる。
収量：５．７９ｇ（理論値の１００％）、
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ−Ｈ］⁻
【００６０】
実施例ＶＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）２−アミノ−５−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．５１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）２−アミノ−５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．３８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．５２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ−Ｈ］⁻
（４）シクロペンチル２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルオキシベンゾエート
（反応はメタノールとテトラヒドロフランの１：１混合液中で行われる）
Ｒ_ｆ値：０．８４（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００６１】
（５）２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．７０（既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ−Ｈ］⁻
（６）２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．５９（既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ−Ｈ］⁻
【００６２】
実施例ＶＩＩＩ
５− シクロペンチルメチルオキシ −４− ヒドロキシ −２− ニトロ安息香酸
１５．３７ｇの４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸と５１．８４ｍｌのシクロペンチルメタノールを１００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却する。次に３．９０ｇのナトリウムをバッチに添加する。反応混合液を３０分間氷浴で冷却しながら撹拌してから３５〜４０℃に加熱し、引き続き更に３時間氷浴で冷却しながら撹拌する。次に氷浴を取り除き、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。赤みがかった暗褐色の反応溶液を約８００ｍｌのアセトンに注いだときに暗褐色沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、３００〜４００ｍｌの水に溶解し、６０ｍｌの２Ｎ塩酸で約ｐＨ２に調整する。その水溶液を塩化メチレンで数回抽出する。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。暗褐色の油状フラスコ残留物を８００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いたシリカゲル充填物によって精製する。褐色油状物を得、これを氷浴で冷却しながら水と撹拌することにより結晶化する。生じた褐色沈殿を吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、減圧デシケータで乾燥する。
収量：９．５５ｇ（理論値の４７％）、
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸＝９０：１０：１０：６）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ−Ｈ］⁻
【００６３】
実施例ＶＩＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）５−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．６１（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸＝９０：１０：１０：６）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．６２（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸＝９０：１０：１０：６）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
融点：１７６−１７８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ−Ｈ］⁻
（４）４−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．５８（既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ−Ｈ］⁻
（５）４−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸
Ｒ_ｆ値：０．５３（既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ−Ｈ］⁻
【００６４】
実施例ＩＸ
エチル（２− ヒドロキシ −２− メチルプロピルアミノ）アセテート
１００．００ｇの炭酸ナトリウムを１００ｍｌの炭酸カリウム飽和溶液中の５０．００ｇのグリシンエチルエステルに冷却しながら添加する。生じた塊を全量約６００ｍｌのジエチルエーテルで数回抽出する。合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２８．６０ｇのグリシンエチルエステルが残る。これを２６．００ｍｌのイソブチレンオキシドと４０ｍｌの無水エタノールと混合し、ロートボンベで６時間９０℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を蒸発濃縮し、流れる油状物が残る。
収量：４５．８０ｇ（理論値の７３％）、
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００６５】
実施例Ｘ
４− メチルアミノジヒドロフラン −２− オン
２５ｍｌのメタノール中の２．００ｇの４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ジヒドロフラン−２−オンを３ｂａｒ（５０ｐｓｉ）の水素圧で２５０ｍｇのパラジウム（１０％／活性炭）の存在下に周囲温度で約２時間計算量の水素が溶解するまで水素添加する。処理するために、触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させる。無色の油状物が残り、これを精製せずに直接反応させる。
収量：１．２０ｇ
Ｒ_ｆ値：０．１３（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００６６】
実施例ＸＩ
４−（Ｎ− ベンジル −Ｎ− メチルアミノ）ジヒドロフラン −２− オン
２３．２０ｍｌのＮ−メチルベンジルアミンを１５０ｍｌの塩化メチレン中の１５．００ｇの５Ｈ−フラン−２−オンに添加する。その反応混合液を周囲温度で約４８時間撹拌する。処理するために、その反応混合液を蒸発濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いたシリカゲルカラムによりバッチでクロマトグラフィー処理する。所望の生成物を黄色がかった油状物として得る。
収量：１９．７７ｇ（理論値の５４％）、
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｎａ］^＋
【００６７】
実施例ＸＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−ヒドロキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を５．６０ｇの６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７シクロブチルオキシキナゾリンに撹拌しながら滴下する。その反応混合液を４０℃まで加熱する。周囲温度で２０時間撹拌した後、更に３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。周囲温度で更に３時間撹拌した後でさえ反応がほとんど進行しないので、その反応混合液５０℃に加熱する。４時間後、反応が完結し、回転蒸発器を用いて過剰のトリフルオロ酢酸をほとんど留去する。残留物を水と混合し、濃縮アンモニア水でアルカリ性にする。生じた淡褐色の沈殿を吸引ろ過し、多量の水で洗浄し、デシケータで乾燥する。得られた生成物はトリフルオロ酢酸をまだ含有している。
収量：５．８２ｇ
Ｒ_ｆ値：０．６１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００６８】
実施例ＸＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−ヒドロキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシ−６−ヒドロキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７４，３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝３８８，３９０［Ｍ−Ｈ］⁻
【００６９】
実施例ＸＩＩＩ
６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７．５０ｇの炭酸カリウムと４．５０ｇのシクロブチルメタンスルホネートを６０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７．００ｇの６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリンに添加する。その反応混合液を８０℃で２時間撹拌する。次に、別の２．００ｇのシクロブチルメタンスルホネートと３．００ｇの炭酸カリウムを添加し、その混合液を週末にかけて６０℃で撹拌する。反応がまだ完結しないので、更に３．５０ｇのシクロブチルメタンスルホネートと５．００ｇの炭酸カリウムを添加する。８０℃で更に２０時間後、反応はほとんど終了する。処理するために、その反応混合液を３００ｍｌの酢酸エチルと合わせ、水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物をメタノールと撹拌し、褐色がかった沈殿を得る。これを吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、デシケータで乾燥する。
収量：５．１０ｇ（理論値の６４％）、
Ｒ_ｆ値：０．６９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４４８，４５０［Ｍ−Ｈ］⁻
【００７０】
実施例ＸＩＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン（ブロモメチルシクロプロパンを用いる）
Ｒ_ｆ値：０．７２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４４８，４５０［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（ブロモシクロペンタンを用いる）
Ｒ_ｆ値：０．７８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４，４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７１】
実施例ＸＩＶ
ｔｅｒｔ− ブチル（Ｓ）−（２− ヒドロキシプロピルアミノ）アセテート
１５．００ｇの（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、６．９７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加する。次に、５．９１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを氷浴で冷却しながら３０分以内に滴下する。冷却浴を取り除き、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、その反応混合液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を５０ｍｌの水に溶解し、１５ｇの塩化ナトリウムで飽和する。水溶液を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色がかった油状物が残る。
収量：７．３６ｇ（理論値の９７％）、
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７２】
実施例ＸＩＶと同じように次の化合物が得られる。
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）アセテート
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）アセテート
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．４７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
【００７３】
実施例ＸＶ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）−７− シクロブチルオキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　ジイソプロピルエチルアミンの存在下塩化メチレン中で４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリンとメタンスルホン酸塩化物とを周囲温度で反応させることによりこの化合物を得る。
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４９４，４９６［Ｍ−Ｈ］⁻
【００７４】
実施例ＸＶと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４９４，４９６［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．７３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９６，４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−メタンスルホニルオキシブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．７６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５２４，５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７５】
実施例ＸＶＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
パー装置において塩化メチレンとエタノールと塩酸（５００：２１０：３．５）の混合物中で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリンを水素添加することによりこの化合物を得る。
収量：理論値の７３％
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７６】
実施例ＸＶＩＩ
シクロペンチル５−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルオキシ−２−ニトロベンゾエート　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ジメチルスルホキシド中補助塩基として炭酸カリウムの存在下に５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸と２．２当量のブロモシクロペンタンとを反応させることによりこの化合物を得る。
収量：理論値の８７％
Ｒ_ｆ値：０．９２（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７７】
実施例ＸＶＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン −３− イルオキシ）キナゾリン　　　　　　　　　　　　　　５．０３ｍｌのジエチルアゾカルボキシレートを１６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８．００ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（国際出願第００５５１４１Ａ１号を参照）と２．４２ｍｌの（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランと７．９５ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に滴下する。その反応混合液を周囲温度で撹拌してから回転蒸発器を用いて蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル（２：１〜１：２の勾配）を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィーで精製する。
収量：７．３４ｇ（理論値の７８％）
融点：１６５〜１６８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６６，４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例ＸＶＩＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８０，４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｒ_ｆ値：０．３８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝１５：１）
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ブロモエトキシ）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝２０：１）
【００７８】
最終化合物の調製：
実施例１
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−［２−（２，２− ジメチル −６− オキソモルホリン −４− イル）エトキシ］キナゾリン　　　　　
２５０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリンと３４１ｍｇのエチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）アセテートを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５０ｍｇのヨウ化ナトリウム、２７５ｍｇの炭酸カリウム、０．７０ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと合わせる。その反応混合液を約９０時間還流する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５０：５０、後に０：１００）を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。環化した生成物をベージュ色の固形物として得る。
収量：６２ｍｇ（理論値の２３％）、
Ｒ_ｆ値：０．２９（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５４１，５４３［Ｍ−Ｈ］⁻
【００７９】
実施例１と同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５１３，５１５［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
融点：２１２−２１４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５２７，５２９［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
融点：２００−２０２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５２７，５２９［Ｍ−Ｈ］⁻
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
融点：２２２−２２４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４８７，４８９［Ｍ−Ｈ］⁻
【００８０】
実施例２
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［Ｎ−（２− オキソテトラヒドロフラン −４− イル）−Ｎ− メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン
２０ｍｌのアセトニトリル中の３００ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリンと４００ｍｇの４−メチルアミノジヒドロフラン−２−オンを２４０ｍｇの炭酸カリウムと７０ｍｇのヨウ化ナトリウムと合わせ、２４時間還流する。周囲温度で還流した後、反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水（９７：３：０．０５）を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。薄いベージュ色の固形物として標記化合物を得る。
収量：７０ｍｇ（理論値の２２％）、
Ｒ_ｆ値：０．４７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８１】
実施例２と同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛３−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピルオキシ｝−７−シクロブチルオキシキナゾリン
融点：１４７．５−１５１℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８２】
実施例３
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７− メトキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　９０μｌのメタンスルホン酸を８ｍｌのアセトニトリル中の３８０ｍｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリンに添加する。その反応混合液を約３時間還流してから別の１当量のメタンスルホン酸を添加し、反応が完了するまで還流を続ける。処理するために、その反応混合液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過する。標記化合物を白色固形物として得る。
収量：２８０ｍｇ（理論値の８５％）、
融点：１９０℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４８５，４８７［Ｍ−Ｈ］⁻
【００８３】
実施例３と同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
融点：１９３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８７，４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：２０８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４５９，４６１［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．３３（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７３，４７５［Ｍ−Ｈ］⁻
【００８４】
（４）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．４１（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ−Ｈ］⁻
（５）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．４９（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水＝９：１：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ−Ｈ］⁻
（６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１８５．５〜１８９．５℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８５】
（７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：２１４〜２１６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５２７，５２９［Ｍ−Ｈ］⁻
（８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１６０．５〜１６３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１６０〜１６２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８６】
（１０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．３１（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１７６〜１７８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８７】
（１３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．４８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５１３，５１５［Ｍ−Ｈ］⁻
【００８８】
（１７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．６７（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５１３，５１５［Ｍ−Ｈ］⁻
（１８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．５６（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５２９，５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．６０（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８９】
（２１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．５１（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４３，５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４３，５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１８３〜１８６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７５，４７７　［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒ_ｆ値：０．４３（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４８７，４８９［Ｍ−Ｈ］⁻
【００９０】
（２５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：２１２〜２１３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６１，４６３　［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
（３（２５）の製造の副生成物）
融点：１８７〜１９０℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７９，４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：２２９〜２３２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７３，４７５［Ｍ−Ｈ］⁻
【００９１】
（２８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１９５〜１９６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３１，５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点：１８４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４５，５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
融点：２０２〜２０５℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３１，５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
融点：１８２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４５，５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９２】
実施例４
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２− ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７− メトキシキナゾリン　
０．２５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを１５ｍｌのアセトニトリル中の６５０ｍｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキナゾリンと１．１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）アセテートに添加する。その反応混合液を５０℃で一晩撹拌する。反応を検出することができないので、その反応混合液を蒸発濃縮し、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと合わせ、６０℃で８時間撹拌する。次に温度を８０℃に上げる。８時間後に反応が完結する。その反応混合液を蒸発濃縮し、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。所望の生成物を白色固形物として得る。
収量：４１０ｍｇ（理論値の５１％）、
Ｒ_ｆ値：０．２７（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５５９，５６１［Ｍ−Ｈ］⁻
【００９３】
実施例４と同じように次の化合物が得られる。
（１）４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン
融点：１３０℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５５９，５６１［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン（反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒ_ｆ値：０．４０（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝４：１）
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝４：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５４７，５４９［Ｍ−Ｈ］⁻
【００９４】
（４）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒ_ｆ値：０．６５（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ］^＋
（５）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン（反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒ_ｆ値：０．５７（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水＝９：１：０．１）
（６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
（７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝６０３，６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９５】
（８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
（９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５０（シリカゲル、酢酸エチル）
（１０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５４（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝９：１）
（１１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６６（シリカゲル、酢酸エチル）
【００９６】
（１２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６０（シリカゲル、酢酸エチル）
（１３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６０（シリカゲル、酢酸エチル）
（１４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３０（シリカゲル、酢酸エチル）
（１５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３０（シリカゲル、酢酸エチル）
【００９７】
（１６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３５（シリカゲル、酢酸エチル）
（１７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ］）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３５（シリカゲル、酢酸エチル）
（１８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５７５，５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（１９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５１（シリカゲル、酢酸エチル）
【００９８】
（２０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５１（シリカゲル、酢酸エチル）
（２１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝ブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６１（シリカゲル、酢酸エチル）
（２２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝ブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６１（シリカゲル、酢酸エチル）
（２３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５４７，５４９［Ｍ−Ｈ］⁻
【００９９】
（２４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５６３，５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３５，５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン
（既に環化された物質との混合物として生じる）
Ｒ_ｆ値：０．４４（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５２１，５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１００】
（２７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（既に環化された物質との混合物として生じる）
Ｒ_ｆ値：０．３０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
（２８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５８９，５９１［Ｍ−Ｈ］⁻
（２９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．１６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝２０：１）
（３０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１５：１）
【０１０１】
上記実施例や文献から既知の他の方法と同じように次の化合物を調製することができる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
【０１０２】
（８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（９）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（１０）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（１１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
（１２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
（１３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（１４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（１５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）キナゾリン
【０１０３】
（１６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
（１７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（１８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）キナゾリン
（１９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
【０１０４】
（２２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（２３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（２４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（２５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
（２８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
【０１０５】
（２９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）キナゾリン
（３０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（３１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（３２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（３３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（３４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（３５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
【０１０６】
実施例５
７５ｍｇの活性物質を含有するコーティング錠
１錠剤コアは下記成分を含有する：

調製：
活性物質とリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、指定された半量のステアリン酸マグネシウムとを混合する。打錠機で直径１３ｍｍの未加工品を製造し、次に適切な機械でメッシュサイズが１．５ｍｍのスクリーンに篩過し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
コア重量：２３０ｍｇ
ダイ：　　９ｍｍ、凸面
このようにして製造した錠剤コアを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げたフィルムコーティング錠剤をみつろうで研磨する。
コーティング錠の重量：２４５ｍｇ
【０１０７】
実施例６
１００ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠は下記成分を含有する：

調製法：
活性物質、ラクトース、デンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩過（メッシュサイズ２．０ｍｍ）し、ラック型乾燥機で５０℃に乾燥した後、再び篩過（メッシュサイズ１．５ｍｍ）し、滑沢剤を添加する。仕上げた混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤重量：　２２０ｍｇ
直径：　　　１０ｍｍ、二平面、両面が切り子面であり、片面に刻み目がある。
【０１０８】
実施例７
１５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠は下記成分を含有する：

調製：
ラクトース、コーンスターチ、シリカと混合した活性物質を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが１．５ｍｍのスクリーンに篩過する。４５℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。その混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量：　３００ｍｇ
ダイ：　　　　１０ｍｍ、平面
【０１０９】
実施例８
１５０ｍｇの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは下記成分を含有する：

調製：
活性物質と賦形剤とを混合し、メッシュサイズが０．７５ｍｍのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均一に混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填：　　約３２０ｍｇ
カプセルシェル：　サイズ１硬ゼラチンカプセル
【０１１０】
実施例９
１５０ｍｇの活性物質を含有する坐剤
１坐剤は下記成分を含有する：

調製：
坐剤塊を融解した後、活性物質をその中に均一に配分し、融解物を冷却した型に注入する。
【０１１１】
実施例１０
５０ｍｇの活性物質を含有する懸濁液
１００ｍｌの懸濁液は下記成分を含有する：

調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルとｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に撹拌しながら溶解する。その溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、撹拌しながら均一に分散する。糖、ソルビトール溶液、香味剤を添加し溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
５ｍｌの懸濁液は５０ｍｇの活性物質を含有する
【０１１２】
実施例１１
１０ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：

調製：
活性物質を必要量の０．０１ＮＨＣｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、２ｍｌのアンプルに移す。
【０１１３】
実施例１２
５０ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：

調製：
活性物質を必要量の０．０１ＮＨＣｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、１０ｍｌのアンプルに移す。
【０１１４】
実施例１３
５ｍｇの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
１カプセルは下記を含有する：

調製：
活性物質と吸入用ラクトースとを混合する。その混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する（空のカプセル重量約０．５０ｍｇ）。
カプセルの重量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ＝３
【０１１５】
実施例１４
２．５ｍｇの活性物質を含有する手持ち噴霧器の吸入用溶液
１スプレーは下記成分を含有する：

調製：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール／水（５０／５０）に溶解する。その溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、手持ち噴霧器（カードリッジ）に用いられる適切な容器に移す。
容器の内容量：４．５ｇ[0001]
The present invention relates to general formulas having the following pharmacological properties, in particular having a blocking effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases:
[0002]
Embedded image

[0003]
Having a bicyclic heterocycle, a tautomer, stereoisomer or salt thereof, especially a physiologically acceptable salt with an inorganic or organic acid or base, a disease, particularly a neoplastic disease, a disease of the lungs and airways. It relates to its use for the treatment, the recipe.
In the compounds of the above general formula, tautomers, stereoisomers or salts thereof,
R_aIs a benzyl group or a 1-phenylethyl group or R₁Group and R₂A phenyl group substituted with a group, wherein
R₁Is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyano group or an ethynyl group,
R₂Is a hydrogen atom or a fluorine atom,
R_bGroup or R_cOne of the groups is R₃− (CH₂)_m—O group, and R_bGroup or R_cThe other of the groups is methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran- A 4-yloxy group, a theotrahydrofuranylmethoxy group or a tetrahydropyranylmethoxy group, wherein
[0004]
R₃Is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) ethylamino group,
R wherein methylene group is substituted by one or two methyl groups or ethyl groups₄-O-CO-CH₂-N-CH₂CH₂-OH groups, where
R₄Is a hydrogen atom or C_1-4-Is an alkyl group, or
2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups or ethyl groups,
m is a number of 2, 3 or 4,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) Methyl] aminodiethoxy) quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline
Excluding the compound of
[0005]
Preferred compounds of the above general formula I, tautomers, stereoisomers or salts thereof are
R_aIs a benzyl group or a 1-phenylethyl group or R₁Group and R₂A phenyl group substituted with a group, wherein
R₁Is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyano group or an ethynyl group,
R₂Is a hydrogen atom or a fluorine atom,
R_bGroup or R_cOne of the groups is R₃− (CH₂)_m—O group, and R_bGroup or R_cThe other group is methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4 -Yloxy group, tetrahydrofuranylmethoxy group or tetrahydropyranylmethoxy group, wherein
R₃Is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) ethylamino group,
R wherein methylene group is substituted by one or two methyl groups or ethyl groups₄-O-CO-CH₂-N-CH₂CH₂-OH groups, where
R₄Is a hydrogen atom or C_1-4-Is an alkyl group, or
2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups or ethyl groups,
m is a number of 2, 3 or 4,
[0006]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) Methyl] aminodiethoxy) quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) methyl] amino} ethoxy) -7- Methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
[0007]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
[0008]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
[0009]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-Phenylethyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline
Except for the compound of
[0010]
R_aIs a 1-phenylethyl group or R₁Group and R₂A phenyl group substituted with a group, wherein
R₁Is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group or an ethynyl group,
R₂Is a hydrogen atom or a fluorine atom,
R_bGroup or R_cOne of the groups is R₃− (CH₂)_m—O group, and R_bGroup or R_cThe other of the groups is methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4- An yloxy group, a tetrahydrofuranylmethoxy group or a tetrahydropyranylmethoxy group, wherein
R₃Is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -methylamino group,
R wherein methylene group is substituted by one or two methyl groups₄-O-CO-CH₂-N-CH₂CH₂-OH groups, where
R₄Is C_1-4-Is an alkyl group, or
2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups,
m is a number of 2, 3 or 4,
[0011]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) Methyl] aminodiethoxy) quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) methyl] amino} ethoxy) -7- Methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
[0012]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentylmethoxyquinazoline;
[0013]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
[0014]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-Phenylethyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline
Excluding the compound of
[0015]
Particularly preferred compounds of general formula I, their tautomers, stereoisomers or salts are R_aIs a 1-phenylethyl group or R₁Group and R₂A phenyl group substituted with a group, wherein
R₁Is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
R₂Is a hydrogen atom or a fluorine atom,
R_bGroup or R_cOne of the groups is R₃− (CH₂)_m—O group, and R_bGroup or R_cThe other group is methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4 -Yloxy group, tetrahydrofuranylmethoxy group or tetrahydropyranylmethoxy group, wherein
R₃Is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted with one or two methyl groups;
m is a number of 2, 3 or 4
Compound
[0016]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
[0017]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
[0018]
(R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentyloxyquinazoline,
[0019]
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-Phenylethyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline
Excluding the compound of
[0020]
Most preferred compounds of general formula I, their tautomers, stereoisomers or salts are
R_aIs a 1-phenylethyl group, a 3-bromophenyl group or a 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R_bIs R₃− (CH₂)_m—O group, where
R₃Is a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups, and m is a number of 2 or 3.
R_cIs a methoxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a tetrahydrofuran-3-yloxy group or a tetrahydrofuranylmethoxy group,
[0021]
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
(R) -4-[(1-Phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline
Excluding the compound of
[0022]
Also, the most preferred compounds of general formula I are
R_aIs a 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R_b Is a cyclopentyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a tetrahydrofuran-3-yloxy group or a tetrahydrofuranylmethoxy group,
R_cIs R₃− (CH₂)_mA —O group, where
R₃Is a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups, and m is a number of 2.
Compound
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
Excluding the compound of
[0023]
Examples of the most preferred compounds include the following compounds, tautomers, stereoisomers or salts thereof.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy-7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} Quinazoline,
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] quinazoline ,
(5) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] quinazoline ,
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] Ethoxyquinazoline,
[0024]
(7) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
(8) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
(9) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
(10) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline ,
(11) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline ,
(12) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline;
(13) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline.
Compounds of general formula I can be prepared by the following methods. For example,
a) The following general formula
[0025]
Embedded image

[0026]
(Where R_aIs as defined above,
R_b'Group or R_cOne of the 'groups is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy or cyclopentylmethoxy group;_b'Group or R_c’Group is Z₁− (CH₂)_m—O group, where
m is as defined above,
Z₁Is a leaving group, for example, a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group. )
Having the following general formula
H-R₃(III)
(Where R₃Is as defined above. )
With a compound having the formula:
[0027]
The reaction is optionally in a solvent or mixture of solvents, such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, conveniently as solvent simultaneously. In the presence of a tertiary organic base capable of acting, for example triethylamine or N-ethyldiisopropylamine, or in the presence of an inorganic base, for example an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate, conveniently -20. It is carried out at a temperature of -200C, preferably at a temperature of 0-150C.
b) the following general formula optionally formed in the reaction mixture:
[0028]
Embedded image

[0029]
(Where R_aIs as defined above,
R_b"Group or R_cOne of the groups is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy or cyclopentylmethoxy group;_b"Group or R_cThe other of the groups is R₃’-(CH₂)_m—O group, where
m is as defined above,
R₃′ Is a group in which methylene is substituted with one or two methyl or ethyl groups.₄-O-CO-CH₂-N-CH₂CH₂-OH group, where
R₄Is a hydrogen atom or C_1-4-An alkyl group. )
Is cyclized.
The reaction is optionally carried out in a solvent or mixture of solvents, such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, conveniently in the form of an acid, such as e.g. , In the presence of trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid or a dehydrating agent such as isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N ' -Dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / -20 to 2 in the presence of carbon tetrachloride 0 ℃ temperatures, preferably at temperatures of -10~160 ℃.
[0030]
In the above reaction, the existing reactive group such as a hydroxy group, a carboxy group or an imino group can be protected during the reaction with a conventional protecting group which is cleaved after the reaction.
For example, the protecting group for the hydroxy group may be a trimethylsilyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a trityl group, a benzyl group or a tetrahydropyranyl group,
The protecting group for the carboxy group may be a trimethylsilyl group, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group or a tetrahydropyranyl group,
The protecting group for the imino group is formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxy. It may be a benzyl group.
The protecting group used is then optionally in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, for example in an aqueous solvent such as water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water. Below or in the presence of an alkali metal base, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or neutrally, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at a temperature of 0 to 120 ° C., preferably at a temperature of 10 to 100 ° C. It is cleaved by hydrolysis.
[0031]
However, the benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl group may, for example, be hydrogenolyzed in the presence of a catalyst such as palladium / charcoal in a suitable solvent such as, for example, methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid. To a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably 3 to 5 bar at a temperature of 0 to 100 ° C., preferably at an ambient temperature of 20 to 60 ° C., optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid. You. However, the 2,4-dimethoxybenzyl group is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
The tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl group is preferably treated with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or with iodotrimethylsilane, optionally with methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether. It is cleaved by treatment with a solvent.
The trifluoroacetic acid group is preferably treated with an acid such as hydrochloric acid, optionally in the presence of a solvent such as acetic acid, at a temperature of 50 to 120 ° C. or with a sodium hydroxide solution, optionally such as tetrahydrofuran. Cleavage by treatment at a temperature of 0-50 ° C. in the presence of a suitable solvent.
[0032]
Furthermore, the compounds of the general formula I obtained can be resolved into enantiomers and / or diastereomers as described above. Thus, for example, a cis / trans mixture can be split into cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be separated into enantiomers.
Thus, for example, a cis / trans mixture can be separated chromatographically into the cis and trans isomers, and the compounds of the general formula I which are present as racemates are obtained in a manner known per se (Allinger N. et al. L. & Eliel EL, "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) and can be separated into optical antipodes and have general formula I having at least two asymmetric carbon atoms. Can be separated into diastereomers on the basis of physicochemical differences by methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, if these compounds are obtained in racemic form Will continue to split into enantiomers as described above Door can be.
[0033]
The enantiomer is preferably an optically active substance which forms an ester or amide with a racemic compound, preferably by column separation on a chiral phase or by recrystallization from an optically active solvent or a salt or derivative, especially an acid or an activated derivative thereof or The diastereomeric mixture of the salt or derivative thus obtained is separated, for example by separation on the basis of differences in solubility, and the free enantiomer is purified by the action of a suitable drug. It can be released from diastereomeric salts or derivatives. Conventional optically active acids are, for example, D-form or L-form of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid, quinic acid. The optically active alcohol may be, for example, (+) or (−)-methanol, and the optically active acyl group of the amide may be, for example, (+)-or (−)-methyloxycarbonyl.
Furthermore, the compounds of formula I can be converted into their salts, in particular, physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids for pharmaceutical use. Acids that can be used for this include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
[0034]
Furthermore, if the novel compounds of the formula I thus obtained have carboxy, hydroxyphosphoryl, sulpho or 5-tetrazolyl groups, they can, if desired, subsequently be treated with salts with inorganic or organic bases. Can be converted to Suitable bases for this include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine.
The compounds of the general formulas II to IV used as starting materials are in some cases known from the literature and can also be obtained by methods known from the literature (see Examples I to XIV).
As mentioned above, the compounds of the general formula I according to the invention or their physiologically tolerable salts have an inhibitory effect on valuable pharmacological properties, in particular on the signal transduction mediated by epidermal growth factor (EGFR). And this can be achieved, for example, by inhibiting ligand binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself. It is also possible to block the transmission of the signal to components located further below.
The biological properties of the new compounds are determined as follows.
[0035]
Inhibition of EGF-R-mediated signaling can be demonstrated, for example, in cells expressing human EGF-R, and in cells whose survival or proliferation is dependent on stimulation with EGF or TGF-α. A mouse-derived cell line that relies on interleukin-3- (IL-3), which has been genetically modified to express functional EGF-R, was used here. Thus, the proliferation of these cells, known as F / L-HERc, can be stimulated by mouse IL-3 or EGF (von Rueden, T. et al., EMBO J.7Pierce, J., 2749-2756 (1988); H. et al. Science239, 628-631 (1988)).
The starting material used for F / L-HERc cells was the cell line FDC-P₁And its production is Dexter, T .; M. et al. , J. et al. Exp. Med.152 1036-1047 (1980). However, other growth factor-dependent cells can also be used (eg, Pierce, JH et al., Science).239, 628-631 (1988); Shibuya, H .; et al. , Cell70Alexander, W., 57-67 (1992); S. et al. , EMBO J .;10, 3683-3691 (1991)). Human EGF-R cDNA (Ullrich, A. et al., Nature309, 418-425 (1984)) to express the retroviral vector LXSN (Miller, AD et al., BioTechniques).7, 980-990 (1989)) was used for the expression of the EGF-R cDNA, and the GP + E86 system (Markowitz, D. et al., J. Virol.62, 1120-1124 (1988)) as von Rueden, T. et al. et al. , EMBO J .;7, 2749-2756 (1988).
[0036]
The test was performed as follows.
F / L-HERc cells were incubated with 10% fetal calf serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), a standard antibiotic, and 20 ng / ml human EGF (Promega). (Promega)) at 37 ° C., 5% CO 2 in RPMI / 1640 culture solution (Biowhittaker) supplemented with₂And cultured. To examine the inhibitory activity of the compounds of the present invention, 1.5 × 10⁴Cells / well were cultured three times in 96-well dishes in the above culture medium (200 μl) and cell proliferation was stimulated with EGF (20 ng / ml) or mouse IL-3. The IL-3 used was obtained from the culture supernatant of the cell line X63 / 0 mIL-3 (Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol.18, 97-104 (1988)). Compounds of the present invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the culture at various dilutions with a maximum DMSO concentration of 1%. The culture was incubated at 37 ° C. for 48 hours.
To determine the inhibitory activity of the compounds of the present invention, the relative cell numbers were determined using a cell titer 96 (R) aqueous non-radioactive cell proliferation assay (Promega). D. It was measured in units. Relative cell counts are calculated as% of control (F / LHERc cells without inhibitor) and the concentration of active substance that inhibits cell growth by 50% (IC₅₀) Got. The following results were obtained.
[0037]

[0038]
Thus, the compounds of general formula I of the present invention block signal transduction by tyrosine kinases, as evidenced by the example of the human EGF receptor, and thus treat pathophysiological processes resulting from tyrosine kinase hyperactivity. It is effective for For example, benign or malignant tumors, especially those derived from epithelium or neuroepithelium, metastases or abnormal proliferation of vascular endothelial cells (angiogenesis).
The compounds of the present invention can be used for the prevention and treatment of diseases of the airways and lungs associated with increased or altered mucus production due to stimulation by tyrosine kinases, for example, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergy Effective for the prevention and treatment of allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, α1 antitrypsin deficiency, or inflammatory diseases of the respiratory system such as cough, emphysema, pulmonary fibrosis or irritable bronchi. is there.
These compounds may also be associated with diseases of the gastrointestinal tract, bile ducts and gallbladder associated with the destructive activity of tyrosine kinases, such as those found in cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, or gastrointestinal ulcers, Or Meniere's disease, suitable for the treatment of diseases such as can occur in gastrointestinal tract diseases associated with increased secretion, such as secretory adenoma or protein loss syndrome,
Treatment of gastrointestinal polyps of various origins, such as nasal polyps or colon villous or adenoma polyps; Also suitable for the treatment of inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, deep cystic colitis or pouch emphysema.
[0039]
Furthermore, the compounds of general formula I or their physiologically tolerable salts may be idiopathic in the treatment and development of renal diseases, in particular renal changes such as cystic kidney, tuberous sclerosis, Hippel-Lindau syndrome Diseases caused by abnormal function of renal tuberculosis, spongiform kidney and tyrosine kinases, such as epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory bumps, immune system diseases, and renal cysts that appear in syndromes such as hematopoietic cell hyperproliferation Can be used for treatment.
Due to their biological properties, the compounds of the invention may be on their own or with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy, in monotherapy or with other anti-tumor therapeutics, such as topoisomerase inhibitors ( For example, etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), compounds that interact with diffusion (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes ( For example, 5-FU and the like, cytokines (eg, interferon), antibodies and the like can be used in combination. To treat respiratory diseases, these compounds can be used on their own or with other therapeutic agents of the respiratory system, for example substances having secretory lytic, broncholytic and / or anti-inflammatory activity. . For treating the area of the gastrointestinal tract, these compounds may be administered by themselves or with substances having an effect on motility or secretion, or with anti-inflammatory substances. These combinations can be administered simultaneously or sequentially.
[0040]
These compounds can be administered by themselves, or together with other active substances, by intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal or nasal route, by inhalation or transdermally or orally, aerosols are particularly suitable I have.
For use in medicine, the compounds of the present invention are used in warm-blooded animals, especially humans, in a dosage of generally 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 15 mg / kg. For administration, one or more conventional inert carriers and / or diluents, such as corn starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, Fatty substances such as water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or hard fats or suitable mixtures thereof with plain or coated tablets, capsules, powders, suspensions, Formulated in conventional galenic formulations such as solutions, sprays or suppositories.
The following examples illustrate, but do not limit, the invention.
[0041]
Preparation of starting compound:
Example I
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7-(2- Bromoethoxy ) Quinazoline3.50 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7-hydroxyquinazoline in 40 ml of N, N-dimethylformamide and 6.89 ml of 1, To 2-dibromoethane, add 4.84 g of potassium carbonate. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily brown residue is cooled in an ice bath and a yellowish solid crystallizes out when triturated with a little methanol. The precipitate is suction filtered, washed with cold methanol and dried in a vacuum desiccator.
Yield: 2.60 g (58% of theory)
R_fValue: 0.82 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 494, 496, 498 [M + H]⁺
[0042]
The following compounds are obtained analogously to Example I.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (2-bromoethoxy) quinazoline (reaction is carried out in acetonitrile as solvent) R_fValue: 0.72 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 464, 466, 468 [M−H]⁻
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2-bromoethoxy) quinazoline
R_fValue: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 478, 480, 482 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6- (3-bromopropyloxy) quinazoline (reaction is carried out in acetonitrile as a solvent)
R_fValue: 0.62 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 478, 480, 482 [M−H]⁻
[0043]
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6- (3-bromopropyloxy) quinazoline (reaction is carried out in acetonitrile as a solvent)
R_fValue: 0.74 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 478, 480, 482 [M−H]⁻
(5) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-methoxyquinazoline
Melting point: 244 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 452, 454, 456 [M + H]⁺
(6) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- (3-bromopropyloxy) -7-methoxyquinazoline (reaction is performed using potassium tert-butoxide as a base)
R_fValue: 0.60 (silica gel, ethyl acetate / methanol 9: 1)
(7) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-methoxyquinazoline (reaction is performed using potassium tert-butoxide as a base)
Melting point: 255 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 402, 404 [M + H]⁺
[0044]
(8) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3-hydroxypropyloxy) -7-cyclobutyloxyquinazoline
R_fValue: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 10)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 418, 420 [M + H]⁺
(9) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3-hydroxypropyloxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.21 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 418, 420 [M + H]⁺
(10) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 10)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 480, 482, 484 [M + H]⁺
(11) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.68 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 10)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 466, 468, 470 [M + H]⁺
[0045]
(12) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3-hydroxypropyloxy) quinazoline
R_fValue: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90:10)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 418, 420 [M + H]⁺
(13) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (4-hydroxybutyloxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.46 (silica gel, ethyl acetate)
(14) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 480, 482, 484 [M−H]⁻
(15) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 494, 496, 498 [MH]⁻
(16) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2-bromoethoxy) -6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 494, 496, 498 [MH]⁻
[0046]
Example II
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7-Hydroxyquinazoline
4.99 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline were suspended in 80 ml of methanol, and 1.80 ml of concentrated aqueous ammonia was added. Is added. The reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. For working up, the reaction mixture is diluted with 500 ml of methylene chloride, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. 4.30 g of a brownish solid are obtained. The crude product is stirred with tert-butyl methyl ether, suction filtered, washed with a little tert-butyl methyl ether and dried under reduced pressure at ambient temperature.
Yield: 3.59 g (80% of theory)
R_fValue: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 388, 340 [M + H]⁺
[0047]
The following compounds are obtained analogously to Example II.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7-hydroxyquinazoline
R_fValue: 0.56 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 358, 360 [M−H]⁻
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7-hydroxyquinazoline
R_fValue: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 374, 376 [M + H]⁺
(3) 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-hydroxyquinazoline
R_fValue: 0.54 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 396, 398 [M + H]⁺
[0048]
(4) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-hydroxy-7-methoxyquinazoline (reaction is carried out using a sodium hydroxide solution in ethanol as a solvent)
R_fValue: 0.23 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 346, 348 [M + H]⁺
(5) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-hydroxy-6-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.57 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 376, 378 [M + H]⁺
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-hydroxy-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
R_fValue: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
[0049]
Example III
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7-Methylcarbonyloxyquinazoline
4.03 g of 4-chloro-6-cyclopentylmethyloxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline are suspended in 70 ml of isopropanol and 1.95 g of 3-chloro-4-fluoroaniline are added. The reaction mixture is refluxed for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to ambient temperature, the resulting pale precipitate is filtered off with suction, washed with a little isopropanol and air-dried.
Yield: 4.99 g (92% of theory)
R_fValue: 0.80 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 430, 432 [M + H]⁺
[0050]
The following compounds are obtained analogously to Example II.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.86 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 402, 404 [M + H]⁺
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.73 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 416, 418 [M + H]⁺
(3) 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.76 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 438, 440 [M + H]⁺
[0051]
(4) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-methylcarbonyloxy-7-methoxyquinazoline
R_fValue: 0.50 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 388, 390 [M + H]⁺
(5) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6-hydroxy-7-methoxyquinazoline (acetoxy protecting group is already cleaved under reaction conditions)
R_fValue: 0.46 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 296 [M + H]⁺
(6) 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(Pyridine is added as an auxiliary base)
R_fValue: 0.51 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 464, 466 [M + H]⁺
(7) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-methylcarbonyloxy-6-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 416, 418 [M−H]⁻
(8) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-methylcarbonyloxy-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline hydrochloride
Melting point: 274-276 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 432, 434 [M + H]⁺
[0052]
Example IV
4- Chloro -6 Cyclopentylmethyloxy -7- Methylcarbonyloxyquinazoline
3.80 g of 4-hydroxy-6-cyclopentylmethyloxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline are suspended in 90 ml of thionyl chloride and heated to boiling under a nitrogen atmosphere. After addition of 4 drops of N, N-dimethylformamide, the reaction mixture is refluxed for a further 2 hours. After cooling to ambient temperature, the excess thionyl chloride is distilled off with a water suction. The brown residue is stirred with 30 ml of toluene. The solvent is distilled off, leaving 4.30 g of an off-brown solid, which is reacted without purification.
R_fValue: 0.89 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
[0053]
The compound is then obtained as in Example IV.
(1) 4-chloro-6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.84 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
(2) 4-chloro-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.69 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
(3) 6-benzyloxy-4-chloro-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.77 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
(4) 6-benzyloxy-4-chloro-7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.91 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
(5) 4-chloro-7-methylcarbonyloxy-6-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.83 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
(6) 4-chloro-7-methylcarbonyloxy-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
R_fValue: 0.48 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
[0054]
Example V
4- Hydroxy -6 Cyclopentylmethyloxy -7- Methylcarbonyloxyquinazoline
4.30 g of 4,7-dihydroxy-6-cyclopentylmethyloxyquinazoline in 100 ml of pyridine are heated to 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. 1.80 ml of acetic anhydride are added to the dark brown suspension. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 3 hours, during which time a total solution forms. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is poured into about 800 ml of ice water. The precipitate formed is suction filtered and washed thoroughly with water. Dry the light gray solid in a vacuum desiccator.
Yield: 3.82 g (77% of theory)
R_fValue: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 301 [M−H]⁻
[0055]
The following compounds are obtained as in Example V.
(1) 4-hydroxy-6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 273 [M−H]⁻
(2) 4-hydroxy-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
Melting point: 209-212 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 287 [M−H]⁻
(3) 6-benzyloxy-4-hydroxy-7-methylcarbonyloxyquinazoline
R_fValue: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 309 [M−H]⁻
(4) 4-hydroxy-7-methylcarbonyloxy-6-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.62 (off-the-shelf reverse-phase TLC plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 291 [M + H]⁺
(5) 4-hydroxy-7-methylcarbonyloxy-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
R_fValue: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 305 [M + H]⁺
[0056]
Example VI
4,7- Dihydroxy -6 Cyclopentylmethyloxyquinazoline
5.76 g of 2-amino-5-cyclopentylmethyloxy-4-hydroxybenzoic acid and 6.52 g of formamidine acetate in 140 ml of ethanol are refluxed for about 3 hours. For processing, the reaction mixture is evaporated to about 100 ml and a gray precipitate forms when 300 ml of ice water is added. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried in a vacuum desiccator.
Yield: 4.57 g (77% of theory)
R_fValue: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 259 [M−H]⁻
[0057]
The following compounds are obtained analogously to Example VI.
(1) 4,7-dihydroxy-6-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 231 [M−H]⁻
(2) 4,7-dihydroxy-6-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (EI): m / z = 246 [M]⁺
(3) 6-benzyloxy-4,7-dihydroxyquinazoline
R_fValue: 0.44 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 267 [M−H]⁻
(4) 6-benzyloxy-7-cyclopentyloxy-4-hydroxyquinazoline
Melting point: 221-223 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 337 [M + H]⁺
[0058]
(5) 4,7-dihydroxy-6-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.69 (off-the-shelf reverse-phase TLC plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 247 [M−H]⁻
(6) 4,7-dihydroxy-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
R_fValue: 0.56 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 261 [M−H]⁻
[0059]
Example VII
2- amino −5- Cyclopentylmethyloxy -4- Hydroxybenzoic acid
6.50 g of 5-cyclopentylmethyloxy-4-hydroxy-2-nitrobenzoic acid are dissolved in 130 ml of methanol, 2.00 g of Raney nickel are added and the mixture is brought to a pressure of 3 bar (50 psi). Hydrogenate under hydrogen pressure at about ambient temperature for about 3 hours until the calculated amount of hydrogen has dissolved. The catalyst is filtered off and washed with hot methanol. The filtrate is evaporated under reduced pressure. A brownish solid remains, which is reacted without purification.
Yield: 5.79 g (100% of theory)
R_fValue: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 250 [M−H]⁻
[0060]
The following compounds are obtained analogously to Example VII.
(1) 2-amino-5-cyclopropylmethoxy-4-hydroxybenzoic acid
R_fValue: 0.51 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 222 [M−H]⁻
(2) 2-amino-5-cyclopentyloxy-4-hydroxybenzoic acid
R_fValue: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 238 [M + H]⁺
(3) 2-amino-5-benzyloxy-4-hydroxybenzoic acid
R_fValue: 0.52 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 258 [M−H]⁻
(4) Cyclopentyl 2-amino-5-benzyloxy-4-cyclopentyloxybenzoate
(The reaction is performed in a 1: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran.)
R_fValue: 0.84 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 396 [M + H]⁺
[0061]
(5) 2-amino-4-hydroxy-5-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) benzoic acid
R_fValue: 0.70 (off-the-shelf reverse-phase TLC plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 238 [M−H]⁻
(6) 2-amino-4-hydroxy-5-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] benzoic acid
R_fValue: 0.59 (off-the-shelf reverse-phase TLC plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 252 [M−H]⁻
[0062]
Example VIII
5- Cyclopentylmethyloxy -4- Hydroxy -2- Nitrobenzoic acid
15.37 g of 4,5-methylenedioxy-2-nitrobenzoic acid and 51.84 ml of cyclopentylmethanol are dissolved in 100 ml of dimethylsulfoxide and cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere. Then 3.90 g of sodium are added to the batch. The reaction mixture is stirred for 30 minutes while cooling in an ice bath and then heated to 35-40 ° C. and subsequently stirred for another 3 hours while cooling in an ice bath. The ice bath is then removed and the reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. A dark brown precipitate forms when the reddish dark brown reaction solution is poured into about 800 ml of acetone. The precipitate is filtered off with suction, washed with acetone, dissolved in 300-400 ml of water and adjusted to about pH 2 with 60 ml of 2N hydrochloric acid. The aqueous solution is extracted several times with methylene chloride. The combined extracts are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulphate and evaporated down. The residue from the dark brown oil flask is dissolved in 800 ml of methylene chloride and purified by packing on silica gel with methylene chloride / methanol (9: 1). A brown oil is obtained, which crystallizes by stirring with water while cooling in an ice bath. The resulting brown precipitate is filtered off with suction, washed with a little water and dried in a vacuum desiccator.
Yield: 9.55 g (47% of theory)
R_fValue: 0.67 (silica gel, toluene / dioxane / ethanol / glacial acetic acid = 90: 10: 10: 6)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 280 [M−H]⁻
[0063]
The following compounds are obtained analogously to Example VIII.
(1) 5-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-2-nitrobenzoic acid
R_fValue: 0.61 (silica gel, toluene / dioxane / ethanol / glacial acetic acid = 90: 10: 10: 6)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 252 [M−H]⁻
(2) 5-cyclopentyloxy-4-hydroxy-2-nitrobenzoic acid
R_fValue: 0.62 (silica gel, toluene / dioxane / ethanol / glacial acetic acid = 90: 10: 10: 6)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 266 [M−H]⁻
(3) 5-benzyloxy-4-hydroxy-2-nitrobenzoic acid
Melting point: 176-178 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 288 [M−H]⁻
(4) 4-hydroxy-2-nitro-5-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) benzoic acid
R_fValue: 0.58 (off-the-shelf reverse-phase TLC plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 268 [M−H]⁻
(5) 4-hydroxy-2-nitro-5-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] benzoic acid
R_fValue: 0.53 (off-the-shelf reverse-phase TLC plate (E. Merck), acetonitrile / water / trifluoroacetic acid = 50: 50: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 282 [M−H]⁻
[0064]
Example IX
ethyl (2- Hydroxy -2- Methylpropylamino ) acetate
100.00 g of sodium carbonate are added with cooling to 50.00 g of glycine ethyl ester in 100 ml of saturated potassium carbonate solution. The resulting mass is extracted several times with a total of about 600 ml of diethyl ether. The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 28.60 g of glycine ethyl ester remain. This is mixed with 26.00 ml of isobutylene oxide and 40 ml of absolute ethanol and heated to 90 ° C. in a funnel for 6 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated by evaporation, leaving a flowing oil.
Yield: 45.80 g (73% of theory)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 176 [M + H]⁺
[0065]
Example X
4- Methylaminodihydrofuran -2- on
2.00 g of 4- (N-benzyl-N-methylamino) dihydrofuran-2-one in 25 ml of methanol at a hydrogen pressure of 3 bar (50 psi) are added to 250 mg of palladium (10% / activated carbon). Is hydrogenated at ambient temperature for about 2 hours until the calculated amount of hydrogen is dissolved. To work up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. A colorless oil remains, which is reacted directly without purification.
Yield: 1.20 g
R_fValue: 0.13 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 116 [M + H]⁺
[0066]
Example XI
4- (N- Benzyl -N- Methylamino ) Dihydrofuran -2- on
23.20 ml of N-methylbenzylamine are added to 15.00 g of 5H-furan-2-one in 150 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for about 48 hours. To work up, the reaction mixture is evaporated down and chromatographed in batch on a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (3: 1) as eluent. The desired product is obtained as a yellowish oil.
Yield: 19.77 g (54% of theory)
R_fValue: 0.67 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 228 [M + Na]⁺
[0067]
Example XII
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-hydroxyShikinazoline
10 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise to 5.60 g of 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7cyclobutyloxyquinazoline with stirring. Heat the reaction mixture to 40 ° C. After stirring for 20 hours at ambient temperature, a further 3 ml of trifluoroacetic acid are added. The reaction mixture is heated to 50 ° C. as the reaction hardly progresses even after stirring for another 3 hours at ambient temperature. After 4 hours, the reaction is complete and the excess trifluoroacetic acid is mostly distilled off using a rotary evaporator. The residue is mixed with water and made alkaline with concentrated aqueous ammonia. The resulting pale brown precipitate is filtered off with suction, washed with plenty of water and dried in a desiccator. The product obtained still contains trifluoroacetic acid.
Yield: 5.82 g
R_fValue: 0.61 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 360, 362 [M + H]⁺
[0068]
The following compounds are obtained analogously to Example XII.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6-hydroxyquinazoline
R_fValue: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 360, 362 [M + H]⁺
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6-hydroxyquinazoline
R_fValue: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 374, 376 [M + H]⁺
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-hydroxy-7-((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.32 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-hydroxy-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 388, 390 [M−H]⁻
[0069]
Example XIII
6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutylOxyquinazoline
7.50 g of potassium carbonate and 4.50 g of cyclobutyl methanesulfonate were added to 7.00 g of 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluoro) in 60 ml of N, N-dimethylformamide. Phenyl) amino] -7-hydroxyquinazoline. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 2 hours. Then another 2.00 g of cyclobutyl methanesulfonate and 3.00 g of potassium carbonate are added and the mixture is stirred at 60 ° C. over the weekend. Since the reaction is not yet complete, a further 3.50 g of cyclobutylmethanesulfonate and 5.00 g of potassium carbonate are added. After a further 20 hours at 80 ° C., the reaction is almost complete. For working up, the reaction mixture is combined with 300 ml of ethyl acetate and washed with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. The residue is stirred with methanol to give a brownish precipitate. This is suction filtered, washed with methanol and dried in a desiccator.
Yield: 5.10 g (64% of theory)
R_fValue: 0.69 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 448, 450 [M−H]⁻
[0070]
The following compounds are obtained analogously to Example XIII.
(1) 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline (using bromomethylcyclopropane)
R_fValue: 0.72 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 448, 450 [M−H]⁻
(2) 6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(Using bromocyclopentane)
R_fValue: 0.78 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 464, 466 [M + H]⁺
[0071]
Example XIV
tert- Butyl (S)-(2- Hydroxypropylamino ) acetate
15.00 g of (S)-(+)-1-amino-2-propanol are dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide and 6.97 ml of diisopropylethylamine are added. Then 5.91 ml of tert-butyl bromoacetate are added dropwise within 30 minutes while cooling in an ice bath. The cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. To work up, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The flask residue is dissolved in 50 ml of water and saturated with 15 g of sodium chloride. The aqueous solution is extracted several times with ethyl acetate. Wash the combined extracts with saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate and evaporate under reduced pressure, leaving a yellowish oil.
Yield: 7.36 g (97% of theory)
R_fValue: 0.46 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 190 [M + H]⁺
[0072]
The following compounds are obtained analogously to Example XIV.
(1) tert-butyl (R)-(2-hydroxypropylamino) acetate
R_fValue: 0.46 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 190 [M + H]⁺
(2) tert-butyl (1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino) acetate
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 204 [M + H]⁺
R_fValue: 0.47 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
[0073]
Example XV
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3-methanesulfonyloxyproPyroxy ) -7- CyclobutyloxyquinazolineSurrounding 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3-hydroxypropyloxy) -7-cyclobutyloxyquinazoline and methanesulfonate in methylene chloride in the presence of diisopropylethylamine This compound is obtained by reacting at a temperature.
R_fValue: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 494, 496 [M−H]⁻
[0074]
The following compounds are obtained as in Example XV.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3-methanesulfonyloxypropyloxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 10)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 494, 496 [M−H]⁻
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3-methanesulfonyloxypropyloxy) quinazoline
R_fValue: 0.73 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 10)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 496, 498 [M + H]⁺
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (4-methanesulfonyloxybutyloxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.76 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 10)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 524, 526 [M + H]⁺
[0075]
Example XVI
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-hydroxy-7-cyclopropylmethToxiquinazoline
6-benzyloxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino in a Parr apparatus in a mixture of methylene chloride, ethanol and hydrochloric acid (500: 210: 3.5) in the presence of 10% Pd / C This compound is obtained by hydrogenating -7-cyclopropylmethoxyquinazoline.
Yield: 73% of theory
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 360, 362 [M + H]⁺
[0076]
Example XVII
Cyclopentyl 5-benzyloxy-4-cyclopentyloxy-2-nitrobenzoeTo
This compound is obtained by reacting 5-benzyloxy-4-hydroxy-2-nitrobenzoic acid with 2.2 equivalents of bromocyclopentane in dimethyl sulfoxide in the presence of potassium carbonate as an auxiliary base.
Yield: 87% of theory
R_fValue: 0.92 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 426 [M + H]⁺
[0077]
Example XVIII
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-benzyloxy-7-((R) -tetrahiDrofuran -3- Iloxy ) Quinazoline5.03 ml of diethyl azocarboxylate was combined with 8.00 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-benzyloxy-7-hydroxyquinazoline in 160 ml of tetrahydrofuran (International Application No. 0055141 A1) and 2.42 ml of (S)-(+)-3-hydroxy-tetrahydrofuran and 7.95 g of triphenylphosphine. The reaction mixture is stirred at ambient temperature and then evaporated using a rotary evaporator. The flask residue is purified by chromatography on silica gel using methylene chloride / ethyl acetate (gradient from 2: 1 to 1: 2) as eluent.
Yield: 7.34 g (78% of theory)
Melting point: 165-168 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 466, 468 [M + H]⁺
The following compounds are obtained analogously to Example XVIII.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-benzyloxy-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 480, 482 [M + H]⁺
R_fValue: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 15: 1)
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2-bromoethoxy) -6-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)
[0078]
Preparation of final compound:
Example 1
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7-[2- (2,2- Dimethyl -6 Oxomorpholine -4- Il ) Ethoxy ] Quinazoline
250 mg of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethyloxy-7- (2-bromoethoxy) quinazoline and 341 mg of ethyl (2-hydroxy-2-methylpropylamino) The acetate is dissolved in 20 ml of acetonitrile and combined with 50 mg of sodium iodide, 275 mg of potassium carbonate, 0.70 ml of diisopropylethylamine. The reaction mixture is refluxed for about 90 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The flask residue is chromatographed on a silica gel column using petroleum ether / ethyl acetate (50:50, later 0: 100) as eluent. The cyclized product is obtained as a beige solid.
Yield: 62 mg (23% of theory)
R_fValue: 0.29 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 541, 543 [M−H]⁻
[0079]
The following compounds are obtained as in Example 1.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline
R_fValue: 0.58 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 513, 515 [M−H]⁻
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] quinazoline
Melting point: 212-214 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 527, 529 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] quinazoline
Melting point: 200-202 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 527, 529 [M−H]⁻
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
Melting point: 222-224 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 487, 489 [M−H]⁻
[0080]
Example 2
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- {2- [N− (2- Oxotetrahydrofuran -4- Il ) -N- Methylamino ] Ethoxy ｝ Quinazoline
300 mg of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (2-bromoethoxy) quinazoline and 400 mg of 4-methylaminodihydrofuran in 20 ml of acetonitrile The -2-one is combined with 240 mg of potassium carbonate and 70 mg of sodium iodide and refluxed for 24 hours. After refluxing at ambient temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The flask residue is chromatographed on a silica gel column using methylene chloride / methanol / aqueous concentrated ammonia (97: 3: 0.05) as eluent. The title compound is obtained as a pale beige solid.
Yield: 70 mg (22% of theory)
R_fValue: 0.47 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 501, 503 [M + H]⁺
[0081]
The following compounds are obtained as in Example 2.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} Quinazoline
R_fValue: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {3- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] propyloxy} -7-cyclo Butyloxyquinazoline
Melting point: 147.5-151 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
[0082]
Example 3
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-iLe ) Ethoxy ] -7- Methoxyquinazoline90 μl of methanesulfonic acid was combined with 380 mg of 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-(( S) -2-Hydroxypropyl) aminodiethoxy) -7-methoxyquinazoline. The reaction mixture is refluxed for about 3 hours, then another equivalent of methanesulfonic acid is added and reflux is continued until the reaction is completed. To work up, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The flask residue is stirred with diethyl ether and suction filtered. The title compound is obtained as a white solid.
Yield: 280 mg (85% of theory)
Melting point: 190 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 485, 487 [M−H]⁻
[0083]
The following compounds are obtained as in Example 3.
(1) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
Melting point: 193 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 487, 489 [M + H]⁺
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline ( The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 208 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 459, 461 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline (The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.33 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 473, 475 [M−H]⁻
[0084]
(4) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline (The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.41 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 449 [M−H]⁻
(5) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline ( The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.49 (silica gel, ethyl acetate / methanol / concentrated aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 435 [M−H]⁻
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclobutyl Oxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 185.5-189.5 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
[0085]
(7) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 214-216 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 527, 529 [M−H]⁻
(8) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopropyl Methoxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 160.5-163 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
(9) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopropyl Methoxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 160-162 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
[0086]
(10) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.31 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
(11) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 176-178 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
(12) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy Quinazoline (reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.37 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 501, 503 [M + H]⁺
[0087]
(13) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy Quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.37 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 501, 503 [M + H]⁺
(14) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] Quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.48 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 501, 503 [M + H]⁺
(15) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] Quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 501, 503 [M + H]⁺
(16) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy ] Quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.67 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 513, 515 [M−H]⁻
[0088]
(17) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy ] Quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.67 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 513, 515 [M−H]⁻
(18) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.56 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 529, 531 [M + H]⁺
(19) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.60 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
(20) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
[0089]
(21) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [4-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.51 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 543, 545 [M + H]⁺
(22) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [4-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 543, 545 [M + H]⁺
(23) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 183-186 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 475, 477 ° [M + H]⁺
(24) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
R_fValue: 0.43 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 487, 489 [M−H]⁻
[0090]
(25) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 212-213 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 461, 463 [M + H]⁺
(26) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (carboxymethyl) -N-((S) -2-hydroxypropyl) amino] ethoxy} -7 -Methoxyquinazoline
(By-product of the production of 3 (25))
Melting point: 187-190 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 479, 481 [M + H]⁺
(27) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 229-232 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 473, 475 [M−H]⁻
[0091]
(28) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-((R)- Tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 195-196 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 531,533 [M + H]⁺
(29) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-[(R)- (Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
(The reaction is performed using trifluoroacetic acid in acetonitrile)
Melting point: 184 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 545, 547 [M + H]⁺
(30) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-((S)- Tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
Melting point: 202-205 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 531,533 [M + H]⁺
(31) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-[(S)- (Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Melting point: 182 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 545, 547 [M + H]⁺
[0092]
Example 4
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl]Le ] -N-((S) -2- Hydroxypropyl ) amino ｝ Ethoxy ) -7- Methoxyquinazoline
0.25 ml of diisopropylethylamine was combined with 650 mg of 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2-bromoethoxy) -7-methoxyquinazoline in 1.15 g of tert-ethyl acetate in 15 ml of acetonitrile. Add to butyl (S)-(2-hydroxypropylamino) acetate. The reaction mixture is stirred at 50 ° C. overnight. Since no reaction can be detected, the reaction mixture is concentrated by evaporation, combined with 20 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at 60 ° C. for 8 hours. Then the temperature is raised to 80 ° C. The reaction is complete after 8 hours. The reaction mixture is concentrated by evaporation and chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate as eluent. The desired product is obtained as a white solid.
Yield: 410 mg (51% of theory)
R_fValue: 0.27 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 559, 561 [M−H]⁻
[0093]
The following compounds are obtained as in Example 4.
(1) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) amino} ethoxy) -7-methoxyquinazoline
Melting point: 130 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 559, 561 [M−H]⁻
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) Amino diethoxy) -7-methoxyquinazoline (reaction is carried out in N, N-dimethylformamide)
R_fValue: 0.40 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 4: 1)
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) (Aminopropyloxy) -7-methoxyquinazoline (reaction is carried out in N, N-dimethylformamide)
R_fValue: 0.37 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 4: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 547, 549 [M−H]⁻
[0094]
(4) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) (Aminopropyloxy) -7-methoxyquinazoline (reaction is carried out in N, N-dimethylformamide)
R_fValue: 0.65 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 524 [M]⁺
(5) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) Amino diethoxy) -7-methoxyquinazoline (reaction is carried out in N, N-dimethylformamide)
R_fValue: 0.57 (silica gel, ethyl acetate / methanol / concentrated aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) Amino dipropyloxy) -7-cyclobutyloxyquinazoline
R_fValue: 0.31 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
(7) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1,1-dimethyl-2-hydroxy Ethyl) amino {propyloxy) -7-cyclobutyloxyquinazoline
R_fValue: 0.29 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 603, 605 [M + H]⁺
[0095]
(8) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) Amino dipropyloxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
(9) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) Amino dipropyloxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.50 (silica gel, ethyl acetate)
(10) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) Aminodiethoxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.54 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 9: 1)
(11) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) Aminodiethoxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.66 (silica gel, ethyl acetate)
[0096]
(12) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) Amino diethoxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.60 (silica gel, ethyl acetate)
(13) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) Amino diethoxy) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R_fValue: 0.60 (silica gel, ethyl acetate)
(14) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-Hydroxypropyl) aminodiethoxy) quinazoline
R_fValue: 0.30 (silica gel, ethyl acetate)
(15) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-Hydroxypropyl) aminodiethoxy) quinazoline
R_fValue: 0.30 (silica gel, ethyl acetate)
[0097]
(16) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-Hydroxypropyl) aminodipropyloxy) quinazoline
R_fValue: 0.35 (silica gel, ethyl acetate)
(17) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) aminodipropyloxy]) quinazoline
R_fValue: 0.35 (silica gel, ethyl acetate)
(18) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} ethoxy ) -7-Cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.64 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 575, 577 [M + H]⁺
(19) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S)- 2-hydroxypropyl) aminodiethoxy) quinazoline
R_fValue: 0.51 (silica gel, ethyl acetate)
[0098]
(20) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R)- 2-hydroxypropyl) aminodiethoxy) quinazoline
R_fValue: 0.51 (silica gel, ethyl acetate)
(21) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (4- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) Amino dibutyloxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.61 (silica gel, ethyl acetate)
(22) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (4- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((R) -2-hydroxypropyl) Amino dibutyloxy) -7-cyclopentyloxyquinazoline
R_fValue: 0.61 (silica gel, ethyl acetate)
(23) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) (Aminopropyloxy) -7-methoxyquinazoline
R_fValue: 0.46 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 547, 549 [M−H]⁻
[0099]
(24) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (3- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1,1-dimethyl-2-hydroxy Ethyl) amino｝ propyloxy) -7-methoxyquinazoline
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 563, 565 [M + H]⁺
(25) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(tert-butyloxycarbonyl) methyl] -N-((S) -2-hydroxypropyl) Amino diethoxy) -7-methoxyquinazoline
R_fValue: 0.66 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 535, 537 [M + H]⁺
(26) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} ethoxy ) -7-Methoxyquinazoline
(Occurs as a mixture with already cyclized substances)
R_fValue: 0.44 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 521, 523 [M + H]⁺
[0100]
(27) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} ethoxy ) -7-((R) -Tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
(Occurs as a mixture with already cyclized substances)
R_fValue: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
(28) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- (2- {N-[(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} ethoxy ) -7-[(R)-(Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 589, 591 [M−H]⁻
(29) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2- {N-[(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} ethoxy ) -6-((S) -Tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
R_fValue: 0.16 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)
(30) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2- {N-[(ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino} ethoxy ) -6-[(S)-(Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
R_fValue: 0.68 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 15: 1)
[0101]
The following compounds can be prepared analogously to other methods known from the above examples and literature.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
(5) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
(7) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
[0102]
(8) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
(9) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline
(10) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline
(11) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -6-methoxyquinazoline
(12) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline
(13) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [4- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -7-methoxyquinazoline
(14) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-3-yloxy) Quinazoline
(15) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydropyran-3-yloxy ) Quinazoline
[0103]
(16) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydropyran-4-yloxy ) Quinazoline
(17) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) Quinazoline
(18) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydropyran-4-ylmethoxy ) Quinazoline
(19) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-3- Iloxy) quinazoline
(20) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7- (tetrahydrofuran-3 -Yloxy) quinazoline
(21) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [4- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -7- (tetrahydrofuran-3- Iloxy) quinazoline
[0104]
(22) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-2- Ilmethoxy) quinazoline
(23) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7- (tetrahydrofuran-2 -Ylmethoxy) quinazoline
(24) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [4- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -7- (tetrahydrofuran-2- Ilmethoxy) quinazoline
(25) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-3-yloxy) Quinazoline
(26) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy ) Quinazoline
(27) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy ) Quinazoline
(28) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) Quinazoline
[0105]
(29) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydropyran-4-ylmethoxy) ) Quinazoline
(30) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-3- Iloxy) quinazoline
(31) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6- (tetrahydrofuran-3 -Yloxy) quinazoline
(32) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -6- (tetrahydrofuran-3- Iloxy) quinazoline
(33) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-2- Ilmethoxy) quinazoline
(34) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6- (tetrahydrofuran-2 -Ylmethoxy) quinazoline
(35) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) butyloxy] -6- (tetrahydrofuran-2- Ilmethoxy) quinazoline
[0106]
Example 5
Coated tablets containing 75 mg of active substance
One tablet core contains the following ingredients:

Preparation :
The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half the specified amount of magnesium stearate. A 13 mm diameter raw product is produced on a tablet press, then sieved through a screen with a mesh size of 1.5 mm on a suitable machine and mixed with the remaining magnesium stearate. The granules are compressed on a tablet machine into tablets of the desired shape.
Core weight: 230 mg
Die: 9 mm, convex
The tablet core thus produced is coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. Polish the finished film-coated tablet with beeswax.
Weight of coated tablet: 245 mg
[0107]
Example 6
Tablet containing 100 mg of active substance
composition:
One tablet contains the following ingredients:

Preparation method :
The active substance, lactose and starch are mixed together and moistened evenly with aqueous polyvinylpyrrolidone solution. The wet composition is sieved (mesh size 2.0 mm), dried at 50 ° C. in a rack drier, sieved again (mesh size 1.5 mm), and a lubricant is added. The finished mixture is compressed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, two planes, facets on both sides, notches on one side.
[0108]
Example 7
Tablets containing 150 mg of active substance
composition:
One tablet contains the following ingredients:

Preparation :
The active substance mixed with lactose, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and sieved through a screen with a mesh size of 1.5 mm. The granules dried at 45 ° C are sieved through the same screen and mixed with the specified amount of magnesium stearate. The tablets are compressed from the mixture.
Tablet weight: $ 300 mg
Die: 10 mm, flat
[0109]
Example 8
Hard gelatin capsules containing 150 mg of active substance
One capsule contains the following ingredients:

Preparation :
The active substance and the excipients are mixed, sieved through a screen with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously using suitable equipment. Fill the finished mixture into size 1 hard gelatin capsules.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: Size 1 hard gelatin capsule
[0110]
Example 9
Suppositories containing 150 mg of active substance
One suppository contains the following ingredients:

Preparation :
After the suppository mass has been melted, the active substance is distributed homogeneously therein, and the melt is poured into a cooled mold.
[0111]
Example 10
Suspension containing 50 mg of active substance
100 ml of the suspension contains the following components:

Preparation :
Heat the distilled water to 70 ° C. Methyl p-hydroxybenzoate and propyl p-hydroxybenzoate are dissolved with stirring with glycerol and the sodium salt of carboxymethylcellulose. The solution is cooled to ambient temperature, the active substance is added and dispersed homogeneously with stirring. After adding and dissolving the sugar, sorbitol solution and flavor, the suspension is evacuated with stirring to remove air.
5 ml of suspension contains 50 mg of active substance
[0112]
Example 11
Ampoule containing 10 mg of active substance
composition:

Preparation :
The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and transferred to 2 ml ampules.
[0113]
Example 12
Ampoule containing 50 mg of active substance
composition:

Preparation :
The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and transferred to a 10 ml ampoule.
[0114]
Example Thirteen
Capsules for powder inhalation containing 5 mg of active substance
One capsule contains:

Preparation:
The active substance is mixed with lactose for inhalation. The mixture is filled into capsules on a capsule maker (empty capsule weight about 0.50 mg).
Capsule weight: 70.0 mg
Capsule size = 3
[0115]
Example 14
Inhalation solution for hand-held nebulizer containing 2.5 mg of active substance
One spray contains the following ingredients:

Preparation:
The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50). The pH of the solution is adjusted with 1N hydrochloric acid. The resulting solution is filtered and transferred to a suitable container used for a hand-held sprayer (cartridge).
Container content: 4.5 g

Claims

A bicyclic heterocycle having the following formula, a tautomer, stereoisomer or salt thereof.

(Wherein _Ra is a benzyl group or a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted with R ₁ and R ₂ groups,
R ₁ is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyano group or an ethynyl group,
R ₂ is a hydrogen atom or a fluorine atom;
One of the R _b group or the R _c group is an R ₃ — (CH ₂ ) _m —O group, and the other of the R _b group or the R _c group is a methoxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclopropyl methoxy group. Group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentylmethoxy group, tetrahydropyran-3-yloxy group, tetrahydropyran-3-yloxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, theotrahydrofuranylmethoxy group or tetrahydropyranylmethoxy group ,here,
R ₃ is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) ethylamino group,
An R ₄ —O—CO—CH ₂ —N—CH ₂ CH ₂ —OH group in which a methylene group is substituted by one or two methyl groups or ethyl groups, wherein
R ₄ is a hydrogen atom or a C _1-4 -alkyl group, or a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups or ethyl groups;
m is a number of 2, 3 or 4,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) Methyl] aminodiethoxy) quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
Excludes the compound 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline. )

R _a is a benzyl group or a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted with R ₁ and R ₂ groups,
R ₁ is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyano group or an ethynyl group,
R ₂ is a hydrogen atom or a fluorine atom;
R _b groups or _R one is _R a _c group 3 - _(CH ₂₎ a m -O group, the other is a methoxy group _{R b} groups or _{R c} group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclopropylmethoxy Group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentylmethoxy group, tetrahydrofuran-3-yloxy group, tetrahydropyran-3-yloxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, tetrahydrofuranylmethoxy group or tetrahydropyranylmethoxy group, wherein
R ₃ is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) ethylamino group,
An R ₄ —O—CO—CH ₂ —N—CH ₂ CH ₂ —OH group in which a methylene group is substituted by one or two methyl groups or ethyl groups, wherein
R ₄ is a hydrogen atom or a C _1-4 -alkyl group, or a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups or ethyl groups;
m is a number of 2, 3 or 4,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) Methyl] aminodiethoxy) quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) methyl] amino} ethoxy) -7- Methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
Excluding the compound of (R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline A compound of general formula I according to claim 1, or a tautomer, stereoisomer or salt thereof.

_Ra is a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted with R ₁ and R ₂ groups, wherein:
R ₁ is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group or an ethynyl group,
R ₂ is a hydrogen atom or a fluorine atom;
One of the R _b group or the R _c group is an R ₃ — (CH ₂ ) _m —O group, and the other of the R _b group or the R _c group is a methoxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclopropyl methoxy group. Group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentylmethoxy group, tetrahydrofuran-3-yloxy group tetrahydropyran-3-yloxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, tetrahydrofuranylmethoxy group or tetrahydropyranylmethoxy group,
R ₃ is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -methylamino group,
An R ₄ —O—CO—CH ₂ —N—CH ₂ CH ₂ —OH group in which a methylene group is substituted by one or two methyl groups, wherein
R ₄ is a C _1-4 -alkyl group, or a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted with one or two methyl groups;
m is a number of 2, 3 or 4,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) Methyl] aminodiethoxy) quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- (2- {N- (2-hydroxy-2-methylprop-1-yl) -N-[(ethoxycarbonyl) methyl] amino} ethoxy) -7- Methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
Excluding the compound of (R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline The compound of the general formula I according to claim 1, a tautomer, stereoisomer or salt thereof.

_Ra is a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted with R ₁ and R ₂ groups, wherein:
R ₁ is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom;
R ₂ is a hydrogen atom or a fluorine atom;
R _b groups or _R one is _R a _c group 3 - _(CH ₂₎ a m -O group, the other is a methoxy group _{R b} groups or _{R c} group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclopropylmethoxy Group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentylmethoxy group, tetrahydrofuran-3-yloxy group, tetrahydropyran-3-yloxy group, tetrahydropyran-4-yloxy group, tetrahydrofuranylmethoxy group or tetrahydropyranylmethoxy group, wherein
R ₃ is an N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted with one or two methyl groups;
m is a number of 2, 3 or 4,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -7-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentylmethoxyquinazoline,
(R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} -6-cyclopentylmethoxyquinazoline;
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
Excluding the compound of (R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -7- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline The compound of the general formula I according to claim 1, a tautomer, stereoisomer or salt thereof.

_Ra is a 1-phenylethyl group, a 3-bromophenyl group or a 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R _b is an R ₃ — (CH ₂ ) _m —O group, wherein:
R ₃ is a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups, and m is a number of 2 or 3.
R _c is a methoxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a tetrahydrofuran-3-yloxy group or a tetrahydrofuranylmethoxy group,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclobutyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
Excludes compounds of (R) -4-[(1-phenylethyl) amino] -6- [3- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-cyclopentyloxyquinazoline The compound of the general formula I according to claim 1, a tautomer, stereoisomer or salt thereof.

_Ra is a 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R _b is a cyclopentyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a tetrahydrofuran-3-yloxy group or a tetrahydrofuranylmethoxy group,
R _c is _{_{_{R 3 - (CH 2) m}}} -O group, wherein
R ₃ is a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted with one or two methyl groups,
m is a number of 2,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentyloxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopropylmethoxyquinazoline,
4-[(3-chloro-4-fluorophenyl] amino] -7- [2- (6,6-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -6-cyclopentylmethoxyquinazoline,
The compound of the general formula I according to claim 1, excluding the compound of the formula (I), a tautomer, stereoisomer or salt thereof.

2. The following compound of the general formula I according to claim 1, a tautomer, stereoisomer or salt thereof.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy-7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methylamino] ethoxy} Quinazoline,
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] quinazoline,
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] quinazoline ,
(5) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] quinazoline ,
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- {2- [N- (2-oxotetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] Ethoxyquinazoline,
(7) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
(8) 4-[(3-bromophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
(9) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline,
(10) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [3-((R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline ,
(11) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [3-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) propyloxy] -7-methoxyquinazoline ,
(12) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline;
(13) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxyquinazoline.

A physiologically acceptable salt of the compound according to any one of claims 1 to 7 with an inorganic or organic acid or base.

A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 7 or a physiologically acceptable salt according to claim 8, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.

Claims for preparing a pharmaceutical composition suitable for treating benign or malignant tumors, preventing and treating diseases of the respiratory tract and lungs, polyps, diseases of the gastrointestinal tract, diseases of the bile ducts and gallbladder, diseases of the kidneys and skin. Use of the compound according to any one of claims 1 to 8.

10. A medicament according to claim 9, characterized in that the compound according to any one of claims 1 to 8 is mixed in one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical methods. A method for preparing the composition.

A process for preparing compounds of general formula I according to claims 1 to 8,
a) The following general formula

(Wherein _Ra is as defined in claims 1 to 7,
One of the R _b ′ groups or R _c ′ groups is a methoxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclopropyl methoxy group, a cyclobutyl methoxy group or a cyclopentyl methoxy group, and the R _b ′ group or the R _c ′ group The other is a Z _1- (CH ₂ ) _m -O group, wherein
m is as defined in claims 1 to 7,
Z ₁ is a leaving group. )
And a compound having the following general formula H—R ₃ (III)
(Wherein, R ₃ is as defined in claims 1 to 7).
Or b) optionally formed in the reaction mixture of the following general formula:

(Wherein _Ra is as defined in claims 1 to 7,
One of the R _b ″ groups or R _c ″ groups is a methoxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group or a cyclopentylmethoxy group, and the R _b ″ group or the R _c ″ group The other is an R ₃ ′-(CH ₂ ) _m —O group, wherein
m is as defined in claims 1 to 7,
R ₃ ′ is an R ₄ —O—CO—CH ₂ —N—CH ₂ CH ₂ —OH group in which a methylene group is substituted with one or two methyl groups or ethyl groups, wherein
R ₄ is a hydrogen atom or a C _1-4 -alkyl group. )
Cyclizing the compound having
Cleaving the protecting groups used in the above reactions, if necessary, and / or, if desired, resolving the compounds of the general formula I thus obtained into their stereoisomers, and / or Or converting the compound of general formula I thus obtained into a salt thereof, in particular a physiologically acceptable salt for pharmaceutical use.