JP2004507533A - Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and methods for their production - Google Patents

Abstract

The present invention relates to bicyclic heterocyclic compounds of the general formula (I), their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular the salts of inorganic or organic acids or bases which are physiologically miscible ( Wherein Ra-Rc, AE and X are defined as described in claim 1), which have useful pharmacological properties, especially the inhibitory effect on the signaling carried by tyrosine kinases. The invention also relates to the use of said bicyclic heterocycles for the treatment of diseases, in particular tumor diseases, lung and airway disorders, and to the production thereof.

Description

【０００３】
上記一般式（Ｉ）において、
Ｒ_ａは水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ_ｂはフェニル、ベンジル又は１−フェニルエチル基を表し（ここで、フェニル核は、いずれの場合にも、基Ｒ_１〜Ｒ_３によって置換され、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、同一であっても異なっていてもよく又は
Ｒ_１とＲ_２とが隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ_１はＲ_２と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−基を表し、
Ｒ_３は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す）、
Ｒ_ｃは水素原子又はメチル基を表し、
Ｘはシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Ａは、１又は２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，１−又は１，２−ビニレン基、
エチニレン基、又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表し、
Ｂは水素原子又はＣ_１−４−アルキル基、１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子によって置換されたエチル基、Ｃ_１−４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル基、又は
基Ｒ_４によって置換されたＣ_１−４−アルキル基（ここで、
Ｒ_４はＣ_１−４−アルコキシ基、
２個のＣ_１−４−アルキル基によって置換されたアミノ基（ここで、アルキル基は同一でも、異なっていてもよく、各アルキル成分はＣ_１−４−アルコキシ−又はジ−（Ｃ_１−４−アルキル）−アミノ基又は４−〜７−員アルキレンイミノ基によって２−位で置換されていてもよいが、いずれの場合にも、上記６−〜７−員アルキレンイミノ基において、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ_１−４−アルキル）−イミノ基によって４−位で置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基によって置換されていてもよい４−〜７−員アルキレンイミノ基、
必要により１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい６−〜７−員アルキレンイミノ基（ここで、いずれの場合にも、４−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ_１−２−アルキル）−イミノ基によって置換される）、又は
必要により１〜３個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基を表す）を表し、
ＣはＣ_１−６−アルキレン基、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｄと連結される）、又は酸素原子（基Ｄの窒素原子と連結されていなくてもよい）を表し、
Ｄは、２個の水素原子が２−位で基Ｅによって置換されたピロリジノ基（ここで、
Ｅは、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ブリッジを表す）、
２個の水素原子が３−位で基Ｆによって置換されたピロリジノ基（ここで、
Ｆは、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＲ_５−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＲ_５−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−ブリッジを表し、
Ｒ_５は水素原子又はＣ_１−４−アルキル基を表す）、
２個の水素原子が２−位で基Ｅにより置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｅは上に定義される通りである）、
いずれの場合にも、３−位又は４−位の２個の水素原子が基Ｆによって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｆは上に定義される通りである）、
ピペラジノ環の２−位又は３−位の２個の水素原子が基Ｅによって置換されたピペラジノ−又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノ基（ここで、Ｅは上に定義される通りである）、
２個のビシナル水素原子が、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＲ_５−又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−ブリッジによって置換されたピロリジノ又はピペリジノ基（ここで、Ｒ_５は上に定義される通りであり、上述のブリッジのヘテロ原子はピロリジノ環の２−又は５−位と結合せず、ピペリジノ環の２−又は６−位と結合しない）、
ピペラジノ環の２−位の水素原子が３−位の水素原子と一緒になって、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ブリッジによって置換されたピペラジノ又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノ基、
３−位の水素原子が４−位の水素原子と一緒になって、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−ブリッジによって置換されたピペラジノ基（ここで、いずれの場合にも、上述のブリッジの左側末端はピペラジノ環の３−位と結合される）、
基Ｒ_６によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、
Ｒ_６は、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−テトラヒドロピラニル、２−オキソ−１，４−ジオキサニル又は２−オキソ−４−（Ｃ_１−４−アルキル）−モルホリニル基を表す）、
２−オキソ−モルホリノ基によって３−位で置換されたピロリジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
２−オキソ−モルホリノ基によって３−又は４−位で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
環状窒素原子でＲ_６により置換された４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、Ｒ_６は上に定義される通りである）、
４−位で基Ｒ_７により置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、
Ｒ_７は、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロピラン−５−イル基を表す）、
３−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−又はＲ_７ＳＯ_２−基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りである）、
３−又は４−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−又はＲ_７ＳＯ_２−基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りである）、
Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキル−、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキル−又は（Ｒ_５ＮＲ_７）−ＣＯ−基によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りである）、
３−位でＲ_６−ＣＯ−ＮＲ_４、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_４、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ_２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｃ_２−４−アルキル−Ｙ基のＣ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−又はＲ_７ＳＯ_２−基によって置換され、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ_５〜Ｒ_７は上に定義される通りであり、
Ｙは酸素又は硫黄原子、イミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−イミノ、スルフィニル又はスルホニル基を表す）、
３−又は４−位でＲ_６−ＣＯ−ＮＲ_５、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ_５、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ_２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピペリジノ−又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよく、Ｃ_２−４−アルキル−Ｙ基のＣ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−又はＲ_７ＳＯ_２−基によって置換され、Ｒ_５〜Ｒ_７は上に定義される通りである）、
環状窒素原子でＲ_６−Ｃ_１−４−アルキル−、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキル−又はＲ_５ＮＲ_７−ＣＯ−基によって置換された４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、Ｒ_５〜Ｒ_７は上に定義される通りである）、
４−位でＲ_６−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_６−ＣＯ−、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−又はＲ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｒ_５〜Ｒ_７は上に定義される通りである）、
４−位でＣ_２−４−アルキル基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｃ_２−４−アルキル基は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−又はＲ_７ＳＯ_２−基によって置換され、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りである）、
２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキル基によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ−又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
３−位でＣ_２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、Ｃ_２−４−アルキル−Ｙ基のＣ_２−４−アルキル成分は、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
３−又は４−位でＣ_２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、Ｃ_２−４−アルキル−Ｙ基のＣ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
環状窒素原子で２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキル基によって置換された４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノ−又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
４−位で２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）
４−位でＣ_２−４−アルキル基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｃ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
１−位で基Ｒ_７、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_６−ＣＯ−、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピロリジニル又はピペリジニル基（ここで、Ｒ_５〜Ｒ_７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
１−位でＣ_２−４−アルキル基によって置換されたピロリジニル又はピペリジニル基（ここで、Ｃ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−、Ｒ_７ＳＯ_２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
いずれの場合にも、環状窒素原子で基Ｒ_７、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｒ_６−ＣＯ−、Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ_５ＮＲ_７）−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７Ｓ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７ＳＯ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ_７ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピロリジノ−３−イル−ＮＲ_５、ピペリジン−３−イル−ＮＲ_５又はピペリジン−４−イル−ＮＲ_５基（ここで、Ｒ_５〜Ｒ_７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
いずれの場合にも、環状窒素原子でＣ_２−４−アルキル基によって置換されたピロリジン−３−イル−ＮＲ_５、ピペリジン−３−イル−ＮＲ_５又はピペリジン−４−イル−ＮＲ_５基（ここで、Ｃ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−、Ｒ_７ＳＯ_２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
Ｒ_６−Ｃ_１−４−アルキレン−ＮＲ_５基（ここで、Ｒ_５及びＲ_６が上に定義される通りである）、又は
Ｃ_２−４−アルキル−ＮＲ_４基（ここで、Ｃ_２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２位で（Ｒ_５ＮＲ_７）−、Ｒ_７Ｏ−、Ｒ_７Ｓ−、Ｒ_７ＳＯ−、Ｒ_７ＳＯ_２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ_５及びＲ_７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
基Ｒ_８、又は基Ｒ_８及びＣ_１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ_８はＣ_３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ_１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ_１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−４−アルキル、４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−Ｃ_１−４−アルキル、シアン−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル又は４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ_８によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ_８は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ_８は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が、必要により１又は２個のＣ_１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４、５又は６を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ_１−４−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｙ−ＣＨ_２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分は、Ｒ_９によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を表し、該置換は同一であっても、異なっていてもよい（ここで、
Ｒ_９はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ_１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_１−２−アルコキシ基を表し、又は
２個の基Ｒ_９は、隣接する炭素原子と結合される場合、一緒になってＣ_３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表す））。
【０００４】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ_ａが水素原子を表し、
Ｒ_ｂが１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒ_ｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビリレン又はエチニレン基を表し、
Ｂが水素原子を表し、
Ｃが−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−基を表し（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、基Ｄと結合される）、
Ｄは、４−位の２個の水素原子が−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＣＨ_３−ＣＨ_２−又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ブリッジによって置換されるたピペリジノ基、
３−位の水素原子が４−位の水素原子と一緒になって、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ_２−ブリッジによって置換されたピペラジノ基（ここで、いずれの場合にも、上述のブリッジの左側末端はピペラジノ環の３−位と結合される）、
４−位で２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基によって置換されたピペリジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は、いずれの場合にも、１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、
４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基によって置換されたピペラジノ基、
４−位でＲ_６Ｓ基によって置換されたピペリジノ基（ここで、
Ｒ_６は２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を表す）、
４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基によって置換されたピペラジノ基、
４−位で ［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基によって置換されたピペラジノ基
１−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基によって置換されたピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００５】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ_ａが水素原子を表し、
Ｒ_ｂが１−フェニルエチル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒ_ｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂが水素原子を表し、
Ｃが−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−基を表し（ここで、いずれの場合にも、アルキレン成分は基Ｄと結合される）、
Ｄは４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イルカルボニル基によって置換されたピペラジノ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００６】
上記一般式Ｉの以下の特に好ましい化合物、その互変体、立体異性体及び塩は一例として記載される：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
（３）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン及び
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン。
【０００７】
一般式Ｉの化合物は以下の方法によって調製してもよい。例えば：
ａ．　下記一般式の化合物を
【０００８】
【化５】

（式中、
Ｒ_ａからＲ_ｃ、Ｃ、Ｄ及びＸは上に定義される通りである）
下記一般式の化合物と反応させる。
【０００９】
【化６】
Ｚ_１ − ＣＯ − Ａ − Ｂ　　　 ，（ＩＩＩ）
（式中、
Ａ及びＢは上に定義される通りであり、
Ｚ_１はハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基を表す）
該反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、必要により無機又は有機塩基の存在下で、及び必要により−８０〜１５０℃の温度、好ましくは−６０〜８０℃の温度で都合良く脱水剤の存在下で行ってもよい。
【００１０】
一般式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｚ_１は脱離基を表す）による反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、トリエチルアミン、ピリジン、２−ジメチルアミノピリジン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）のような三級有機塩基の存在下で行うのが都合がよく、これらの有機塩基は溶媒として同時に役立つ場合があり、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下で、都合のよいことには−８０〜１５０℃の温度、好ましくは−６０〜８０℃の温度で行ってもよい。
【００１１】
一般式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｚ_１はヒドロキシ基を表す）による反応は、好ましくは脱水剤、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で行われ、必要により、さらに４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合のよいことには塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒下で、必要により４−ジメチルアミノピリジンのような反応促進剤の存在下で、−８０〜１５０℃の温度、好ましくは−６０〜８０℃の温度で行ってもよい。
しかし、トリエチルアミンの存在下でアクリル酸及びアクリル酸クロリドとの反応を行うことが特に有利である。
【００１２】
上述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ又はイミノ基のような任意の反応基の存在は、反応の際に、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、イミノ基の保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
使用される任意の保護基は、必要により、例えば水性溶媒、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で加水分解することによって、後に切断されてもよい。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的、例えばパラジウム／炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような好適な溶媒中で、必要により塩酸のような酸を添加してもよく、０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６０℃の室温で、１〜７ｂａｒ、好ましくは３〜５ｂａｒの水素圧で切断される。しかし、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中で、アニソールの存在下で切断される。
【００１３】
ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより切断され、必要により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてもよい。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で、必要により酢酸のような溶媒の存在下で、５０〜１２０℃の温度で処理して切断され、又は水酸化ナトリウム溶液で、必要によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で、０〜５０℃の温度で処理して切断される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述の通りその鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分離してもよい。このように、例えば、シス／トランス混合物は、そのシス及びトランス異性体に分離し、少なくとも１つの光学的に活性な炭素原子を有する化合物は、その鏡像異性体に分離してもよい。
このように、例えば、シス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分離してもよく、ラセミ体として存在する得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法（例えば、Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ．及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．の”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１）によりその光学的対掌体（ｏｐｔｉｃａｌ ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）に分離してもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によりその異なる物理特性に基づいてそのジアステレオマーに分離してもよく、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、続いて上記の通りに光学異性体に分離してもよい。
【００１４】
鏡像異性体は、好ましくはキラル相のカラム分離によって、又は光学活性溶媒から再結晶によって、又は例えばラセミ化合物、特に酸及び活性誘導体又はそのアルコールによるエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する光学活性物質との反応によって分離され、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマーの混合物を、例えば溶解度の相違に基づいて分離し、遊離した鏡像異性体は好適な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から遊離されてもよい。一般的な使用において光学的に活性な酸は、例えばＤ−及びＬ−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、得られた式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬的な用途のために無機又は有機酸によって生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的のために使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般式ＩＩからＩＩＩの化合物は、場合によっては文献から公知であり、又は文献から公知の方法によって得られる場合がある（実施例ＩからＩＸを参照のこと）。
【００１５】
既に上述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）によって媒介される情報伝達への抑制効果を有し、これは、例えばリガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自身を抑制することによって達成されてもよい。また、下流に位置する成分への情報伝達がブロックされることも可能である。
新規化合物の生物学的特性は下記の通り研究された。
ＥＧＦ−Ｒ−媒介情報伝達の抑制は、例えばヒトのＥＧＦ−Ｒを発現する細胞によって、及び残存及び増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激に依存する細胞によって示されることができる。遺伝子組換えが行われて機能的なヒトのＥＧＦ−Ｒを発現するインターロイキン−３（ＩＬ−３）に依存するマウス由来の細胞株がここで使用された。従って、Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃとして知られるこれらの細胞の増殖をマウスＩＬ−３又はＥＧＦによって刺激することができる（ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らのＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）及びＰｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．らのＳｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）を参照のこと）。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞で使用される出発物質は細胞株ＦＤＣ−Ｐ_１であり、その産生はＤｅｘｔｅｒ， Ｔ． Ｍ．らのＪ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １５２， １０３６−１０４７ （１９８０）に記載されている。しかし、あるいは、その他の増殖因子依存細胞も使用してもよい（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．らのＳｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）， Ｓｈｉｂｕｙａ， Ｈ．らのＣｅｌｌ ７０， ５７−６７ （１９９２）及びＡｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｗ． Ｓ．らのＥＭＢＯ Ｊ． １０， ３６８３−３６９１ （１９９１）を参照のこと）。ヒトのＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現について（Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａ．らのＮａｔｕｒｅ ３０９， ４１８−４２５ （１９８４）を参照のこと）、ＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現のためにレトロウイルスベクターＬＸＳＮ（Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｄ．らのＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７， ９８０−９９０ （１９８９）を参照のこと）を用い、パッケージング細胞として系統ＧＰ＋Ｅ８６（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ．らのＪ． Ｖｉｒｏｌ． ６２， １１２０−１１２４ （１９８８）を参照のこと）を用いた以外は、ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らのＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）に記載されるように組換えレトロウイルスを使用した。
【００１６】
テストは以下の通りに行った。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、２ｍＭのグルタミン（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、標準抗生物質及び２０ｎｇ／ｍｌのヒトのＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を追加したＲＰＭＩ／１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）中で、３７℃及び５％のＣＯ_２で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、１．５×１０^４細胞／ウエルを３通りに、９６ウエル皿で、上記培地（２００μｌ）中で培養し、細胞の増殖をＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）又はマウスのＩＬ−３で刺激した。使用したＩＬ−３を細胞株Ｘ６３／０ ｍＩＬ−３の培養上清から得た（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ， Ｈ．らのＥｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８， ９７−１０４ （１９８８）を参照のこと）。本発明の化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、種々の希釈で培地に加え、最大ＤＭＳＯ濃度は１％であった。培地を４８時間３７℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を決定するために、相対細胞数をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６^ＴＭ　ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ} Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＯ．Ｄ．単位で測定した。相対細胞数をコントロール（抑制剤のないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）のパーセンテージとして計算し、細胞の増殖を５０％（ＩＣ_５０）抑制する活性物質の濃度をそれから求めた。下記の結果を得た。
【００１７】
【表１】

【００１８】
このように、本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒトのＥＧＦ受容体の実施例によって示されるように、チロシンキナーゼによる情報伝達を抑制し、従って、チロシンキナーゼの機能亢進によって生じる病態生理学的なプロセスを治療するのに有用である。これらは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮由来の腫瘍、血管内皮細胞の転移及び異常増殖である（ネオ血管形成（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ））。
また、本発明の化合物は、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患において、チロシンキナーゼの刺激によって生じる粘液の増加又は変化した産生を伴う気道及び肺の疾病を予防及び治療するのに有用である。
また、本発明の化合物は、チロシンキナーゼの乱れた活性と関連する消化管及び胆管及び胆嚢の疾病、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管の潰瘍のような慢性炎症性変化において見られるような、又はメネトリエ病、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群（ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｏｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）のような増加した分泌と関連する消化管の疾病において生じる場合のような疾病を治療するのに適し、また、鼻ポリープ及び例えば、大腸の絨毛又は腺腫性ポリープのような種々の起源の消化管のポリープ、さらに家族性結腸ポリポーシスのポリープ、ガードナー症候群（Ｇａｒｄｎｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の腸内ポリープ、ポイツ・ジェガース症候群の消化管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深部嚢胞性大腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ ｃｙｓｔｉｃａ ｐｒｏｆｕｎｄａ）及び腸壁嚢胞状気腫を治療するのに適している。
【００１９】
さらに、一般式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、腎臓疾患の治療に使用してもよく、特に嚢胞腎におけるような嚢胞変化を治療するために使用してもよく、起源において固有であってもよく、例えば結節硬化のような症候群、フォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）症候群、ネフロン癆（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）及び海綿状腎臓及び例えば、上皮性過剰増殖（乾癬）、炎症性プロセス、免疫システムの疾病、造血細胞の過剰増殖等のようなチロシンキナーゼの異常な作用によって生じるその他の疾病において生じる腎臓嚢胞を治療するために、使用してもよい。
その生物学的特性のために、本発明の化合物はそれら自身で使用してもよく、又は例えば、腫瘍治療においてその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよく、単独療法又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗薬（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスの阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用してもよい。気道疾患の治療のために、これらの化合物は、それら自身で使用してもよく、又は分泌性（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃ）、気管支の（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）及び／又は抗炎症性活性を有する物質のような気道のその他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。また、消化管の領域における疾患の治療のために、これらの化合物は、それら自身で投与してもよく、又は運動性又は分泌に影響を及ぼす物質又は抗炎症性物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは、同時に、又は逐次的に投与してもよい。
【００２０】
これらの化合物は、それら自身で、又はその他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉、腎臓内、腹腔内又は鼻腔内経路によって、吸入又は経皮的又は経口的に投与してもよいが、エアロゾル製剤は吸入に特に適している。
医薬用途のために、本発明の化合物は、一般に温血脊椎動物、特にヒトに、体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で使用される。投与のために、それらは、１種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と、単純又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において処方してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
【００２１】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
６− アミノ −４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−｛３−［４−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −４− イル ）− ピペラジン −１− イル ］− プロピルオキシ ｝− キナゾリン
６１０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン及び２６８ｍｇの鉄粉を２２ｍｌのエタノール中に懸濁し、沸騰させる。次いで、０．７６ｍｌの氷酢酸及び０．５０ｍｌの水を加える。数分以内に、清んだ褐色の溶液を形成し、１時間後還元は終了する。後処理のために、反応混合物を蒸発させる。残留物を塩化メチレンとともに撹拌し、少量の氷の塊と混合して、１ｍｌの１５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。水相を分離し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で抽出する。混合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。樹脂様残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとともに撹拌することによって結晶化する。黄色がかった固体を吸引濾過し、減圧して乾燥する。
収量：４３７ｍｇ（理論の７６％）
Ｒ_ｆ値：０．３０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００２２】
以下の化合物は実施例Ｉと同様にして得られる。
（１）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）６−アミノ−４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００２３】
実施例 ＩＩ
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−６− ニトロ −７−｛３−［４−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −４− イル ）− ピペラジン −１− イル ］− プロピルオキシ ｝− キナゾリン
２５ｍｌのアセトニトリル中の１．１０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン及び２．３３ｇの４−ピペラジン−１−イル−ジヒドロフラン−２−オン×２トリフルオロ酢酸を３６０ｍｇのヨウ化ナトリウム及び１．６３ｇの炭酸カリウムと混合する。反応混合物を約２時間還流する。後処理のために、無機塩を濾別し、酢酸エチル及び塩化メチレン／メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、蒸発残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解する。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。黄色い樹脂様残留物を、シリカゲルカラムを用いて塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９５：４：１）で色層分析する。標記化合物は黄色固体として得られる。
収量：６２５ｍｇ（理論の４９％）
Ｒ_ｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５， ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００２４】
以下の化合物は実施例ＩＩと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５２１ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１， ５６３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９７， ５９９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００２５】
実施例 ＩＩＩ
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−（３− メタンスルホニルオキシ − プロピルオキシ ）−６− ニトロ − キナゾリン
０．９６ｍｌのメタンスルホン酸塩化物を撹拌しながら１５０ｍｌの塩化メチレン中の４．６０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン及び４．２９ｍｌのジイソプロピルエチルアミンに周囲温度で滴下して加える。反応混合物を約３０分間周囲温度で撹拌し、次いで更に０．１ｍｌのメタンスルホン酸塩化物を加える。約１時間後、反応が完了し、濁った反応溶液を氷水と混合する。粘度の高い、黄色がかった沈殿が形成され、それを吸引濾過し、少量の塩化メチレン及び水で洗浄し、デシケーター中で乾燥する。
収量：５．０６ｇ（理論の９２％）
Ｒ_ｆ値：０．４３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４６９， ４７１ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００２６】
以下の化合物は実施例ＩＩＩと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４５５， ４５７ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４３１ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４８３， ４８５ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００２７】
実施例 ＩＶ
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−（３− ヒドロキシ − プロピルオキシ ）−６− ニトロ − キナゾリン
３．００ｍｌの濃塩酸を２００ｍｌのメタノール中の２１．３０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン（実施例Ｖの粗製生成物）に滴下して加える。黄色沈殿物が形成される。懸濁液をさらに３．５時間５０℃で撹拌する。後処理のために、ロータリーエバポレータを用いてメタノールを減圧して蒸留する。残留物を酢酸エチル及び氷水と混合し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、一晩周囲温度で放置し、その間に黄色沈殿物が形成される。これを吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。濾液を蒸発させ、蒸発残留物を酢酸エチルから再結晶させる。こうして得られる結晶をすでに吸引濾過した沈殿物と混合し、再び酢酸エチルから再結晶させる。所望の生成物はわずかに黄色がかった結晶の形態で得られる。
収量：４．６０ｇ（理論の４０％）
融点：２２４−２２７℃
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ３９１， ３９３ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００２８】
以下の化合物は実施例ＩＶと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ３７７， ３７９ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
融点：１９２−１９４℃
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ３５３ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−ヒドロキシ−ブチルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４０５， ４０７ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００２９】
実施例 Ｖ
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−［３−（ テトラヒドロピラン −２− イルオキシ ）− プロピルオキシ ］−６− ニトロ − キナゾリン
２．４０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）を１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４．５０ｇの３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールにバッチごとに加える。反応混合物を約１５分間周囲温度で撹拌し、次いで１０．１０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリンを氷浴で冷却しながら加え、２０ｍｌのテトラヒドロフランですすぐ。反応混合物は急激に暗赤色になり、氷浴を取り除く。約２．５時間後、合計５００ｍｇの水素化ナトリウムを２バッチで加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌する。後処理のために、濃い反応溶液を約４００ｍｌの氷水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルと混合し、クエン酸で中和する。有機相を分離し、蒸発させる。２１．３０ｇの茶色の油状物質が得られ、さらに精製することなしに保護基を切断する（実施例ＩＶを参照のこと）。
Ｒ_ｆ値：０．３７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４７５， ４７７ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００３０】
以下の化合物は実施例Ｖと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ＝ １：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４６１， ４６３ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．１２（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４３７ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３１（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸メチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４８９， ４９１ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００３１】
実施例 ＶＩ
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −５− イル ） カルボニル ］− ピペラジン −１− イル ｝− エトキシ ）−６− ニトロ − キナゾリン
９３ｍｇの（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸及び１７６μｌのトリエチルアミンを４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３２０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリンに加える。次いで、反応混合物を２３０ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレートと混合し、４時間周囲温度で撹拌する。後処理のために、約２０ｍｌの氷水を加える。生成される沈殿物を吸引濾過し、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥する。さらに精製することなしに、オーカー色の固体粗製生成物をさらに反応させる。
収量：３３０ｍｇ（理論の８２％）
Ｒ_ｆ値：０．４０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
【００３２】
以下の化合物は実施例ＶＩと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７３， ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５８５， ５８７ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００３３】
実施例 ＶＩＩ
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−［２−（ ピペラジン −１− イル ）− エトキシ ］−６− ニトロ − キナゾリン
１０ｍｌの塩化メチレン中の７８０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリンを２．００ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合する。黄色い反応溶液を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩放置する。翌朝、反応混合物を蒸発させ、約２０ｍｌの水と混合し、濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。生成される沈殿物を吸引濾過し、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。黄色固体を塩化メチレン／メタノール（５：１）に溶解する。溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を合計４００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（５：１）で抽出する。混合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。フラスコの残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでほぐして、吸引濾過し、デシケーター中で乾燥した。
収量：６８０ｍｇ（理論の５％）
Ｒ_ｆ値：０．１５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４４５， ４４７ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００３４】
以下の化合物は実施例ＶＩＩと同様にして得られる。
（１）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．１２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ４２１ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（２）４−（ピペラジン−１−イル）−ジヒドロフラン−２−オン×２トリフルオロ酢酸（どんな水性の後処理もすることなしに、反応溶液を蒸発させる。）
Ｒ_ｆ値：０．０９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ １７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロピルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．１８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ４６１， ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（ピペラジン−１−イル）−ブチルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７５， ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００３５】
実施例 ＶＩＩＩ
４−［（Ｒ）−（１− フェニルエチル ） アミノ ］−７−｛２−［４−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −４− イル ）− ピペラジン −１− イル ］− エトキシ ｝−６− ニトロ − キナゾリン
１．９９ｇの４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリンを１０ｍｌのメタノールに溶解し、３７６μｌの（５Ｈ）−フラン−２−オンと混合する。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いでさらに３５μｌの（５Ｈ）−フラン−２−オンを加える。さらに１．５時間周囲温度で撹拌した後、反応を完了する。茶色の反応溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムを用い、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５〜９３：７）を用いて色層分析する。標記化合物は黄色がかった固体として得られる。
収量：１．７１ｇ（理論の７２％）
Ｒ_ｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５０５ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００３６】
以下の化合物は実施例ＶＩＩＩと同様にして得られる。
（１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−ピペラジン−１−イル）−ジヒドロフラン−２−オン（反応を塩化メチレン中で行う）
Ｒ_ｆ値：０．５４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９， ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００３７】
実施例 ＩＸ
４−［（Ｒ）−（１− フェニル − エチル ） アミノ ］−６− ニトロ −７− フルオロ − キナゾリン
７４ｍｌの（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを含む１００ｍｌのジオキサン溶液を、氷浴で冷却しながら、８００ｍｌの塩化メチレン中の１０８．８ｇの４−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−キナゾリンに滴下して加える。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌する。後処理のために、水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。シリカゲルカラムを用い、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィーにより残留物を精製する。
収量：５２．９０ｇ（理論の３５％）
融点：２０３℃
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００３８】
実施例Ｘ
６− アミノ −４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −５− イル ） カルボニル ］− ピペラジン −１− イル ｝− プロピルオキシ ）− キナゾリン
テトラヒドロフラン中で、ラネーニッケルの存在下で、Ｐａｒｒ装置で、５０ｐｓｉの水素分圧で、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリンの水素化により７５％の収量で、標記化合物を得る。
Ｒ_ｆ値：０．４４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５４１， ５４３ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００３９】
以下の化合物は実施例Ｘと同様にして得られる。
（１）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチルオキシ）−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７９， ５８１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４０】
目的化合物の調製：
実施例１
４−［（３− クロロ −４− フルオロフェニル ） アミノ ］−７−｛３−［４−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −４− イル ）− ピペラジン −１− イル ］− プロピルオキシ ｝−６−［（ ビニルカルボニル ） アミノ ］− キナゾリン
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１６６ｍｇのアクリル酸及び０．７７ｍｌのトリエチルアミンの混合物をドライアイス／アセトン冷却槽中で−５０℃に冷却し、１７５μｌのアクリル酸クロリドを含む４ｍｌのテトラヒドロフラン溶液と混合する。反応混合物を４５分間この温度で撹拌する。次いで、４２７ｍｇの６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリンを含む１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を２０分以内で加える。次いで、反応混合物を０℃までゆっくりと上げ、この温度で反応が完了するまで撹拌する。次いで、氷水を加え、その結果粘性の沈殿物が生成される。これを、酢酸エチル／メタノールで数回、完全に抽出する。混合有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。黄色がかった、樹脂様粗製生成物を、シリカゲルカラムを用いて、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５）によりクロマトグラフィーで精製する。
収量：１４８ｍｇ（理論の３１％）
Ｒ_ｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５６７， ５６９ ［Ｍ−Ｈ］⁻
【００４１】
以下の化合物は実施例１と同様にして得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５８１， ５８３ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（２） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン（反応は、塩化メチレン中で、トリエチルアミンの存在下で、アクリル酸クロリドいにょってのみ行われる。）
Ｒ_ｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５２９ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン（反応は、アクリル酸及びイソブチルクロロホルメートにより、テトラヒドロフラン中のトリエチルアミンの存在下で行われる。）
Ｒ_ｆ値：０．４０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ ＝ ５５３， ５５５ ［Ｍ−Ｈ］⁻
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９７， ５９９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．２８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８３， ５８５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒ_ｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１１， ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００４２】
以下の化合物は、前述の実施例及びその他の文献から公知の方法と同様にして調製できる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−｛２−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（４） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（５） ４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（３−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（１−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（２−オキサ−３−オキソ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（１，４−ジオキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）メチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６−メトキシメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［６−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（１，９−ジオキサ−２−オキソ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
【００４３】
実施例２
７５ｍｇ の活性物質を含む被覆錠剤
１つの錠剤コアは以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　７５．０ｍｇ
リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　９３．０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３５．５ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　１５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 １．５ｍｇ
２３０．０ｍｇ
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３ｍｍのブランクを錠剤成形機で生成し、次いで適した機器を用いてこれらを１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩にすり込み、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を生成する。
コアの重量：２３０ｍｇ
ダイ：　　　９ｍｍ、凸
こうして生成される錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。出来上がったフィルム被覆錠剤を蜜蝋で磨く。
被覆錠剤の重量：２４５ｍｇ
【００４４】
実施例３
１００ｍｇ の活性物質を含む錠剤
組成：
１つの錠剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　 １００．０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　 ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 ２．０ｍｇ
２２０．０ｍｇ
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩（２．０ｍｍのメッシュサイズ）にかけ、ラックタイプドライヤーで、５０℃で乾燥した後、再び篩（１．５ｍｍのメッシュサイズ）にかけ、潤滑剤を加える。出来上がった混合物を圧縮して錠剤を生成する。
錠剤の重量：２２０ｍｇ
直径：　　　 １０ｍｍ、バイプラナー（ｂｉｐｌａｎａｒ）、両面にファセットを作り、一方の面に刻み目をつける。
【００４５】
実施例４
１５０ｍｇ の活性物質を含む錠剤
組成：
１つの錠剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
粉末ラクトース　　　　　　　　　　　　８９．０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　４０．０ｍｇ
コロイダルシリカ　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 １．０ｍｇ
３００．０ｍｇ
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を、２０％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける。４５℃で乾燥した粒状物を再び同じ篩にかけ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量：３００ｍｇ
ダイ：　　　 １０ｍｍ、平坦
【００４６】
実施例５
１５０ｍｇ の活性物質を含む硬カプセル
１つのカプセルは以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
コーンスターチ（乾燥）　　　　　　約　８０．０ｍｇ
ラクトース（粉末）　　　　　　　　約　８７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 ３．０ｍｇ
約 ４２０．０ｍｇ
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、適した機器を用いて均一になるまで混合する。出来上がった混合物をサイズ１の硬カプセルに詰める。
カプセル充填量：約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１の硬カプセル
【００４７】
実施例６
１５０ｍｇ の活性物質を含む坐剤
１つの坐剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール　１５００　　　　　　　　　 ５５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール　６０００　　　　　　　　　 ４６０．０ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート　 ８４０．０ｍｇ
２，０００．０ｍｇ
調製：
坐剤を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷やした型に入れる。
【００４８】
実施例７
５０ｍｇ の活性物質を含む懸濁液
１００ｍｌの懸濁液は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１．００ｇ
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩　　　０．１０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート　　　 ０．０５ｇ
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート　　 ０．０１ｇ
グルコース　　　　　　　　　　　　　 １０．００ｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　５．００ｇ
７０％ソルビトール溶液　　　　　　　　 ２０．００ｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０ｇ
蒸留水　　　　　　　　　　　　ａｄ　　１００ｍｌ
調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にメチル及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌により均一に分散する。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を加えて溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して、空気を除去する。
５ｍｌの懸濁液は５０ｍｇの活性物質を含む。
【００４９】
実施例８
１０ｍｇ の活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸　　　　十分な量
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）ａｄ　　２．０ｍｌ
調製：
活性物質を必要な量の０．０１ＮのＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、２ｍｌのアンプルに移す。
【００５０】
実施例９
５０ｍｇ の活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸　　　　十分な量
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）ａｄ　　１０．０ｍｌ
調製：
活性物質を必要な量の０．０１ＮのＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、１０ｍｌのアンプルに移す。
【００５１】
実施例１０
５ｍｇ の活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル
１つのカプセルは以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０ｍｇ
吸入のためのラクトース　　　　　　　　 １５．０ｍｇ
２０．０ｍｇ
調製：
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。混合物をカプセル成形機でカプセルに詰める（空のカプセルの重量は約５０ｍｇ）。
カプセルの重量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ ＝ ３
【００５２】
実施例１１
２．５ｍｇ の活性物質を含む携帯型噴霧器用吸入溶液
１つのスプレー剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　２．５００ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．００１ｍｇ
１Ｎ塩酸　　　　十分な量
エタノール／水（５０／５０）　　　　ａｄ　　１５．０００ｍｇ
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール／水（５０：５０）に溶解する。溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器の使用に適した容器（カートリッジ）に移す。
容器の含有量：４．５ｇ[0001]
The present invention relates to bicyclic heterocyclic compounds of the general formula: It relates to physiologically acceptable salts thereof with acids or bases, their use for the treatment of diseases, in particular neoplastic diseases, lung and tracheal diseases, and their preparation.
[0002]
Embedded image

[0003]
In the above general formula (I),
R_aRepresents a hydrogen atom or a methyl group,
R_bRepresents a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group wherein the phenyl nucleus is in each case a group R₁~ R₃Replaced by
R₁And R₂Is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
Methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, cyano, vinyl or ethynyl groups,
An aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
Represents a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, which may be the same or different, or
R₁And R₂Is bonded to an adjacent carbon atom,₁Is R₂Together with -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH-
R₃Represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom),
R_cRepresents a hydrogen atom or a methyl group,
X represents a cyano group or a methine group substituted by a nitrogen atom,
A is a 1,1- or 1,2-vinylene group optionally substituted by one or two methyl groups or one trifluoromethyl group,
Ethynylene group, or
Represents a 1,3-butadiene-1,4-ylene group optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group,
B is a hydrogen atom or C_1-4An alkyl group, a methyl group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, an ethyl group substituted by 1 to 5 fluorine atoms, C_1-4-Alkylcarbonyl, carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, di- (C_1-4-Alkyl) -aminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- (C_1-4-Alkyl) -piperazinocarbonyl group, or
Group R₄Replaced by C_1-4An alkyl group (wherein
R₄Is C_1-4-An alkoxy group,
Two C_1-4An amino group substituted by an alkyl group (where the alkyl groups may be the same or different, and each alkyl component is_1-4-Alkoxy- or di- (C_1-4-Alkyl) -amino group or a 4- to 7-membered alkylene imino group, which may be substituted at the 2-position. Oxygen or sulfur atom, sulfinyl, sulfonyl or N- (C_1-4-Alkyl) -imino group, which may be substituted at the 4-position),
A 4- to 7-membered alkylene imino group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups,
A 6- to 7-membered alkylene imino group optionally substituted by one or two methyl groups (wherein the methylene group at the 4-position is an oxygen or sulfur atom, sulfinyl, sulfonyl Or N- (C_1-2-Alkyl) -imino group), or
Represents an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups),
C is C_1-6-Alkylene group, -OC_1-6An alkylene group (where the alkylene component is linked to the group D), or an oxygen atom (which may not be linked to the nitrogen atom of the group D);
D is a pyrrolidino group in which two hydrogen atoms are substituted at the 2-position by a group E (wherein
E is one or two C if necessary_1-2-CH optionally substituted by an alkyl group₂-O-CO-CH₂-, -CH₂CH₂-O-CO-, -CH₂-O-CO-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CO-CH₂-Or -CH₂CH₂CH₂-O-CO- bridge),
A pyrrolidino group in which two hydrogen atoms are substituted in the 3-position by a group F, wherein
F is one or two C_1-2-O-CO-CH optionally substituted by an alkyl group₂CH₂-, -CH₂-O-CO-CH₂-, -CH₂CH₂-O-CO-, -O-CO-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-CO-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CO-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-O-CO-, -O-CO-CH₂-NR₅-CH₂-, -CH₂-O-CO-CH₂-NR₅-, -O-CO-CH₂-O-CH₂-Or -CH₂-O-CO-CH₂-O- bridge,
R₅Is a hydrogen atom or C_1-4-Represents an alkyl group),
A piperidino or hexahydroazepino group in which two hydrogen atoms have been replaced in the 2-position by a group E, wherein E is as defined above,
In each case, a piperidino or hexahydroazepino group in which two hydrogen atoms at the 3- or 4-position have been replaced by a group F, wherein F is as defined above,
Piperazino- or 4- (C (piperazino) wherein two hydrogen atoms at the 2- or 3-position of the piperazino ring are substituted by a group E_1-4-Alkyl) -piperazino groups, wherein E is as defined above,
Two vicinal hydrogen atoms are replaced by one or two C_1-2-O-CO-CH optionally substituted by an alkyl group₂-, -CH₂-O-CO-, -O-CO-CH₂CH₂-, -CH₂-O-CO-CH₂-, -CH₂CH₂-O-CO-, -O-CO-CH₂-NR₅-Or -O-CO-CH₂A pyrrolidino or piperidino group substituted by an -O-bridge, wherein R₅Is as defined above, wherein the heteroatom of the above-mentioned bridge is not attached to the 2- or 5-position of the pyrrolidino ring and is not attached to the 2- or 6-position of the piperidino ring),
When the hydrogen atom at the 2-position of the piperazino ring is combined with the hydrogen atom at the 3-position, one or two C_1-2-CH optionally substituted by an alkyl group₂-O-CO-CH₂-Or -CH₂CH₂Piperazino substituted by -O-CO- bridge or 4- (C_1-4-Alkyl) -piperazino group,
The hydrogen atom at the 3-position together with the hydrogen atom at the 4-position may optionally contain one or two C_1-2-CO-O-CH optionally substituted by an alkyl group₂CH₂-Or -CH₂-O-CO-CH₂A piperazino group substituted by a bridge, wherein in each case the left-hand end of the above-mentioned bridge is attached to the 3-position of the piperazino ring;
Group R₆A pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by
R₆Is one or two C_1-22-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-tetrahydropyranyl, 2-oxo-1,4-dioxanyl or 2-oxo-4- (C_1-4-Alkyl) -morpholinyl group),
A pyrrolidino group substituted at the 3-position by a 2-oxo-morpholino group (where the 2-oxo-morpholino group is one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
A piperidino or hexahydroazepino group substituted at the 3- or 4-position by a 2-oxo-morpholino group, wherein the 2-oxo-morpholino group is one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
R at the cyclic nitrogen atom₆4- (C substituted by_1-4-Alkyl) -piperazino or 4- (C_1-4-Alkyl) -homopiperazino group (where R₆Is as defined above),
Group R at the 4-position₇A piperazino or homopiperazino group (wherein
R₇Is one or two C_1-2-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl which may be substituted by an alkyl group. Yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group),
In the 3-position (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO- or R₇SO₂A pyrrolidino group substituted by a group₅And R₇Is as defined above),
In the 3- or 4-position (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO- or R₇SO₂A piperidino or hexahydroazepino group substituted by a group₅And R₇Is as defined above),
R₆-C_1-4-Alkyl-, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkyl-, R₇OC_1-4-Alkyl-, R₇SC_1-4-Alkyl-, R₇SO-C_1-4-Alkyl-, R₇SO₂-C_1-4-Alkyl- or (R₅NR₇A) a pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by a -CO- group, wherein R₅And R₇Is as defined above),
R in 3-position₆-CO-NR₄, R₆-C_1-4-Alkylene-CONR₄, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇OC_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇SC_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇SO-C_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇SO₂-C_1-4-Alkylene-CONR₅, 2-oxo-morpholino-C_1-4-Alkylene-CONR₅, R₆-C_1-4-Alkylene-Y or C_2-4A pyrrolidino group substituted by an alkyl-Y group, wherein C_2-4-Alkyl-Y group C_2-4The alkyl component in each case is (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO- or R₇SO₂And the 2-oxo-morpholino moiety is substituted by one or two C_1-2-May be substituted by an alkyl group,
R₅~ R₇Is as defined above,
Y is an oxygen or sulfur atom, imino, N- (C_1-4-Alkyl) -imino, sulfinyl or sulfonyl group),
R at the 3- or 4-position₆-CO-NR₅, R₆-C_1-4-Alkylene-CONR₅, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇OC_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇SC_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇SO-C_1-4-Alkylene-CONR₅, R₇SO₂-C_1-4-Alkylene-CONR₅, 2-oxo-morpholino-C_1-4-Alkylene-CONR₅, R₆-C_1-4-Alkylene-Y or C_2-4A piperidino- or hexahydroazepino group substituted by an alkyl-Y group, wherein Y is as defined above, and the 2-oxo-morpholino moiety is one or two C_1-2-C may be substituted by an alkyl group;_2-4-Alkyl-Y group C_2-4The alkyl component in each case is (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO- or R₇SO₂-Substituted by a group₅~ R₇Is as defined above),
R at the cyclic nitrogen atom₆-C_1-4-Alkyl-, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkyl-, R₇OC_1-4-Alkyl-, R₇SC_1-4-Alkyl-, R₇SO-C_1-4-Alkyl-, R₇SO₂-C_1-4-Alkyl- or R₅NR₇4- (C substituted by a -CO- group_1-4-Alkyl) -piperazino or 4- (C_1-4-Alkyl) -homopiperazino group (where R₅~ R₇Is as defined above),
R in 4-position₆-C_1-4-Alkyl-, R₆-CO-, R₆-C_1-4-Alkylene-CO-, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkylene-CO-, R₇OC_1-4-Alkylene-CO-, R₇SC_1-4-Alkylene-CO-, R₇SO-C_1-4-Alkylene-CO- or R₇SO₂-C_1-4A piperazino or homopiperazino group substituted by an -alkylene-CO- group, wherein R₅~ R₇Is as defined above),
C in 4-position_2-4-A piperazino or homopiperazino group substituted by an alkyl group, wherein C_2-4An alkyl group in each case in the 2-position (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO- or R₇SO₂-Substituted by a group₅And R₇Is as defined above),
2-oxo-morpholino-C_1-4-A pyrrolidino, piperidino- or hexahydroazepino group substituted by an alkyl group, wherein the 2-oxo-morpholino moiety comprises one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
C in 3-position_2-4A pyrrolidino group substituted by an alkyl-Y group wherein Y is as defined above;_2-4-Alkyl-Y group C_2-4The alkyl component comprises one or two C_1-2-Substituted at the 2-position by a 2-oxo-morpholino group optionally substituted by an alkyl group),
C at the 3- or 4-position_2-4A piperidino or hexahydroazepino group substituted by an alkyl-Y group, wherein Y is as defined above;_2-4-Alkyl-Y group C_2-4The alkyl component is in each case optionally substituted by one or two C_1-2-Substituted at the 2-position by a 2-oxo-morpholino group optionally substituted by an alkyl group),
2-oxo-morpholino-C at a cyclic nitrogen atom_1-4-(C) substituted by an alkyl group_1-4-Alkyl) -piperazino- or 4- (C_1-4-Alkyl) -homopiperazino group, wherein the 2-oxo-morpholino moiety has one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
2-oxo-morpholino-C at the 4-position_1-4-A piperazino or homopiperazino group substituted by an alkylene-CO group (wherein the 2-oxo-morpholino moiety comprises one or two C_1-2-May be substituted by an alkyl group)
C in 4-position_2-4-A piperazino or homopiperazino group substituted by an alkyl group, wherein C_2-4The alkyl component is in each case optionally substituted by one or two C_1-2-Substituted at the 2-position by a 2-oxo-morpholino group optionally substituted by an alkyl group),
A group R at the 1-position₇, R₆-C_1-4-Alkyl-, R₆-CO-, R₆-C_1-4-Alkylene-CO-, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkylene-CO-, R₇OC_1-4-Alkylene-CO-, R₇SC_1-4-Alkylene-CO-, R₇SO-C_1-4-Alkylene-CO-, R₇SO₂-C_1-4-Alkylene-CO- or 2-oxo-morpholino-C_1-4A pyrrolidinyl or piperidinyl group substituted by an -alkylene-CO- group, wherein R₅~ R₇Is as defined above, and the 2-oxo-morpholino component has one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
1-position C_2-4A pyrrolidinyl or piperidinyl group substituted by an alkyl group, wherein C_2-4The alkyl component in each case is (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-Or 2-oxo-morpholino group;₅And R₇Is as defined above, and the 2-oxo-morpholino component has one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
In each case, the group R₇, R₆-C_1-4-Alkyl-, R₆-CO-, R₆-C_1-4-Alkylene-CO-, (R₅NR₇) -C_1-4-Alkylene-CO-, R₇OC_1-4-Alkylene-CO-, R₇SC_1-4-Alkylene-CO-, R₇SO-C_1-4-Alkylene-CO-, R₇SO₂-C_1-4-Alkylene-CO- or 2-oxo-morpholino-C_1-4-Pyrrolidino-3-yl-NR substituted by an alkylene-CO- group₅, Piperidin-3-yl-NR₅Or piperidin-4-yl-NR₅Group (where R₅~ R₇Is as defined above, and the 2-oxo-morpholino component has one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
In each case, C_2-4-Pyrrolidin-3-yl-NR substituted by an alkyl group₅, Piperidin-3-yl-NR₅Or piperidin-4-yl-NR₅Group (where C_2-4The alkyl component in each case is (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-Or 2-oxo-morpholino group;₅And R₇Is as defined above, and the 2-oxo-morpholino component has one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
R₆-C_1-4-Alkylene-NR₅Group (where R₅And R₆Is as defined above), or
C_2-4-Alkyl-NR₄Group (where C_2-4The alkyl component is in each case in position 2 (R₅NR₇)-, R₇O-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-Or 2-oxo-morpholino group;₅And R₇Is as defined above, and the 2-oxo-morpholino component has one or two C_1-2-Optionally substituted by an alkyl group),
Group R₈Or a group R₈And C_1-4A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by an alkyl group, wherein
R₈Is C_3-4-Alkyl, hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-Alkyl, di- (C_1-4-Alkyl) -amino-C_1-4-Alkyl, pyrrolidino-C_1-4-Alkyl, piperidino-C_1-4-Alkyl, morpholino-C_1-4-Alkyl, 4- (C_1-4-Alkyl) -piperazino-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfanyl-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfinyl-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-Alkyl, cyano-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-Alkyl, aminocarbonyl-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-aminocarbonyl-C_1-4-Alkyl, di- (C_1-4-Alkyl) -aminocarbonyl-C_1-4-Alkyl, pyrrolidinocarbonyl-C_1-4-Alkyl, piperidinocarbonyl-C_1-4-Alkyl, morpholinocarbonyl-C_1-4-Alkyl or 4- (C_1-4-Alkyl) -piperazinocarbonyl-C_1-4-Represents an alkyl group),
Two groups R₈A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by₈Is as defined above, and the two groups R₈May be the same or different),
Two hydrogen atoms of a methylene group may be replaced by one or two C_1-2-Which may be substituted by an alkyl group-(CH₂)_m-, -CH₂-Y-CH₂-, -CH₂-Y-CH₂-CH₂-, -CH₂CH₂-Y-CH₂CH₂-Or -CH₂CH₂-Y-CH₂CH₂CH₂A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by a bridge, wherein
m represents the number 2, 3, 4, 5, or 6;
Y is an oxygen or sulfur atom, sulfinyl, sulfonyl or C_1-4-Represents an alkylimino group),
The hydrogen atom at the 5-position is combined with the hydrogen atom at the 6-position to form-(CH₂)_n-, -CH₂-Y-CH₂-, -CH₂-Y-CH₂CH₂-Or -CH₂-CH₂-Y-CH₂A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by a bridge, wherein
Y is as defined above;
n represents the number 2, 3 or 4),
Unless otherwise specified, the aryl component described in the group definitions above is R₉Represents a phenyl group which may be mono- or disubstituted, and the substitution may be the same or different (here,
R₉Is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, C_1-2-Alkyl, trifluoromethyl or C_1-2-Represents an alkoxy group, or
Two groups R₉Together form a C when bonded to adjacent carbon atoms_3-4-Represents an alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadiene-1,4-ylene group)).
[0004]
Preferred compounds of the above general formula I are
R_aRepresents a hydrogen atom,
R_bRepresents a 1-phenylethyl, 3-methylphenyl, 3-chlorophenyl, 3-bromophenyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R_cRepresents a hydrogen atom,
X represents a nitrogen atom,
A represents a 1,2-bilylene or ethynylene group,
B represents a hydrogen atom,
C is -O-CH₂CH₂-, -O-CH₂CH₂CH₂-Or -O-CH₂CH₂CH₂CH₂Represents a group, wherein the alkylene component is in each case bonded to a group D;
D is a compound wherein two hydrogen atoms at the 4-position are -CH₂-O-CO-CH₂, -CH₂CH₂-O-CO-, -CH₂CH₂-O-CO-CH₂-, -O-CO-CH₂-NCH₃-CH₂-Or -O-CO-CH₂-O-CH₂A piperidino group substituted by a bridge,
The hydrogen atom at the 3-position is combined with the hydrogen atom at the 4-position to form -CO-O-CH₂-CH₂-Or -CH₂-O-CO-CH₂A piperazino group substituted by a bridge, wherein in each case the left-hand end of the above-mentioned bridge is attached to the 3-position of the piperazino ring;
A piperidino group substituted in the 4-position by a 2-oxo-morpholino or 2-oxo-morpholinomethyl group (where the 2-oxo-morpholino component is in each case substituted by one or two methyl groups; May be done),
A piperazino group substituted at the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl- or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group;
R in 4-position₆A piperidino group substituted by an S group (where
R₆Represents a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group),
A piperazino group substituted at the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuranylmethyl or 2-oxo-tetrahydrofuranylcarbonyl group,
A piperazino group substituted at the 4-position by a [2- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl) ethyl] group
A piperidin-4-yl group substituted at the 1-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group;
A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by a methoxymethyl or methoxyethyl group,
Two hydrogen atoms of a methylene group are -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-CH₂CH₂-Or -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-A compound representing a 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by a bridge, tautomers, stereoisomers and salts thereof.
[0005]
Particularly preferred compounds of the above general formula I are
R_aRepresents a hydrogen atom,
R_bRepresents a 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R_cRepresents a hydrogen atom,
X represents a nitrogen atom,
A represents a 1,2-vinylene group,
B represents a hydrogen atom,
C is -O-CH₂CH₂-, -O-CH₂CH₂CH₂-Or -O-CH₂CH₂CH₂CH₂Represents a group, wherein in each case the alkylene component is bonded to a group D;
D is a compound representing a piperazino group substituted at the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl group, tautomers, stereoisomers and salts thereof.
[0006]
The following particularly preferred compounds of the above general formula I, their tautomers, stereoisomers and salts are described by way of example:
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyloxy}- 6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline,
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Yl {-ethoxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline,
(3) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline and
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline.
[0007]
Compounds of general formula I may be prepared by the following method. For example:
a.を The compound of the following general formula
[0008]
Embedded image

(Where
R_aTo R_c, C, D and X are as defined above)
Reaction with a compound of the following general formula:
[0009]
Embedded image
Z₁ −CO−A−B, (III)
(Where
A and B are as defined above;
Z₁Represents a halogen atom, for example, a chlorine or bromine atom, or a leaving group such as a hydroxy group)
The reaction may be performed in a solvent or a mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane, if necessary, and optionally in the presence of an inorganic or organic base. And, if necessary, at a temperature of -80 to 150C, preferably at a temperature of -60 to 80C, conveniently in the presence of a dehydrating agent.
[0010]
A compound of general formula III wherein Z₁Represents a leaving group) may be performed in a solvent or a mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane, if necessary. Conveniently in the presence of a tertiary organic base such as pyridine, 2-dimethylaminopyridine or N-ethyl-diisopropylamine (Hunig base), these organic bases may simultaneously serve as solvents, or It may conveniently be carried out in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution at a temperature between -80 and 150C, preferably between -60 and 80C.
[0011]
A compound of general formula III wherein Z₁Represents a hydroxy group), preferably by a dehydrating agent such as isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyldisilazane, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, The reaction is carried out in the presence of N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, and if necessary, 4-dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride In a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, if necessary, In the presence of a reaction accelerator such as chill aminopyridine, a temperature of -80 to 150 ° C., preferably may be conducted at a temperature of -60~80 ℃.
However, it is particularly advantageous to carry out the reaction with acrylic acid and acrylic acid chloride in the presence of triethylamine.
[0012]
In the reactions described above, the presence of any reactive groups such as hydroxy, carboxy or imino groups may be protected during the reaction by conventional protecting groups which are cleaved again after the reaction.
For example, a protecting group for a hydroxy group may be a trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group, while a protecting group for a carboxy group may be trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl. It may be a butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group, and the protecting group for the imino group is formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxy. It may be a benzyl group.
Any protecting groups used may optionally be an acid or hydroxide such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, for example in an aqueous solvent such as water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water. By hydrolysis in the presence of an alkali metal base such as sodium or potassium hydroxide, or aprotically, for example in the presence of iodotrimethylsilane at a temperature of 0 to 120 ° C, preferably 10 to 100 ° C. , May be cut later.
However, the benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl group may be hydrogenated, for example, in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid. If necessary, an acid such as hydrochloric acid may be added, which is cleaved at a temperature of 0 to 100 ° C., preferably at room temperature of 20 to 60 ° C., at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably 3 to 5 bar. However, the 2,4-dimethoxybenzyl group is cleaved, preferably in trifluoroacetic acid, in the presence of anisole.
[0013]
The tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl group is preferably cleaved by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally methylene chloride, dioxane, methanol or A solvent such as diethyl ether may be used.
The trifluoroacetyl group is cleaved off, preferably by treatment with an acid such as hydrochloric acid, optionally in the presence of a solvent such as acetic acid, at a temperature of 50 to 120 ° C., or with sodium hydroxide solution, optionally tetrahydrofuran. In the presence of a solvent such as at a temperature of 0 to 50 ° C. for cleavage.
Furthermore, the compounds of general formula I obtained may be separated into their enantiomers and / or diastereomers as described above. Thus, for example, a cis / trans mixture may separate into its cis and trans isomers, and a compound having at least one optically active carbon atom may separate into its enantiomers.
Thus, for example, a cis / trans mixture may be separated into its cis and trans isomers by chromatography, and the resulting compound of general formula I present as a racemate may be prepared in a manner known per se ( For example, it may be separated into at least two optical antipodes by Allinger NL and Eliel EL, "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971. The compounds of general formula I having an asymmetric carbon atom of the formula I may be separated into their diastereomers on the basis of their different physical properties, for example by chromatography and / or fractional crystallization, using methods known per se. These compounds are obtained in racemic form If, subsequently be separated into the optical isomers as described above.
[0014]
The enantiomers are preferably separated by column separation of the chiral phase, or by recrystallization from optically active solvents, or optically to form salts or derivatives such as racemic compounds, especially acids and active derivatives or esters or amides thereof with alcohols. The mixture of diastereomers separated by reaction with the active substance and the salt or derivative thus obtained is separated, for example on the basis of differences in solubility, and the free enantiomer is purified by the action of a suitable drug into pure diastereomer It may be released from a salt or derivative of the mer. Optically active acids in common use include, for example, D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid It is. The optically active alcohol may be, for example, (+) or (−)-menthol, and the optically active acyl group in the amide is, for example, (+) or (−)-menthyloxycarbonyl. Is also good.
In addition, the compounds of formula I obtained may be converted into their salts, in particular the physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids for pharmaceutical use. Acids which may be used for this purpose include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
The compounds of the general formulas II to III used as starting materials are in some cases known from the literature or can be obtained by methods known from the literature (see Examples I to IX).
[0015]
As already mentioned above, the compounds of the general formula I according to the invention and the physiologically acceptable salts thereof have valuable pharmacological properties, in particular for signaling mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R). Which may be achieved, for example, by inhibiting ligand binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself. It is also possible that information transmission to components located downstream is blocked.
The biological properties of the new compounds were studied as follows.
Inhibition of EGF-R-mediated signaling can be demonstrated, for example, by cells expressing human EGF-R, and by cells whose survival and proliferation depend on stimulation with EGF or TGF-α. A cell line derived from a mouse that has been genetically modified and relies on interleukin-3 (IL-3) expressing functional human EGF-R was used here. Thus, the proliferation of these cells, known as F / L-HERc, can be stimulated by mouse IL-3 or EGF (von Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) and Pierce, J. H. et al., Science 239, 628-631 (1988)).
The starting material used in F / L-HERc cells is cell line FDC-P₁And its production is described in Dexter, T .; M. J. et al. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). However, alternatively, other growth factor-dependent cells may also be used (eg, Pierce, JH et al., Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al., Cell 70, 57-67 ( 1992) and Alexander, WS et al., EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For the expression of human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al., Nature 309, 418-425 (1984)), the retroviral vector LXSN (Miller, AD) for expression of EGF-R cDNA. Et al., BioTechniques 7, 980-990 (1989)) and as a packaging cell line GP + E86 (see Markowitz, D. et al., J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)). Von Ruden, T., et al. EMBO J. et al. 7, 2749-2756 (1988).
[0016]
The test was performed as follows.
F / L-HERc cells were cultured in RPMI / 1640 medium supplemented with 10% fetal calf serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega). BioWhittaker) at 37 ° C and 5% CO₂And cultured. To investigate the inhibitory activity of the compounds of the present invention, 1.5 × 10⁴Cells / well were cultured in triplicate in a 96-well dish in the above medium (200 μl) and cell growth was stimulated with EGF (20 ng / ml) or mouse IL-3. The IL-3 used was obtained from the culture supernatant of the cell line X63 / 0 mIL-3 (see Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Compounds of the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the medium at various dilutions, giving a maximum DMSO concentration of 1%. The medium was incubated for 48 hours at 37 ° C.
To determine the inhibitory activity of the compounds of the present invention, the relative cell numbers were determined using Cell Titer 96^TMAQ_ueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) was used for O.D. D. It was measured in units. Relative cell number was calculated as a percentage of control (F / LHERc cells without inhibitor) and cell growth was determined to be 50% (IC₅₀) The concentration of the active substance to be suppressed was then determined. The following results were obtained.
[0017]
[Table 1]

[0018]
Thus, the compounds of general formula I of the present invention inhibit signaling by tyrosine kinases, as demonstrated by the example of the human EGF receptor, and thus pathophysiologically caused by hyperactivity of tyrosine kinases. Useful for treating processes. These are, for example, benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and overgrowth of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
Also, the compounds of the invention include, for example, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, α1-antitrypsin deficiency, or Useful in preventing and treating airway and lung diseases associated with increased or altered production of mucus caused by tyrosine kinase stimulation in inflammatory diseases of the airways such as cough, emphysema, pulmonary fibrosis and hyperresponsive airways It is.
The compounds of the present invention may also be useful in treating gastrointestinal and biliary and gallbladder diseases associated with the disrupted activity of tyrosine kinases, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and chronic inflammatory diseases such as gastrointestinal ulcers. Suitable for treating diseases such as those found in alterations or occurring in gastrointestinal diseases associated with increased secretion, such as Menetrier's disease, secretory adenomas and protein loss syndrome; Also, nasal polyps and polyps of the gastrointestinal tract of various origins, such as villous or adenomatous polyps of the large intestine, polyps of familial colon polyposis, intestinal polyps of Gardner's syndrome, intestinal polyps, Peutz Jegers Polyps throughout the digestive tract of the syndrome, inflammatory pseudopolyps, Year polyps, are suitable for treating deep cystic colitis (colitis cystica profunda) and the intestinal wall cystic emphysema.
[0019]
Furthermore, the compounds of general formula I and the physiologically acceptable salts thereof may be used for the treatment of renal diseases, in particular for treating cystic changes such as in cystic kidneys, Syndromes such as tuberous sclerosis, von Hippel-Lindau syndrome, nephronophthisis and spongy kidneys and may be endemic, for example, epithelial hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes It may be used to treat kidney cysts that occur in other diseases caused by abnormal actions of tyrosine kinases, such as diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, and the like.
Due to their biological properties, the compounds of the invention may be used on their own, or may be used in combination with other pharmacologically active compounds, for example in the treatment of tumors, monotherapy or In combination with other anti-tumor therapeutics, for example, topoisomerase inhibitors (eg, etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), compounds that interact with nucleic acids (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin) , Hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.), cytokines (eg, interferon), antibodies and the like. For the treatment of respiratory tract diseases, these compounds may be used on their own or may be used in the respiratory tract, such as substances having secretory, broncholytic and / or anti-inflammatory activity. May be used in combination with the therapeutic agent. Also, for the treatment of diseases in the region of the gastrointestinal tract, these compounds may be administered by themselves or in combination with substances that affect motility or secretion or with anti-inflammatory substances. Good. These combinations may be administered simultaneously or sequentially.
[0020]
These compounds may be administered by themselves, or in combination with other active substances, by inhalation or transdermally or orally by intravenous, subcutaneous, intramuscular, intrarenal, intraperitoneal or intranasal route. However, aerosol formulations are particularly suitable for inhalation.
For pharmaceutical use, the compounds of the present invention are generally used in warm-blooded vertebrates, especially humans, at dosages of 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 15 mg / kg of body weight. For administration, they may contain one or more conventional inert carriers and / or diluents, such as corn starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water. / Fatty substances such as / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or hard fats or suitable mixtures thereof and simple or coated tablets, capsules, powders , Suspensions, solutions, sprays or suppositories may be used in conventional galenical preparations.
The following examples are intended to illustrate, but not limit, the invention.
[0021]
Preparation of starting compound:
Example I
6- amino -4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- {3- [4- (2- Oxo − Tetrahydrofuran -4- Il )- Piperazine -1- Il ]- Propyloxy ｝- Quinazoline
610 mg of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7- {3- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyl Suspension of oxy 及 び -quinazoline and 268 mg of iron powder in 22 ml of ethanol and bring to a boil. Then 0.76 ml of glacial acetic acid and 0.50 ml of water are added. Within minutes, a clear brown solution forms and after 1 hour the reduction is complete. For work-up, the reaction mixture is evaporated. The residue is stirred with methylene chloride, mixed with a small amount of ice and made alkaline with 1 ml of 15N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is separated and extracted with methylene chloride / methanol (95: 5). The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The resinous residue crystallizes by stirring with tert-butyl methyl ether. The yellowish solid is filtered off with suction and dried under reduced pressure.
Yield: 437 mg (76% of theory)
R_fValue: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 515, 517 [M + H]⁺
[0022]
The following compounds are obtained analogously to Example I.
(1) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl]- Piperazin-1-yl} -ethoxy) -quinazoline
R_fValue: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 529, 531 [M + H]⁺
(2) 6-amino-4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl]- Ethoxy｝ -quinazoline
R_fValue: 0.36 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 477 [M + H]⁺
(3) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl]- Ethoxy｝ -quinazoline
R_fValue: 0.29 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 501, 503 [M + H]⁺
[0023]
Example II
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -6 Nitro -7- {3- [4- (2- Oxo − Tetrahydrofuran -4- Il )- Piperazine -1- Il ]- Propyloxy ｝- Quinazoline
1.10 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3-methanesulfonyloxy-propyloxy) -6-nitro-quinazoline in 25 ml of acetonitrile and 2.33 g of 4- Mix piperazin-1-yl-dihydrofuran-2-one × 2 trifluoroacetic acid with 360 mg of sodium iodide and 1.63 g of potassium carbonate. The reaction mixture is refluxed for about 2 hours. For work-up, the inorganic salts are filtered off and washed with ethyl acetate and methylene chloride / methanol. The filtrate is evaporated and the evaporation residue is dissolved in methylene chloride / methanol. The solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The yellow resinous residue is subjected to color layer analysis with methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia (95: 4: 1) using a silica gel column. The title compound is obtained as a yellow solid.
Yield: 625 mg (49% of theory)
R_fValue: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 545, 547 [M + H]⁺
[0024]
The following compounds are obtained analogously to Example II.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
(2) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -7- {2- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 521 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6 -Nitro-quinazoline
R_fValue: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 529, 531 [MH]⁻
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -propyloxy} -6-nitro- Quinazoline
R_fValue: 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 561, 563 [M + H]⁺
(5) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 597, 599 [M + H]⁺
[0025]
Example III
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- (3- Methanesulfonyloxy − Propyloxy ) -6 Nitro − Quinazoline
4.60 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3-hydroxy-propyloxy)-in 150 ml of methylene chloride while stirring 0.96 ml of methanesulphonic acid chloride. 6-Nitro-quinazoline and 4.29 ml of diisopropylethylamine are added dropwise at ambient temperature. The reaction mixture is stirred for about 30 minutes at ambient temperature, then another 0.1 ml of methanesulphonic acid chloride is added. After about 1 hour, the reaction is completed and the cloudy reaction solution is mixed with ice water. A thick, yellowish precipitate forms, which is filtered off with suction, washed with a little methylene chloride and water and dried in a desiccator.
Yield: 5.06 g (92% of theory)
R_fValue: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 469, 471 [M−H]⁻
[0026]
The following compounds are obtained analogously to Example III.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2-methanesulfonyloxy-ethoxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 455, 457 [M−H]⁻
(2) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -7- (2-methanesulfonyloxy-ethoxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 431 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (4-methanesulfonyloxy-butyloxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 483, 485 [M−H]⁻
[0027]
Example IV
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- (3- Hydroxy − Propyloxy ) -6 Nitro − Quinazoline
Add 3.00 ml of concentrated hydrochloric acid to 21.30 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -propyloxy]-in 200 ml of methanol. 6-Nitro-quinazoline (crude product of Example V) is added dropwise. A yellow precipitate forms. The suspension is stirred at 50 ° C. for a further 3.5 hours. For work-up, the methanol is distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. The residue is mixed with ethyl acetate and ice water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The organic layer is washed with water and saturated sodium chloride solution and left overnight at ambient temperature, during which a yellow precipitate forms. This is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried. The filtrate is evaporated and the evaporation residue is recrystallized from ethyl acetate. The crystals thus obtained are mixed with the precipitate which has been filtered off with suction and recrystallized again from ethyl acetate. The desired product is obtained in the form of slightly yellowish crystals.
Yield: 4.60 g (40% of theory)
Melting point: 224-227 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 391, 393 [M−H]⁻
[0028]
The following compounds are obtained as in Example IV.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2-hydroxy-ethoxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.46 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 377, 379 [M−H]⁻
(2) 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -7- (2-hydroxy-ethoxy) -6-nitro-quinazoline
Melting point: 192-194 ° C
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 353 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (4-hydroxy-butyloxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol = 95: 5)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 405, 407 [M−H]⁻
[0029]
Example V
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- [3- ( Tetrahydropyran -2- Iloxy )- Propyloxy ] -6 Nitro − Quinazoline
2.40 g of sodium hydride (60% in mineral oil) are added batchwise to 14.50 g of 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -propan-1-ol in 120 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for about 15 minutes at ambient temperature, then 10.10 g of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline are added while cooling in an ice bath. Rinse with 20 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture suddenly turns dark red and the ice bath is removed. After about 2.5 hours, a total of 500 mg of sodium hydride are added in two batches and the reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. For work-up, the concentrated reaction solution is poured into about 400 ml of ice water, mixed with tert-butyl methyl ether and ethyl acetate and neutralized with citric acid. The organic phase is separated and evaporated. 21.30 g of a brown oil are obtained, which cleaves the protecting groups without further purification (see Example IV).
R_fValue: 0.37 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 475, 477 [M−H]⁻
[0030]
The following compounds are obtained in a similar manner to Example V.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethoxy] -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.60 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 2)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 461, 463 [M−H]⁻
(2) 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethoxy] -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.12 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 437 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- (tetrahydropyran-2-yloxy) -butyloxy] -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.31 (silica gel, cyclohexane / methyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 489, 491 [M−H]⁻
[0031]
Example VI
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- (2- {4-[(S)-(2- Oxo − Tetrahydrofuran −5- Il ) Carbonyl ]- Piperazine -1- Il ｝- Ethoxy ) -6 Nitro − Quinazoline
93 mg of (S)-(+)-5-oxo-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid and 176 μl of triethylamine were added to 320 mg of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) in 4 ml of N, N-dimethylformamide. Amino] -7- [2- (piperazin-1-yl) -ethoxy] -6-nitro-quinazoline. The reaction mixture is then mixed with 230 mg of (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium-tetrafluoroborate and stirred for 4 hours at ambient temperature. For working up, about 20 ml of ice water are added. The precipitate formed is suction filtered, washed with water and tert-butyl methyl ether and dried in a desiccator. The ocher solid crude product is reacted further without further purification.
Yield: 330 mg (82% of theory)
R_fValue: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
[0032]
The following compounds are obtained in a similar manner to Example VI.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Yl {-propyloxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 573, 575 [M + H]⁺
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (4- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Yl {-butyloxy) -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.47 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 585, 587 [M−H]⁻
[0033]
Example VII
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- [2- ( Piperazine -1- Il )- Ethoxy ] -6 Nitro − Quinazoline
780 mg of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy}-in 10 ml of methylene chloride. 6-Nitro-quinazoline is mixed with 2.00 ml of trifluoroacetic acid. The yellow reaction solution is stirred for 1 hour at ambient temperature and then left overnight. The next morning, the reaction mixture is evaporated, mixed with about 20 ml of water and made alkaline with concentrated ammonia solution. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with water and tert-butyl methyl ether. The yellow solid is dissolved in methylene chloride / methanol (5: 1). Wash the solution with 2N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with a total of 400 ml of methylene chloride / methanol (5: 1). The combined organic phases are washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue in the flask was triturated with tert-butyl methyl ether, suction filtered and dried in a desiccator.
Yield: 680 mg (5% of theory)
R_fValue: 0.15 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 445, 447 [M−H]⁻
[0034]
The following compounds are obtained as in Example VII.
(1) 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (piperazin-1-yl) -ethoxy] -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.12 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 421 [M−H]⁻
(2) 4- (Piperazin-1-yl) -dihydrofuran-2-one x 2 trifluoroacetic acid (evaporate the reaction solution without any aqueous work-up)
R_fValue: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 171 [M + H]⁺
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (piperazin-1-yl) -propyloxy] -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 461, 463 [M + H]⁺
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- (piperazin-1-yl) -butyloxy] -6-nitro-quinazoline
R_fValue: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 475, 477 [M + H]⁺
[0035]
Example VIII
4-[(R)-(1- Phenylethyl ) amino ] -7- {2- [4- (2- Oxo − Tetrahydrofuran -4- Il )- Piperazine -1- Il ]- Ethoxy ｝ -6 Nitro − Quinazoline
Dissolve 1.99 g of 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (piperazin-1-yl) -ethoxy] -6-nitro-quinazoline in 10 ml of methanol, Mix with 376 μl of (5H) -furan-2-one. The reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature, then another 35 μl of (5H) -furan-2-one are added. After stirring at ambient temperature for a further 1.5 hours, the reaction is complete. The brown reaction solution is evaporated and chromatographed on a silica gel column using methylene chloride / methanol (95: 5 to 93: 7) as eluent. The title compound is obtained as a yellowish solid.
Yield: 1.71 g (72% of theory)
R_fValue: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 505 [M−H]⁻
[0036]
The following compounds are obtained in analogy to Example VIII.
(1) 4- (4-tert-butyloxy-piperazin-1-yl) -dihydrofuran-2-one (reaction performed in methylene chloride)
R_fValue: 0.54 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 293 [M + H]⁺
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -6 -Nitro-quinazoline
R_fValue: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 559, 561 [M + H]⁺
[0037]
Example IX
4-[(R)-(1- Phenyl − ethyl ) amino ] -6 Nitro -7- Fluoro − Quinazoline
A solution of 74 ml of (R) -1-phenyl-ethylamine in 100 ml of dioxane was added to 108.8 g of 4-chloro-6-nitro-7-fluoro-quinazoline in 800 ml of methylene chloride while cooling in an ice bath. Add dropwise. The reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature. Extract with water for work-up. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) as eluent.
Yield: 52.90 g (35% of theory)
Melting point: 203 ° C
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 313 [M + H]⁺
[0038]
Example X
6- amino -4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- (3- {4-[(S)-(2- Oxo − Tetrahydrofuran −5- Il ) Carbonyl ]- Piperazine -1- Il ｝- Propyloxy )- Quinazoline
4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4-[(S)-] in tetrahydrofuran in the presence of Raney nickel on a Parr apparatus at a hydrogen partial pressure of 50 psi. Hydrogenation of (2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -propyloxy) -6-nitro-quinazoline gives the title compound in 75% yield.
R_fValue: 0.44 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 541, 543 [M−H]⁻
[0039]
The following compounds are obtained in a similar manner to Example X.
(1) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl]- Butyloxy｝ -quinazoline
R_fValue: 0.24 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 529, 531 [M + H]⁺
(2) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (4- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl]- Piperazin-1-yl} -butyloxy) -quinazoline
R_fValue: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 579, 581 [M + H]⁺
[0040]
Preparation of target compound:
Example 1
4-[(3- Chloro -4- Fluorophenyl ) amino ] -7- {3- [4- (2- Oxo − Tetrahydrofuran -4- Il )- Piperazine -1- Il ]- Propyloxy ｝ -6-[( Vinyl carbonyl ) amino ]- Quinazoline
A mixture of 166 mg of acrylic acid and 0.77 ml of triethylamine in 10 ml of tetrahydrofuran is cooled to −50 ° C. in a dry ice / acetone cooling bath and mixed with 4 ml of a solution of 175 μl of acrylic acid chloride in 4 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at this temperature for 45 minutes. Then, 427 mg of 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl]. 10 ml of a tetrahydrofuran solution containing -propyloxy} -quinazoline are added within 20 minutes. The reaction mixture is then slowly raised to 0 ° C. and stirred at this temperature until the reaction is complete. Ice water is then added, resulting in a viscous precipitate. It is completely extracted several times with ethyl acetate / methanol. The combined organic phases are washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The yellowish, resin-like crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (95: 5) as eluent.
Yield: 148 mg (31% of theory)
R_fValue: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 567, 569 [M−H]⁻
[0041]
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Ill @ -ethoxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R_fValue: 0.46 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 581, 583 [M−H]⁻
(2) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline (reaction is carried out only in acrylic acid chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine)
R_fValue: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 529 [M−H]⁻
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline (reaction is carried out with acrylic acid and isobutyl chloroformate in the presence of triethylamine in tetrahydrofuran)
R_fValue: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 1)
Mass spectrum (ESI⁻): M / z = 553, 555 [M−H]⁻
(4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Yl {-propyloxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R_fValue: 0.26 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 597, 599 [M + H]⁺
(5) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R_fValue: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 583, 585 [M + H]⁺
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (4- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Yl {-butyloxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
R_fValue: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI⁺): M / z = 611, 613 [M + H]⁺
[0042]
The following compounds can be prepared in a manner analogous to the methods known from the preceding examples and other literature.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4-[(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) methyl] -piperazin-1-yl} -propyl Oxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4- {2-[(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] -ethyl} -piperazine- 1-yl) -propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(3) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [1- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperidin-4-yl] -propyloxy}- 6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(4) 4-[(3-bromophenyl) amino] -7- {3- [1- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperidin-4-yl] -propyloxy} -6-[( Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(5) 4-[(3-methylphenyl) amino] -7- {3- [1- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperidin-4-yl] -propyloxy} -6-[( Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(6) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (3-oxo-perhydro-pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -Propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(7) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1-oxo-perhydro-pyrazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -Propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(8) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (2-oxa-3-oxo-8-aza-spiro [4,5] dec-8-yl)- Propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(9) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (3-oxa-2-oxo-9-aza-spiro [5.5] undecane-9-yl)- Propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(10) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1,4-dioxa-2-oxo-9-aza-spiro [5.5] undecane-9-yl ) -Propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(11) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-methyl-1-oxa-2-oxo-4,9-diaza-spiro [5.5] undecane -9-yl) -propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(12) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -propyloxy}- 6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(13) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [4- (6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl]- Propyloxy} -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(14) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4-[(6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) methyl] -piperidin-1- Yl {-propyloxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(15) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (3- {4-[(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl] -piperidin-1-yl} -propyl Oxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(16) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (6-methoxymethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-[(vinyl Carbonyl) amino] -quinazoline
(17) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [6- (2-methoxyethyl) -2-oxo-morpholin-4-yl] -propyloxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
(18) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1,9-dioxa-2-oxo-4-aza-spiro [5.5] undecane-4-yl ) -Propyloxy] -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
[0043]
Example 2
75mg Tablets containing the active substance
One tablet core contains:
Active substance $ 75.0mg
Calcium phosphate 93.0mg
Corn starch 35.5mg
Polyvinyl pyrrolidone 10.0mg
Hydroxypropyl methylcellulose @ 15.0mg
Magnesium stearate 　 1.5mg
230.0mg
Preparation:
The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose and half the indicated amount of magnesium stearate. 13 mm diameter blanks are produced on a tablet press, which are then rubbed using a suitable machine through a sieve having a mesh size of 1.5 mm and mixed with the remaining magnesium stearate. The granules are compressed on a tablet press to produce tablets of the desired shape.
Core weight: 230mg
Die: 9mm, convex
The tablet core thus produced is coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film-coated tablet is polished with beeswax.
Weight of coated tablet: 245 mg
[0044]
Example 3
100mg Tablets containing the active substance
composition:
One tablet contains:
Active substance 100.0mg
Lactose 80.0mg
Cornstarch 34.0mg
Polyvinyl pyrrolidone 4.0mg
Magnesium stearate 　 2.0mg
220.0mg
Preparation method:
The active substance, lactose and corn starch are mixed together and moistened evenly with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. The wet composition is sieved (2.0 mm mesh size), dried in a rack-type drier at 50 ° C., sieved again (1.5 mm mesh size), and the lubricant is added. The resulting mixture is compressed into tablets.
Tablet weight: 220mg
Diameter: 10 mm, biplanar, facets on both sides and notches on one side.
[0045]
Example 4
150mg Tablets containing the active substance
composition:
One tablet contains:
Active substance 50.0mg
Lactose powder 89.0mg
Cornstarch 40.0mg
Colloidal silica 10.0mg
Polyvinyl pyrrolidone 10.0mg
Magnesium stearate 　 1.0mg
300.0mg
Preparation:
The active substance mixed with lactose, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and sieved through a 1.5 mm mesh size sieve. The granulate dried at 45 ° C. is again sieved and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Compress tablets from the mixture.
Tablet weight: 300mg
Die: １０ 10mm, flat
[0046]
Example 5
150mg Hard capsule containing the active substance
One capsule contains:
Active substance 50.0mg
Cornstarch (dried) about 80.0mg
Lactose (powder) about 87.0mg
Magnesium stearate 　 3.0mg
About 420.0mg
Preparation:
The active substance is mixed with the excipients, sieved through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed using a suitable instrument until uniform. The resulting mixture is packed into size 1 hard capsules.
Capsule filling amount: about 320mg
Capsule shell: size 1 hard capsule
[0047]
Example 6
150mg Suppositories containing the active substance
One suppository contains the following:
Active substance １５ 150.0mg
Polyethylene glycol {1500} 550.0mg
Polyethylene glycol {6000} 460.0mg
Polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0mg
2,000.0mg
Preparation:
After the suppository is melted, the active substance is distributed homogeneously therein, and the melt is placed in a chilled mold.
[0048]
Example 7
50mg Suspension containing the active substance
The 100 ml suspension contains:
Active substance ¥ 1.00g
Carboxymethylcellulose-Na salt 0.10 g
Methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g
Propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g
Glucose 10.00g
Glycerol @ 5.00 g
70% sorbitol solution 20.00g
Flavoring agent 0.30g
Distilled water \ ad \ 100ml
Preparation:
Heat the distilled water to 70 ° C. Methyl and propyl p-hydroxybenzoate along with glycerol and the sodium salt of carboxymethylcellulose are dissolved therein with stirring. The solution is cooled to ambient temperature, the active substance is added and dispersed homogeneously by stirring. After the sugar, sorbitol solution and flavor have been added and dissolved, the suspension is evacuated with stirring to remove air.
5 ml of suspension contains 50 mg of active substance.
[0049]
Example 8
10mg Ampules containing the active substance
composition:
Active substance 10.0mg
0.01N hydrochloric acid sufficient amount
Distilled water (double-distilled water) ad@2.0ml
Preparation:
The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with common salts, sterile filtered and transferred to 2 ml ampules.
[0050]
Example 9
50mg Ampules containing the active substance
composition:
Active substance 50.0mg
0.01N hydrochloric acid sufficient amount
Distilled-distilled water ad@10.0ml
Preparation:
The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with common salts, sterile filtered and transferred to 10 ml ampules.
[0051]
Example 10
5mg Capsules for inhalation of powders containing different active substances
One capsule contains:
Active substance 5.0mg
Lactose for inhalation　 15.0mg
20.0mg
Preparation:
The active substance is mixed with lactose for inhalation. The mixture is filled into capsules on a capsule forming machine (the weight of an empty capsule is about 50 mg).
Capsule weight: 70.0mg
Capsule size = 3
[0052]
Example 11
2.5mg Inhalation solution for portable nebulizers containing different active substances
One spray comprises:
Active substance 2.500 mg
Benzalkonium chloride 0.001mg
1N hydrochloric acid sufficient amount
Ethanol / water (50/50) ad 15,000mg
Preparation:
The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50:50). Adjust the pH of the solution with 1N hydrochloric acid. The resulting solution is filtered and transferred to a container (cartridge) suitable for use with a portable nebulizer.
Container content: 4.5 g

Claims (9)

Bicyclic heterocyclic compounds of the following general formula, tautomers, stereoisomers and salts thereof.

(Where
Ra represents _a hydrogen atom or a methyl group,
R _b represents a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group, wherein the phenyl nucleus is in each case substituted by groups R _{1 to} R ₃ ,
R ₁ and R ₂ are each a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
A methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, cyano, vinyl or ethyl group,
An aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
Represents a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, which may be the same or different, or when R ₁ and R ₂ are bonded to adjacent carbon atoms, R ₁ is ₂ together with -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH-,
R ₃ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom)
R _c represents a hydrogen atom or a methyl group,
X represents a cyano group or a methine group substituted by a nitrogen atom,
A is a 1,1- or 1,2-vinylene group optionally substituted by one or two methyl groups or one trifluoromethyl group,
Represents an ethynylene group or a 1,3-butadiene-1,4-ylene group optionally substituted by a methyl or trifluoromethyl group;
B is a hydrogen atom or a C _1-4 -alkyl group, a methyl group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, an ethyl group substituted by 1 to 5 fluorine atoms, C _1-4 -alkylcarbonyl, carboxy , C _1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C _1-4 -alkylaminocarbonyl, di- (C _1-4 -alkyl) -aminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- ( Represents a C _1-4 -alkyl) -piperazinocarbonyl group or a C _1-4 -alkyl group substituted by a group R ₄ , wherein
R ₄ is a C _1-4 -alkoxy group,
An amino group substituted by two C _1-4 -alkyl groups (the alkyl groups may be the same or different, and each alkyl component is a C _1-4 -alkoxy or di- ( Although it may be substituted by a C _1-4 -alkyl) -amino group or a 4- to 7-membered alkylene imino group, in each case, the methylene group in the 6- to 7-membered alkylene imino group is 4 -Position may be substituted by an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl, a sulfonyl or an N- (C _1-4 -alkyl) -imino group),
A 4- to 7-membered alkylene imino group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups,
A 6- to 7-membered alkylene imino group optionally substituted by one or two methyl groups (in each case, the 4-position methylene group is an oxygen or sulfur atom, sulfinyl, sulfonyl or N- (Substituted by (C _1-2 -alkyl) -imino group) or an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups),
C is a C _1-6 -alkylene group, an —O—C _1-6 -alkylene group (where the alkylene component is linked to the group D), or an oxygen atom (not linked to the nitrogen atom of the group D )
D is a pyrrolidino group in which two hydrogen atoms are substituted at the 2-position by a group E (wherein
E is one or two as necessary _{C 1-2} - _-CH 2 may be substituted by an alkyl group _{-O-CO-CH 2 -,} - CH 2 CH 2 -O-CO -, - CH 2 _{-O-CO-CH 2 CH 2} -, - represents or _{-CH 2 CH 2 CH 2 -O-} CO- bridge), - CH 2 CH 2 -O -CO-CH 2
A pyrrolidino group in which two hydrogen atoms have been replaced in the 3-position by a group F, wherein
F represents —O—CO—CH ₂ CH ₂ —, —CH ₂ —O—CO—CH ₂ —, —CH ₂ , which may be optionally substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups. _{CH 2 -O-CO -, -} O-CO-CH 2 CH 2 CH 2 -, - CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -, - CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 -, - _{CH 2 CH 2 CH 2 -O-} CO -, - O-CO-CH 2 -NR 5 -CH 2 -, - CH 2 -O-CO-CH 2 -NR 5 -, - O-CO-CH 2 - O-CH ₂ - or represents _{-CH 2 -O-CO-CH 2} -O- bridge,
R ₅ represents a hydrogen atom or a C _1-4 -alkyl group),
A piperidino or hexahydroazepino group in which two hydrogen atoms in the 2-position are replaced by a group E, wherein E is as defined above,
In each case, a piperidino or hexahydroazepino group in which two hydrogen atoms in the 3- or 4-position have been replaced by a group F, wherein F is as defined above,
A piperazino- or 4- (C _1-4 -alkyl) -piperazino group in which two hydrogen atoms at the 2- or 3-position of the piperazino ring are replaced by a group E, wherein E is defined above Street),
Two vicinal hydrogen atoms, required by one or two _{C 1-2} - optionally substituted by an alkyl group _{-O-CO-CH 2 - -CH} 2 -O-CO -, - O-CO _{-CH 2 CH 2 -, - CH} 2 -O-CO-CH 2 -, - CH 2 CH 2 -O-CO -, - O-CO-CH 2 -NR 5 - or -O-CO-CH ₂ - A pyrrolidino or piperidino group substituted by an O-bridge, wherein R ₅ is as defined above, and the heteroatom of the above-mentioned bridge is not attached to the 2- or 5-position of the pyrrolidino ring and the piperidino ring Does not bind to the 2- or 6-position of
Piperazino ring 2-position of the hydrogen atoms together with the 3-position of the hydrogen atom, one or two if necessary _{C 1-2} - optionally substituted by an alkyl group _-CH 2 -O-CO A piperazino or 4- (C _1-4 -alkyl) -piperazino group substituted by a —CH ₂ — or —CH ₂ CH ₂ —O—CO— bridge;
3-position is a hydrogen atom if necessary together with the 4-position of the hydrogen atom one or two _{C 1-2} - optionally substituted by an alkyl group _{-CO-O-CH 2 CH 2} - or _{-CH 2 -O-CO-CH 2} - piperazino group substituted by a bridge (here, in each case, the left end of the bridge above is combined with the 3-position of the piperazino ring),
A pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by a group R ₆ , wherein
R ₆ is 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-tetrahydropyranyl, 2-oxo-1,4-dioxanyl, which may be optionally substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups. 2-oxo-4- (C _1-4 -alkyl) -morpholinyl group),
A pyrrolidino group substituted at the 3-position by a 2-oxo-morpholino group, wherein the 2-oxo-morpholino group may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups;
Piperidino or hexahydroazepino group substituted at the 3- or 4-position by a 2-oxo-morpholino group, wherein the 2-oxo-morpholino group is substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups )
A 4- (C _1-4 -alkyl) -piperazino or 4- (C _1-4 -alkyl) -homopiperazino group substituted by R ₆ at a cyclic nitrogen atom, wherein R ₆ is as defined above is there)
A piperazino or homopiperazino group substituted at the 4-position by a group R ₇ , wherein
R ₇ is 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydro optionally substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups. Represents a pyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group),
In the 3-position _{(R 5 NR 7) -,} R 7 O-, R 7 S-, R 7 SO- or _R 7 SO ₂ - pyrrolidino group (here substituted by a group, _{R 5} and _{R 7} above As defined in),
3- or 4-position by _{(R 5 NR 7) -,} R 7 O-, R 7 S-, R 7 SO- or _R 7 SO ₂ - substituted piperidino or hexahydroazepino group (wherein the group , R ₅ and R ₇ are as defined above),
R ₆ -C _{1-4 -alkyl-} , (R ₅ NR ₇ ) -C _{1-4 -alkyl-} , R ₇ O-C _{1-4 -alkyl-} , R ₇ S-C _{1-4 -alkyl-} , A pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by an R ₇ SO—C _{1-4 -alkyl-} , R ₇ SO ₂ -C _1-4 -alkyl- or (R ₅ NR ₇ ) —CO— group (here Wherein R ₅ and R ₇ are as defined above),
At the 3-position, R ₆ -CO-NR ₄ , R ₆ -C _1-4 -alkylene-CONR ₄ , (R ₅ NR ₇ ) -C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , R ₇ O-C _1-4. - alkylene _{-CONR 5, R 7 S-C} 1-4 - alkylene _{-CONR 5, R 7 SO-C} 1-4 - alkylene _{-CONR 5, R 7 SO 2 -C} 1-4 - alkylene -CONR _5, 2 -Oxo-morpholino-C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , R ₆ -C _1-4 -alkylene-Y or a pyrrolidino group substituted by a C _2-4 -alkyl-Y group, wherein C _2-4 - _{C 2-4} alkyl group -Y - alkyl moiety in the 2-position _{(R 5 NR 7) -,} R 7 O-, R 7 S-, R 7 SO- or _R 7 SO ₂ - optionally substituted by a group , The 2-oxo-morpholino component is In either case, one or two C _{1-2 -} may be substituted by an alkyl group,
R ₅ -R ₇ are as defined above,
Y represents an oxygen or sulfur atom, an imino, an N- (C _1-4 -alkyl) -imino, a sulfinyl or a sulfonyl group),
R ₆ -CO-NR ₅ , R ₆ -C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , (R ₅ NR ₇ ) -C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , R ₇ OC at the 3- or 4-position _1-4 -alkylene-CONR ₅ , R ₇ S-C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , R ₇ SO-C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , R ₇ SO ₂ -C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , 2-oxo-morpholino-C _1-4 -alkylene-CONR ₅ , piperidino or hexahydroazepino group substituted by R ₆ -C _1-4 -alkylene-Y or C _2-4 -alkyl-Y group (Where Y is as defined above, and the 2-oxo-morpholino component may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups; and C _2-4 -alkyl-Y Group C _2-4 - alkyl moiety, in each case, in the 2-position _{(R 5 NR 7) -,} R 7 O-, R 7 S-, R 7 SO- or _R 7 SO ₂ - optionally substituted by a group , R ₅ -R ₇ are as defined above),
R ₆ -C _{1-4 -alkyl-} , (R ₅ NR ₇ ) -C _{1-4 -alkyl-} , R ₇ O-C _{1-4 -alkyl-} , R ₇ S-C _{1-4 at a} cyclic nitrogen atom -(C _1-4 -alkyl substituted by an alkyl-, R ₇ SO-C _{1-4 -alkyl-} , R ₇ SO ₂ -C _1-4 -alkyl- or R ₅ NR ₇ -CO- group. ) -Piperazino or 4- (C _1-4 -alkyl) -homopiperazino groups, wherein R _{5 to} R ₇ are as defined above,
In the 4-position _R 6 _{-C 1-4} - alkyl _{-, R 6 -CO-, R 6} -C 1-4 - alkylene _{-CO -, (R 5 NR 7} ) -C 1-4 - alkylene -CO- R ₇ O—C _1-4 -alkylene-CO—, R ₇ S—C _1-4 -alkylene-CO—, R ₇ SO—C _1-4 -alkylene-CO— or R ₇ SO ₂ —C _1. A piperazino or homopiperazino group substituted by a ₄ -alkylene-CO- group, wherein R _{5 to} R ₇ are as defined above,
In the 4-position _{C 2-4} - substituted piperazino or homopiperazino group (wherein the alkyl _{group, C 2-4} - alkyl group, in each case, in the 2-position _(R 5 _NR 7) -, Substituted by R ₇ O—, R ₇ S—, R ₇ SO— or R ₇ SO ₂ — groups, wherein R ₅ and R ₇ are as defined above),
A pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group substituted by a 2-oxo-morpholino-C _1-4 -alkyl group, wherein the 2-oxo-morpholino moiety is substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups; May be substituted),
In the 3-position _{C 2-4} - substituted pyrrolidino group (wherein the alkyl group -Y, Y is as defined _{above, C 2-4} - _{C 2-4} alkyl group -Y - alkyl The components are in each case substituted in the 2-position by a 2-oxo-morpholino group optionally substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups),
3-position or the 4-position _{C 2-4} at - substituted piperidino or hexahydroazepino group (wherein the alkyl group -Y, Y is as defined _{above, C 2-4} - alkyl - The _C2-4 -alkyl component of the Y group is in each case 2-positioned by a 2-oxo-morpholino group optionally substituted by one or two _C1-2 -alkyl groups. Replaced),
Cyclic nitrogen atom of 2-oxo - morpholino _{-C 1-4} - by an alkyl group substituted _{4-(C 1-4} - alkyl) - piperazino - or _{4-(C 1-4} - alkyl) - homopiperazino group (wherein Wherein the 2-oxo-morpholino component may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups),
A piperazino or homopiperazino group substituted at the 4-position by a 2-oxo-morpholino-C _1-4 -alkylene-CO group, wherein the 2-oxo-morpholino component is one or two C _1-2 -alkyl groups May be replaced by
In the 4-position _{C 2-4} - In piperazino or homopiperazino group substituted by an alkyl group _{(wherein, C 2-4} - alkyl moiety, in each case, if necessary one or two _{C 1-2} - Substituted at the 2-position by a 2-oxo-morpholino group optionally substituted by an alkyl group),
1-position by a group _{R 7, R 6 -C 1-4} - alkyl _{-, R 6 -CO-, R 6} -C 1-4 - alkylene _{-CO -, (R 5 NR 7} ) -C 1-4 - alkylene _{-CO-, R 7 O-C 1-4} - alkylene _{-CO-, R 7 S-C 1-4} - alkylene _{-CO-, R 7 SO-C 1-4} - alkylene _-CO-, R 7 SO ₂ -C _1-4 - alkylene -CO- or 2-oxo - morpholino _{-C 1-4} - alkylene -CO- substituted pyrrolidinyl or piperidinyl group (wherein the group, _{R 7 R 5} to be defined on the The 2-oxo-morpholino moiety may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups),
In the 1-position _{C 2-4} - pyrrolidinyl or piperidinyl group (wherein substituted by alkyl _{groups, C 2-4} - alkyl moiety, in each case also at the 2-position _(R 5 _NR 7) -, Substituted by a R ₇ O—, R ₇ S—, R ₇ SO—, R ₇ SO ₂ — or 2-oxo-morpholino group, wherein R ₅ and R ₇ are as defined above; The morpholino component may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups),
In any case, radicals _R 7 cyclic nitrogen _atom, R _{6 -C 1-4} - alkyl _{-, R 6 -CO-, R 6} -C 1-4 - alkylene _{-CO -, (R 5 NR 7} ) -C _1-4 -alkylene-CO-, R ₇ O-C _1-4 -alkylene-CO-, R ₇ S-C _1-4 -alkylene-CO-, R ₇ SO-C _1-4 -alkylene- Pyrrolidino-3-yl-NR ₅ , piperidine-3 substituted by CO—, R ₇ SO ₂ —C _1-4 -alkylene-CO— or 2-oxo-morpholino-C _1-4 -alkylene-CO— group -Yl-NR ₅ or piperidin-4-yl-NR ₅ groups, wherein R ₅ -R ₇ are as defined above, and the 2-oxo-morpholino moiety is one or two C _1-2 -Optionally substituted by an alkyl group),
In any case, cyclic nitrogen atom _{C 2-4} - pyrrolidin-3-yl -NR ₅ is substituted by an alkyl group, piperidin-3-yl -NR ₅ or piperidin-4-yl -NR ₅ (wherein , _{C 2-4} - alkyl moiety, in each case, in the 2-position _{(R 5 NR 7) -,} R 7 O-, R 7 S-, R 7 SO-, R 7 SO 2 - or 2 Substituted by an -oxo-morpholino group, R ₅ and R ₇ are as defined above, and the 2-oxo-morpholino component may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups. ),
R ₆ -C _1-4 - alkylene -NR ₅ group (herein, _{R 5} and _{R 6} are as defined above), or _{C 2-4} - alkyl -NR ₄ group (herein, _{C 2 -4} - alkyl moiety, in each case, 2-position with _{(R 5 NR 7) -,} R 7 O-, R 7 S-, R 7 SO-, R 7 SO 2 - or 2-oxo - morpholino Substituted by a group, R ₅ and R ₇ are as defined above, and the 2-oxo-morpholino moiety may be substituted by one or two C _1-2 -alkyl groups),
A group R ₈ , or a 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by a group R ₈ and a C _1-4 -alkyl group, wherein
R ₈ is C _3-4 -alkyl, hydroxy-C _1-4 -alkyl, C _1-4 -alkoxy-C _1-4 -alkyl, di- (C _1-4 -alkyl) -amino-C _1-4. -Alkyl, pyrrolidino-C _1-4 -alkyl, piperidino-C _1-4 -alkyl, morpholino-C _1-4 -alkyl, 4- (C _1-4 -alkyl) -piperazino-C _1-4 -alkyl, C _1-4 - alkylsulfanyl _{-C 1-4} - _{alkyl, C 1-4} - alkylsulphinyl _{-C 1-4} - _{alkyl, C 1-4} - alkylsulphonyl _{-C 1-4} - alkyl, cyan _{-C 1- 4} - _{alkyl, C 1-4} - alkoxycarbonyl _{-C 1-4} - alkyl, aminocarbonyl _{-C 1-4} - _{alkyl, C 1-4} - alkyl - aminocarbonyl _{-C 1-4} - A Kill, di - _{(C 1-4} - alkyl) - aminocarbonyl _{-C 1-4} - alkyl, pyrrolidinocarbonyl _{-C 1-4} - alkyl, piperidinocarbonyl _{-C 1-4} - alkyl, morpholinocarbonyl -C _1-4 -alkyl or 4- (C _1-4 -alkyl) -piperazinocarbonyl-C _1-4 -alkyl group),
A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by two groups R ₈ , wherein R ₈ is as defined above and the two groups R ₈ are the same or different )
Two hydrogen atoms of methylene groups, one or two _{C 1-2} necessary - may be substituted by an alkyl group _{- (CH 2) m -,} - CH 2 -Y-CH 2 -, - _{CH 2 -Y-CH 2 -CH 2} -, - CH 2 CH 2 -Y-CH 2 CH 2 - or _{-CH 2 CH 2 -Y-CH 2} CH 2 CH 2 - 2- oxo substituted by the bridge - A morpholin-4-yl group (wherein
m represents the number 2, 3, 4, 5, or 6;
Y represents an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl, a sulfonyl or a C _1-4 -alkylimino group),
5-position of the hydrogen atoms are taken together with the 6-position of the hydrogen _{atom, - (CH 2) n -} , - CH 2 -Y-CH 2 -, - CH 2 -Y-CH 2 CH 2 - or - _{CH 2 -CH 2 -Y-CH 2} - morpholin-4-yl group (where, - 2-oxo substituted by the bridge
Y is as defined above;
n represents the number 2, 3 or 4),
Unless otherwise stated, the aryl components mentioned in the definitions of the radicals above represent phenyl radicals which may be mono- or disubstituted by R ₉ , said substitutions being identical or different ( here,
R ₉ represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C _1-2 -alkyl, a trifluoromethyl or a C _1-2 -alkoxy group,
Two radicals R ₉ , when bonded to adjacent carbon atoms, together represent a C _3-4 -alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadiene-1,4-ylene group)) Ra represents _a hydrogen atom,
R _b represents a 1-phenylethyl, 3-methylphenyl, 3-chlorophenyl, 3-bromophenyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R _c represents a hydrogen atom,
X represents a nitrogen atom,
A represents a 1,2-bilylene or ethynylene group,
B represents a hydrogen atom,
C is _{-O-CH 2 CH 2 -,} - O-CH 2 CH 2 CH 2 - or _{-O-CH 2 CH 2 CH 2} CH 2 - represents a group (wherein, in each case, the alkylene component Bonded to group D),
D 2 two hydrogen atoms of the 4-position is _{-CH -O-CO-CH 2,} -CH 2 CH 2 -O-CO -, - CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 -, - O _{-CO-CH 2 -NCH 3 -CH 2} - or _{-O-CO-CH 2 -O-} CH 2 - piperidino group substituted by the bridge,
3-position of the hydrogen atoms are taken together with the 4-position of the hydrogen _{atom, -CO-O-CH 2 -CH} 2 - or _{-CH 2 -O-CO-CH 2} - piperazino group substituted by a bridge ( Here, in each case, the left end of the above-mentioned bridge is bonded to the 3-position of the piperazino ring),
A piperidino group substituted in the 4-position by a 2-oxo-morpholino or 2-oxo-morpholinomethyl group (where the 2-oxo-morpholino component is in each case substituted by one or two methyl groups; May be done),
A piperazino group substituted at the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl- or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group;
4-position by substituted by R _{6 S} group were piperidino group (wherein,
R ₆ represents a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl group),
A piperazino group substituted at the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuranylmethyl or 2-oxo-tetrahydrofuranyl-carbonyl group,
A piperazino group substituted at the 4-position by a [2- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulphenyl) ethyl] group, at the 1-position 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-4 A piperidin-4-yl group substituted by a -yl group,
A 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by a methoxymethyl or methoxyethyl group,
Two hydrogen atoms of the methylene groups is _{-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2} -, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, - CH 2 -O-CH 2 CH 2 - or _-CH 2 CH _{2 -O-CH 2 CH} 2 - 2- oxo substituted by a bridge - represents a morpholin-4-yl group, a bicyclic heterocyclic compound of the general formula according to claim 1 (I), its tautomers, stereoisomers Isomers and salts. Ra represents _a hydrogen atom,
R _b represents a 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
R _c represents a hydrogen atom,
X represents a nitrogen atom,
A represents a 1,2-vinylene group,
B represents a hydrogen atom,
C is _{-O-CH 2 CH 2 -,} - O-CH 2 CH 2 CH 2 - or _{-O-CH 2 CH 2 CH 2} CH 2 - represents a group (wherein the alkylene component, in each case , Bonded to group D),
The bicyclic compound of the formula (I) according to claim 1, wherein D represents a piperazino group substituted at the 4-position by 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl group. Heterocyclic compounds, tautomers, stereoisomers and salts thereof. The following compound of the general formula (I) according to claim 1, a tautomer, a stereoisomer and a salt thereof.
(1) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyloxy}- 6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline,
(2) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (2- {4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazine-1- Yl {-ethoxy) -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline,
(3) 4-[(R)-(1-phenylethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6 -[(Vinylcarbonyl) amino] -quinazoline and (4) 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)- Piperazin-1-yl] -ethoxy} -6-[(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 4 with inorganic or organic acids or bases. It contains the compound according to at least one of claims 1 to 4 or the physiologically acceptable salt according to claim 5, and may optionally contain one or more inert carriers and / or diluents. Pharmaceutical composition. Claims 1-1 for preparing a pharmaceutical composition suitable for the treatment of benign or malignant tumors, the prevention or treatment of diseases of the respiratory tract and lungs, the treatment of diseases of the polyps, gastrointestinal tract, bile ducts and gallbladder, as well as kidney and skin. Use of the compound according to at least one of the above items 5. A method for preparing a pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the compound according to at least one of claims 1 to 5 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical methods. The method as described above. A process for preparing a compound of general formula I according to at least one of claims 1 to 5,
a) A compound of the following general formula

(Where
R _{a to} R _c , C, D and X are defined as in claims 1 to 4)
Reacting with a compound of the following general formula,

(Where
A and B are defined as in claims 1 to 4,
Z ₁ represents a leaving group)
If necessary, any protecting groups used in the above reaction may be cleaved again and / or if necessary the compound of general formula I thus obtained may be separated into its stereoisomers and / or Converting the compound of general formula (I) into a salt thereof, especially for pharmaceutical use, a pharmaceutically acceptable salt thereof.