JP2004506200A - ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストの簡易薬剤監視法 - Google Patents
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Abstract
この発明は、生体外で血小板の付着性を定量的に測定するための単分散性ポリマー粒子（ヒトのアルブミン、フィブリン、フィブリノーゲンまたはポリフェニルメタクリレート）の使用に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
この発明は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストの簡易薬剤監視法に関する。
【０００２】
（背景技術）
動脈閉塞疾患の凝血塊形成（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）とその素因は病理学的血小板反応を用いて決定される。顕在的な動脈のマクロ的もしくはミクロ的な血栓症に対する血小板標的化スターター反応は薬剤の開発の分野において注目されている。最近になって、血小板のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターを遮断する治療原理は特に有望であることが示されている。種々の研究、例えば、捕捉（Ｃａｐｔｕｒｅ）、エピログ（Ｅｐｉｌｏｇ）、エピック（Ｅｐｉｃ）およびエピステント（Ｅｐｉｓｔｅｎｔ）等において、血小板のフィブリノーゲンレセプター（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）を閉塞する物質によって血栓性反応が防止されるか、または拮抗されることが実証されていることには疑いがない。これまでのところ、モノクローナル抗体の断片である所謂「アブシキシマブ（Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）」（レオプロ（Ｒｅｏｐｒｏ））を用いることによって最も重要な知見が得られているが、その他の入手源から得られる別の物質、例えば、天然のディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎｅ）、ペプチドアンタゴニストまたはペプチドミメチカ（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃａ）等も現在のところ臨床試験に供されている。
【０００３】
これらの物質を使用する場合の実際上の重要な問題は、これらの物質が、循環中の全血小板のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの６０〜８０％が遮断されたときにのみ臨床効率を発揮するということである。これらの物質の著しく低い治療指数は、既に９０〜９５％のレセプターの遮断によって過度の出血傾向があるという事実によって説明される。
【０００４】
このようなひどい副作用も、これらの新規物質群の広範囲の適用を制限している。従来においても、血小板の機能を決定する最も多様な方法によって血液濃度を調整するために多くの試みがなされていた。しかしながら、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストの血中濃度と効果との間に関連性は認められていない。この理由は、これらの物質の血中濃度の高さと凝集抑制強度との間に直接的な関連性がないからである。このような関連性の欠如は、就中、循環血小板の可変数および血小板表面に露出するインテグリン分子の数に起因する。多くの場合、血小板凝集の測定法は、効力の決定のために使用されている。血小板含有血漿もしくは血小板に富む血漿中でおこなわれるコラーゲンもしくはＡＤＰに対する凝集アゴニスト反応は時間とコストがかかり、しかも、患者の血液中の実際の状態を間接的に示すに過ぎない。何故ならば、これらの反応は、患者の血小板を含む血漿の強制的な分離と濃縮に起因して、自然の反応と同一の反応を可能にしないからである。
【０００５】
血小板凝集のＰＯＣＴが可能な全血法、即ち、ウルテグラアキュメチックス（ｕｌｔｅｇｒａ ａｃｃｕｍｅｔｉｃｓ）法においては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストの治療毒性域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ−ｔｏｘｉｃ ｒａｎｇｅ）において過度に大きな散乱効果がもたらされ、しかもコストが非常に高くなる。また、この方法は、測定成分として、強力な凝集トリガー（ｔｒｉｇｇｅｒ）を使用する。さらに、凝固グローバルテスト（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｇｌｏｂａｌ ｔｅｓｔ）、例えば、血栓弾性グラフィー等の解析とプロトロンビン時間には過度に長い時間を必要とするので、これらの試験に対しては、血小板機能の抑制率の決定はほとんど期待できない。
【０００６】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
本願発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術の上記の問題点を解決することである。
【０００７】
（その解決方法）
この課題は、特定のポリマー表面が血小板に対して理想的な付着域になるという驚くべき知見に基づいて解決された。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
従来から知られている血小板の付着と血小板の拡散の試験は、顕微鏡を用いてガラス製スライド上でおこなわれる定性的な方法である。この発明による方法においては、「粗い（ｒｏｕｇｈ）」表面を有する特定の微粒子に調製されたガラス様（ｇｌａｓｓ−ｌｉｋｅ）ポリマーを使用する。これらの微粒子の表面は活性化血小板に対して直接的な付着パートナーとなる。抗凝固処理した全血へ特定量の単分散性ポリマー粒子を添加し、これらを室温で振とうする短時間のインキュベーション処理に付す。ポリマー粒子を振とうさせる前後の懸濁液中の血小板の数の差を測定することによって付着指数を決定することができる。本発明による方法は、凝固欠損のない発端者および患者に対して該付着指数が５０（５０±８）になるように設計される。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストを用いて処理した後の付着抑制の場合には、付着性の低下が発生するが、この付着性低下は投与量に厳密に依存し、付着指数は＜４０となる。さらに、この試験は、患者における血小板の付着性の増加を決定するのにも使用できる。
【０００９】
従って、本発明は、天然ポリマーと合成ポリマーから得られる特定量の単分散性粒子の使用に関する。使用する粒子はヒトの血漿タンパク質と単分散性ポリマー粒子から構成させることができる。この場合、ポリマー粒子の直径は１〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍであり、最も適当なポリマー粒子は、サイズが５〜６μｍのポリフェニルメタクリレートの単分散性多孔質粒子である。上記の簡易な定量的接着法において使用される補助的手段は、小さなシェーカー（例えば、ＩＫＡ社製のＭ５１）および血球計数装置、例えば、アボット社製の「セルダイン（Ｃｅｌｌｄｙｎ）１６００」またはあらゆる臨床化学的研究所において使用されている類似の血球アナライザー等である。対応するデータは１５分以内に得ることができる。この方法は、病床または心臓循環機能測定施設において直接使用することができる。この方法にはＰＯＣＴ特性があり、該方法は循環する血小板の数（８０〜４００００個／μｌ）に左右されず、またフィブリノーゲンの可変濃度（１〜５ｇ／ｌ）によっても影響をうけない。
【００１０】
抗凝固処理血液（例えば、クエン酸塩加血液（１／１０ｖ／ｖ））０．２ｍｌと５％粒子懸濁液０．００２ｍｌから試料を調製し、該調製物中の血小板の数を測定し、次いで該調製物を６００／分で１０分間振とうさせ、該振とう後の該調製物中の血小板の数を測定する。付着指数（Ａｌ）は次式によって算出される。
［（振とう前の血小板の数）−（振とう後の血小板の数）］×１００／（振とう前の血小板の数）
（技術分野）
この発明は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストの簡易薬剤監視法に関する。
【０００２】
（背景技術）
動脈閉塞疾患の凝血塊形成（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）とその素因は病理学的血小板反応を用いて決定される。顕在的な動脈のマクロ的もしくはミクロ的な血栓症に対する血小板標的化スターター反応は薬剤の開発の分野において注目されている。最近になって、血小板のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターを遮断する治療原理は特に有望であることが示されている。種々の研究、例えば、捕捉（Ｃａｐｔｕｒｅ）、エピログ（Ｅｐｉｌｏｇ）、エピック（Ｅｐｉｃ）およびエピステント（Ｅｐｉｓｔｅｎｔ）等において、血小板のフィブリノーゲンレセプター（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）を閉塞する物質によって血栓性反応が防止されるか、または拮抗されることが実証されていることには疑いがない。これまでのところ、モノクローナル抗体の断片である所謂「アブシキシマブ（Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）」（レオプロ（Ｒｅｏｐｒｏ））を用いることによって最も重要な知見が得られているが、その他の入手源から得られる別の物質、例えば、天然のディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎｅ）、ペプチドアンタゴニストまたはペプチドミメチカ（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃａ）等も現在のところ臨床試験に供されている。
【０００３】
これらの物質を使用する場合の実際上の重要な問題は、これらの物質が、循環中の全血小板のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの６０〜８０％が遮断されたときにのみ臨床効率を発揮するということである。これらの物質の著しく低い治療指数は、既に９０〜９５％のレセプターの遮断によって過度の出血傾向があるという事実によって説明される。
【０００４】
このようなひどい副作用も、これらの新規物質群の広範囲の適用を制限している。従来においても、血小板の機能を決定する最も多様な方法によって血液濃度を調整するために多くの試みがなされていた。しかしながら、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストの血中濃度と効果との間に関連性は認められていない。この理由は、これらの物質の血中濃度の高さと凝集抑制強度との間に直接的な関連性がないからである。このような関連性の欠如は、就中、循環血小板の可変数および血小板表面に露出するインテグリン分子の数に起因する。多くの場合、血小板凝集の測定法は、効力の決定のために使用されている。血小板含有血漿もしくは血小板に富む血漿中でおこなわれるコラーゲンもしくはＡＤＰに対する凝集アゴニスト反応は時間とコストがかかり、しかも、患者の血液中の実際の状態を間接的に示すに過ぎない。何故ならば、これらの反応は、患者の血小板を含む血漿の強制的な分離と濃縮に起因して、自然の反応と同一の反応を可能にしないからである。
【０００５】
血小板凝集のＰＯＣＴが可能な全血法、即ち、ウルテグラアキュメチックス（ｕｌｔｅｇｒａ ａｃｃｕｍｅｔｉｃｓ）法においては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストの治療毒性域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ−ｔｏｘｉｃ ｒａｎｇｅ）において過度に大きな散乱効果がもたらされ、しかもコストが非常に高くなる。また、この方法は、測定成分として、強力な凝集トリガー（ｔｒｉｇｇｅｒ）を使用する。さらに、凝固グローバルテスト（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｇｌｏｂａｌ ｔｅｓｔ）、例えば、血栓弾性グラフィー等の解析とプロトロンビン時間には過度に長い時間を必要とするので、これらの試験に対しては、血小板機能の抑制率の決定はほとんど期待できない。
【０００６】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
本願発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術の上記の問題点を解決することである。
【０００７】
（その解決方法）
この課題は、特定のポリマー表面が血小板に対して理想的な付着域になるという驚くべき知見に基づいて解決された。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
従来から知られている血小板の付着と血小板の拡散の試験は、顕微鏡を用いてガラス製スライド上でおこなわれる定性的な方法である。この発明による方法においては、「粗い（ｒｏｕｇｈ）」表面を有する特定の微粒子に調製されたガラス様（ｇｌａｓｓ−ｌｉｋｅ）ポリマーを使用する。これらの微粒子の表面は活性化血小板に対して直接的な付着パートナーとなる。抗凝固処理した全血へ特定量の単分散性ポリマー粒子を添加し、これらを室温で振とうする短時間のインキュベーション処理に付す。ポリマー粒子を振とうさせる前後の懸濁液中の血小板の数の差を測定することによって付着指数を決定することができる。本発明による方法は、凝固欠損のない発端者および患者に対して該付着指数が５０（５０±８）になるように設計される。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストを用いて処理した後の付着抑制の場合には、付着性の低下が発生するが、この付着性低下は投与量に厳密に依存し、付着指数は＜４０となる。さらに、この試験は、患者における血小板の付着性の増加を決定するのにも使用できる。
【０００９】
従って、本発明は、天然ポリマーと合成ポリマーから得られる特定量の単分散性粒子の使用に関する。使用する粒子はヒトの血漿タンパク質と単分散性ポリマー粒子から構成させることができる。この場合、ポリマー粒子の直径は１〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍであり、最も適当なポリマー粒子は、サイズが５〜６μｍのポリフェニルメタクリレートの単分散性多孔質粒子である。上記の簡易な定量的接着法において使用される補助的手段は、小さなシェーカー（例えば、ＩＫＡ社製のＭ５１）および血球計数装置、例えば、アボット社製の「セルダイン（Ｃｅｌｌｄｙｎ）１６００」またはあらゆる臨床化学的研究所において使用されている類似の血球アナライザー等である。対応するデータは１５分以内に得ることができる。この方法は、病床または心臓循環機能測定施設において直接使用することができる。この方法にはＰＯＣＴ特性があり、該方法は循環する血小板の数（８０〜４００００個／μｌ）に左右されず、またフィブリノーゲンの可変濃度（１〜５ｇ／ｌ）によっても影響をうけない。
【００１０】
抗凝固処理血液（例えば、クエン酸塩加血液（１／１０ｖ／ｖ））０．２ｍｌと５％粒子懸濁液０．００２ｍｌから試料を調製し、該調製物中の血小板の数を測定し、次いで該調製物を６００／分で１０分間振とうさせ、該振とう後の該調製物中の血小板の数を測定する。付着指数（Ａｌ）は次式によって算出される。
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Claims (12)
- 生体外での血小板の付着性を測定するための単分散性ポリマー粒子の使用。
- ポリマー粒子が天然ポリマーから得られる請求項１記載の使用。
- 天然ポリマーがヒトのアルブミン、フィブリンまたはフィブリノーゲンである請求項２記載の使用。
- ポリマー粒子が合成ポリマーから得られる請求項１記載の使用。
- 合成ポリマーがポリフェニルメタクリレートである請求項４記載の使用。
- 合成ポリマーが多孔質である請求項５記載の使用。
- ポリマー粒子が直径１〜２０μｍを有する請求項１から６いずれかに記載の使用。
- 直径が１〜１０μｍである請求項７記載の使用。
- 直径が５〜６μｍである請求項８記載の使用。
- 血小板の付着性を生体外で決定する方法であって、適宜調製された血液を、請求項１から９いずれかにおいて規定されるポリマー粒子と共に振とうすること、および該振とうの前後における血小板数を血球計数装置を用いて決定することを含む、血小板の付着性の生体外決定法。
- 血小板の付着性の増減を迅速かつ正確に診断するために供される請求項１から９いずれかに記載の使用。
- 患者の血小板機能を抑制するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターアンタゴニストのような物質を迅速かつ正確に監視するのに適した請求項１から９いずれかに記載の使用。
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| DE10038900.7 | 2000-08-09 | ||
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