JP2004506025A - Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast agents in MR-imaging for imaging plaque, tumor and necrosis - Google Patents

Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast agents in MR-imaging for imaging plaque, tumor and necrosis Download PDF

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Abstract

本発明は、臨界ミセル形成濃度＜１０− ３ｍｏｌ／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍおよび血漿中でのプロトン緩和（Ｒ１）＞１０ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体を、プラーク、リンパ節、梗塞組織および壊死組織を造影するための並びに壊死組織および腫瘍組織を独立して造影するための、ＭＲ−イメージングにおける造影剤としてのペルフルオロアルキル含有金属錯体の使用に関する。The present invention, the critical micelle formation concentration <10 - 3 mol / l, hydrodynamic micelle diameter (2Rh)> 1nm and proton relaxation in plasma (R 1)> perfluoroalkyl-containing metal having a 10 l / mmol · s The invention relates to the use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast agents in MR-imaging for imaging plaques, lymph nodes, infarcted and necrotic tissues and for independently imaging necrotic and tumor tissues.

Description

【０００１】
本発明は、臨界ミセル形成濃度＜１０− ３ｍｏｌ／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍおよび血漿中でのプロトン緩和（Ｒ１）＞１０ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体を、プラーク、リンパ節、梗塞組織および壊死組織を造影するための並びに壊死組織および腫瘍組織を独立して造影するための、ＭＲ−イメージングにおける造影剤として使用することに関する。前記特性を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体がＭＲ−イメージングを用いて、プラーク、腫瘍および壊死を独立して造影するために著しく好適であり、かつ同時に梗塞イメージングおよび壊死イメージングの診断的に重要な領域を明らかにすることができるということが示された。
【０００２】
動脈硬化は最も重要で、しばしば生じる、硬化、肥厚、弾性の喪失および管腔の狭窄を伴う動脈の病的な変化である。動脈硬化は西欧の産業国における最も高い死因である。管壁の変化は不均一な分布での脂質の堆積、結合組織の増殖および石灰沈着により管壁の不安定性、管狭窄に、および凝固体の剥離に導く。疾患の原因は多数の外因性および内因性の病毒もしくは疾患、例えば高血圧、高脂血症、フィブリノーゲン過剰血症、糖尿病、トキシン、ニコチン、抗原抗体複合体、炎症、低酸素症、精神的ストレス、年齢および家族性負荷である。これらは脈管内壁の完全性の障害、管壁の平滑筋細胞の成長調節の障害および老化した細胞成分分解の損傷に導く。動脈硬化症自体の治療は可能ではなく、医学的な努力の目的は、例えば脂質低下物質による、危険因子の低下による回避である。
【０００３】
臨床における動脈硬化の診断は、現在優れたスタンダード（Ｇｏｌｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ）としての血管造影法により主に行われる。脈管内径の減少の測定をベースとする全ての方法における限界は、通常の脈管内径における脈管壁の肥厚により特徴付けられている、疾患の早期段階である（Ｇｌａｇｏｖ Ｓ， Ｚａｒｉｎｓ ＣＫ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｎｇ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｉｎ： Ｂｏｎｄ ＭＧ， Ｉｎｓｕｌｌ Ｗ， Ｇｌａｇｏｖ Ｓ， Ｃｈａｎｄｌｅｒ ＡＢ， Ｃｏｒｎｈｉｌｌ ＪＦ （ｅｄｓ．）． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９８３， １１−３５）。脈管壁および脈管の内径の診断的評価のための更なる方法は脈管内または経皮での超音波である。
【０００４】
核磁気共鳴トモグラフィー（ＭＲＴ）は、生理学的および病体生理学的構造の造影を、非常に良好な空間的および時間的解像で可能とする、近代的な、非侵入性の放射線法である。その際、一定の組織および器官中へ選択的に富化する特異的な造影剤を使用することは、診断学的な価値を非常に高めることができる。動脈硬化性プラーク中への選択的な富化を有する造影剤は、疾患の位置および度合いを早期の時点で把握することを可能にし、こうして目的に向けた治療および予防を可能にし、従って好適な造影剤による検査はすでに早期に使用することができる。
【０００５】
こうして、ＵＳ−特許第４５７７６３６中では、ヘマトポルフィリン誘導体を動脈硬化性プラークの検出のための造影剤として請求している。方法としては、シンチグラフィー、レントゲン、蛍光を、および常磁性メタロポルフィリンのためにはＮＭＲ−スペクトロメトリーを挙げることもできる。常磁性イオンとしてはＧｄ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＡｇおよびＥｕが記載されている。
【０００６】
これらの化合物の欠点は、ポルフィリンが皮膚に沈着し、着色の原因となり、これは数週間の間続くことがあるという点である。更に、これは光感受性に導く。更に、インビボでの長い滞留時間においてメタロポルフィリンは金属を失うという危険性を有する。
【０００７】
出願ＷＯ９５／０９８５６中にはメタロポルフィリン（ジュウテロポルフィリン）がプラークの診断および治療のために請求されている。診断法としてはＭＲＩを挙げることができる。このポルフィリンも皮膚の着色を惹起する。
【０００８】
出願ＷＯ９５／０９０１３中には、特異的に結合するポリペプチドおよび金属錯体からなる複合体が請求されている。これらの化合物はプラークに結合し、こうしてこの診断および治療を可能にする。診断法としては、シンチグラフィー、コンピュータトモグラフィーおよびＭＲＩを挙げる。シンチグラフィーは実験に関しても記載されているが、ＭＲＩに関しては記載が欠けている。
【０００９】
ＵＳ−特許５８０７５３６中には標識フィコシアニンがプラークのイメージングのための造影剤として請求されている。診断法としてはここでは、レントゲン、コンピュータートモグラフィー、シンチグラフィー、ＳＰＥＣＴおよびＭＲＩを挙げることができる。実験的にはシンチグラフィーのみが記載されている。
【００１０】
文献からは、梗塞イメージングおよび壊死イメージングのために多数の造影剤が公知である。非侵入性の方法、例えばシンチグラフィーまたは核スピントモグラフィーにおいて、造影剤を使用することにより梗塞および壊死の位置決定を改善することの実験はすでに行われている。文献中では壊死イメージングのためにポルフィリンを使用する実験が大きな割合を占めている。しかしながら、個々の結果は矛盾した影像を示した。こうして、Ｗｉｎｋｅｌｍａｎ ｕｎｄ Ｈｏｙｅｓ は Ｎａｔｕｒｅ， ２００， ９０３（１９６７）中にマンガン−５，１０，１５，２０−テトラキス（４−スルホナトフェニル）−ポルフィリン（ＴＰＰＳ）が腫瘍の壊死部分に選択的に富化するとして記載している。
【００１１】
Ｌｙｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｍａｇｎ． Ｒｅｓ． Ｍｅｄ． ４， ２４（１９８７））はこれに対して、マンガン−ＴＰＰＳは体内に分布しており、すなわち腎臓、肝臓、腫瘍中に分布しているが、筋肉中には僅かな量のみが分布していることを観察した。その際、興味深いのは、腫瘍中での濃度が４日目にその最大値に達するということであり、このことは著者によれば、０．１２ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇに上昇させた際に得られた。従って、著者は腫瘍中へのＴＰＰＳの非特異的な取り込みに関しても記載している。更に、Ｂｏｃｋｈｕｒｓｔ 等はＡｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ ６０， ３４７（１９９４， Ｓｕｐｐｌ．）中に、ＭｎＴＰＰＳが選択的に腫瘍細胞に結合するということを記載している。
【００１２】
一方、Ｆｏｓｔｅｒ等は（Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ２６， ７５６ （１９８５））１１１Ｉｎ−５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−Ｎ−メチル−ピリジニウム）−ポルフィリン（ＴＭＰｙＰ）が壊死部分ではなくて、生存周辺層中に富化するということを見いだした。このことからポルフィリン−組織−相互作用が存在するということを推論することは容易であるが、説得力がない。
【００１３】
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第 ９０巻、 Ｎｏ． ４， 第２部， ｐ１４６８， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２５１２ （１９９４）中で、Ｎｉ等は、マンガン−テトラフェニル−ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰＰ）およびガドリニウム−メソポルフィリン（Ｇｄ−ＭＰ）を用いて梗塞領域を造影することができると、報告している。国際特許出願ＷＯ９５／３１２１９中では、両方の物質を梗塞イメージングおよび壊死イメージングのために使用した。著者のＭａｒｃｈａｌおよびＮｉは（実施例３参照）、化合物Ｇｄ−ＭＰに関して、梗塞−腎臓の金属含量は梗塞していない器官の金属含量と同様に高い、しかしながら心筋層に関しては梗塞組織において（実施例１）今や９倍も大きいということを記載している。両方の場合において健康な組織に比較して梗塞した組織に関してＭＲＩにおいてはシグナル強度の比は２．１０〜２．１９と比較可能な程度に高い、ということは意外であった。その他のメタロポルフィリンはＤＥ１９８３５０８２の特許出願に記載されている。
【００１４】
ポルフィリンは皮膚に沈着する傾向を有し、このことは光感受性に導く。この感受性は数日から数週間におよぶことがある。このことはポルフィリンを診断剤として使用する際の不所望な副作用である。更に、ポルフィリンに関する治療係数は、例えばＭｎ−ＴＰＰｓに関して０．２ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量で初めて作用が生じ、ＬＤ５０はすでに０．５ｍｍｏｌ／ｋｇにあるので、非常に小さい。
【００１５】
ポルフィリン骨格から誘導されていない、壊死−イメージングおよび梗塞−イメージングのための造影剤はＤＥ１９７４４００３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＤＥ１９７４４００４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）およびＷＯ９９／１７８０９（ＥＰＩＸ）中に記載されている。
【００１６】
ＤＥ１９７４４００３中には、金属錯体１〜３個に結合しているコアからなるオリゴマー化合物が請求されている。
【００１７】
ＤＥ１９７４４００４中には、壊死イメージングおよび梗塞イメージングのための親油性金属錯体が請求されている。この化合物にはポリアミノポリカルボン酸、ポリアミノポリホスホン酸、ポルフィリン、テキサフィリン、サプフィリン、ペプチドの金属錯体が属する。
【００１８】
ＥＰＩＸの出願ＷＯ９９／１７８０９中には、壊死イメージングのためにＤＴＰＡ−誘導体の使用が請求されている。最も重要な化合物はヒドロキシメチル−ＤＴＰＡのホスホジエステルのガドリニウム錯体である（ＭＳ−３２５）。
【００１９】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体もＭＲ−イメージングのための造影剤として公知である。ＷＯ９７／２６０１７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＷＯ９９／０１１６１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）はペルフルオロアルキル含有金属錯体のリンパ管造影剤としての使用を開示している。ＷＯ９９／０１１６１はその他にも、この化合物が脈管空間の造影のために好適であることを記載している（血液・プール剤）。
【００２０】
腫瘍および壊死のＭＲ−イメージングによる単独造影のための造影剤も記載されている。
【００２１】
ＥＰ４１７８７０Ａ１中には腫瘍診断および腫瘍治療に関する化合物が開示されている。梗塞および虚血を造影することができることも記載されている。しかしながら、これらの記載に関する実験による証明は記載されていない。請求した化合物は放射性同位元素を有するＮ２Ｓ２およびＮ３Ｓ型の錯体のキレートである。診断法としてはシンチレーション法を使用する。
【００２２】
ＤＥ１９６４６７６２においては、診断法として同様にシンチグラフィーを使用している。この明細書中では低酸素性腫瘍の治療のための、および低酸素状態および壊死の診断のための放射線増感剤としての金属キレートを請求している。詳細な説明の部分には診断法としてＮＭＲ−診断、レントゲン診断および放射線診断が記載されている。
【００２３】
ドイツ出願ＤＥ１９８２４６５３中にはポルフィリンが腫瘍の治療のための壊死親和性の物質として請求されている。この出願中では、この化合物が腫瘍の壊死領域および低酸素領域に富化することが記載されている。この化合物は常磁性イオンもしくは放射性同位体との金属誘導体の形で、診断目的のために使用することができる。
【００２４】
両方の出願ＤＥ１９６４６７６２およびＤＥ１９８２４６５３は共に、壊死および腫瘍の造影を相互に独立して実施することはできず、造影は腫瘍の壊死部分である。
【００２５】
本発明の課題はプラーク、リンパ節、梗塞したおよび壊死した組織の造影のためにも、梗塞および腫瘍の独立した造影のためにも好適である、ＭＲ−イメージングのための造影剤を提供することである。
【００２６】
意外にも、臨界ミセル形成濃度＜１０− ３ｍｏｌ／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍおよび血漿中でのプロトン緩和（Ｒ１）＞１０ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体がプラークを造影するためのＭＲ−イメージングにおける造影剤として非常に好適であるということが見いだされた。更に、これらの化合物はリンパ節、梗塞組織および壊死組織の造影のために、並びに壊死組織および腫瘍組織の独立した造影のためにも使用することができる。
【００２７】
本発明による使用のために好適なペルフルオロアルキル含有金属錯体としては、非極性の部分としてペルフルオロアルキル側鎖を分子中に有し、これが場合により親油性のリンカーを介して全分子と結合している、両親媒性の化合物であると理解される。本発明による化合物の極性部分は１個または複数個の金属錯体および場合により存在する極性基により形成される。
【００２８】
水性システム中で、この両親媒性分子はクラシックな界面活性剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ＳＤＳ）に特徴的な性質を示す。こうして、水の表面張力は低下する。張力測定法によりいわゆるＣＭＣ（臨界ミセル形成濃度（ｍｏｌ／ｌ））を測定することができる。このためには測定すべき物質の濃度に依存して表面張力を測定する。ＣＭＣは得られる機能である表面張力の経過（ｃ）から計算することができる。本発明による臨界ミセル形成濃度は＜１０− ３ｍｏｌ／ｌでなくてはならず、有利には＜１０− ４ｍｏｌ／ｌである。
【００２９】
本発明による両親媒性の化合物は溶液中で会合し、凝集体として存在する。この種の凝集体（例えば、ミセル、小棒状体、扁平楕円体等）の大きさ（２Ｒｈ）はフォトン・コレクション・スペクトロスコピー（ＰＣＳ）を用いて測定することができる。
【００３０】
従って、第２の基準としては流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）が使用され、これは＞１ｎｍでなくてはならない。本発明により、その２Ｒｈが≧３ｎｍであるペルフルオロアルキル含有金属錯体が有利であり、特に有利に＞４ｎｍである。
【００３１】
ＣＭＣの測定もフォトン・相関・スペクトロスコピーもＨ．−Ｄ． Ｄｏｅｒｆｌｅｒ， ”Ｇｒｅｎｚｆｌａｅｃｈｅｎ−ｕｎｄ Ｋｏｌｌｏｉｄｃｈｅｍｉｅ”， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｂａｓｅｌ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， Ｔｏｋｙｏ， ＶＳＨ １９９４に記載されている。
【００３２】
第３の基準としては４０℃および磁場強度０．４７テスラにおいて、血漿中でのプロトン緩和（Ｒ１）を使用する。この緩和は［ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］で表され、プロトンの緩和時間Ｔ１の短縮に関する量的尺度である、本発明による目的のためには、緩和性は可能な限り高くなければならず、＞１０ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ、有利に＞１３ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ、特に有利に＞１５ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓである。
【００３３】
本発明によるＭＲ−造影剤の緩和性Ｒ１［ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］はＦａ．Ｂｒｕｋｅｒ社の装置Ｍｉｎｉｓｐｅｃ Ｐ ２０で測定した。この測定は４０℃で、磁場強度０．４７テスラで実施した。それぞれのＴ１−シークエンス：１８０゜−ＴＩ−９０゜、反転回復、から８測定点を実施する。媒体としてはＦａ．Ｋｒｅａｂのウシ血漿を用いる。造影剤濃度［ｍｍｏｌ／ｌ］は配合物において０．３０〜１．１６である。
【００３４】
本発明の実施形において、有利な化合物として請求項８〜１１記載の一般式Ｉの化合物を使用する。これはＷＯ９７／２６０１７に記載されている公知化合物である。その製造もこのＷＯ明細書から明らかである。意外にも、これらの化合物がプラークを造影するためのＭＲＩ−造影剤としても非常に好適であるということが示された。特に有利な化合物としては、金属錯体Ｉ−ＩＶ、ＶＩおよびＸＩ−ＸＩＩＩ（第１表を参照）を使用する。
【００３５】
本発明のその他の実施形においては有利な化合物として、請求項１２〜２１に記載の一般式Ｉａの化合物を使用する。これらの化合物は公知であり、ＷＯ９９／０１１６１中に記載されている。プラークの造影のためのＭＲＩ−造影剤としてのその使用は従来記載されていない。この化合物のうちの金属錯体ＸＩＶ（第１表参照）が特に有利に使用される。
【００３６】
本発明による更に有利な実施形においては、一般式Ｉｂ
【００３７】
【化６０】

Figure 2004506025
【００３８】
［式中、Ｋは一般式ＩＩｂ
【００３９】
【化６１】
Figure 2004506025
【００４０】
（ここで、Ｒ１は水素原子または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表し、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表し、
Ｕ２は基Ｌ１に関するものを表すが、この際Ｌ１とＵ２は相互に独立して、同一または異なっていてよい）の錯形成剤または金属錯体を表し、
Ａ１は水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキル基を表し、これは場合により酸素原子１〜１５個により中断されており、かつ／または場合によりヒドロキシ基１〜１０個、ＣＯＯＨ−基１〜２個、フェニル基、ベンジル基および／またはＯＲｇ−基（ここでＲｇは水素原子またはＣ１〜Ｃ７−アルキル基を表す）１〜５個により置換されていてよく、またはＡ１は−Ｌ１−ＲＦを表す。
【００４１】
Ｌ１は直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキレン基を表し、これは場合により酸素原子１〜１０個、−ＮＨ−ＣＯ−基１〜５個、−ＣＯ−ＮＨ−基１〜５個により中断されているか、ＣＯＯＨ−基により場合により置換されたフェニレン基、硫黄原子１〜３個、−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基１〜２個かつ／または−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基（ここでＢ１はＡ１の意味を表す）１〜２個により、更にＮＨＣＯ−基、ＣＯＮＨ−基、−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基または−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基により中断されていてよく、かつ／または場合により基ＲＦで置換されている、
ＲＦは直鎖または分枝鎖の式ＣｎＦ２ｎＥのペルフルオロ化アルキル基を表し、この際ｎは数値４〜３０を表し、かつＥは末端位のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表す、
かつ場合により前記の酸基は場合により有機および／または無機塩基の塩としてまたはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在していてよい］の大環状ペルフルオロアルキル化合物を使用することができる。
【００４２】
本発明による化合物はＮＭＲ−診断に適用するように決められているので、シグナルを生じる基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これは特に、原子番号２３〜２９、４２〜４６および５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。好適なイオンは例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強力な磁気モーメントのためにガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩＩ）イオンが特に有利である。
【００４３】
マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンが有利である。
【００４４】
アルキル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｇは有利に、直鎖、または分枝鎖であってよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルを挙げることができる。
【００４５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒｇに関して有利であるのは水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキル基、特に有利に水素およびメチル基である。
【００４６】
ベンジル基およびフェニル基Ｒ２、Ａ１およびＢ１はフェニル環に置換基を有していてよい。置換基としてはＣＯＯＨ−基を挙げることができる。
【００４７】
式Ｉｂの化合物が同時に基Ｌ１およびＵ２を有している場合、Ｌ１およびＵ２は相互に異なっていてよい。
【００４８】
Ｃ１〜Ｃ３０−アルキレン基Ｕ２は直鎖または分枝鎖であってよい。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、１，２−ジメチルプロピレンを挙げることができる。
【００４９】
アルキレンの意味においてＵ２はＣ１〜Ｃ１０−アルキレン基が有利であり、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基が特に有利である。
【００５０】
Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル基Ａ１は直鎖または分枝鎖であってよい。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルを挙げることができる。
【００５１】
Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル基Ａ１は酸素原子１〜１５個により中断されていてよく、かつ／またはヒドロキシ基１〜１０個、アルコキシ基１〜５個またはＣＯＯＨ基１〜２個で置換されていてよい、例えば
【００５２】
【化６２】
Figure 2004506025
【００５３】
Ａ１の有利な意味は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基、
【００５４】
【化６３】
Figure 2004506025
【００５５】
一般式Ｉｂの化合物が基Ｌ１−ＲＦを２個を有している場合、これらの基は相互に異なっていてよい。
【００５６】
基Ｌ１に関して例を挙げる、この際αは窒素原子への結合を、βは基ＲＦへの結合を表す：
【００５７】
【化６４】
Figure 2004506025
【００５８】
【化６５】
Figure 2004506025
【００５９】
【化６６】
Figure 2004506025
【００６０】
有利であるのは：
【００６１】
【化６７】
Figure 2004506025
【００６２】
である。
【００６３】
基Ｌ１が本願の実施例に記載されている化合物であるのが、本発明においては特に有利である。
【００６４】
Ｕ２がＬ１に関して前記の基、および有利および特に有利であると示した基であり、並びに意味アルキレンに関して前記のおよび場合により有利なおよび特に有利な基であるが、但しα−位の窒素原子および末端位の（β−位の）ＳＯ２−またはＣＯ−基が存在していてはならない。
【００６５】
有利な基Ｂ１は水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基であり、これは酸素原子１〜５個により中断されていてよく、かつ／またはヒドロキシ基１〜５個、ＣＯＯＨ基１〜２個、ＣＯＯＨ基で場合により置換されたフェニル基、ベンジル基および／または−ＯＲｇ基（Ｒｇ基は水素原子またはＣ１〜Ｃ３−アルキル基を表す）１〜５個で置換されていてよい。
【００６６】
有利な基ＲＦは直鎖または分枝鎖の式ＣｎＦ２ｎＥペルフルオロアルキル基であり、この際ｎは４〜１５の数値を表し、Ｅは末端位のフッ素原子を表す。
【００６７】
本発明による一般式Ｉｂ
【００６８】
【化６８】
Figure 2004506025
【００６９】
［式中、Ｋは一般式ＩＩｂ
【００７０】
【化６９】
Figure 2004506025
【００７１】
の錯形成剤または金属錯体を表す］の化合物の製造は次の方法により行うことができる：
方法Ａ
式ＩＩＩｂのカルボン酸はすでに金属イオン当価Ｒ１を有する。
【００７２】
【化７０】
Figure 2004506025
【００７３】
場合により、その場で活性化したカルボン酸ＩＩＩｂ（Ｒ１は金属イオン当価を表す）をアミンＩＶｂと結合反応させ、アミドＩｂに変換する。
【００７４】
金属錯体カルボン酸アミドのこの製造方法はＤＥ１９６５２３８６から公知である。
【００７５】
結合反応中に使用した、場合により存在するカルボキシ基および／またはヒドロキシ基を保護した形で有する金属錯体カルボン酸ＩＩＩｂと金属錯体カルボンに対して５モル当量までの量の、有利に０．５〜２モル当量の少なくとも１種の溶解補助物質とからなる混合物を前接続した反応工程で製造し、かつ（例えば成分の水溶液または水と混和性の溶液を蒸発濃縮、凍結乾燥または噴霧乾燥することによりまたはその種の溶液から有機溶剤により沈殿させることにより）単離し、引き続きＤＭＳＯ中で脱水試薬および場合により結合助剤と共に反応させることも、場合により金属錯体カルボン酸、脱水試薬および場合により結合助剤からなるＤＭＳＯ−懸濁液に１種または複数の溶解補助物質を添加することによりその場で形成することもできる。
【００７６】
この方法により製造した反応溶液を前処理（酸活性化）のために１〜２４時間、有利に３〜１２時間、０〜５０℃の温度で、有利に室温で保持する。
【００７７】
引き続き、一般式ＩＶｂ
【００７８】
【化７１】
Figure 2004506025
【００７９】
［式中Ｒ３、Ｌ１、ＲＦおよびＡ１は前記のものを表す］のアミンを溶剤なしに、または例えばジメチルスルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、水または前記の溶剤の混合物中に、有利にジメチルスルホキシド中に、水中にまたは水と混合した溶剤中に溶かして、添加する。アミド結合のためにはこのようにして得られた反応溶液を０〜７０℃で、有利に３０〜６０℃で、１〜４８時間、有利に８〜２４時間保持する。
【００８０】
幾つかの場合には、アミンをその塩の形で、例えばヒドロブロミドとしてまたはヒドロクロリドとして反応に使用することが有利であることが示された。アミンの遊離のためには、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基を添加することが有利であるとして証明された。
【００８１】
場合によりなお存在する保護基を引き続き切断する。
【００８２】
反応生成物の単離は専門家に公知の方法で、有利に有機溶剤、有利にアセトン、２−ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エステル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、イソプロパノールまたはこれらの混合物での沈殿により行う。更なる精製を例えばクロマトグラフィー、結晶化または限外濾過により行うことができる。
【００８３】
溶解補助物質として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、尿素、Ｎ−ヒドロキシイミド、ヒドロキシアリールトリアゾール、置換フェノールおよび複素環状アミンの塩が好適である。例えば以下のものを挙げることができる：塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、メタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸リチウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、テトラエチルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、テトラメチルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチルアンモニウム、２−モルホリノエチルスルホン酸、４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ホルムアミド、並びに環状尿素、ここで最初に挙げた５個のものが有利である。
【００８４】
脱水試薬としては全ての専門家に公知の薬剤を使用することができる。例えば、カルボジイミドおよびオニウム試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、有利にＤＣＣＩを挙げることができる。文献中には例えば以下の好適な方法が記載されている。
【００８５】
【外１】
Figure 2004506025
【００８６】
場合により使用すべき結合助剤としては専門家に公知の全てのものが好適である（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， 第ＸＶ／２巻、 Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９７４）。例えば４−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、３，５−ジニトロフェノールおよびペンタフルオロフェノールを挙げることができる。４−ニトロフェノールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドが有利であり、その際最初に挙げた試薬は特に有利である。
【００８７】
保護基の脱離は専門家に公知の方法で行う、例えば加水分解、水素添加分解、温度０〜５０℃で水性アルコール溶液中でアルカリを用いるエステルのアルカリ性鹸化、鉱酸での酸性鹸化または、例えばｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いる鹸化［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１］、ベンジルエーテルの場合水素／パラジウム／炭素を用いる。
【００８８】
出発物質、式ＩＩＩｂ
【００８９】
【化７２】
Figure 2004506025
【００９０】
の化合物の製造はＤＥ１９６５２３８６から公知である。
【００９１】
一般式ＩＶｂ
【００９２】
【化７３】
Figure 2004506025
【００９３】
のアミンは販売製品（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ， ＡＢＣＲ）であるか、または以下の方法により一般式Ｖｂの化合物から、一般式ＶＩｂのアミンと反応させ、引き続き一般式ＶＩＩｂの化合物の還元によりる得ることができる：
【００９４】
【化７４】
Figure 2004506025
【００９５】
［式中、ＲＦ、Ａ１、Ｌ１およびＲ３は前記のものを表し、かつＬ′はα−ＣＨ２−基がなお欠けている基Ｌ１の意味を有し、およびＲｇは水素またはメチル基を表す］。
【００９６】
カルボン酸ＩＩＩｂの活性化のためにすでに前記の文献中に記載された方法により酸ＶｂをアミンＶＩｂとの反応の前に活性化する。メチル基の意味のＲｇに関しては加アミン分解が実施される。
【００９７】
一般式Ｖｂの化合物は販売製品（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ， ＡＢＣＲ）であるか、またはＤＥ１９６０３０３３中に記載されているように製造される。
【００９８】
一般式ＶＩｂの化合物は販売製品（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ， ＡＢＣＲ）であるか、またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， 第ＸＩ／２， Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９５７， ｐ６８０； Ｊ．Ｅ． Ｒｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｔ． Ａｔｋｉｎｓ， Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９６：２２６８， １９７４， ９６： ２２６８； Ｆ． Ｃｈａｖｅｚ ａｎｄ Ａ．Ｄ． Ｓｈｅｒｒｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４： ２９９０ 中に記載されたように、製造することができる：　一般式ＩＶｂの化合物は公知法で［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， ７７： ２３ （１９９４）］、一般式ＶＩＩの化合物の例えばジボランまたはリチウムアルミニウムヒドリドでの還元および保護基の脱離により得られる。
【００９９】
方法Ｂ
出発物質として、Ｒ１が水素の意味を表す（金属当価のＲ１をまだ有していない）一般式ＩＩＩｘのカルボン酸を使用する。このカルボキシル基を専門家に公知の方法で保護し、一般式ＩＩＩｙの化合物を獲得し、その際Ｒ５は任意の保護基を表し、Ｒ５’はその前駆物質を表す。
【０１００】
【化７５】
Figure 2004506025
【０１０１】
カルボキシル保護基は例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル−、アリール−およびアルアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並びにトリアルキルシリル基を挙げることができる。ｔ−ブチル基が有利である。
【０１０２】
【化７６】
Figure 2004506025
【０１０３】
保護されたカルボン酸ＩＩＩｙと一般式ＩＶｂのアミンとの反応および保護基の脱離は方法Ａで記載したように行い、後続工程においては得られたカルボン酸Ｉｘを例えばＤＥ１９５２５９２４中に開示されているように、所望の原子番号の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させる。
【０１０４】
方法ＡまたはＢから得られる金属錯体はなお遊離のＣＯＯＨ−基を有しており、こうしてこの基は生理学的に認容性の無機または有機の塩としても存在していてよい。場合によりなお存在する遊離のカルボキシ基の中和は例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）および／または有機塩基例えば第１、第２および第３アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−、およびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニンおよびオルニチンまたは当初の中性または酸性アミノ酸のアミドである。
【０１０５】
本発明により金属錯体Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ（第１表参照）を使用するのが特に有利である。
【０１０６】
一般式Ｉｂの化合物はＭＲＩ−造影剤としてプラークの造影のために非常に好適である。
【０１０７】
本発明の他の有利な実施形においては、一般式Ｉｃ
【０１０８】
【化７７】
Figure 2004506025
【０１０９】
［式中、
Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合したモノ−またはオリゴサッカリド基を表し、
ＲＦは直鎖または分枝鎖の式−ＣｎＦ２ｎＥを有するペルフルオロ化炭素鎖を表し、Ｅは末端位フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表し、ｎは４〜３０の数値を表す、
Ｋは一般式ＩＩｃ、
【０１１０】
【化７８】
Figure 2004506025
【０１１１】
（ここで、Ｒ１は水素原子または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表す、但し少なくとも２個のＲ１は金属イオン当価を表す、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１ − ５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０ − １−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により酸素原子１個または複数個、−ＮＨＣＯ−基１〜３個、−ＣＯＮＨ−基１〜３個により中断されかつ／または−（ＣＨ２）０ − ５ＣＯＯＨ−基１〜３個で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＩＩｃ、
【０１１２】
【化７９】
Figure 2004506025
【０１１３】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素原子またはＲ１で挙げた金属イオン当価を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＶｃ
【０１１４】
【化８０】
Figure 2004506025
【０１１５】
（ここで、Ｒ１およびＲ２は前記のものを表す）、または
一般式ＶｃＡまたはＶｃＢ
【０１１６】
【化８１】
Figure 2004506025
【０１１７】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩｃ
【０１１８】
【化８２】
Figure 2004506025
【０１１９】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩＩｃ
【０１２０】
【化８３】
Figure 2004506025
【０１２１】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＶＩＩＩｃ
【０１２２】
【化８４】
Figure 2004506025
【０１２３】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）の金属錯体を表し、かつ
基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は有機および／または無機塩基の塩として、またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在してもよく、
Ｇは、Ｋが金属錯体ＩＩｃ〜ＶＩＩｃを表す場合、以下の基ａ）〜ｊ）から選択された少なくとも３カ所で官能化された基を表し：
【０１２４】
【化８５】
Figure 2004506025
【０１２５】
【化８６】
Figure 2004506025
【０１２６】
【化８７】
Figure 2004506025
【０１２７】
かつＧは、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩｃを表す場合、ｋ）またはｌ）から選択された少なくとも３カ所で官能化された基を表す：
【０１２８】
【化８８】
Figure 2004506025
【０１２９】
この際、αはＧの錯体Ｋへの結合位を表し、βはＧの基Ｙへの結合位を表し、かつγはＧの基Ｚへの結合位を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）（１ − ５）ＣＯ−β、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βまたはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βを表し、その際δは糖残基Ｒへの結合位を表し、βは基Ｇへの結合位を表し、
Ｚは、
【０１３０】
【化８９】
Figure 2004506025
【０１３１】
を表し、その際γは基ＧへのＺの結合位であり、εはＺのペルフルオロ化基ＲＦへの結合位であり、
ｌ１、ｍ１は相互に独立して整数１または２を表し、
ｐ１は１〜４の整数を表す］の糖残基とのペルフルオロアルキル含有金属錯体を使用することができる。
【０１３２】
本発明による化合物をＮＭＲ−診断に使用することを決めているので、シグナル形成基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これは特に原子番号２３〜２９、４２〜４６および５８〜７０の元素の２価および３価のイオンである。好適なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強力な磁気モーメントのためにガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンが特に有利である。
【０１３３】
マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンが有利である。
【０１３４】
Ｒ１においては場合により存在する酸性水素原子、すなわち中心イオンにより置換されていない水素原子、は場合により完全にまたは部分的に無機塩基および／または有機塩基のカチオンによりまたはアミノ酸またはアミノ酸アミドにより代えることができる。
【０１３５】
好適な無機カチオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の好適なカチオンは特に、第１、第２または第３アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび特にＮ−メチルグルカミンである。アミノ酸の好適なカチオンは例えばリシン、アルギニンおよびオルニチンのカチオンであり、アミドはアミドでなければ酸性または中性のアミノ酸である。
【０１３６】
特に有利な一般式Ｉｃの化合物は一般式ＩＩｃの大環状基Ｋを有するものである。
【０１３７】
金属錯体Ｋ中の基Ｕは有利に−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である。
【０１３８】
一般式ＩＩｃの大環状基中のアルキル基、Ｒ２およびＲ３は直鎖、または分枝鎖であってよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルを挙げることができる。有利には、Ｒ２およびＲ３は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す。特に有利な実施形においてはＲ２はメチルを表し、Ｒ３は水素を表す。
【０１３９】
一般式ＩＩｃ中の大環状基Ｋ中のベンジル基またはフェニル基Ｒ２またはＲ３は環中で置換されていてもよい。
【０１４０】
一般式Ｉｃ中の基Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合したモノ−またはオリゴサッカリド基またはチオ糖残基を表し、この際、これは１個または複数個のＯＨ−基の代わりに、Ｈ−原子を有するデオキシ糖であってもよい。本発明の有利な実施形においては、Ｒは炭素原子数５〜６のモノサッカリド基を表す、有利にグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノースまたはキシロースまたはこれらのデオキシ糖、例えば６−デオキシガラクトース（フコース）または６−デオキシマンノース（ラムノース）またはそのチオ糖を表し、この際グルコース、マンノースおよびガラクトースが特に有利である。
【０１４１】
一般式Ｉｃの本発明による化合物のうち、ＲＦ−ＣｎＦ２ｎ＋１を表すものが有利である。ｎは有利に数値４〜１５を表す。特に、基−Ｃ４Ｆ９、−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１２Ｆ２５および−Ｃ１４Ｆ２９並びに実施例に挙げた化合物の基を表す。
【０１４２】
一般式Ｉｃ中の少なくとも３個の官能基を有する基Ｇ、これは“骨格”を表す、は本発明の有利な実施形においてはリシン基（ａ）または（ｂ）である。
【０１４３】
ＹおよびＺは一般式Ｉｃ中に記載したリンカーを表し、この際相互に独立してＺは基
【０１４４】
【化９０】
Figure 2004506025
【０１４５】
を表し、Ｙは基δ−ＣＨ２−ＣＯ−βを表すのが有利である。
【０１４６】
一般式Ｉｃ
【０１４７】
【化９１】
Figure 2004506025
【０１４８】
［式中、Ｋは一般式ＩＩｃ〜ＶＩＩｃの金属錯体の意味を有し、およびＧは式ａ）〜ｊ）の意味を有する（この際Ｙ、Ｚ、Ｒ、ＲＦ、ｍ１、ｐ１およびｌ１は前記の意味を表す）］の糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体は、公知法で一般式ＩＩｉ
【０１４９】
【化９２】
Figure 2004506025
【０１５０】
（式中、Ｒ５は原子番号２３〜２９、４２〜４６、または５８〜７０またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＵは前記のものを表す）のカルボン酸、または一般式ＩＩＩｉ
【０１５１】
【化９３】
Figure 2004506025
【０１５２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＩＶｉ
【０１５３】
【化９４】
Figure 2004506025
【０１５４】
（式中、Ｒ５およびＲ２は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＶｉまたはＶｉｉ
【０１５５】
【化９５】
Figure 2004506025
【０１５６】
（式中、Ｒ５は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＶＩｉ
【０１５７】
【化９６】
Figure 2004506025
【０１５８】
（式中、Ｒ５は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＶＩＩｉ
【０１５９】
【化９７】
Figure 2004506025
【０１６０】
（式中、Ｒ５およびＵ１は前記のものを表す）のカルボン酸を、場合により活性化した形で、一般式ＩＸｃ
【０１６１】
【化９８】
Figure 2004506025
【０１６２】
（式中、Ｇは式ａ）〜ｊ）の意味を有し、Ｒ、ＲＦ、Ｙ、Ｚ、ｍ１およびｐ１は前記のものを表す）のアミンと結合反応させ、場合により引き続く場合により存在する保護基の脱離により、一般式Ｉｃの金属錯体に変換するか、
または
Ｒ５が保護基を表す場合、この保護基を脱離した後、次の工程で、公知法で原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の元素の金属酸化物または金属塩少なくとも１種と反応させ、引き続き所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機または有機塩基のカチオン、アミノ酸またはアミノ酸アミドにより置換することにより製造される。
【０１６３】
式中のＫが一般式ＶＩＩＩｃの金属錯体を表し、Ｇが式ｋ）またはｌ）を表す、一般式Ｉｃの本発明による化合物は、公知法で一般式ＶＩＩＩｉ
【０１６４】
【化９９】
Figure 2004506025
【０１６５】
［式中、Ｒ５は原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属当価またはカルボキシ保護基を表す］のアミンと一般式Ｘｃ
【０１６６】
【化１００】
Figure 2004506025
【０１６７】
［式中、Ｇは式ｋ）またはｌ）を表し、Ｒ、ＲＦ、Ｙ、Ｚ、ｍ１およびｐ１は前記のものを表す］の場合により活性化したカルボン酸とを結合反応させ、場合により引き続く場合により存在する保護基の脱離により、一般式Ｉｃの金属錯体に変換するか、
または
Ｒ５が保護基を表す場合、この保護基を脱離した後、次の工程で、公知法で原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の元素の金属酸化物または金属塩少なくとも１種と反応させ、引き続き所望の場合には、場合により存在する酸性水素を無機および／または有機塩基のカチオン、アミノ酸またはアミノ酸アミドにより置換することにより製造する。
【０１６８】
使用した一般式ＩＩｉ〜ＶＩＩｉのカルボン酸は公知化合物であるか、または実施例において記載した方法により製造される。一般式ＩＩｉのカルボン酸の製造はＤＥ１９６５２３８６から公知である。一般式ＩＶｉのカルボン酸の製造はＤＥ１９７２８９５４から明らかである。
【０１６９】
一般式ＶｃＡの化合物に関する前駆物質はＮ３−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ６−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザ−オクタンジ酸であり、これはＥＰ２６３０５９に記載されている。
【０１７０】
一般式ＶｃＢの化合物は、中心のＮ−原子に位置する酢酸を介して結合する異性体ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸から誘導される。このＤＴＰＡは特許ＤＥ１９５０７８１９およびＤＥ１９５０８０５８中に記載されている。
【０１７１】
一般式ＶＩｃの化合物はＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−４−モルホリニル）−エチル］−グリシンから誘導され、その製造はＪ． Ａｍ． Ｏｉｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８２）， ５９（２）， １０４−１０７に記載されている。
【０１７２】
一般式ＶＩＩｃの化合物は１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−エチレンジアミン−四酢酸から誘導され、これは特許ＵＳ４６２２４２０中に記載されている。
【０１７３】
出発物質として使用するペルベンジル化糖酸はＬｏｃｋｈｏｆｆ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９９８， １１０ Ｎｏ． ２４， ｐ ３６３４ｆｆと同様にして製造することができる。こうして、例えばペルベンジルグルコースの１−Ｏ−酢酸の製造はトリクロロアセトイミダートを介して、ＴＨＦ中でのＢＦ３−触媒でのヒドロキシ酢酸エチルエステルとの反応、および引き続きＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でのＮａＯＨでの鹸化の、２工程により行われる。
【０１７４】
有利な方法においては、出発物質として使用するペルベンジル化糖酸は、ペルベンジル化１−ＯＨ−糖を水と非混和性の有機溶剤中に溶かし、一般式ＸＩｃ
Ｎｕ−Ｌ−ＣＯＯ−Ｓｇ　　　　　　（ＸＩｃ）
［式中、Ｎｕは脱離基を表し、Ｌは−（ＣＨ２）（１ − ５）、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−を表し、Ｓｇは保護基を表す］のアルキル化試薬と、塩基および場合により層間移動触媒の存在で反応させることにより製造される。脱離基としては一般式ＸＩｃのアルキル化試薬においては、例えば基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７を含有していてよい。
【０１７５】
保護基とは通常の酸保護基である。この保護基は専門家には非常に信頼されている（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， 第２改訂版、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）。
【０１７６】
本発明による反応は温度０〜５０℃、有利には０℃〜室温で行うことができる。反応時間は１０分間〜２４時間、有利に２０分間〜１２時間である。
【０１７７】
塩基は固体、有利には微細な粉末で、または１０〜７０％の、有利には３０〜５０％濃度の水溶液として添加する。有利な塩基はＮａＯＨおよびＫＯＨである。
【０１７８】
水非混和性の有機溶剤としては本発明によるアルキル化法においては、例えばトルエン、ベンゼン、ＣＦ３−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢまたはこれらの混合物を使用する。
【０１７９】
相間移動触媒としては本発明による方法においてはこの目的のために公知の四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテル、例えば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６を使用する。有利にはカチオンに同じまたは異なる４つの炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルを有する四級アンモニウム塩を挙げることができる。カチオン上の炭化水素基は、アルキル化試薬の有機溶剤中への良好な溶解性を達成するために、十分に大きくなくてはならない。本発明においては、特にＮ（ブチル）４ ＋−Ｃｌ−、Ｎ（ブチル）４ ＋−ＨＳＯ４ −が有利であるが、Ｎ（メチル）４ ＋−Ｃｌ−も使用する。
【０１８０】
一般式Ｉｃの殊に有利な化合物としては本発明においては第１表の金属錯体ＸＶ（実施例１）を使用する。
【０１８１】
本発明のその他の有利な実施態様においては、一般式Ｉｄ
【０１８２】
【化１０１】
Figure 2004506025
【０１８３】
［式中、
ＲＦは式−ＣｎＦ２ｎＥを有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロ化炭素鎖を表し、Ｅは末端位フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表し、ｎは４〜３０の数値を表し、
Ｋは一般式ＩＩｄ、
【０１８４】
【化１０２】
Figure 2004506025
【０１８５】
（ここで、Ｒ１は水素原子または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表す、但し少なくとも２個のＲ１は金属イオン当価を表す、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１ − ５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０ − １−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により酸素原子１個または複数個、−ＮＨＣＯ−基１〜３個、−ＣＯＮＨ−基１〜３個により中断されかつ／または−（ＣＨ２）０ − ５ＣＯＯＨ−基１〜３個で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＩＩｄ、
【０１８６】
【化１０３】
Figure 2004506025
【０１８７】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素原子またはＲ１で挙げた金属イオン当価を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＶｄ
【０１８８】
【化１０４】
Figure 2004506025
【０１８９】
（ここで、Ｒ１およびＲ２は前記のものを表す）、または
一般式ＶｄＡまたはＶｄＢ
【０１９０】
【化１０５】
Figure 2004506025
【０１９１】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩｄ
【０１９２】
【化１０６】
Figure 2004506025
【０１９３】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩＩｄ
【０１９４】
【化１０７】
Figure 2004506025
【０１９５】
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）の金属錯体を表し、かつ
基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は場合により有機および／または無機塩基の塩として、またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在してもよく、
Ｇは、以下の基ａ）〜ｉ）から選択された少なくとも３カ所で官能化された基を表す：
【０１９６】
【化１０８】
Figure 2004506025
【０１９７】
【化１０９】
Figure 2004506025
【０１９８】
この際、αはＧの錯体Ｋへの結合位を表し、βはＧの基Ｒへの結合位を表し、かつγはＧの基Ｚへの結合位を表し、
Ｚは、
【０１９９】
【化１１０】
Figure 2004506025
【０２００】
を表し、その際γは基ＧへのＺの結合位であり、εはＺのペルフルオロ化基Ｒｆへの結合位である、
Ｒは一般式ＩＩｄ〜ＶＩＩｄの錯体Ｋから選択された極性基を表し、ここでＲ１は水素原子または原子番号２０、２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表し、
かつ基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＵおよびＵ１は前記のものを表すか、または
葉酸残基
または
−ＣＯ−、ＳＯ２−または直接結合を介して基Ｇに結合する炭素原子２〜３０個を有する炭素鎖を表し、これは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、場合により酸素原子１〜１０個、−ＮＨＣＯ−基１〜５個、−ＣＯＮＨ−基１〜５個、硫黄原子１〜２個、ＮＨ−基１〜５個またはフェニレン基１〜２個により中断され、場合によりＯＨ−基１〜２個、ＮＨ２−基１〜２個、−ＣＯＯＨ−基１〜２個、またはＳＯ３Ｈ−基１〜２個により置換されていてよいか、または
場合によりＯＨ−基１〜８個、ＣＯＯＨ−基１〜５個、ＳＯ３Ｈ基１〜２個、ＮＨ２基１〜５個、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基１〜５個で置換されていてよく、
ｌ１、ｍ１、ｐ２は相互に独立して整数１または２を表す］の極性基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体が見いだされた。
【０２０１】
本発明による化合物をＮＭＲ−診断に使用することを決めているので、シグナル形成基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これは特に原子番号２３〜２９、４２〜４６および５８〜７０の元素の２価または３価のイオンである。好適なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強力な磁気モーメントのためにガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンが特に有利である。
【０２０２】
マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンが有利である。
【０２０３】
Ｒ１においては場合により存在する酸性水素原子、すなわち中心イオンにより置換されていない水素原子、は場合により完全にまたは部分的に無機塩基および／または有機塩基のカチオンによりまたはアミノ酸またはアミノ酸アミドにより代えることができる。
【０２０４】
好適な無機カチオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の好適なカチオンは特に、第１、第２または第３アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび特にＮ−メチルグルカミンである。アミノ酸の好適なカチオンは例えばリシン、アルギニンおよびオルニチンのカチオンであり、そうでなければ酸性または中性のアミノ酸であるアミノ酸のアミド。
【０２０５】
一般式Ｉｄの特に有利な化合物は一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＢまたはＶＩＩｄの大環状基Ｋを有するものである。
【０２０６】
金属錯体Ｋ中の基Ｕは有利に−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である。
【０２０７】
一般式ＩＩｄの大環状基中のアルキル基、Ｒ２、Ｒ３は直鎖、または分枝鎖であってよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルを挙げることができる。有利には、Ｒ２およびＲ３は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す。
【０２０８】
特に有利な実施形においてはＲ２はメチルを表し、Ｒ３は水素を表す。
【０２０９】
一般式ＩＩｄ中の大環状基Ｋ中のベンジル基またはフェニル基Ｒ２またはＲ３は環中で置換されていてもよい。
【０２１０】
一般式Ｉｄ中の極性基Ｒは有利な実施形においては錯体Ｋを表し、この際これはＧｄ３＋−錯体またはＭｎ２＋−錯体と共にＣａ２＋−錯体であってもよい。極性基Ｒが一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＡまたはＶＩＩｄの錯体Ｋが特に有利である。これがＲ１として原子番号２０、２５、３９または６４の金属イオン当価を示すのが殊に有利である。
【０２１１】
他の有利な実施形においては極性基Ｒが以下の意味：
【０２１２】
【化１１１】
Figure 2004506025
【０２１３】
その他の有利な実施形においては極性基Ｒが葉酸残基を表す。
【０２１４】
一般式Ｉｄの本発明による化合物のうち、ＲＦ−ＣｎＦ２ｎ＋１を表すものが有利である。ｎは有利に数値４〜１５を表す。特に、基−Ｃ４Ｆ９、−Ｃ６Ｆ１ ３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１２Ｆ２５および−Ｃ１４Ｆ２９が有利である。
【０２１５】
一般式Ｉｄ中の少なくとも３個の官能基を有する、“骨格”を表す基Ｇは、本発明の有利な実施形においてはリシン基（ａ）または（ｂ）である。
【０２１６】
Ｚは一般式Ｉｄ中に記載したリンカーを表し、この際基
【０２１７】
【化１１２】
Figure 2004506025
【０２１８】
が有利である。
【０２１９】
一般式Ｉｄ
【０２２０】
【化１１３】
Figure 2004506025
【０２２１】
［式中、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｚ、ＲＦ、ｌ１およびｐ２は前記の意味を表す］の極性基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体は、公知法で一般式ＩＩｋ
【０２２２】
【化１１４】
Figure 2004506025
【０２２３】
（式中、Ｒ５は原子番号２３〜２９、４２〜４６、または５８〜７０の金属イオン当価またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＵは前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＩＩＩｋ
【０２２４】
【化１１５】
Figure 2004506025
【０２２５】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＩＶｋ
【０２２６】
【化１１６】
Figure 2004506025
【０２２７】
（式中、Ｒ５およびＲ２は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＶｋまたはＶｍ
【０２２８】
【化１１７】
Figure 2004506025
【０２２９】
（式中、Ｒ５は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＶＩｋ
【０２３０】
【化１１８】
Figure 2004506025
【０２３１】
（式中、Ｒ５は前記のものを表す）のカルボン酸、
または一般式ＶＩＩｋ
【０２３２】
【化１１９】
Figure 2004506025
【０２３３】
（式中、Ｒ５およびＵ１は前記のものを表す）のカルボン酸を、場合により活性化した形で、一般式ＶＩＩＩｄ
【０２３４】
【化１２０】
Figure 2004506025
【０２３５】
（式中、Ｇ、Ｒ、Ｚ、ＲＦ、ｍ１およびｐ２は前記のものを表す）のアミンと結合反応させ、場合により引き続く場合により存在する保護基の脱離により、一般式Ｉｄの金属錯体に変換するか、
または
Ｒ５が保護基を表す場合、この保護基を脱離した後、次の工程で、公知法で原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の元素の金属酸化物または金属塩少なくとも１種と反応させ、引き続き所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機または有機塩基のカチオン、アミノ酸またはアミノ酸アミドにより置換することにより製造する。
【０２３６】
使用した一般式ＩＩｋ〜ＶＩＩｋのカルボン酸は公知化合物であるか、または実施例において記載した方法により製造される。こうして一般式ＩＩｋのカルボン酸の製造はＤＥ１９６５２３８６から公知である。一般式ＩＶｋのカルボン酸の製造はＤＥ１９７２８９５４から明らかである。
【０２３７】
一般式ＶｄＡの化合物に関する前駆物質はＮ３−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ６−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザ−オクタンジ酸であり、これはＥＰ２６３０５９に記載されている。
【０２３８】
一般式ＶｄＢの化合物は、中心のＮ−原子に位置する酢酸を介して結合する異性体ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸から誘導される。このＤＴＰＡは特許ＤＥ１９５０７８１９およびＤＥ１９５０８０５８中に記載されている。
【０２３９】
一般式ＶＩｄの化合物はＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−４−モルホリニル）−エチル］−グリシンから誘導され、その製造はＪ． Ａｍ． Ｏｉｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８２）， ５９（２）， １０４−１０７に記載されている。
【０２４０】
一般式ＶＩＩｄの化合物は１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−エチレンジアミン−四酢酸から誘導され、その製造は特許ＵＳ４６２２４２０中に記載されている。
【０２４１】
一般式Ｉｄの特に有利な化合物として本発明においては第１表の金属錯体ＸＶＩを使用する。
【０２４２】
本発明の他の有利な実施形においては常磁性および反磁性のペルフルオロアルキル含有物質を含有する製剤を使用することができる。常磁性および反磁性物質が水溶液中に溶けて存在するのが有利である。
【０２４３】
常磁性ペルフルオロアルキル含有化合物としては製剤中に本発明による全ての前記の一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの金属錯体を使用することができる。
【０２４４】
反磁性ペルフルオロアルキル含有物質は一般式ＸＸ：
ＲＦ−Ｌ２−Ｂ２　　　　　　　　　（ＸＸ）
［式中、ＲＦは炭素原子４〜３０個を有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｌ２はリンカーを表し、かつＢ２は親水性基を表す］の物質である。リンカーＬ２が直接結合、−ＳＯ２−基または直鎖または分枝鎖の炭素原子２０個までの炭素鎖を表し、この炭素鎖は−ＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＳＯ３−基１個または複数個で置換されていてよく、かつ／または場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ４ −−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−基１個または複数個、アリール環またはピペラジンを有していてよく、この際Ｒ９はＣ１〜Ｃ２０−アルキル基を表し、これは再びＯ原子１個または複数個含有していてよく、かつ／または−ＣＯＯ−またはＳＯ３−基で置換されていてよい。
【０２４５】
親水性基Ｂ２がモノ−またはジサッカリド、隣接する−ＣＯＯ−または−ＳＯ３ −−基１個または複数個、ジカルボン酸、イソフタル酸、ピコリン酸、ベンゼンスルホン酸、テトラヒドロピランジカルボン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、四級化アンモニウムイオン、アミノポリカルボン酸、アミノジポリエチレングリコールスルホン酸、アミノポリエチレングリコール基、ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＨ基、少なくともヒドロキシ基２個を有するポリヒドロキシアルキル鎖または少なくともグリコール単位２個を有するポリエチレングリコール鎖１個または複数個を表し、この際ポリエチレングリコール鎖は−ＯＨまたは−ＯＣＨ３基を末端に有する。この種の物質は部分的にすでに公知であるか、部分的に本発明による製剤を製造するためにそのような物質を新たに製造した。公知ペルフルオロアルキル含有物質およびその製法は次の文献中に記載されている：
【０２４６】
【外２】
Figure 2004506025
【０２４７】
新規ペルフルオロアルキル含有物質の製造は前記文献により公知の化合物と同様にして行われ、実施例中に記載されている。これは一般式ＸＸＩ
ＲＦ−Ｘ１　　　　　　　　　（ＸＸＩ）
の物質であり、この式中のＲＦは炭素原子４〜３０個を有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｘ１は以下の基：
【０２４８】
【化１２１】
Figure 2004506025
【０２４９】
【化１２２】
Figure 2004506025
【０２５０】
【化１２３】
Figure 2004506025
【０２５１】
【化１２４】
Figure 2004506025
【０２５２】
［式中のｎは１〜１０の数を表す］の群から選択される。
【０２５３】
有利な反磁性のペルフルオロアルキル含有物質は親水性基Ｂ２としてモノサッカリドを有するものである。
【０２５４】
特に有利な反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物は、炭素原子を６〜１２個有するペルフルオロアルキル基Ｒｆ、リンカーＬ２（これは−ＳＯ２−基または直鎖または分枝鎖の炭素原子２０個までの炭素鎖を表し、この炭素鎖は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２−基１個または複数個、またはピペラジンを有していてよく、この際Ｒは前記のものを表す）および親水性基Ｂ２としてモノサッカリドを含有する。
【０２５５】
更に好適な反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物はシクロデキストリンおよびペルフルオロアルキル含有化合物からなる複合体である。この複合体はα−、β−またはγ−シクロデキストリンと、一般式ＸＸＩＩ：
Ａ１−Ｌ３−ＲＦ　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩＩ）
［式中、Ａ１はアダマンタン−、ビフェニル−またはアントラセン分子を表し、Ｌ３はリンカーを表し、かつＲＦは炭素原子４〜３０個を有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表す］の化合物とからなる。このリンカーＬ３は炭素原子１〜２０個の直鎖炭化水素鎖を表し、これは酸素原子１または複数個、ＣＯ−、ＳＯ２−、ＣＯＮＨ−、ＮＨＣＯ−、ＣＯＮＲ−、ＮＲＣＯ−、ＮＨ−、ＮＲ−基１個または複数個またはピペラジンにより中断されていてよく、この際ＲはＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表す。
【０２５６】
有利な化合物は次の化合物：
【０２５７】
【化１２５】
Figure 2004506025
【０２５８】
【化１２６】
Figure 2004506025
【０２５９】
である。
【０２６０】
本発明の製剤は常磁性および反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物を５：９５〜９５：５の混合比で含有する。両方の物質の４０：６０〜６０：４０の混合比が有利である。両方の物質をミリモルの濃度で使用する。溶剤１ ｌあたり０．５〜１０００ｍｍｏｌの濃度が達せられる。この溶剤は有利に水である。製剤の金属濃度は有利に５０〜２５０ｍｍｏｌ／ｌである。
【０２６１】
ペルフルオロアルキル鎖が炭素原子６〜１２個を有する、常磁性および反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物からなる混合物が有利である。常磁性ペルフルオロアルキル含有化合物も反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物も炭素原子８個を有するペルフルオロアルキル鎖が特に有利である。
【０２６２】
製剤の製造は、常磁性ペルフルオロアルキル含有化合物（成分Ａ）および反磁性ペルフルオロアルキル含有物質（成分Ｂ）を成分ＡまたはＢに関して０．０５〜０．９５の分子率で秤量し、好適な溶剤中に溶かすことにより行う。特に好適な溶剤は水である。次いで、この溶液に通常の製剤添加物、例えば緩衝液および錯形成剤のＣａ−塩、を過剰に添加する。１０〜１００℃で溶液を強く攪拌する。選択的にこの溶液を１０〜１００℃で超音波浴中で処理する。更なる選択はこの溶液をマイクロ波で処理することにある。
【０２６３】
単独の成分としては水中に溶けない物質においては、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような溶解助剤または水と混和性の他の溶剤を添加し、次いでこれをゆっくりと留去するのが有利であることが示された。蒸留は真空下に行う。引き続き、残分を水中に溶かし、この溶液を濾過する。それぞれの成分をそれぞれ溶剤中に別々に溶かし、次いで一緒にして、前記のように処理を続けることも可能である。金属錯体（成分Ａ）の比較的高い濃度の溶液（＞１００ｍｍｏｌ）を予め装入し、次いで成分Ｂをそのままで純粋に添加し、前記のように溶液を攪拌するか、または超音波またはマイクロ波で処理することが有利であるとして示された。
【０２６４】
特に有利な化合物として第１表中に記載したガドリニウム錯体Ｉ〜ＸＶＩは本発明による基準を満たしていることが確証されている。
【０２６５】
本発明による一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの常磁性化合物も常磁性および反磁性ペルフルオロアルキル含有化合物からなる製剤もプラーク、腫瘍および壊死の造影のためにＭＲ−イメージングにおける造影剤として著しく好適である。
【０２６６】
【表１】
Figure 2004506025
【０２６７】
【表２】
Figure 2004506025
【０２６８】
【表３】
Figure 2004506025
【０２６９】
実施例
例１
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２−メトキシ）−エチルアミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた２−メトキシエチルアミン４．５１ｇ（６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とから成る溶液に滴加した。０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度水性塩酸３００ｍｌを添加し、かつ１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０２７０】
収率：無色固体３０．２８ｇ（理論値の９１％）。
【０２７１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．１０　　Ｈ　２．４４　　Ｎ　２．４２　　Ｆ　５５．７６
測定値：Ｃ　３０．８７　　Ｈ　２．５８　　Ｎ　２．３５　　Ｆ　５５．５１
ｂ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシルアミン
例１ａからの表題化合物３０ｇ（５１．７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつこれを４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０２７２】
収率：無色固体２６．９３ｇ（理論値の９２％）。
【０２７３】
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３１．８７　　Ｈ，２．８５　　Ｎ　２．４８　　Ｆ　５７．１４
測定値：Ｃ　３１．６９　　Ｈ　３．１０　　Ｎ　２．２７　　Ｆ　５６．８８
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体（金属錯体　Ｘ）
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例１ｂからの表題化合物８．９８ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０２７４】
収率：無色の非晶質粉末１５．１４ｇ（理論値の８１％）。
【０２７５】
水含量：５．７％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．７０　　Ｈ　３．７７　　Ｎ　７．１４　　Ｆ　２７．４４
Ｇｄ　１３．３６
測定値：Ｃ　３４．５１　　Ｈ　３．９４　　Ｎ　７．０２　　Ｆ　２７．２５
Ｇｄ　１３．１８
例２
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた２，３−ジヒドロキシプロピルアミン５．４７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とから成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、かつ１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／エタノール＝１５：１）。
【０２７６】
収率：無色固体２９．７０ｇ（理論値の８７％）。
【０２７７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３０．３２　　Ｈ　２．２０　　Ｎ　２．３６　　Ｆ　５４．３５
測定値：Ｃ　３０．１２　　Ｈ　２．４１　　Ｎ　２．１８　　Ｆ　５４．１５
ｂ）Ｎ−（２，３ージヒドロプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例２ａからの表題化合物３０ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）５０ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール３００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ６０℃で８時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）。
【０２７８】
収率：無色固体２４．０７ｇ（理論値の８５％）。
【０２７９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．０５　　Ｈ　２．６１　　Ｎ　２．４１　　Ｆ　５５．６６
測定値：Ｃ　３１．９１　　Ｈ　２．７８　　Ｎ　２．３３　　Ｆ　５５．４７
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体（金属錯体　Ｖ）
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。１５℃まで冷却し、かつ例２ｂからの表題化合物９．２１ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０２８０】
収率：無色の非晶質粉末１６．０９ｇ（理論値の８５％）。
【０２８１】
水含量：６．３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．２６　　Ｈ　３．６４　　Ｎ　７．０５　　Ｆ　２７．１０
Ｇｄ　１３．１９
測定値：Ｃ　３４．１２　　Ｈ　３．８３　　Ｎ　６．９１　　Ｆ　２６．８８
Ｇｄ　１２．９３
例３
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチルアミン６．２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とから成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、かつ１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０２８２】
収率：無色固体３２．２０ｇ（理論値の９２％）。
【０２８３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．５４　　Ｈ　２．６５　　Ｎ　２．３０　　Ｆ　５３．０１
測定値：Ｃ　３１．６１　　Ｈ　２．８４　　Ｎ　２．１４　　Ｆ　５２．８５
ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例３ａからの表題化合物３０ｇ（４９．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。これを還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ５０℃で１０時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）においてクロマトグラフィー処理した。
【０２８４】
収率：無色固体２６．０９ｇ（理論値の８９％）。
【０２８５】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．２８　　Ｈ　３．０５　　Ｎ　２．３５　　Ｆ　５４．２５
測定値：Ｃ　３２．１２　　Ｈ　３．２１　　Ｎ　２．１８　　Ｆ　５４．０９
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体（金属錯体　ＶＩＩＩ）
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例３ｂからの表題化合物９．４５ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０２８６】
収率：無色の非晶質粉末１６．１０ｇ（理論値の８４％）。
【０２８７】
水含量：５．７％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．８３　　Ｈ　３．８４　　Ｎ　６．９６　　Ｆ　２６．７６
Ｇｄ　１３．０３
測定値：Ｃ　３４．６５　　Ｈ　３．９６　　Ｎ　６．８４　　Ｆ　２６．６２
Ｇｄ　１２．９１
例４
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた２−アミノエタノール３．６６ｇ（６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）とから成る溶液に滴加した。０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、かつ１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）においてクロマトグラフィー処理した。
【０２８８】
収率：無色固体２８．９０ｇ（理論値の８９％）。
【０２８９】
元素分析：
計算値：Ｃ　２９．７５　　Ｈ，２．１４　　Ｎ　２．４８　　Ｆ　５７．１４
測定値：Ｃ　２９．６１　　Ｈ，２．２９　　Ｎ　２．３７　　Ｆ　５７．０１
ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例４ａからの表題化合物２８ｇ（４９．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌに添加した。これを還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ５０℃で１０時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝１５：１）。
【０２９０】
収率：無色固体２５．１２ｇ（理論値の９２％）。
【０２９１】
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３０．５０　　Ｈ　２．５６　　Ｎ　２．５４　　Ｆ　５８．５９
測定値：Ｃ　３０．３２　　Ｈ　２．７１　　Ｎ　２．４８　　Ｆ　５８．４３
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミン−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例４ｂからの表題化合物８．７５ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０２９２】
収率：無色の非晶質粉末１６．８１ｇ（理論値の９１％）。
【０２９３】
水含量：７．２％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．０８　　Ｈ　３．６４　　Ｎ　７．２３　　Ｆ　２７．７７
Ｇｄ　１３．５２
測定値：Ｃ　３３．９１　　Ｈ　３．８２　　Ｎ　７．１４　　Ｆ　２７．５８
Ｇｄ　１３．４１
例５
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた。次に０℃でアンモニアガスを約２時間溶液中に通した。０℃で４時間後撹拌し、引き続き室温で２時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、かつ１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０２９４】
収率：２７．８５ｇ（理論値の９３％）。
【０２９５】
元素分析：
計算値：Ｃ　２７．６６　　Ｈ　１．５５　　Ｎ　２．６９　　Ｆ　６１．９７
測定値：Ｃ　２７．４９　　Ｈ　１．７２　　Ｎ　２．５４　　Ｆ　６１．８１
ｂ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシルアミン、ヒドロクロリド
例５ａからの表題化合物２７ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを添加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール４００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸１００ｍｌから成る混合物中に取り、かつ６０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を少量のエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。
【０２９６】
収率：無色結晶固体２６．７５ｇ（理論値の９５％）。
【０２９７】
元素分析：
計算値：Ｃ　２６．５１　　Ｈ　２．０４　　Ｎ　２．５８　　Ｆ　５９．４１
Ｃｌ　６．５２
測定値：Ｃ　２６．３７　　Ｈ　２．２１　　Ｎ　２．４６　　Ｆ　５９．２５
Ｃｌ　６．３８
ｃ）３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解させた例５ｂからの表題化合物２６．５ｇ（４８．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１４．８ｇ（１４６．２ｍｍｏｌ）に、０℃で３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸クロリド１４．２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴加し、かつ０℃で３時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、かつ３０分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０２９８】
収率：無色の油状物３２．０３ｇ（理論値の８７％）。
【０２９９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．５７　　Ｈ　４．００　　Ｎ　１．８５　　Ｆ　４２．７５
測定値：Ｃ　３６．４６　　Ｈ　４．１２　　Ｎ　１．７６　　Ｆ　４２．５３
ｄ）Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例５ｃからの表題化合物３１ｇ（４１．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）２５ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝１５：１）。
【０３００】
収率：２７．６８ｇ（理論値の９１％）。
【０３０１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．２６　　Ｈ　４．３５　　Ｎ　１．８９　　Ｆ　４３．５６
測定値：Ｃ　３７．１１　　Ｈ　４．５１　　Ｎ　１．７３　　Ｆ　４３．４１
ｅ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ）−ヘキサデシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体（金属錯体ＶＩＩ）
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例５ｄからの表題化合物１１．７７ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３０２】
収率：無色の非晶質粉末１８．０５ｇ（理論値の８４％）。
【０３０３】
水含量：６．２％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３７．２８　　Ｈ　４．４７　　Ｎ　６．２１　　Ｆ　２３．８７
Ｇｄ　１１．６２
測定値：Ｃ　３７．１１　　Ｈ　４．６１　　Ｎ　６．０３　　Ｆ　２３．６４
Ｇｄ　１１．４２
例６
ａ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（１２−アミノ−３，６，９−トリオキサ−ドデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．６６（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で５分間撹拌した。尿素を分離するために、溶液を濾過した。濾液に１，１２−ジアミノ−３，６，９−トリオキサ−ドデカン１４．６６ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、ジエチルエーテル１５００ｍｌ／ｎ−ブタノール５０ｍｌ中に注ぎ、かつ３０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３０４】
収率：無色の非晶質粉末１２．６６ｇ（理論値の６９％）。
【０３０５】
水含量：３．５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３０．１６　　Ｈ　４．５４　　Ｎ　８．４９　　Ｆ　２７．９６
Ｇｄ　１３．６１
測定値：Ｃ　３０．０２　　Ｈ　４．６８　　Ｎ　８．３５　　Ｆ　２７．８１
Ｇｄ　１３．４５
ｂ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−［Ｎ−３，６，９，１６−テトラオキサ−１３−アザ−１４−オキソ−Ｃ１９〜Ｃ２６−ヘプタ−デカフルオロ）−ヘキサコシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体（金属錯体ＩＸ）
２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３ーオキサ−ペルフルオロトリデカン酸１１．３ｇ（２１．６４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム０．８５ｇ（２０ｍｍｏ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．９５ｇ（４３ｍｍｏｌ）を、２５℃でジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．１９ｇ（３０ｍｍｏｌ）に添加し、かつ１５℃で５時間撹拌した。尿素を分離するために、溶液を濾過した。濾液に例６ａからの表題化合物１２．５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、かつトリエチルアミン３．２９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、ジエチルエーテル１３００ｍｌ／アセトン１００ｍｌに注ぎ、かつ３０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３０６】
収率：１３．０１ｇ（理論値の９０％）。
【０３０７】
水含量：６．７％
元素分析（水不含物質に対する計算）
計算値：Ｃ　３６．８６　　Ｈ　４．３０　　Ｎ　７．３４　　Ｆ　２４．１７
Ｇｄ　１１．７７
測定値：Ｃ　３６．６８　　Ｈ　４．４１　　Ｎ　７．２５　　Ｆ　２４．０３
Ｇｄ　１１．５５
例７
１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７、１０−テトラアザ−シクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．６６（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で５時間撹拌した。尿素を分離するために、溶液を濾過した。濾液に例５ｂからの表題化合物８．６３ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、ジエチルエーテル１５００ｍｌ／アセトン１００ｍｌ中に注ぎ、かつ３０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３０８】
収率：無色の非晶質粉末１３．８６ｇ（理論値の７８％）。
【０３０９】
水含量：９．３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３３．２８　　Ｈ　３．４２　　Ｎ　７．５１　　Ｆ　２８．８７
Ｇｄ　１４．０５
測定値：Ｃ　３３．１２　　Ｈ　３．６１　　Ｎ　７．３７　　Ｆ　２８．６９
Ｇｄ　１３．８９
例８
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ）−ヘキシルアミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃で、ジクロロメタン１５０ｍｌ／ジオキサン１５０中に溶解させたグルタミン１０．８７ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で８時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸４００ｍｌを添加し、かつ１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５：１）。
【０３１０】
収率：３０．７１ｇ（理論値の７８％）。
【０３１１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．５５　　Ｈ　２．９４　　Ｎ　２．０４　　Ｆ　４７．１３
測定値：Ｃ　３１．４４　　Ｈ　３．０９　　Ｎ　１．９７　　Ｆ　４７．０１
ｂ）Ｎ−（２，３，４，５，６，−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例８ａからの表題化合物３０ｇ（４３．７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）５０ｍｌを添加した。これを還流下に４８時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール５００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール５００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸１００ｍｌから成る混合物中に取り、かつ６０℃で１５時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌ中に取り、かつクロロホルム４００ｍｌでそれぞれ５回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３：１）。
【０３１２】
収率：無色固体１９．６９ｇ（理論値の６７％）。
【０３１３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．２０　　Ｈ　３．３０　　Ｎ　２．０９　　Ｆ　４８．１１
測定値：Ｃ　３２．０５　　Ｈ　３．４３　　Ｎ　１．９７　　Ｆ　４７．９３
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−２，３，５，６−ペントヒドロキシ）−ヘキシル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例８ｂからの表題化合物１５．８８ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３１４】
収率：無色の非晶質粉末１６．１０ｇ（理論値の７９％）。
【０３１５】
水含量：６．３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３６．６４　　Ｈ　３．９３　　Ｎ　６．５５　　Ｆ　２５．１７
Ｇｄ　１２．２６
測定値：Ｃ　３４．４９　　Ｈ　４．１３　　Ｎ　６．４８　　Ｆ　２５．０３
Ｇｄ　１２．１１
例９
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−オール９．６７ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で５時間撹拌した。水３００ｍｌを添加し、１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０３１６】
収率：２７．６２ｇ（理論値の８５％）。
【０３１７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３４．３０　　Ｈ　３．０３　　Ｎ　２．１１　　Ｆ　４８．５４
測定値：Ｃ　３４．１５　　Ｈ　３．１９　　Ｎ　２．０４　　Ｆ　４８．３７
ｂ）Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例９ａからの表題化合物２７ｇ（４０．５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）２６ｍｌを添加した。還流下に２０時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール３００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸１００ｍｌから成る混合物中に取り、かつ６０℃で６時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌ中に取り、かつクロロホルム２５０ｍｌでそれぞれ５回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝６：１）。
【０３１８】
収率：無色固体２０．０９ｇ（理論値の８１％）。
【０３１９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．４４　　Ｈ　２．９７　　Ｎ　２．２９　　Ｆ　５２．８３
測定値：Ｃ　３１．２６　　Ｈ　３．１１　　Ｎ　２．１８　　Ｆ　５２．６７
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例９ｂからの表題化合物９．７１ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した。この溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３２０】
収率：無色の非晶質粉末１３．４０ｇ（理論値の６９％）。
【０３２１】
水含量：９．１％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．３７　　Ｈ　３．７９　　Ｎ　６．８７　　Ｆ　２４．４１
Ｇｄ　１２．８６
測定値：Ｃ　３４．１８　　Ｈ　３．９５　　Ｎ　６．７１　　Ｆ　２４．２５
Ｇｄ　１２．７０
例１０
ａ）ペルフルオロオクチルスルホン酸−Ｎ−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミド
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノエタン、ヒドロクロリド４０ｇ（１７３．４ｍｍｏｌ）、ペルフルオロオクチルスルホフルオリド８７．１ｇ（１７３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３５．４２ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を８０℃まで１０時間加熱した。これを室温まで冷却し、クロマトグラフィー処理による精製のために直接にシリカゲルカラムに添加した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０３２２】
収率：無色固体４２．２２ｇ（理論値の３６％）。
【０３２３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．９７　　Ｈ　１．９４　　Ｎ　４．１４　　Ｆ　４７．７５
Ｓ　４．７４
測定値：Ｃ　３１．８３　　Ｈ　２．１１　　Ｎ　４．０３　　Ｆ　４７．６３
Ｓ　４．６３
ｂ）ペルフルオロオクチルスルホン酸−Ｎ−［（２ーアミノ）−エチル］−アミド
例１０ａからの表題化合物３０ｇ（４４．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５ｇを添加し、室温で１晩水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させた。
【０３２４】
収率：無色固体２４．０５ｇ（定量的）。
【０３２５】
元素分析：
計算値：Ｃ　２２．１５　　Ｈ　１．３０　　Ｎ　５．１７　　Ｆ　５９．５７
測定値：Ｃ　２２．０４　　Ｈ　１．４１　　Ｎ　５．０５　　Ｆ　５９．６２
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［（２−ペルフルオロオクチルスルホニルアミノ）−エチル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．６６ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で５時間撹拌した。尿素を分離するために、溶液を濾過した。濾液に例１０ｂからの表題化合物８．６１ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。この溶液をジエチルエーテル１５００ｍｌ／アセトン１００ｍｌ中に注ぎ、３０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３２６】
収率：無色の非晶質粉末１５．７６ｇ（理論値の８６％）。
【０３２７】
水含量：６．５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３０．１９　　Ｈ　３．０６　　Ｎ　８．５０　　Ｆ　２７．９９
Ｇｄ　１３．６３　　Ｓ　２．７８
測定値：Ｃ　３０．０３　　Ｈ　３．１８　　Ｎ　８．４１　　Ｆ　２７．８１
Ｇｄ　１３．５１　　Ｓ　２．６１
例１１
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボキシルアミノ−エチル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた１−ベンジルオキシカルボニルアミン−２−アミノエタン、ヒドロクロリド１３．８４ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１２．１４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で５時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０３２８】
収率：無色固体３３．３０ｇ（理論値の８３％）。
【０３２９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．８４　　Ｈ　２．７４　　Ｎ　４．０１　　Ｆ　４６．２５
測定値：Ｃ　３７．６７　　Ｈ　２．８９　　Ｎ　３．８８　　Ｆ　４６．１１
ｂ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−［（２−アミノ）−エチル］−アミド
例１１ａからの表題化合物３０ｇ（４２．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５ｇを添加し、室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させた。
【０３３０】
収率：無色固体２４．２４ｇ（定量的）。
【０３３１】
元素分析：
計算値：Ｃ　２９．８０　　Ｈ　２．３２　　Ｎ　４．９６　　Ｆ　５７．２４
測定値：Ｃ　２９．６７　　Ｈ　２．４１　　Ｎ　４．８８　　Ｆ　５７．１５
ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［３−アザ−６−オキサ−４−オキソ−（Ｃ９〜Ｃ１６−ヘプタデカフルオロ）−ヘキサデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．６６ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。１５℃まで冷却し、かつＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で５時間撹拌した。尿素を分離するために、溶液を濾過した。濾液に例１１ｂからの表題化合物８．９６ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。この溶液をジエチルエーテル１５００ｍｌ／アセトン１００ｍｌ中に注ぎ、これを３０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３３２】
収率：無色の非晶質粉末１５．３１ｇ（理論値の８２％）。
【０３３３】
水含量：６．３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３３．７１　　Ｈ　３．５１　　Ｎ　８．３４　　Ｆ　２７．４６
Ｇｄ　１３．３７
測定値：Ｃ　３３．６１　　Ｈ　３．６３　　Ｎ　８．１７　　Ｆ　２７．３１
Ｇｄ　１３．２０
例１２
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−［（２−ヒドロキシ）−エチル］−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸２４．２５ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させたエタノールアミン３．６６（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）においてクロマトグラフィー処理した。
【０３３４】
収率：無色固体２４．８６ｇ（理論値の９３％）。
【０３３５】
元素分析：
計算値：Ｃ　３０．９８　　Ｈ　２．６０　　Ｎ　３．０１　　Ｆ　５３．０９
測定値：Ｃ　３０．７１　　Ｈ　２．８１　　Ｎ　２．８７　　Ｆ　５２．８２
ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロウンデシル）−アミン
例１２ａからの表題化合物２４ｇ（５１．５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド３１ｍｌ（テトラヒドロフラン中）を添加した。これを還流下に１２時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で乾燥させるために蒸発させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３３６】
収率：無色固体２０．９５ｇ（理論値の９０％）。
【０３３７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．９４　　Ｈ　３．１３　　Ｎ　３．１０　　Ｆ　５４．７３
測定値：Ｃ　３１．７１　　Ｈ　３．３１　　Ｎ　３．０１　　Ｆ　５４．５８
ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例１２ｂからの表題化合物８．９８ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した。この溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物中に注ぎ、室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３３８】
収率：無色の非晶質粉末１４．０１ｇ（理論値の８３％）。
【０３３９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．０３　　Ｈ　３．９８　　Ｎ　７．９１　　Ｆ　２３．２４
Ｇｄ　１４．７９
測定値：Ｃ　３４．８５　　Ｈ　４．１９　　Ｎ　７．７５　　Ｆ　２３．０５
Ｇｄ　１４．５８
例１３
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸２４．２５ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた３，６，９，１２−テトラオキサ−トリデシルアミン１２．４４（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０３４０】
収率：無色固体３１．６１ｇ（理論値の９０％）。
【０３４１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．３３　　Ｈ　４．２９　　Ｎ　２．２９　　Ｆ　４０．４０
測定値：Ｃ　３７．１５　　Ｈ　４．４１　　Ｎ　２．１２　　Ｆ　４０．１８
ｂ）Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロウンデシル）−アミン
例１３ａからの表題化合物３１ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド３２ｍｌ（テトラヒドロフラン中）を添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３４２】
収率：無色固体２８．１７ｇ（理論値の９３％）。
【０３４３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３８．２０　　Ｈ　４．７２　　Ｎ　２．３４　　Ｆ　４１．３４
測定値：Ｃ　３８．０５　　Ｈ　４．８３　　Ｎ　２．４０　　Ｆ　４１．５０
ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［（３，６，９，１２−テトラオキサ）−トリデシル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例１３ｂからの表題化合物９．４９ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物中に注ぎ、室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、かつシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３４４】
収率：１６．１３ｇ（理論値の８４％）。
【０３４５】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．７５　　Ｈ　４．６７　　Ｎ　６．９５　　Ｆ　２０．４３
Ｇｄ　１３．０１
測定値：Ｃ　３７．９１　　Ｈ　４．８１　　Ｎ　６．８３　　Ｆ　２０．６０
Ｇｄ　１３．１５
例１４
ａ）２−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミノ酢酸−ｔ．ブチルエステル
アセトニトリル３００ｍｌ中の例５ｂからの表題化合物３２．０ｇ（５８．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２４．８９ｇ（１８０ｍｍｏｌ）に、５０℃でブロモ酢酸−ｔ．ブチルエステル６．５２３ｇ（４０ｍｍｏｌ）を滴加し、この温度で３時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、析出した塩を濾別し、かつ真空中で濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３４６】
収率：無色固体２８．１１ｇ（理論値の５７％）。
【０３４７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３４．８０　　Ｈ　３．２４　　Ｎ　２．２５　　Ｆ　５１．９８
測定値：Ｃ　３４．９８　　Ｈ　３．３１　　Ｎ　２．２０　　Ｆ　５２．１６
ｂ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［（ｔ．ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。１５℃まで冷却し、かつ例１４ａからの表題化合物９．８７ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌し、次に２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した。この溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物中に注ぎ、室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、かつシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３４８】
収率：１６．６４ｇ（理論値の８５％）。
【０３４９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．０４　　Ｈ　３．９２　　Ｎ　６．８２　　Ｆ　２６．１９
Ｇｄ　１２．７２
測定値：Ｃ　３５．９２　　Ｈ　３．８３　　Ｎ　６．９１　　Ｆ　２６．２９
Ｇｄ　１２．８４
ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［（カルボキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−）ペルフルオロデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体
例１４ｂからの表題化合物１０ｇ（８．１１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で５時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。生成物含有のフラクションを蒸発濃縮させた後、残留物を水に溶解させ、かつ５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．２に調節した。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
【０３５０】
収率：１０．４８ｇ（理論値の９１％）。
【０３５１】
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３３．０６　　Ｈ　３．２８　　Ｎ　７．０１　　Ｆ　２６．９４
Ｇｄ　１３．１２　　Ｎａ　１．９２
測定値：Ｃ　３３．１９　　Ｈ　３．４０　　Ｎ　７．２０　　Ｆ　２７．１４
Ｇｄ　１３．２５　　Ｎａ　２．００
例１５
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
例４ａからの表題化合物３２ｇ（５６．６１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィンオイル中の水素化ナトリウム６０％から）２．９６ｇ（７４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ窒素下に室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解させたブロモ酢酸−ｔ．ブチルエステル７．６７ｇ（７４ｍｍｏｌ）を滴加し、かつ５０℃で５時間撹拌した。メタノール５０ｍｌを添加し、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３５２】
収率：２６．４６ｇ（理論値の６１％）。
【０３５３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．３６　　Ｈ　３．２６　　Ｎ　２．０６　　Ｆ　４７．５４
測定値：Ｃ　３５．５２　　Ｈ　３．４０　　Ｎ　２．１７　　Ｆ　４７．４０ｂ）Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−Ｎ−［４−ｔ．ブチルオキシカルボニル−３−オキサ）−ブチル］−アミン
例１５ａからの表題化合物３５．０ｇ（５１．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３５４】
収率：３１．８８ｇ（理論値の９３％）。
【０３５５】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．１０　　Ｈ　３．６４　　Ｎ　２．１１　　Ｆ　４８．５４
測定値：Ｃ　３５．９０　　Ｈ　３．７５　　Ｎ　２．２０　　Ｆ　４８．７１
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−［（４−ｔ．ブトキシカルボニル−３−オキサ）−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例１５ｂからの表題化合物１０．５７ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３５６】
収率：１６．６３ｇ（理論値の８２％）。
【０３５７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．６８　　Ｈ　４．１０　　Ｎ　６．５８　　Ｆ　２５．２９
Ｇｄ　１２．３１
測定値：Ｃ　３６．８１　　Ｈ　４．２０　　Ｎ　６．４１　　Ｆ　２５．４０
Ｇｄ　１２．１９
ｄ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−（４−カルボキシ−３−オキサ）−ブチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
例１５ｃからの表題化合物１２ｇ（９．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で５時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。生成物含有のフラクションを蒸発濃縮させた後、残留物を水に溶解させ、かつ５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．２に調節した。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
【０３５８】
収率：１１．４１ｇ（理論値の９２％）。
【０３５９】
水含量：５．８％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３３．８２　　Ｈ　３．４９　　Ｎ　６．７６　　Ｆ　２５．９８
Ｇｄ　１２．６５　　Ｎａ　１．８５
測定値：Ｃ　３３．９５　　Ｈ　３．６０　　Ｎ　６．８８　　Ｆ　２６．１５
Ｇｄ　１２．４９　　Ｎａ　１．９３
例１６
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた例５ｂからの表題化合物３２．６２ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０３６０】
収率：５２．８７ｇ（理論値の９１％）。
【０３６１】
元素分析：
計算値：Ｃ　２８．５０　　Ｈ　１．４９　　Ｎ　１．３８　　Ｆ　６３．８７
測定値：Ｃ　２８．６５　　Ｈ　１．６１　　Ｎ　１．５０　　Ｆ　６４．０１
ｂ）Ｎ−ビス−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロウンデシル）−アミン
例１６ａからの表題化合物５２ｇ（５１．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド３１ｍｌ（テトラヒドロフラン中）を添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール４００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸７０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン４００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３６２】
収率：無色固体４７．１８ｇ（理論値の９２％）。
【０３６３】
元素分析：
計算値：Ｃ　２８．９０　　Ｈ　１．７２　　Ｎ　１．４０　　Ｆ　６４．７７
測定値：Ｃ　３０．０３　　Ｈ　１．８１　　Ｎ　１．５５　　Ｆ　６５．００
ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−ビス−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例１６ｂからの表題化合物１５．８４ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物中に注ぎ、室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、かつシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３６４】
収率：２０．９５ｇ（理論値の８２％）。
【０３６５】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．１０　　Ｈ　２．８２　　Ｎ　５．２２　　Ｆ　４０．１４
Ｇｄ　９．７７
測定値：Ｃ　２９．８７　　Ｈ　２．９１　　Ｎ　５．０９　　Ｆ　４０．２８
Ｇｄ　９．９８
例１７
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−アミド
例３ａからの表題化合物３２ｇ（５２．５２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の水素化ナトリウム（パラフィンオイル中の水素化ナトリウム６０％から成る）２．８０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ窒素下に室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解させたブロモ酢酸−ｔ．ブチルエステル９．６８ｇ（７０ｍｍｏｌ）を滴加し、かつこれを５０℃で５時間撹拌した。メタノール５０ｍｌを添加し、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３６６】
収率：１９．３１ｇ（理論値の５９％）。
【０３６７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．７６　　Ｈ　２．９１　　Ｎ　２．２５　　Ｆ　５１．８２
測定値：Ｃ　３２．９８　　Ｈ　２．９９　　Ｎ　２．３６　　Ｆ　５１．９８
ｂ）Ｎ−（３，６−ジオキサ−ヘプチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）アミン
例１７ａからの表題化合物３２ｇ（５１．３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３６８】
収率：２８．４７ｇ（理論値の９１％）。
【０３６９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３３．５１　　Ｈ　３．３１　　Ｎ　２．３０　　Ｆ　５３．０１
測定値：Ｃ　３３．６３　　Ｈ　３．４１　　Ｎ　２．２１　　Ｆ　５２．８７
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（３，６−ジオキサ）−ヘプチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。１５℃まで冷却し、かつ例１７ｂからの表題化合物９．６８ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）に添加した。これを１０分間撹拌し、次に２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３７０】
収率：１６．０９ｇ（理論値の８３％）。
【０３７１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．４１　　Ｈ　３．９６　　Ｎ　６．８８　　Ｆ　２６．４５
Ｇｄ　１２．８８
測定値：Ｃ　３５．５７　　Ｈ　４．１１　　Ｎ　６．７２　　Ｆ　２６．５８
Ｇｄ　１２．９７
例１８
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（ヘキシル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させたｎ−ヘキシルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０３７２】
収率：３０．９５ｇ（理論値の８９％）。
【０３７３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．７２　　Ｈ　３．３３　　Ｎ　２．３１　　Ｆ　５３．３５
測定値：Ｃ　３５．６０　　Ｈ　３．４５　　Ｎ　２．４３　　Ｆ　５３．６３
ｂ）Ｎ−（ヘキシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例１８ａからの表題化合物３１ｇ（５１．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン３００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３７４】
収率：２８．１６ｇ（理論値の９３％）。
【０３７５】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．５６　　Ｈ　３．７５　　Ｎ　２．３７　　Ｆ　５４．６２
測定値：Ｃ　３６．４０　　Ｈ　３．８２　　Ｎ　２．２７　　Ｆ　５４．８１
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−（ヘキシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例１８ｂからの表題化合物１０．９８ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１０分間撹拌し、次に２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３７６】
収率：１６．２９ｇ（理論値の８４％）。
【０３７７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．９４　　Ｈ　４．１９　　Ｎ　６．９９　　Ｆ　２６．８５
Ｇｄ　１３．０７
測定値：Ｃ　３７．１８　　Ｈ　４．１３　　Ｎ　７．１８　　Ｆ　２６．６７
Ｇｄ　１３．１９
例１９
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−［（１０−ｔ．ブチルオキシカルボニル）−デシル］−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた１１−アミノ−ウンデカン酸−ｔ．ブチルエステル１５．４５ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、これを１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０３７８】
収率：４２．０４ｇ（理論値の９２％）。
【０３７９】
元素分析：
計算値：Ｃ　４２．５８　　Ｈ　４．７６　　Ｎ　１．８４　　Ｆ　４２．４１
測定値：Ｃ　４２．７４　　Ｈ　４．９０　　Ｎ　１．７３　　Ｆ　４２．６１
ｂ）Ｎ−（１０−ｔ．ブチルオキシカルボニル−デシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例１９ａからの表題化合物３９ｇ（５１．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール４００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸７０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン４００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で乾燥させるために蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３８０】
収率：３４．８４ｇ（理論値の９１％）。
【０３８１】
元素分析：
計算値：Ｃ　４３．３８　　Ｈ　５．１２　　Ｎ　１．８７　　Ｆ　４３．２０
測定値：Ｃ　４３．２２　　Ｈ　５．２３　　Ｎ　１．９６　　Ｆ　４３．３３
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−（１０−ｔ．ブチルオキシカルボニル）−デシル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。１５℃まで冷却し、かつ例１９ｂからの表題化合物１１．８７ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）に添加した。これを１０分間撹拌し、次に２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３８２】
収率：１７．９２ｇ（理論値の８３％）。
【０３８３】
元素分析：
計算値：Ｃ　４０．６５　　Ｈ　４．８９　　Ｎ　６．１８　　Ｆ　２３．７６
Ｇｄ　１１．５７
測定値：Ｃ　４０．８１　　Ｈ　４．９９　　Ｎ　６．３２　　Ｆ　２３．９４
Ｇｄ　１１．７３
ｄ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−（１０−カルボキシル）−デシル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体、ナトリウム塩
例１９ｃからの表題化合物１２ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で５時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトン／水から成る勾配）。生成物含有のフラクションを蒸発濃縮させた後、残留物を水に溶解させ、かつ５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．２に調節した。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
【０３８４】
収率：１２．４８ｇ（理論値の９２％）。
【０３８５】
水含量：６．２％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．０７　　Ｈ　４．３４　　Ｎ　６．３４　　Ｆ　２４．３７
Ｇｄ　１１．８７　　Ｎａ　１．７３
測定値：Ｃ　３７．８９　　Ｈ　４．４４　　Ｎ　６．２２　　Ｆ　２４．５１
Ｇｄ　１２．０１　　Ｎａ　１．８０
例２０
ａ）１５−ベンジル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−ヘキサデシル酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド
ジクロロメタン２５０ｍｌ中の１５−ベンジル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−ヘキサデシル酸１９．６７ｇ（５７．４５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシルアミン、ヒドロクロリド３２．６７ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で６時間撹拌した。５％濃度の水性塩酸３００ｍｌを添加し、これを１５分間十分に撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０３８６】
収率：無色固体４４．９１ｇ（理論値の９４％）。
【０３８７】
元素分析：
計算値：Ｃ　４１．８９　　Ｈ　４．１２　　Ｎ　１．６８　　Ｆ　３８．８４
測定値：Ｃ　４２．０２　　Ｈ　４．２５　　Ｎ　１．８３　　Ｆ　３９．０７
ｂ）Ｎ−１５−ベンジル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−ヘキサデシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例２０ａからの表題化合物４３ｇ（５１．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加した。還流下に１６時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、メタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をエタノール４００ｍｌ／１０％濃度の水性塩酸５０ｍｌから成る混合物中に取り、かつ４０℃で８時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、残留物を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３５０ｍｌ中に取り、かつジクロロメタン４００ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０３８８】
収率：３９．３２ｇ（理論値の９３％）。
【０３８９】
元素分析：
計算値：Ｃ　４２．６０　　Ｈ　４．１２　　Ｎ　１．６８　　Ｆ　３８．８４
測定値：Ｃ　４２．４５　　Ｈ　４．２３　　Ｎ　１．５７　　Ｆ　３８．９９
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−（１５−ベンジル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ）−ヘキサデシル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ、４Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、５Ｈ−３−オキサ）−トリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ｍｍｏｌ）を、６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させた。これを１５℃まで冷却し、かつ例２０ｂ）からの表題化合物１２．９８ｇ（１５．８８ｍｍｏｌ）に添加した。これを１０分間撹拌し、次に２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１２時間撹拌した。この溶液を、アセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌから成る混合物に注ぎ、かつこれを室温で２時間撹拌した。析出した沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水から成る混合物中に溶解させ、シリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水から成る勾配）。
【０３９０】
収率：１８．８４ｇ（理論値の８３％）。
【０３９１】
元素分析：
計算値：Ｃ　４０．３４　　Ｈ　４．５１　　Ｎ　５．８８　　Ｆ　２２．６０
Ｇｄ　１１．００
測定値：Ｃ　４０．５０　　Ｈ　４．６２　　Ｎ　５．７６　　Ｆ　２２．７３
Ｇｄ　１１．１６
ｄ）１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−［Ｎ−（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサ）−テトラデシル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドレニウム錯体
例２０ｃからの表題化合物１２ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１．０ｇを添加し、室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発乾固させた。
【０３９２】
収率：１０．１３ｇ（理論値の９５％）。
【０３９３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３８．８０　　Ｈ　４．６１　　Ｎ　１．１０　　Ｆ　２５．４５
Ｇｄ　１２．３９
測定値：Ｃ　３８．８７　　Ｈ　４．７３　　Ｎ　１．２０　　Ｆ　２５．５８
Ｇｄ　１２．５０
例２１
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン１００．０ｇ（３５６．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌおよびエタノール５００ｍｌから成る混合物中に溶解させ、かつこれを室温で２４時間撹拌した。これを蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから晶出させた。
【０３９４】
収率：無色の結晶粉末１２８．９ｇ（理論値の９６％）。
【０３９５】
融点：９８．５℃
元素分析：
計算値：Ｃ　５１．０７　　Ｈ　５．０９　　Ｎ　７．４４　　Ｆ　１５．１４
測定値：Ｃ　５１．２５　　Ｈ　５．１８　　Ｎ　７．５８　　Ｆ　１５．０３
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロアセチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン７５０ｍｌ中の例２１ａ）からの表題化合物１２５．０ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（ＤＥ １９６０３０３３により製造）１８８．７ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６４．２ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０３９６】
収率：無色固体２８６．０ｇ（理論値の９３％）。
【０３９７】
融点：９２℃
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．３０　　Ｈ　２．８６　　Ｎ　６．０５　　Ｆ　４１．０４
Ｓ　３．４６
測定値：Ｃ　３６．１８　　Ｈ　２．９４　　Ｎ　５．９８　　Ｆ　４０．８７
Ｓ　３．４０
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２０００ｍｌ中の例２１ｂ）からの表題化合物２８０．０ｇ（３０２．２ｍｍｏｌ）から成る容器中に０℃でアンモニアガスを１時間通導した。引き続きこれを０℃で４時間撹拌した。これを乾燥させるために蒸発させ、かつ残留物を水を加えて沈殿させた。固体を濾別し、かつ５０℃で真空中で乾燥させた。
【０３９８】
収率：非晶質固体２４３．５ｇ（理論値の９７％）。
【０３９９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．６０　　Ｈ　３．２８　　Ｎ　６．７５　　Ｆ　３８．８９
Ｓ　３．８６
測定値：Ｃ　３７．５５　　Ｈ　３．３３　　Ｎ　６．６８　　Ｆ　３８．７８
Ｓ　３．８１
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２Ｎ−［１−０−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解させた例２１ｃ）からの表題化合物１００．０ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）、１−ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジルマンノピラノース７２．１ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１３．８６ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）から成る溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で３時間撹拌し、引き続き室温で一晩撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、この濾液を真空中で蒸発乾固させ、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０４００】
収率：粘性油状物１３６．１ｇ（理論値の８７％）。
【０４０１】
元素分析：
計算値：Ｃ　５７．３２　　Ｈ　４．８９　　Ｎ　４．３１　　Ｆ　２４．８６
Ｓ　２．４７
測定値：Ｃ　５７．３８　　Ｈ　５．０７　　Ｎ　４．２２　　Ｆ　２４．７８
Ｓ　２．３９
ｅ）２−Ｎ−［１−０−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２１ｄ）からの表題化合物１３０．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加した。これを室温で１２時間水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発乾固させた。
【０４０２】
収率：無色固体９１．７ｇ（定量的）。
【０４０３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３４．０７　　Ｈ　３．６３　　Ｎ　６．１１　　Ｓ　３．５０
Ｆ　３５．２４
測定値：Ｃ　３３．９１　　Ｈ　３．７２　　Ｎ　６．０４　　Ｓ　３．４０
Ｆ　３５．３１
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体（金属錯体ＸＶ）
例２１ｅ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、引き続きこれを室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（シリカゲルＲＰ−１８、溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４０４】
収率：無色固体７５．９ｇ（理論値の９１．０％）。
【０４０５】
水含量：８．６％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３５．３４　　Ｈ　４．０９　　Ｎ　８．２４　　Ｓ　２．１０
Ｆ　２１．１２　　Ｇｄ　１０．２８
測定値：Ｃ　３５．２８　　Ｈ　４．１５　　Ｎ　８．１９　　Ｓ　２．１５
Ｆ　２１．０３　　Ｇｄ　１０．１４
例２２
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例２１ｅ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキサ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、引き続きこれを室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きこれをクロマトグラフィー処理により精製した（ＲＰ−１８溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４０６】
収率：無色固体７６．０ｇ（理論値の９２．０％）。
【０４０７】
水含量：６．８８％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．９０　　Ｈ　３．９３　　Ｎ　８．３２　　Ｓ　２．１２
Ｆ　２１．３３　　Ｇｄ　１０．３８
測定値：Ｃ　３４．８１　　Ｈ　４．０２　　Ｎ　８．２７　　Ｓ　２．０９
Ｆ　２１．２２　　Ｇｄ　１０．１９
例２３
ａ）２−［４−３−オキサプロピオン酸エチルエステル］−フェニル酢酸メチルエステル
アセトン２０００ｍｌ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル２０００．０ｇ（１２０４．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２１２．０ｇ（２０００．０ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ酢酸エチルエステル２３３．８ｇ（１４００．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ還流下に５時間沸騰させた。固体を濾別し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１５：１）。
【０４０８】
収率：無色の油状物２８８．５ｇ（理論値の９５．０％）。
【０４０９】
元素分析：
計算値：Ｃ　６１．９０　　Ｈ　６．３９
測定値：Ｃ　６１．７５　　Ｈ　６．５１
ｂ）２−［４−３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−ブロモ酢酸メチルエステル
四塩化炭素２０００ｍｌ中に溶解させた例２３ａ）からの表題化合物２８５．０ｇ（１１３０．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２０１．０ｇ（１１３０．０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド１００．０ｍｇを添加し、還流下に８時間沸騰させた。これを氷浴中で冷却し、析出したスクシンイミドを濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいて精製した（溶離液：ｎ−ヘキサン／アセトン＝１５：１）。
【０４１０】
収率：無色の粘性油状物３５９．２ｇ（理論値の９６．０％）。
【０４１１】
元素分析：
計算値：Ｃ　４７．２８　　Ｈ　４．５７　　Ｂｒ　２４．１６
測定値：Ｃ　４７．１９　　Ｈ　４．７１　　Ｂｒ　２４．０５
ｃ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−［１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−酢酸メチルエステル
クロロホルム６０００ｍｌ中に溶解させた１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６０３．０ｇ（３５００．０ｍｍｏｌ）に、例２３ｂ）からの表題化合物３５０．０ｇ（１０５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。これを水３０００ｍｌでそれぞれ３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物は、さらに精製することなく次の反応（２３ｄ）で使用された。
【０４１２】
収率：粘性油状物４４８．０ｇ（定量的）。
【０４１３】
元素分析：
計算値：Ｃ　５９．７０　　Ｈ　８．１１　　Ｎ　１３．２６
測定値：Ｃ　５９．５８　　Ｈ　８．２０　　Ｎ　１３．１８
ｄ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸
例２３ｃ）からの表題化合物４４５．０ｇ（１０５３．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸４９６．０ｇ（５２７０．０ｍｍｏｌ）を水４０００ｍｌ中に溶解させた。３０％濃度の水酸化ナトリウムでｐＨ値１０まで調節し、かつ７０℃で８時間撹拌した。引き続き、反応溶液のｐＨ値を３０％濃度の水酸化ナトリウムで１３まで調節し、かつ還流下に３０分間沸騰させた。この溶液を氷浴中で冷却し、かつ濃塩酸を添加することによりｐＨ値１まで調節した。これを蒸発乾固させた。残留物をメタノール４０００ｍｌ中に取り、室温で１時間沈殿させた。析出した塩化ナトリウムを濾別し、濾液を蒸発乾固させ、かつ残留物をＲＰ−１８Ｃにおいて精製した（溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４１４】
収率：無色固体４０３．０ｇ（理論値の６９．０％）。
【０４１５】
水含量：１０．２％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　５１．９８　　Ｈ　６．１８　　Ｎ　１０．１０
測定値：Ｃ　５１．８０　　Ｈ　６．３１　　Ｎ　１０．０１
ｅ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸、Ｇｄ−錯体
水２０００ｍｌ中の例２３ｄ）からの表題化合物４００ｇ（７２１．３ｍｍｏｌ）に、ガドリニウムオキシド１３０．７３ｇ（３６０．６５ｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥した。
【０４１６】
収率：非晶質固体５１１ｇ（定量的）。
【０４１７】
水含量：１１．０％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　４０．６７　　Ｈ　４．４１　　Ｎ　７．９８
Ｇｄ　２２．１９
測定値：Ｃ　４０．５１　　Ｈ　４．５２　　Ｎ　８．０３
Ｇｄ　２２．０５
ｆ）６−Ｎ−［２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸］−２−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体、ナトリウム塩
例２１ｅ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０ｍｍｏｌ）および例２３ｅ）からの表題化合物３８．６６ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）を軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、引き続きこれを室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（ＲＰ−１８溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。得られた生成物を少量の水に溶解させ、かつ溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム水溶液で７．４まで調節した。引き続き生成物溶液を凍結乾燥した。
【０４１８】
収率：無色固体７９．１ｇ（理論値の８９％）。
【０４１９】
水含量：１０．３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３６．８６　　Ｈ　３．７７　　Ｎ　６．８８　　Ｓ　１．９７
Ｆ　１９．８２　　Ｇｄ　９．６５
測定値：Ｃ　３６．７５　　Ｈ　３．８　　Ｎ　６．８０　　Ｓ　２．０３
Ｆ　１９．７５　　Ｇｄ　９．５７
例２４
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１０−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−カルボキシメチル］−２−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチルマンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１，４，７−トリス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１０−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１５．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）、例２１ｅ）からの表題化合物２４．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．０１ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいて精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０４２０】
収率：無色固体３５．４５ｇ（理論値の９２．０％）。
【０４２１】
元素分析：
計算値：Ｃ　４４．０８　　Ｈ　５．６９　　Ｎ　７．６２　　Ｆ　２１．９５
Ｓ　２．１８
測定値：Ｃ　４４．０１　　Ｈ　５．８１　　Ｎ　７．５３　　Ｆ　２１．８７
Ｓ　２．０３
ｂ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−カルボニルメチル−］−２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例２４ａ）からの表題化合物３０．０ｇ（２０．３９ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍｌ中に溶解させ、かつトリフルオロ酢酸３００ｍｌを添加した。室温で１０分間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を水３００ｍｌ中に溶解させた。ガドリニウムオキシド３．６９ｇ（１０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。この溶液を真空中で蒸発乾固させ、シリカゲルにおいて精製した（ＲＰ−１８；溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４２２】
収率：無色かつ非晶質固体１１．０ｇ（理論値の３７．０％）。
【０４２３】
水含量：１１．３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．６２　　Ｈ　３．８７　　Ｎ　７．６９　　Ｆ　２２．１６
Ｓ　２．２０　　Ｇｄ　１０．９７
測定値：Ｃ　３４．５７　　Ｈ　３．９５　　Ｎ　７．６０　　Ｆ　２２．０５
Ｓ　２．１３　　Ｇｄ　１０．９０
例２５
ａ）６−Ｎ−［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン酸−１−カルボキシ−１１−オイル］−２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ／ピリジン３０ｍｌ中に溶解させた例２１ｅ）からの表題化合物２４．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）に、３−Ｎ−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−６−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタン二酸１２．１０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ５０℃で５時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ生じた溶液のｐＨ値を２０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより１３まで調節した。これを２２℃およびｐＨ値１３で８時間撹拌した。この溶液を濃塩酸を添加することによりｐＨ値７．２に調節し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４２４】
収率：無色固体１７．２６ｇ（理論値の５１．０％）。
【０４２５】
水含量：９．３％
元素分析（水不含物質に対して計算）：
計算値：Ｃ　３７．１９　　Ｈ　４．２１　　Ｎ　７．５９　　Ｆ　２５．００
Ｓ　２．４８
測定値：Ｃ　３７．１０　　Ｈ　４．３０　　Ｎ　７．４８　　Ｆ　２５．０７
Ｓ　２．４２
ｂ）６−Ｎ−［３，６，９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン酸−１−カルボキシ−１１−オイル］−２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体、ナトリウム塩
水１００ｍｌ中の例２５ａ）からの表題化合物１０．０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）に、ガドリニウムオキシド１．４０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ７０℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値７．４まで調節し、凍結乾燥した。
【０４２６】
収率：非晶質質固体１１．３６ｇ（定量的）。
【０４２７】
水含量：１０．５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３２．７２　　Ｈ　３．４３　　Ｎ　６．６８　　Ｓ　２．１８
Ｇｄ　１０．７１　Ｎａ　１．５７　Ｆ　２２．００
測定値：Ｃ　３２．６５　　Ｈ　３．５１　　Ｎ　６．７１　　Ｓ　２．０８
Ｇｄ　１０．６１　Ｎａ　１．６８　Ｆ　２１．８７
例２６
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレート）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例２１ｃ）からの表題化合物５０．０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．９３ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム５．０９ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス［カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）、Ｇｄ−錯体３７．９１ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）を、軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６３ｇ（１００．０ｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（シリカゲルＲＰ−１８；溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４２８】
収率：無色固体７５．５３ｇ（理論値の８７．０％）。
【０４２９】
水含量：１０．１％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３７．４８　　Ｈ　３．８４　　Ｎ　８．７４　　Ｓ　２．２２
Ｆ　２２．３９　　Ｇｄ　１０．９０
測定値：Ｃ　３７．３９　　Ｈ　４．０２　　Ｎ　８．７０　　Ｓ　２．１６
Ｆ　２２．２９　　Ｇｄ　１０．７５
ｂ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体、１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２１ｄ）からの表題化合物７０．０ｇ（５８．５３ｍｍｏｌ）を水５００ｍｌ／エタノール１００ｍｌ中に溶解させ、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇと混合し、水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。引き続き、触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（７５ｍｌでそれぞれ２回）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ無色の油状物として得られた。
【０４３０】
収率：６３．５ｇ（定量的）。
【０４３１】
水含量：９．８％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３７．４８　　Ｈ　３．８４　　Ｎ　８．７４　　Ｓ　２．２２
Ｆ　２２．３９　　Ｇｄ　１０．９０
測定値：Ｃ　３７．３９　　Ｈ　４．０３　　Ｎ　８．６５　　Ｓ　２．２０
Ｆ　２２．３１　　Ｇｄ　１０．７８
ｃ）６−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ｂ）からの表題化合物５０．０ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．４０ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム３．３９ｇ（８０．０ｍｏｌ）および１−ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース２８．８８ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）を、軽度に加熱しながら（３０〜４０℃）ジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０．０ｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（シリカゲルＲＰ−１８、溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４３２】
収率：無色固体６４．２５ｇ（理論値の８９．０％）。
【０４３３】
水含量：１０．９％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　４６．４２　　Ｈ　４．５４　　Ｎ　６．２４　　Ｓ　１．７０
Ｆ　１７．１０　　Ｇｄ　８．３３
測定値：Ｃ　４６．３６　　Ｈ　４．７１　　Ｎ　６．６０　　Ｓ　１．６１
Ｆ　１７．１９　　Ｇｄ　８．２１
ｄ）６−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，８，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例２６ｃ）からの表題化合物６０．０ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）６．０ｇと混合した。これを水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）に水素化した。引き続き、触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ１５０ｍｌで２回）、かつ真空中で濃縮乾固させた。
【０４３４】
収率：無色固体４８．５５ｇ（定量的）。
【０４３５】
水含量：３．９％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３５．３７　　Ｈ　４．０２　　Ｎ　８．２５　　Ｓ　２．１０
Ｆ　２１．１３　　Ｇｄ　１０．２９
測定値：Ｃ　３５．２８　　Ｈ　４．１３　　Ｎ　８．１７　　Ｓ　２．０３
Ｆ　２１．０５　　Ｇｄ　１０．２０
例２７
ａ）１，７−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル］−アミノ］−アセチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５０．０ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ １９６０３０３３により製造）６６．４２ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）４９．４６ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ一晩室温で撹拌した。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０４３６】
収率：無色固体６５．２ｇ（理論値の５７％）。
【０４３７】
元素分析：
計算値：Ｃ　４２．９１　　Ｈ　３．８０　　Ｎ　６．９５　　Ｆ　３２．０５
Ｓ　３．１８
測定値：Ｃ　４２．８５　　Ｈ　３．９０　　Ｎ　６．８７　　Ｆ　３１．９８
Ｓ　３．１５
ｂ）１，７−ビス−（ベンジルオキシ）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００中の例２７ａ）からの表題化合物６０．０ｇ（５９．５３ｍｍｏｌ）およびＤＥ １９７２８９５４により製造された１−ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース３５．６４ｇ（５９．５３ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０４３８】
収率：無色固体７６．６ｇ（理論値の８１．０％）。
【０４３９】
元素分析：
計算値：Ｃ　５４．４４　　Ｈ　４．７０　　Ｎ　４．４１　　Ｆ　２０．３３
Ｓ　２．０２
測定値：Ｃ　５４．３７　　Ｈ　４．８１　　Ｎ　４．３５　　Ｆ　２０．２７
Ｓ　１．９６
ｃ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−７−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−１，４，７，１０−テトラアザオクチルドデカン
例２７ｂからの表題化合物７０ｇ（４４．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）８ｇを添加した。室温で水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発乾固させた。
【０４４０】
収率：無色固体４２．３ｇ（定量的）。
【０４４１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．０４　　Ｈ　３．９９　　Ｎ　７．３０　　Ｆ　３３．６５
Ｓ　３．３４
測定値：Ｃ　３５．１５　　Ｈ　４．１３　　Ｎ　７．１３　　Ｆ　３３．４８　　　　Ｓ　３．２６
ｄ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザオクチルドデカン−Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オクソ−５−メチル−５−イル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−１，４，７，１０−テトラアザオクチルドデカン
例２７ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２０．８４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム５．０９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３７．７８ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、ＥＥＤＱ２９．６７ｇ（１２０ｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（シリカゲルＲＰ−１８、溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４４２】
収率：無色固体１３．２ｇ（理論値の２９．０％）。
【０４４３】
水含量：１１．８％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３６．３１　　Ｈ　４．３４　　Ｎ　９．６２　　Ｓ　１．４７
Ｆ　１４．７９　　Ｇｄ　１４．４１
測定値：Ｃ　３６．２４　　Ｈ　４．２７　　Ｎ　９．５８　　Ｓ　１．５１
Ｆ　１４．８５　　Ｇｄ　１４．２５
例２８
ａ）１，７−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル］−アミノ］−アセチル−１０−［ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−Ｇｄ−錯体、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２７ａ）からの表題化合物５０．０ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド５．７１ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム４，２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（ペンタノイル−３−アザ−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体３１．２４ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）を軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１５．４７ｇ（７５ｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（シリカゲルＲＰ−１８、溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４４４】
収率：無色固体６５．１ｇ（理論値の８１．０％）。
【０４４５】
水含量：７．９％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　４０．７９　　Ｈ　４．１１　　Ｎ　８．６５　　Ｓ　１．９８
Ｆ　１９．９４　　Ｇｄ　９．７２
測定値：Ｃ　４０．７１　　Ｈ　４．２０　　Ｎ　８．５８　　Ｓ　２．０３
Ｆ　１９．８７　　Ｇｄ　９．６８
ｂ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−７｛（−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）−１０−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体］｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２８ａ）からの表題化合物６０．０ｇ（３７．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール６００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５ｇを添加した。これを室温で水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させた。
【０４４６】
収率：無色固体５０．０６ｇ（定量的）。
【０４４７】
水含量：３．９％
元素分析（水不含物質に対して計算）：
計算値：Ｃ　３４．６７　　Ｈ　４．０３　　Ｎ　１０．３７　　Ｓ　２．３７
Ｆ　２３．９０　　Ｇｄ　１１．６４
測定値：Ｃ　３４．５８　　Ｈ　４．１５　　Ｎ　１０．２８　　Ｓ　２．３０
Ｆ　２３．８４　　Ｇｄ　１１．５７
ｃ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−４，１０−ビス［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−７−｛（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ−錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２８ｂ）からの表題化合物４０．０ｇ（２９．６０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．５４ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）および１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース４４．９ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を、軽度に加熱しながらジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させた。１０℃で、ＥＥＤＱ２４．７３ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。析出した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィー処理により精製した（シリカゲルＲＰ−１８、溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４４８】
収率：無色固体３１．９８ｇ（理論値の４３．０％）。
【０４４９】
水含量：３．５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　５３．０６　　Ｈ　５．０５　　Ｎ　５．５７　　Ｓ　１．２８
Ｆ　１２．８５　　Ｇｄ　６．２６
測定値：Ｃ　５２．９５　　Ｈ　５．１９　　Ｎ　５．４８　　Ｓ　１．２３
Ｆ　１２．７７　　Ｇｄ　６．１４
ｄ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−４，１０−ビス［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−７−｛（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ−錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２８ｃ）からの表題化合物３０．０ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ／水３０ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを添加し、室温で１晩水素化し、触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させた。
【０４５０】
収率：無色固体２１．３９ｇ（定量的）。
【０４５１】
水含量：３．４％
元素分析（水不含物質に対して計算）：
計算値：Ｃ　３６．８７　　Ｈ　４．３９　　Ｎ　７．８２　　Ｓ　１．７９
Ｆ　１８．０３　　Ｇｄ　８．７８
測定値：Ｃ　３６．８０　　Ｈ　４．５０　　Ｎ　７．８５　　Ｓ　１．６８
Ｆ　１７．９１　　Ｇｄ　８．７０
例２９
ａ）６−Ｎ−［３，６−ビス（カルボキシメチル）−オクタン−１，８−ジカルボン酸−１−カルボキシ−８−オイル］−２−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド３００ｍｌ／ピリジン１００ｍｌ中に溶解させた例２１ｅ）からの表題化合物２７．５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸二無水物２５．６２ｇ（１００．０ｍｏｌ）を添加し、かつ５０℃で５時間撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させた。残留物を水３００ｍｌ中に溶解させ、かつ２０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ値１０まで調節し、引き続きこの塩基性生成物溶液を濃塩酸を添加することによりｐＨ値３までにし、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルＲＰ−１８においてクロマトグラフィー処理した（溶離液：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０４５２】
収率：無色固体１８．２２ｇ（理論値の５１．０％）。
【０４５３】
水含量：７．９％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３６．３１　　Ｈ　３．９８　　Ｎ　７．０６
Ｆ　２７．１２　　Ｓ　２．６９
測定値：Ｃ　３６．２３　　Ｈ　４．０７　　Ｎ　６．９８
Ｆ　２７．０５　　Ｓ　２．６２
ｂ）６−Ｎ−［３，６−ビス（カルボキシレートメチル）−オクタン−１，８−ジカルボン酸−１−カルボキシレート−８−イル−］−２Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｍｎ−錯体、ナトリウム塩　例２９ｃ）からの表題化合物１０ｇ（８．３９７ｍｍｏｌ）を水２００ｍｌ中に溶解させた。炭酸マンガン（ＩＩ）９６５ｍｇ（８．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ６０℃で３時間撹拌した。この溶液を５％濃度水酸化ナトリウムでｐＨ値７．４まで調節し、濾過し、引き続き凍結乾燥させた。
【０４５４】
収率：無色固体１０．５２ｇ（理論値の９９．０％）。
【０４５５】
水含量：７．８％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．１６　　Ｈ　３．５０　　Ｎ　６．６４　　Ｓ　２．５３
Ｆ　２５．５２　　Ｍｎ　４．３４　　Ｎａ　１．８２
測定値：Ｃ　３４．０６　　Ｈ　３．６１　　Ｎ　６．５８　　Ｓ　２．４７
Ｆ　２５．４７　　Ｍｎ　４．３０　　Ｎａ　１．９７
例３０
ａ）１，２，３，４，６−ペンタ−ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノース
アリールグリコピラノシドの合成に関する文献［Ｍ． Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ｕｎｄ Ａ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｒ． Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｍ． Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ． Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ， Ｅｄｓ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， 第ＩＩ ５３巻、２１１〜２１５ページ（１９６３）］に記載されているのと同様の方法で、α，β−Ｄ−マンノピラノースと、無水ピリジン１５００ｍｌおよび無水酢酸１５００ｍｌから成る混合物との反応を行い、後処理した後に、粘性かつ無色の油状物の形の粗製生成物として前記の表題化合物３１５ｇ（９６．７％）が生じた。このように得られた表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光試験により、α対βの比４：１を有する２種のアノマーが測定された。前記の表題化合物のα，β−アノマーの分離は、以下の反応工程を行うために無くてもよい。
【０４５６】
元素分析：
計算値：Ｃ　４９．２１　　Ｈ　５．６８
測定値：Ｃ　４９．１２　　Ｈ　５．７８
ｂ）１−ｏ−α−Ｄ−（５−エトキシカルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−アセチル−マンノピラノース
アリールグリコピラノシドの合成に関する文献［Ｊ． Ｃｏｎｃｈｉｅ ｕｎｄ Ｇ． Ａ． Ｌｅｖｖｙ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｒ． Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｍ． Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ． Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ， Ｅｄｓ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， 第 ＩＩ巻、９０、３４５〜３４７ページ（１９６３）］に記載されているのと同様の方法で、α，β−アノマー混合物としての例２１ａ）からの表題化合物１５６．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）と、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＶ）６０．８ｍｌ（５２０ｍｍｏｌ）との反応を１，２−ジクロロエタン６００ｍｌ中で行い、カラムクロマトグラフィー処理による精製の後に（溶離液：ヘキサン／酢酸エチルエステル２：１）、前記の表題化合物１００．０５ｇ（理論値の５１％）が無色かつ粘性油状物として形成された。このように得られた表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光試験により、前記の表題化合物は、専ら純粋なα−アノマーであることが示された。
【０４５７】
元素分析：
計算値：Ｃ　５２．９４　　Ｈ　６．７７
測定値：Ｃ　５２．８０　　Ｈ　６．７８
ｃ）１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボキシ）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース
ジオキサン２００ｍｌ中の例３０ｂ）からの表題化合物１４１．０ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を室温で、かつ同時に強力に撹拌しながら合計して水酸化カリウム微粉末２３８．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）と少量ずつ混合した。撹全部合わせて混合し、かつこのように得られた懸濁液を沸点まで加熱し、かつこの温度で合計してベンジルブロミド３７２ｍｌ（３．１２８ｍｏｌ）と２時間にわたり少量ずつ混合した。１１０℃での４時間の反応時間後、室温で１２時間の反応時間後、後処理の目的のために反応混合物を合計して氷水２．５リットル中にゆっくり注ぎ、引き続き水相を完全にジエチルエーテルで抽出した。このように得られたエーテル相を洗浄し、引き続きこれを硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引濾過し、かつジエチルエーテルを真空中で除去した。引き続き過剰のベンジルブロミドをオイルポンプ中、１８０℃の油浴温度で定量的に反応混合物から留去した。このように得られた粘性油状物残留物を酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）を溶離液として使用し、シリカゲルにおいて精製した。
【０４５８】
元素分析：
計算値：Ｃ　７５．６８　　Ｈ　７．１６
測定値：Ｃ　７５．７９　　Ｈ　７．０４
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３０ｃ）から製造されたカルボン酸１００．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３２．４ｇ（２８１．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解し、かつ合計してＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド５８．０ｇ（２８１．４ｍｍｏｌ）と少量ずつ０℃で混合し、かつこの温度で３時間後撹拌した。このように製造された活性エステル溶液に、ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中に溶解させ、０℃まで冷却した例２１ｃ）からの表題化合物１１．３ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加し、かつ０℃で２時間撹拌しならびに室温で１２時間撹拌した。後処理のために、析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、引き続きこの溶液を乾燥するまで蒸発させた。引き続きこのように得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／エタノール２０：１；クロマトグラフィー処理は、エタノールの割合を連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。
【０４５９】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物１３２．５ｇ（理論値の６７．４％）。
【０４６０】
元素分析：
計算値：Ｃ　５４．０２　　Ｈ　４．８８　　Ｎ　３．８２　　Ｆ　２２．０１
Ｓ　２．１９
測定値：Ｃ　５３．８７　　Ｈ　４．８５　　Ｎ　４．０２　　Ｆ　２２．５５
Ｓ　２．０６
ｅ）２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール８００ｍｌ中に、３０ｄ）から製造された化合物１２０．０ｇ（８１．７７ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）４．５ｇと混合し、かつ水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した（約８時間）。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約２００ｍｌ）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ無色の油状物として得られた。
【０４６１】
収率：７８．５ｇ（理論値の９８．７％）。
【０４６２】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．０４　　Ｈ　４．２５　　Ｎ　５．７６　　Ｆ　３３．２０
Ｓ　３．３０
測定値：Ｃ　３６．９６　　Ｈ　４．８５　　Ｎ　５．４１　　Ｆ　３４．１３
Ｓ　３．２２
ｆ）２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５ーカルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−６ーＮ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノール）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
特許出願明細書ＤＥ １９７３８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体および無水塩化リチウム６．７ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）を撹拌下に４０℃で無水ジメチルスルホキシド８００ｍｌ中に溶解させた。続いて、これをこの温度で無水ジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド１８．２ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）および例３０ｅ）からの表題化合物７０．０ｇ（７１．９６ｍｍｏｌ）と混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３２．７ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０４６３】
収率：無色凍結乾燥物９３．０ｇ（理論値の８１．６％）。
【０４６４】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：９．５３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３７．１５　　Ｈ　４．３９　　Ｎ　７．９６　　Ｆ　２０．３８
Ｓ　２．０２　　Ｇｄ　９．９２
測定値：Ｃ　３６．９２　　Ｈ　４．５０　　Ｎ　７．６８　　Ｆ　１９．７７
Ｓ　１．９１　　Ｇｄ　１０．０８
例３１
ａ）２−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−６−｛２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体、ナトリウム塩
無水ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中の例２３ｅ）からの表題化合物５．０ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を７０℃で、塩化リチウム０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。７０℃で３０分間撹拌した後、透明な反応溶液を合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と少量ずつ混合し、かつこの反応混合物をさらに１時間この温度で保持した。０℃まで冷却した後、これをジシクロヘキシルカルボジイミド４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と混合し、かつこの反応溶液をさらに０℃で１時間撹拌し、引き続き２２℃で１２時間撹拌した。このように得られた例３ｅ）からの表題化合物のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液を、今度は２２℃で無水ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中の例１０Ａｅ）からの表題化合物４．０ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の溶液と少量ずつ混合し、さらに室温で１２時間撹拌した。後処理のために、この反応溶液を２２℃でアセトン９００ｍｌ中に滴加し、その際、表題化合物は無色の沈殿物として析出した。沈殿物を吸引濾過し、蒸留水２００ｍｌ中に溶解させ、引き続き１モル水酸化ナトリウム溶液で、この溶液のｐＨ値を正確に７．２まで調節した。このように得られた生成物水溶液をＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）； ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００ Ｄａ）により、脱塩および低分子量成分の分離を目的に３回限外濾過した。引き続きこのように得られた濃縮液を凍結乾燥した。
【０４６５】
収率：水含量７．３８％を有する無色凍結乾燥物質として６．３３ｇ（使用したアミン成分に対して、理論値の９２．４％）。
【０４６６】
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．４８　　Ｈ　４．１３　　Ｎ　６．６５　　Ｆ　１９．１６
Ｓ　１．９０　　Ｇｄ　９．３３　　Ｎａ　１．３６
測定値：Ｃ　３９．５２　　Ｈ　４．１２　　Ｎ　６．６７　　Ｆ　１９．７０
Ｓ　１．８９　　Ｇｄ　９．３０　　Ｎａ　１．４１
例３２
ａ）３，５−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
無水テトラヒドロフラン１２５ｍｌおよび無水ジオキサン１２５ｍｌから成る溶剤混合物中に、３，５−ビスベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸（次の文献から合成：Ｓｋｕｌｎｉｃｋ， Ｈａｒｖｅｙ Ｉ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｐａｕｌ Ｄ．； Ａｒｉｓｔｏｆｆ， Ｐａｕｌ Ａ．； Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊｅａｎｅｔｔｅ Ｋ．； Ｌｏｖａｓｚ， Ｋｒｉｓｔｉｎｅ Ｄ．； ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ４０； ７； １９９７； １１４９−１１６４）２０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン４．７８ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）を溶解させた。−１５℃まで冷却させた後に、撹拌下に無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート６．５６ｇ（４８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴加し、その際に、内部温度が−１０℃を下回らないように維持した。−１５℃での１５分間の反応時間の後、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１−アミノ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキソ−ペルフルオロトリデカン５８．６ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．７８ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃で滴加した。−１５℃での１時間の反応時間ならびに室温での２時間の反応時間の後、真空中で反応溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、ならびに水３００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、塩を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空中で除去した。残留する油性残留物をシリカゲルにおいて、ジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：５：１）を溶離液として使用して精製した。
【０４６７】
収率：無色の油状物としての表題化合物３６．２ｇ（理論値の８２．５％）。
【０４６８】
元素分析：
計算値：Ｃ　４６．８２　　Ｈ　３．２７　　Ｎ　４．５５　　Ｆ　３４．９７
測定値：Ｃ　４７．２１　　Ｈ　３．３１　　Ｎ　４．６１　　Ｆ　３４．４８
ｂ）３，５−ジ−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル］−アミド
エタノール３００ｍｌ中に、例３２ａ）から製造されたアミド３０．０ｇ（３２．４ｍｍｏ）を溶解させ、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．２ｇと混合した。水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した（約８時間）。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約３００ｍｌ）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ黄色い油状物として得られた。
【０４６９】
収率：２０．１２ｇ（理論値の９４．８％）。
【０４７０】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．６６　　Ｈ　２．７７　　Ｎ　６．４１　　Ｆ　４９．２８
測定値：Ｃ　３６．０７　　Ｈ　２．８７　　Ｎ　６．２３　　Ｆ　４９．４３
ｃ）３−Ｎ−［−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−５−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］１０．９５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させ、かつｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）と全部合わせて混合した。０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド３．７８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、３時間以内に、ジメチルホルムアミド３５０ｍｌ中に溶解させた例３２ｂ）から製造されたジアミノ化合物２４．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ、使用したカルボン酸に対して２モル当量）から成る溶液をゆっくり滴加した。引き続き０℃でさらに１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液でそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１３：１）。表題化合物１６．８ｇ（使用したカルボン酸に対して、理論値の７４．３％）が無色の油状物として得られた。溶離液組成物の極性をｎ−ヘキサン／イソプロパノール５：１まで高めることにより、次のクロマトグラフィー画分中では、新たに前記の反応工程により反応させることができる未反応のジアミノ化合物３２ｂ）が合計して１０．１５ｇ戻された。
【０４７１】
元素分析：
計算値：Ｃ　５４．４２　　Ｈ　４．４０　　Ｎ　３．４０　　Ｆ　２６．１３
測定値：Ｃ　５４．３２　　Ｈ　４．４９　　Ｎ　３．４８　　Ｆ　２５．９４
ｄ）３−Ｎ−［−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−５−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
例３２ｂ）からの表題化合物の合成に関して記載したのと同様の方法で、エタノール／水（９：１）−混合物中のパールマン触媒を使用して、例３２ｃ）からの表題化合物１２．０ｇ（９．７０ｍｏｌ）を水素化分解し、後処理の後に、黄色を帯びた粘性油状物の形で前記表題化合物８．０８ｇ（理論値の９６．７％）が得られた。
【０４７２】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．６４　　Ｈ　３．２８　　Ｎ　４．８８　　Ｆ　３７．４９
測定値：Ｃ　３７．３２　　Ｈ　３．１７　　Ｎ　４．９７　　Ｆ　３７．５５
ｅ）３−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルエチル−マンノピラノース）−５−Ｎ−｛２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸｝−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド、Ｇｄ−錯体、ナトリウム塩
例２３Ａｅ）で記載したＧｄ−錯体１３．６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ；例３２ｄからの使用したアミン成分に対して２．２モル当量）および無水塩化リチウム０．８１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に撹拌しながら４０℃で溶解させ、かつこの温度で、無水ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）および例３２ｄ）からの表題化合物７．５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）と混合した。室温まで冷却した後、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．９６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０４７３】
収率：無色凍結乾燥物１１．５１ｇ（理論値の８４．５％）。
【０４７４】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：６．７７％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　４０．０５　　Ｈ　３．９４　　Ｎ　６．２９　　Ｆ　２０．７１
Ｇｄ　１０．０８　　Ｎａ　１．４７
測定値：Ｃ　３９．９８　　Ｈ　４．００　　Ｎ　６．３１　　Ｆ　２０．７３
Ｇｄ　１０．１１　　Ｎａ　１．４２
例３３
ａ）３，５−ビス−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−｛Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］｝−ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン６０ｍｌおよび無水ジオキサン７０ｍｌから成る溶剤混合物中に、３，５−ビスベンジルオキシカルボニルアミノー安息香酸（次の文献から合成：Ｓｋｕｌｎｉｃｋ， Ｈａｒｖｅｙ Ｉ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｐａｕｌ Ｄ．； Ａｒｉｓｔｏｆｆ， Ｐａｕｌ Ａ．； Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊｅａｎｅｔｔｅ Ｋ．； Ｌｏｖａｓｚ， Ｋｒｉｓｔｉｎｅ Ｄ．； ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ４０； ７； １９９７； １１４９−１１６４）１０ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン２．３９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた。−１５℃まで冷却させた後に、撹拌下に無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート３．２８ｇ（２４ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴加し、その際に、内部温度が−１０℃を上回らないように維持した。−１５℃での１５分間の反応時間の後、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン２３．０ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃で添加した。−１５℃での１時間の反応時間ならびに室温での２時間の反応時間の後、真空中で反応溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留する残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、ならびに水３００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、塩を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空中で蒸発させた。残留する油性残留物をシリカゲルにおいて、ジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１５：５：１）を溶離液として使用して精製した。
【０４７５】
収率：無色の油状物としての表題化合物１８．３５ｇ（理論値の７９．６％）。
【０４７６】
元素分析：
計算値：Ｃ　４３．３１　　Ｈ　２．８０　　Ｎ　５．７７　　Ｆ　３３．２７
Ｓ　３．３０
測定値：Ｃ　４３．２１　　Ｈ　２．７５　　Ｎ　５．６１　　Ｆ　３３．３８
Ｓ　３．２２
ｂ）３，５−ジ−アミノ−１−｛Ｎ−［１ー（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］｝ベンズアミド
エタノール１００ｍｌ中に、例３３ａ）から製造されたアミド９．７０ｇ（１０．０ｍｍｏ）を溶解させ、かつパールマン触媒０．４ｇ（Ｐｄ２０％、Ｃ）と混合した。水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）に水素化した。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約１５０ｍｌ）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ黄色い油状物として得られた。
【０４７７】
収率：６．９ｇ（理論値の９８．２％）。
【０４７８】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．４９　　Ｈ　２．１５　　Ｎ　７．９８　　Ｆ　４５．９８
Ｓ　４．５６
測定値：Ｃ　３２．５６　　Ｈ　２．１７　　Ｎ　８．０９　　Ｆ　４５．６３
Ｓ　４．６１
ｃ）５−アミノ−３−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］５．４８ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と混合した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド１．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。これを新たに０℃まで冷却した後に、３時間以内に、ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中に溶解させた例３３ｂ）から製造されたジアミノ化合物１２．８５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ、使用したカルボン酸に対して２モル当量）から成る溶液をゆっくり滴加した。引き続きこれを０℃でさらに１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル１００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１３：１）。表題化合物８．１４ｇ（使用したカルボン酸に対して、理論値の６９．４％）が無色の油状物として得られた。溶離液組成物の極性を６：１（ｎ−ヘキサン／イソプロパノール）まで高めることにより、次のクロマトグラフィー画分中に、未反応のジアミノ化合物３３ｂ）が合計して１４．３６ｇ戻され、これは新たに前記の反応工程により反応させることができた。
【０４７９】
元素分析：
計算値：Ｃ　５１．４９　　Ｈ　４．０１　　Ｎ　４．３７　　Ｆ　２５．１７
Ｓ　２．５０
測定値：Ｃ　５１．６０　　Ｈ　４．１９　　Ｎ　４．２８　　Ｆ　２５．１４
Ｓ　２．４４
ｄ）５−アミノ−３−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３３ｂ）からの表題化合物の合成で記載したのと同様の方法で、エタノール／水（８：１）中のパールマン触媒（Ｐｄ２０％Ｃ）０．３ｇを使用して、例３３ｃ）からの表題化合物６．４ｇ（５．０ｍｏｌ）を水素化分解し、後処理した後に、前記表題化合物４．４３ｇ（理論値の９６．２％）が黄色を帯びた粘性油状物の形で得られた。
【０４８０】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．１５　　Ｈ　２．９５　　Ｎ　６．０７　　Ｆ　３５．０１
Ｓ　３．４８
測定値：Ｃ　３５．３２　　Ｈ　３．０２　　Ｎ　５．８９　　Ｆ　３５．０５
Ｓ　３．５８
ｅ）３−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−５−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；使用した例３３ｄ）からのアミン成分に対して２．２モル当量）および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を４０℃で、無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中で撹拌下に溶解させ、かつこの温度で無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）および例１３Ａｄ）からの表題化合物３．７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）と混合した。室温まで冷却した後に、この反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０４８１】
収率：無色凍結乾燥物として５．３６ｇ（理論値の８７．４％）。
【０４８２】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：６．７７％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３６．０１　　Ｈ　３．６１　　Ｎ　８．２２　　Ｆ　２１．０５
Ｇｄ　１０．２５　　Ｓ　２．０９
測定値：Ｃ　３５．８７　　Ｈ　３．７０　　Ｎ　８．２２　　Ｆ　２０．９１
Ｇｄ　１０．１８　　Ｓ　２．１６
例３４
ａ）１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−ビス−（２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド
例２１ａ）から製造されたカルボン酸１００ｇ（１０７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２６．１ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）２６．１ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で合計してＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド４６．７ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）と少量ずつ混合し、かつこの温度で３時間後撹拌した。このように製造された活性エステル溶液に、ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に溶解させ、０℃まで冷却しジエチレントリアミン５．５７ｇ（５３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加し、かつ０℃で２時間撹拌しながら、かつこれを室温で１２時間撹拌した。後処理のために、析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、引き続きこの溶剤を乾燥するまで蒸発させた。引き続きこのように得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／エタノール１５：１；クロマトグラフィー処理は、エタノールの割合を連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。
【０４８３】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物２６．０ｇ（使用したアミン成分に対して、理論値の５８．８％）。
【０４８４】
元素分析：
計算値：Ｃ　５２．７４　　Ｈ　５．７８　　Ｎ　１１．９６　　Ｆ　１３．９
０
測定値：Ｃ　５２．６６　　Ｈ　５．８９　　Ｎ　１１．８８　　Ｆ　１４．０
２
ｂ）１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−ビス−（２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中に溶解させた例３４ａ）から製造されたジアミド２０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液中に、０℃および窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させた２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル］−アミノ酢酸（ＤＥ １９６０３０３３により製造）を添加した。引き続き、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、かつ一晩室温で撹拌し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留する油をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１５：１）。表題化合物２４．７４ｇ（使用したｓｅｃ．−アミンに対して、理論値の７２．４％）が無色の油状物として得られた。
【０４８５】
元素分析：
計算値：Ｃ　４２．０１　　Ｈ　３．９６　　Ｆ　３１．１９　Ｎ　８．００
Ｓ　２．２９
測定値：Ｃ　４１．９２　　Ｈ　４．０７　　Ｆ　３１．２２　Ｎ　７．８７
Ｓ　２．３４
ｃ）１，７−ビス−（６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
エタノール１００ｍｌ中に、例３４ｂ）から製造された表題化合物２２．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を溶解させ、かつ０℃でこの溶液にアンモニアガスを約４０分間通した。引き続き、０℃でさらに４時間撹拌し、ならびに室温で３時間撹拌し、かつ浴温度４０℃で真空中で濃縮乾燥させた。残留する油性残留物をジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（２０：１０：１）を溶離液として使用してクロマトグラフィー処理した。
【０４８６】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての前記の表題化合物１２．９２ｇ（理論値の９８．４％）。
【０４８７】
元素分析：
計算値：Ｃ　４４．２２　　Ｈ　４．６４　　Ｎ　９．３８　　Ｓ　２．６８
Ｆ　２７．０３
測定値：Ｃ　４４．３１　　Ｈ　４．７２　　Ｎ　９．３０　　Ｓ　２．７４
Ｆ　２６．９９
ｄ）１，７−ビス−［６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（１−ｏ−α−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］５．４７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８０ｍｌ中に溶解させ、かつ合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と混合した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド１．９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、３時間以内に、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解させた例３４ｅ）から製造されたアミノ化合物７．６５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）から成る溶液をゆっくり滴加した。引き続き０℃でさらに１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル１００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液５０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２０：１）。表題化合物１７．０１ｇ（使用したカルボン酸に対して、理論値の７８．９％）が無色の油状物として得られた。
【０４８８】
元素分析：
計算値：Ｃ　５９．１３　　Ｈ　５．４３　　Ｎ　４．７６　　Ｆ　１３．７１
Ｓ　１．３６
測定値：Ｃ　５９．２２　　Ｈ　５．３９　　Ｎ　４．８５　　Ｆ　１３．７０
Ｓ　１．４０
ｅ）１，７−ビス［２−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
エタノール１５０ｍｌ中に、例３４ｄ）から製造されたアミド１５．０ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を溶解させ、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇと混合した。水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。引き続き、触媒を吸引濾過し、これをエタノールで徹底的に後洗浄し（約１００ｍｌ）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ黄色の油状物として得られた。
【０４８９】
収率：８．５４ｇ（理論値の９７．２％）。
【０４９０】
元素分析：
計算値：Ｃ　３９．１３　　Ｈ　５．０４　　Ｎ　８．１１　　Ｆ　２３．３８
Ｓ　２．３２
測定値：Ｃ　３９．０７　　Ｈ　４．９８　　Ｎ　８．１８　　Ｆ　２３．４０
Ｓ　２．３０
ｆ）１，７−ビス−［２−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン、ジガドリニウム−錯体
無水ジメチルスルホキシド７５ｍｌ中の特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロオクチルドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体５．７ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を７０℃で、塩化リチウム０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。７０℃で３０分間撹拌した後、透明な反応溶液を合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と少量ずつ混合し、かつこの反応混合物をさらに１時間この温度で保持した。０℃まで冷却した後、これをジシクロヘキシルカルボジイミド４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と混合し、かつこの反応溶液をさらに０℃で１時間撹拌し、引き続き２２℃で１２時間撹拌した。このように得られた１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロオクチルドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液を、今度は２２℃で無水ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中の例３４ｅ）からの表題化合物２．８４ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の溶液と少量ずつ混合し、さらに室温で１２時間撹拌した。後処理のために、この反応溶液を２２℃でアセトン５００ｍｌ中に滴加し、その際、表題化合物は無色の沈殿物として析出した。沈殿物を吸引濾過し、蒸留水２００ｍｌ中に溶解させ、かつＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）； ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００ Ｄａ）により、脱塩および低分子量成分の分離を目的に３回限外濾過した。このように得られた濃縮液を凍結乾燥した。
【０４９１】
収率：水含量８．９８％を有する無色凍結乾燥物質として４．８０ｇ（使用したアミン成分に対して、理論値の８９．６％）。
【０４９２】
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．２８　　Ｈ　４．８４　　Ｎ　９．６８　　Ｆ　１２．４０
Ｓ　１．２３　　Ｇｄ　１２．０７
測定値：Ｃ　３８．２０　　Ｈ　４．９１　　Ｎ　９．７７　　Ｆ　１２．４５
Ｓ　１．１９　　Ｇｄ　１２．１０
例３５
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中に溶解させた１，７−ビス−［ベンジルオキシカルボニル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０．７５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液中に、窒素雰囲気下に０℃でテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶解させた例３５ｅ）からの表題化合物１６．５６ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、０℃でＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、かつ一晩室温で撹拌し、引き続き真空中で蒸発乾固させた。残留する油をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１２：１）。モノアミド１７．２２ｇ（使用したｓｅｃ．−アミンに対して、理論値の６４．３％）ならびに副生成物としてジアミド３．８ｇ（理論値の８．８％）が得られた。表題化合物は、無色の油状物の形で単離された。
【０４９３】
元素分析：
計算値：Ｃ　４３．４１　　Ｈ　３．９２　　Ｆ　２９．１８　　Ｎ　７．５９
Ｓ　２．６０
測定値：Ｃ　４３．５２　　Ｈ　４．０７　　Ｆ　２９．２４　　Ｎ　７．６７
Ｓ　２．５５
ｂ）１，７−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例３０ｃ）から製造されたカルボン酸１０．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．２４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で合計してＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．８ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）と少量ずつ混合し、かつこの温度で３時間後撹拌した。このように製造された活性エステル溶液に、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させた０℃まで冷却した例３５ａ）からの表題化合物１４．８３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加し、かつ０℃で２時間撹拌しならびに室温で１２時間撹拌した。後処理のために、析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、引き続きこの溶剤を乾燥するまで蒸発させた。引き続きこのように得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチルエステル２０：１；クロマトグラフィー処理は、酢酸エチルエステルの割合を連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。
【０４９４】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物１８．３ｇ（理論値の７８．２％）。
【０４９５】
元素分析：
計算値：Ｃ　５５．１１　　Ｈ　５．０３　　Ｎ　４．８２　　Ｆ　１８．５２
Ｓ　１．８４
測定値：Ｃ　５４．８７　　Ｈ　４．８５　　Ｎ　４．９２　　Ｆ　１８．５５
Ｓ　１．８６
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［１−ｏ−ａ−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
エタノール１５０ｍｌ中に、３４ｂ）から製造された化合物１７．０ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．０ｇと混合し、かつ水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。触媒を吸引濾過し、これをエタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ無色の油状物として得られた。
【０４９６】
収率：１０．７６ｇ（理論値の９９．０％）。
【０４９７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３８．７８　　Ｈ　４．６１　　Ｎ　７．５４　　Ｆ　８．９７
Ｓ　２．８８
測定値；Ｃ　３８．８６　　Ｈ　４．６５　Ｎ　７．４１　　Ｆ　２９．０２
Ｓ　２．９２
ｄ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−２−オキサ−アセチル］−１０−［１−ｏ−α−Ｄ−６−カルボニルペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン
特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体および無水塩化リチウム１．６７ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）を撹拌下に４０℃で無水ジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させ、かつこの温度で無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．５３ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）と例３４ｃ）からの表題化合物１０．０ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）を混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．１４ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０４９８】
収率：無色凍結乾燥物１６．３７ｇ（理論値の７９．３％）。
【０４９９】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：７．６５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．０１　　Ｈ　４．６１　　Ｎ　９．５８　　Ｆ　１３．８１
Ｓ　１．３７　　Ｇｄ　１３．４５
測定値：Ｃ　３７．９２　　Ｈ　４．５５　　Ｎ　９．５８　　Ｆ　１３．７７
Ｓ　１．３１　　Ｇｄ　１３．４８
ｅ）３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−モノ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン２５ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温でジグリコール酸無水物５．１ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）と全部合わせて混合し、かつこのように得られた反応溶液を還流下に１２時間沸騰させた。室温まで冷却させた後、これを乾燥するまで濃縮乾固させ、かつ残留する油性残留物を、ジクロロメタン／２−プロパノール（１６：１）を溶離液として使用してシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した。
【０５００】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物２７．９４ｇ（理論値の９２．８％）。
【０５０１】
元素分析：
計算値：Ｃ　５８．５２　　Ｈ　４．２７　　Ｎ　１．９８　　Ｓ　２．２６
Ｆ　２２．８０
測定値：Ｃ　５８．４２　　Ｈ　４．４１　　Ｎ　１．８０　　Ｓ　２．２８
Ｆ　２３．０２
例３６
ａ）１，７−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−（オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−ｏ−β−Ｄ−６−カルボニルペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−グルコピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
無水テトラヒドロフラン７５０ｍｌ中に、１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］６８．５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を溶解させ、引き続きトリエチルアミン９．２５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を−１５〜−２０℃まで冷却した後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート１２．６４ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴加し、その際に、内部温度が−１０℃を上回らないように滴加速度を選択した。−１５℃での１５分間の反応時間の後、引き続き例３５ａ）からの表題化合物１０１．６ｇ（９２．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９．２５ｇ（９２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中の溶液として−２０℃でゆっくり滴加した。−１５℃での１時間ならびに室温での２時間の反応時間の後、真空中で反応溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留する残留物を酢酸エチルエステル４５０ｍｌ中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、ならびに水４００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、塩を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空中で蒸発させた。残留する油性残留物をシリカゲルにおいて、ジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：２０：１）を溶離液として使用して精製した。
【０５０２】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての表題化合物１３０．６ｇ（理論値の８１．６％）。
【０５０３】
元素分析：
計算値：Ｃ　５５．１１　　Ｈ　５．０３　　Ｎ　４．８２　　Ｆ　１８．５２
Ｓ　１．８４
測定値：Ｃ　５５．２０　　Ｈ　５．０９　　Ｎ　４．９１　　Ｆ　１８．４８
Ｓ　１．８０
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
エタノール１０００ｍｌ中に、例３６ａ）から製造された化合物１１０．０ｇ（６３．０８ｍｍｏ）を溶解させ、パールマン触媒５．０ｇ（Ｐｄ２０％、Ｃ）と混合し、水素が定量的に吸収されるまで水素化した。触媒を吸引濾過し、エタノールで後洗浄し、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ無色の油状物として得られた。
【０５０４】
収率：９２．６１ｇ（理論値の９９．５％）。
【０５０５】
元素分析：
計算値：Ｃ　５２．１０　　Ｈ　５．１２　　Ｎ　５．７０　　Ｆ　２１．８９
Ｓ　２．１７
測定値：Ｃ　５２．２０　　Ｈ　５．０９　　Ｎ　５．７１　　Ｆ　２１．８７
Ｓ　２．２０
ｃ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン、ジガドリニウム錯体
特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体５５．４［８８．０ｍｍｏｌ；使用した例３３ｄ）からのジアミノ成分に対して４．４モル当量］および無水塩化リチウム３．７ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）を撹拌下に４０℃で無水ジメチルスルホキシド５００ｍｌ中に溶解させ、かつこの温度で無水ジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０．１ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）と例３６ｂ）からの表題化合物２９．５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を合計して混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１８．２ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５０６】
収率：無色凍結乾燥物３５．９６ｇ（理論値の７６．９％）。
【０５０７】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：５．８９％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．０１　　Ｈ　４．６１　　Ｎ　８．２２　　Ｆ　１３．８１
Ｇｄ　１３．４５　　Ｓ　１．３７
測定値：Ｃ　３７．８７　　Ｈ　４．７０　　Ｎ　８．２２　　Ｆ　１３．９０
Ｇｄ　１３．４８　　Ｓ　１．３６
例３７
ａ）５−（エトキシカルボニル）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−オクチル−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
アリールグリコピラノシドの合成用の文献［Ｊ． Ｃｏｎｃｈｉｅ ｕｎｄ Ｇ． Ａ． Ｌｅｖｖｙ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｒ． Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｍ． Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ． Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ， Ｅｄｓ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｖｏｌ． ＩＩ ，９０、３４５〜３４７ページ（１９６３）］に記載されているのと同様の方法で、α，β−（α，β比＝４：１）アノマー混合物としてのＤ−マンノースペンタアセテート１５６．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）［１，２，３，４，６−ペンタ−ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノースの合成に関して：Ｍ． Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ｕｎｄ Ａ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｒ． Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｍ． Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ． Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ， Ｅｄｓ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｖｏｌ． ＩＩ ，５３、２１１〜２１５ページ（１９６３）を参照のこと］と、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＶ）６０．８ｍｌ（５２０ｍｍｏｌ）とを反応させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチルエステル２：１）による精製後に、合計して１，２−ジクロロエタン６００ｍｌが前記表題化合物１００．０５ｇ（理論値の５１％）が無色かつ粘性油状物として得られた。このように得られた表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光試験により、前記の表題化合物は、専ら純粋なα−アノマーであることが示された。
【０５０８】
元素分析：
計算値：Ｃ　５２．９４　　Ｈ　６．７７
測定値：Ｃ　５２．８０　　Ｈ　６．７８
ｂ）５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド
ジオキサン２００ｍｌ中の例３７ａ）からの表題化合物１４１．０ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を室温で、かつ同時に強力に撹拌しながら合計して水酸化カリウム微粉末２３８．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）と少量ずつ混合した。撹拌能を高めるために、反応混合物をさらにジオキサン２００ｍｌと混合し、かつこのように得られた懸濁液を沸点まで加熱し、かつこの温度で合計してベンジルブロミド３７２ｍｌ（３．１２８ｍｏｌ）と２時間にわたり少量ずつ混合した。１１０℃での４時間の反応時間後、室温で１２時間の反応時間後、後処理の目的のために反応混合物を合計して氷水２．５リットル中にゆっくり注ぎ、引き続き水相をジエチルエーテルで完全に抽出した。このように得られたエーテル相を洗浄し、引き続きエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引濾過し、かつジエチルエーテルを真空中で蒸発した。引き続き過剰のベンジルブロミドをオイルポンプ真空中で１８０℃の油浴温度で定量的に反応混合物から留去した。このように得られた粘性の油状残留物を酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）を溶離液として使用し、シリカゲルにおいて精製した。
【０５０９】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の前記表題化合物１７２．２ｇ（理論値の９１．０％）。
【０５１０】
元素分析：
計算値：Ｃ　７５．６８　　Ｈ　７．１６
測定値：Ｃ　７５．７９　　Ｈ　７．０４
ｃ）５−［（カルボキシ）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド−］−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例３７ｂ）からの表題化合物６０．０ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７５０ｍｌ中に溶解させ、かつ合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０．４ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）と混合した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド１８．９ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発乾固させ、残留する残留物を酢酸エチルエステル１００ｍｌと混合し、かつ０℃まで冷却した。これを沈殿した尿素から濾別し、かつ得られた濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。このように得られた粘性の油状残留物を、酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：２０）を溶離液として使用してシリカゲルにおいて精製した。
【０５１１】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の前記表題化合物６１．２３ｇ（理論値の８９．０％）。
【０５１２】
元素分析：
計算値：Ｃ　７０．２９　　Ｈ　６．５７　　Ｎ　１．８６
測定値：Ｃ　７０．３９　　Ｈ　５．６４　　Ｎ　１．９１
ｄ）２，６−ビス−｛６−Ｎε−２−Ｎα−［−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル）−マンノピラノース｝−Ｌ−リシン｝−メチルエステル
０℃まで冷却した、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＬ−リシンメチルエステル−ジヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ社の市販品）４．２６ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ；使用したカルボン酸に対して０．５モル当量）およびトリエチルアミン４．０５ｇ（４０．２６ｍｍｏｌ）から成る溶液中に、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中の例３７ｃ）からの表題化合物２７．５１ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加を終了した後、これをさらに０℃で１時間後撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２５：１）。表題化合物３９．５６ｇ（理論値の７５．４％）が無色の油状物として得られた。
【０５１３】
元素分析：
計算値：Ｃ　７２．８８　　Ｈ　７．３１　　Ｎ　１．９５
測定値：Ｃ　７２．９０　　Ｈ　７．２９　　Ｎ　２．０２
ｅ）２，６−ビス−｛６−Ｎε−２−Ｎα−［１−ｏ−α−Ｄ−６−カルボニルペンチル−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］−Ｌ−リシン
エタノール１５０ｍｌ中に、例３７ｄ）から製造した化合物３０．０ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に蒸留水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつこれを５０℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば鹸化は定量的であった。これを真空中で濃縮乾固させ、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取り、かつ有機相をクエン酸希釈水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、これを濾過し、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１３：１）。表題化合物２５．５６ｇ（理論値の８８．５５％）が無色の油状物として得られた。
【０５１４】
元素分析：
計算値：Ｃ　７２．８８　　Ｈ　７．３１　　Ｎ　１．９５
測定値：Ｃ　７２．７８　　Ｈ　７．３３　　Ｎ　１．９６
ｆ）２，６−ビス−［６−Ｎε−２−Ｎα−［１−ｏ−α−Ｄ−６−カルボニルペンチル−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］−Ｌ−リシン］−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例３７ｅ）からの表題化合物１４．０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と混合した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド１．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。引き続き溶剤を真空中で蒸発させ、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル１００ｍｌと混合し、かつ０℃まで冷却した。これを沈殿した尿素から濾別し、かつ得られた濾液を乾燥するまで真空中で蒸発させた。このように得られた粘性の油状残留物を、酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を溶離液として使用してシリカゲルにおいて精製した。
【０５１５】
収率：無色および粘性油状物の形の前記表題化合物１２．９４ｇ（理論値の９２．４％）。
【０５１６】
元素分析：
計算値：Ｃ　７１．４０　　Ｈ　７．０５　　Ｎ　２．７４
測定値：Ｃ　７１．３９　　Ｈ　７．１４　　Ｎ　２．８１
ｇ）２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−ｏ−α−Ｄ−（６−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−１，７−（１，４，７−トリアザヘプタン）−ジアミド
０℃まで冷却されたジメチルホルムアミド２５ｍｌ中のジエチレントリアミン０．４７ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の例３７ｆ）からの表題化合物１４．０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ；使用したアミンに対して２モル当量）の溶液をゆっくり添加した。添加の終了後、これを０℃でさらに１時間撹拌し、次に室温で一晩にわたり撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液５０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２５：１）。表題化合物９．５３ｇ（理論値の７１．４％）が無色の油状物の形で得られた。
【０５１７】
元素分析：
計算値：Ｃ　７２．７９　　Ｈ　７．４２　　Ｎ　３．３６
測定値：Ｃ　７２．９０　　Ｈ　７．３９　　Ｎ　３．３２
ｈ）２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］アセチル−６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン−メチルエステル
２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸２０．８ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン３．６０ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解させ、かつＮ−ヒドロキシスクシンイミド４．０９ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド７．３４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、かつ１０分以内に、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−メチルエステルヒドロクロリド１１．７７ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４，０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）から成る溶液を滴加した。０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル１００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル２０：１）。無色の油状物２７．４３ｇ（理論値の８８．０％）が得られた。
【０５１８】
元素分析：
計算値：Ｃ　３８．４１　　Ｈ　３．４５　　Ｎ　４．８０　　Ｆ　３６．８９
Ｓ　３．６６
測定値：Ｃ　３８．４５　　Ｈ　３．３８　　Ｎ　４．８８　　Ｆ　３７．０２
Ｓ　３．７１
ｉ）２−Ｎα−｛［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル］−アミノ−アセチル｝−６−Ｎε−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン
エタノール１５０ｍｌ中に、例３７ｈ）から製造した化合物２５．０ｇ（２８．５５ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に蒸留水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ５０℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば鹸化は定量的であった。真空中で濃縮乾固させ、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取り、かつ有機相をクエン酸希釈水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１０：１）。表題化合物２２．７３ｇ（理論値の９２．４％）が無色の油状物として得られた。
【０５１９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．６４　　Ｈ　３．２８　　Ｎ　４．８８　　Ｆ　３７．４９
Ｓ　３．７２
測定値：Ｃ　３７．６５　　Ｈ　３．３８　　Ｎ　４．８８　　Ｆ　３７．５２
Ｓ　３．７３
ｊ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−ｏ−β−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジルマンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝
無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に、例３７ｉ）からの表題化合物１５．３３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン１．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を溶解させた。この反応溶液を−１５℃〜−２０℃まで冷却した後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させたイソブチルクロロホルメート４．９２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴加し、その際に、内部温度が−１０℃を上回らないように滴加速度を選択した。−１５℃での１５分間の反応時間の後、引き続き、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例３７ｇ）からの表題化合物５２．０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃でゆっくり滴加した。−１５℃での１時間の反応時間ならびに室温での２時間の反応時間の後、真空中で反応溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留する残留物を酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、ならびに水２００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、塩を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空中で蒸発させた。残留する油性残留物をシリカゲルにおいて、酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を溶離液として使用して精製した。
【０５２０】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての表題化合物５４．６ｇ（理論値の８１．６％）。
【０５２１】
元素分析：
計算値：Ｃ　６５．０９　　Ｈ　６．４５　　Ｎ　３．７２　　Ｆ　８．５８
Ｓ　０．８５
測定値：Ｃ　６５．１３　　Ｈ　４．４１　　Ｎ　３．６９　　Ｆ　８．５２
Ｓ　０．９０
ｋ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−アミド｝
エタノール５００ｍｌ中に、３７ｊ）から製造された化合物５０．０ｇ（１３．２８ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）４．０ｇと混合し、かつ水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。触媒を吸引濾過し、これをエタノール（約４００ｍｌ）で徹底的に後洗浄し、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ無色の油状物として得られた。
【０５２２】
収率：２６．８５ｇ（理論値の９３．０％）。
【０５２３】
元素分析：
計算値：Ｃ　４５．８５　　Ｈ　６．３５　　Ｎ　６．４４　　Ｆ　１４．８６
Ｓ　１．４７
測定値：Ｃ　４５．７６　　Ｈ　６．３５　　Ｎ　６．４１　　Ｆ　１４．９２
Ｓ　１．３９
ｌ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−ｏ−α−Ｄ−（５ーカルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝、ガドリニウム錯体
特許出願明細書ＤＥ １９７３８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；使用した例３７ｋ）からのアミン成分に対して２．２モル当量）および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を撹拌下に４０℃で無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に溶解させ、かつこの温度で無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）および例３７ｋ）からの表題化合物１．８４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）とを合計して混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５２４】
収率：無色凍結乾燥物８．７７ｇ（理論値の７８．７％）。
【０５２５】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：４．４３％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　４３．９８　　Ｈ　５．９７　　Ｎ　７．５４　　Ｆ　１１．５９
Ｇｄ　５．６４　　Ｓ　１．１５
測定値：Ｃ　４３．９７　　Ｈ　６．０２　　Ｎ　７．６２　　Ｆ　１１．６１
Ｇｄ　１０．１８　　Ｓ　１．１５
例３８
ａ）２−Ｎα−６−Ｎε−ビス−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン］−メチルエステル
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］１０．９５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させ、かつ合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）と混合した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド３．７８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、１時間以内に、ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中に溶解させたＬ−リシンメチルエステル−ジヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ社の市販品）２．１３ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）（９．１５ｍｍｏｌ、使用したカルボン酸に対して０．５モル当量）およびトリエチルアミン２．０２ｇ（２０．１３ｍｍｏｌ）から成る溶液をゆっくり滴加した。滴加が終了した後、０℃で１時間後撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取った。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％濃度のソーダ水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２５：１）。表題化合物１０．０５ｇ（理論値の８２．３％）が無色の油状物の形で得られた。
【０５２６】
元素分析：
計算値：Ｃ　７１．９４　　Ｈ　６．７９　　Ｎ　２．１０
測定値：Ｃ　７１．９０　　Ｈ　６．７９　　Ｎ　２．０９
ｂ）２−Ｎα−６−Ｎε−ビス−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン
例３７ｅ）で、関連する表題化合物の合成で記載したのと同様の方法で、例３８ａ）からの表題化合物１５ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ）のメチルエステル鹸化をして、無色かつ粘性油状物の形で前記表題化合物１３．８９ｇ（理論値の９３．６％）が形成された。
【０５２７】
元素分析：
計算値：Ｃ　７１．８０　　Ｈ　６．７１　　Ｎ　２．１２
測定値：Ｃ　７１．８４　　Ｈ　６．６９　　Ｎ　２．１５
ｃ）２−Ｎα−６−Ｎε−ビス−［１−ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例３８ｂ）からの表題化合物１２．０９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）と混合した。これを０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド１．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で４時間撹拌した。引き続き溶剤を真空中で蒸発させ、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル１００ｍｌと混合し、０℃まで冷却した。沈殿した尿素を濾別し、かつ得られた濾液を真空中で乾燥するまで濃縮乾固させた。このように得られた粘性の油状残留物を酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を溶離液として使用してシリカゲルにおいて精製した。
【０５２８】
収率：無色および粘性油状物の形の前記表題化合物１２．２４ｇ（理論値の９４．４％）。
【０５２９】
元素分析：
計算値：Ｃ　７０．２７　　Ｈ　６．４７　　Ｎ　２．９６
測定値：Ｃ　７０．３１　　Ｈ　６．４４　　Ｎ　３．０１
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３８ｃ）から製造されたカルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１９．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７５ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃まで冷却したジメチルホルムアミド５０．０ｍｌ中に溶解させた例２１ｃ）からの表題化合物１１．１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液と少量ずつ混合した。得られた反応溶液を０℃で２時間撹拌し、ならびに室温で１２時間撹拌した。後処理のために、析出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、引き続き溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させた。このように得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した［溶離液：ジクロロメタン／エタノール２８：１；クロマトグラフィー処理は、使用した極性溶離液の成分（ここではエタノール）の割合をクロマトグラフィーの過程で連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。
【０５３０】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物２５．２８ｇ（理論値の８８．４％）。
【０５３１】
元素分析：
計算値：Ｃ　５９．１０　　Ｈ　５．３４　　Ｎ　３．９４　　Ｆ　１５．１３
Ｓ　１．５０
測定値：Ｃ　５９．１８　　Ｈ　５．３５　　Ｎ　４．０２　　Ｆ　１５．１５
Ｓ　１．５６
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中に、３８ｄ）から製造された化合物２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．５ｇと混合し、かつ水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約１００ｍｌで２回）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ無色の油状物として得られた。
【０５３２】
収率：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）。
【０５３３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３８．５０　　Ｈ　４．６５　　Ｎ　６．５７　　Ｆ　２５．２５
Ｓ　２．５１
測定値：Ｃ　３８．４６　　Ｈ　４．６５　　Ｎ　６．５１　　Ｆ　２５．２３
Ｓ　２．５２
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシル｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
特許出願明細書ＤＥ １９７３８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体９．９８ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ；使用した例３８ｅ）からのアミン成分に対して２．２モル当量）および無水塩化リチウム０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）を撹拌下に４０℃で無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させ、この温度で無水ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と例３８ｅ）からの表題化合物９．１９ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）を混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、その際に、同時に存在する可能性のある低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５３４】
収率：無色凍結乾燥物として１１．８５ｇ（理論値の８７．２％）。
【０５３５】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：５．５４％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．１２　　Ｈ　４．６４　　Ｎ　８．１５　　Ｆ　２０．３８
Ｓ　１．７０　　Ｇｄ　８．３２
測定値：Ｃ　３８．１６　　Ｈ　４．５９　　Ｎ　８．１８　　Ｆ　２０．３７
Ｓ　１．６８　　Ｇｄ　８．２８
例３９
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中に溶解させた１，７−ビス−［ベンジルオキシカルボニル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０．７５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液中に、０℃および窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶解させた例３９ｇ）からの表題化合物１２．７４ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、０℃で合計してＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、かつ一晩室温で撹拌し、引き続き真空中で濃縮乾固させた。残留する油をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１６：１）。モノアミド１５．８９ｇ（使用したｓｅｃ．−アミンに対して、理論値の６９．０％）ならびに副生成物としてのジアミド３．８ｇ（理論値の８．８％）が得られた。表題化合物は、無色の油状物として単離された。
【０５３６】
元素分析：
計算値：Ｃ　４５．７７　　Ｈ　３．９５　　Ｆ　３４．１９　Ｎ　５．９３
測定値：Ｃ　４５．７２　　Ｈ　４．０１　　Ｆ　３４．２２　Ｎ　５．８８
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−１０−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−アセチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（製造に関しては：Ｊ． Ｈａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ４， ８５，（１９９３）；Ｃｈｉｐｏｗｓｋｙ， Ｓ．， ａｎｄ Ｌｅｅ， Ｙ． Ｃ（１９７３）， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−Ｔｈｉｏ−Ａｌｄｏｓｉｄｅｓ； Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１， ３３９−３４６）７．０９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させた例３９ａ）からの表題化合物１２．６５ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃まで予備冷却しておいた溶液を少量ずつ混合した。これを０℃で２時間撹拌しならびに室温で１２時間撹拌した。後処理のために、溶剤を乾燥するまで真空中で蒸発させ、引き続きこのように得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチルエステル２０：１；クロマトグラフィー処理は、酢酸エチルエステルの割合を連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。
【０５３７】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物１６．２３ｇ（理論値の８８．９％）。
【０５３８】
元素分析：
計算値：Ｃ　４６．７０　　Ｈ　４．３６　　Ｎ　４．１１　　Ｆ　２３．６９
Ｓ　２．３５
測定値：Ｃ　４６．６６　　Ｈ　４．３５　　Ｎ　４．１２　　Ｆ　２３．６５
Ｓ　２．３０
ｃ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−アセチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
エタノール１５０ｍｌ中に、３９ｂ）から製造された化合物１５．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン触媒１．０ｇ（Ｐｄ２０％、Ｃ）と混合し、かつ水素の吸収が観察されなくなくまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（７５ｍｌでそれぞれ２回）、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、強粘性でかつ黄色い油状物として得られた。
【０５３９】
収率：１１．５６ｇ（理論値の９６．０％）。
【０５４０】
元素分析：
計算値：Ｃ　４０．５９　　Ｈ　４．３３　　Ｎ　５．１２　　Ｆ　２９．５０
Ｓ　２．９３
測定値：Ｃ　４０．６３　　Ｈ　４．３５　　Ｎ　５．１１　　Ｆ　２９．５２
Ｓ　２．９２
ｄ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例３９ｃ）からの表題化合物１０．０ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ５℃で触媒量のナトリウムメタノレートと混合した。室温での３時間の反応時間の後、薄層クロマトグラフィーによる反応過程のコントロール（溶離液：クロロホルム／メタノール４：１）は、すでに定量的な反応を示した。後処理のために、透明な反応溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０（Ｈ＋型）陽イオン交換樹脂と混合することにより中和させ、交換体から吸引濾過し、メタノールで後洗浄し、かつこのように得られたメタノール性濾液を乾燥するまで真空中で蒸発させた。得られた油性残留物は、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルにおいて精製した（溶離液：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル１５：２０：１；クロマトグラフィー処理は、酢酸エチルエステルの割合を連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光試験により、結合定数Ｊ１．２＝０．９Ｈｚの大きさに基づいてＤ−マンノピラノースのアノマー中心にα−立体配置が存在することが明確に結論付けられる。存在するα−立体配置は、アノマー中心で専ら存在する配置であり。すなわち、形成される可能性のある表題化合物のβ−立体配置のアノマーの量は、１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析による検出限界を下回る。従って、前記の表題化合物は、純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることが示された。
【０５４１】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物８．２８ｇ（理論値の９８．０％）。
【０５４２】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．５９　　Ｈ　４．２４　　Ｎ　６．０５　　Ｆ　３４．８５
Ｓ　３．４６
測定値：Ｃ　３７．５７　　Ｈ　４．２８　　Ｎ　６．０２　　Ｆ　３４．８５
Ｓ　３．４４
ｅ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ジガドリニウム−錯体
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンと、［１，７−ビス−［１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム−錯体］とのアミド−共役物；３−（２，３，４，６−テトラ−ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）プロピオン酸
特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸２．４８ｇ［（３．９４ｍｍｏｌ）；使用したジアミノ成分３９ｄに対して４．４モル当量］および無水塩化リチウム１６７ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を、４０℃で無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に撹拌下に溶解させ、かつこの温度で、合計して無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド４５３ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）と例１９Ａｄ）からの表題化合物９８０ｍｇ（０．８９５ｍｍｏｌ）を混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８１４ｍｇ（３．９４６ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５４３】
収率：無色凍結乾燥物として１．３２ｇ（理論値の６９．１％）。
【０５４４】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：７．６５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３７．４３　　Ｈ　４．４５　　Ｎ　９．１２　　Ｆ　１５．０２
Ｓ　１．４９　　Ｇｄ　１４．６３
測定値：Ｃ　３７．４２　　Ｈ　４．５０　　Ｎ　９．１８　　Ｆ　１５．０７
Ｓ　１．５１　　Ｇｄ　１４．５８
ｆ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸−ｔ−ブチルエステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−１−デカノール［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社からの市販品］２５．０ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン２５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で触媒量（約０．７５ｇ）のテトラ−ｎ−ブチル−硫酸水素アンモニウムと混合した。引き続き、０℃で合計して水酸化カリウム微粉末７．５５ｇ（１３４．６ｍｍｏｌ；使用したアルコール成分に対して２．５当量）を添加し、続いてブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．７３ｇ（８０．７ｍｍｏｌ；使用したアルコール成分に対して１，５当量）を添加し、かつ０℃でさらに２時間後撹拌した。このように得られた反応溶液を、室温で１２時間撹拌し、かつ後処理の目的で、合計して酢酸エチルエステル５００ｍｌおよび水２５０ｍｌと混合した。有機相を分離し、かつ水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引濾過し、かつ溶剤を真空中で蒸発させた。残留する油性残留物を酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）を溶離液として使用し、シリカゲルにおいて精製した。
【０５４５】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての前記表題化合物２６．３ｇ（理論値の８４．６％）。
【０５４６】
元素分析：
計算値：Ｃ　３３．２３　　Ｈ　２．６１　　Ｆ　５５．８５
測定値：Ｃ　３３．２９　　Ｈ　２．６１　　Ｆ　５５．９０
ｇ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸
例３９ｆ）からの表題化合物２０．０ｇ（３４．５８ｍｍｏｌ）を、２：１の比のメタノールおよび０．５モル水酸化ナトリウムから成る混合物２００ｍｌ中に撹拌下に室温で懸濁させ、引き続き、これを６０℃まで加熱した。６０℃での１２時間の反応時間の後で、透明な反応混合物を後処理するために、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０（Ｈ＋型）陽イオン交換樹脂と混合することにより中和させ、交換体から吸引濾過し、メタノールで後洗浄し、かつこのように得られたメタノール水性濾液を乾燥するまで真空中で蒸発させた。得られた非晶質の油性残留物を、酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：３）を溶離液として使用してシリカゲルにおいて精製した。
【０５４７】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての前記表題化合物１６．０ｇ（理論値の８８．６％）。
【０５４８】
元素分析：
計算値：Ｃ　２７．６０　　Ｈ　１．３５　　Ｎ　６１．８５
測定値：Ｃ　２７．５８　　Ｈ　１．３６　　Ｎ　６１．９０
例４０
ａ）６−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、クロロホルム１５ｍｌおよびトリエチルアミン２．６２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）から成る混合物中に溶解させたε−カルボニルオキシベンジル−Ｌ−リシンメチルエステルヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ社の市販品）８．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させた２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ １９６０３０３３により製造）１６．１８ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。引き続き、０℃で合計してＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、かつ室温で一晩撹拌にわたり撹拌した。引き続き真空中で濃縮乾固させ、かつ残留する油をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１５：１）。表題化合物１７．０ｇ（使用した第１アミンに対して、理論値の７９．６％）が無色の油状物として得られた。
【０５４９】
元素分析：
計算値：Ｃ　３８．４１　　Ｈ　３．４５　　Ｎ　３６．８９　　Ｆ　４．８０
Ｓ　３．６６
測定値：Ｃ　３８．４２　　Ｈ　３．４７　　Ｎ　３６．９２　　Ｆ　４．８７
Ｓ　３．６４
ｂ）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
エタノール２００ｍｌ中に、４０ａ）から製造された化合物１５．０ｇ（２０．２３ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン触媒（活性炭上のＰｄ２０％）８００ｍｇと混合し、かつ計算された量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、無色の油状物として得られた。
【０５５０】
収率：１４．６８ｇ（理論値の９７．９％）。
【０５５１】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．４０　　Ｈ　３．２６　　Ｆ　４３．５６　　Ｎ　５．６７
Ｓ　４．３２
測定値：Ｃ　３２．４２　　Ｈ　３．２７　　Ｆ　４３．６０　　Ｎ　５．６７
Ｓ　４．３４
ｃ）６−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に、１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］２１．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を溶解させた。この反応溶液を−１５℃〜−２０℃まで冷却した後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中に溶解させたイソブチルクロロホルメート４．９２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴加し、その際に、内部温度が−１０℃を上回らないように滴加速度を選択した。−１５℃での１５分間の反応時間の後、引き続き、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の例４０ｂ）からの表題化合物２６．３９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃でゆっくり滴加した。−１５℃での１時間ならびに室温での２時間の反応時間の後、真空中で反応溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留する残留物を酢酸エチルエステル２５０ｍｌ中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄しならびに水２００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、塩を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空中で蒸発させた。残留する油性残留物をシリカゲルにおいて、酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：１０）を溶離液として使用して精製した。
【０５５２】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての前記表題化合物３８．１２ｇ（理論値の８１．０％）。
【０５５３】
元素分析：
計算値：Ｃ　４９．９２　　Ｈ　３．９２　　Ｎ　２．５３　　Ｆ　２９．１８
Ｓ　２．９０
測定値：Ｃ　４９．９９　　Ｈ　４．１１　　Ｎ　２．６９　　Ｆ　２９．２２
Ｓ　３．０１
ｄ）６−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
メタノール２５０ｍｌ中に、例４０ｃ）から製造した化合物２７．６５ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に蒸留水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、かつ５０℃で３時間撹拌した。反応工程を薄層クロマトグラフィーによりコントロールした後に、メチルエステルの鹸化は既に定量的に行われた。これを真空中で濃縮乾固させ、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取り、かつ有機相をクエン酸希釈水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、かつ真空中で濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール１５：１０：１）。表題化合物２４．３１ｇ（理論値の８８．９％）が無色かつ粘性の油状物として得られた。
【０５５４】
元素分析：
計算値：Ｃ　５１．４６　　Ｈ　４．７０　　Ｎ　３．２１　Ｆ　２４．７１
Ｓ　２．４５
測定値：Ｃ　５１．４９　　Ｈ　４．７１　　Ｎ　３．１９　Ｆ　２４．７２
Ｓ　２．４１
ｅ）６−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例４０ｄ）からの表題化合物２０．０ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール２５０ｍｌおよび水２５ｍｌから成る混合物中に溶解させ、かつパラジウム触媒（活性炭上の１０％Ｐｄ）１．０ｇと混合した。室温および大気の水素圧で１２時間水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発濃縮させた。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつ反応生成物を合計してジエチルエーテル８００ｍｌと混合することにより沈殿させた。このように得られた固体を吸引濾過した後で、これを５０℃で真空中で乾燥させた。
【０５５５】
収率：非晶質固体１４．３２ｇ（理論値の９９．０％）。
【０５５６】
元素分析：
計算値：Ｃ　３５．５６　　Ｈ　３．８４　　Ｎ　４．４４　Ｓ　３．３９
Ｆ　３４．１５
測定値：Ｃ　３５．５８　　Ｈ　３．８１　　Ｎ　４．４５　Ｓ　３．４０
Ｆ　３４．１７
ｆ）６−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝アミド、Ｇｄ−錯体
例４０ｅ）からの表題化合物７．４８ｇ（７．９１ｍｍｏ）を、４０℃でジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶解させ、かつこれをＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．００ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）に添加した。これを２０℃まで冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド１．７９５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）をこれに添加した。これを２０℃で１時間撹拌し、引き続き４０℃で４時間撹拌した。引き続き、この温度で１０分間以内に、ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン［製造のための参照：ＷＯ ９７／０２０５１］４．５３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）から成る溶液を滴加した。これを４０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩にわたり撹拌した。引き続きこのように得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５５７】
収率：無色凍結乾燥物９．７１ｇ（理論値の８１．７％）。
【０５５８】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：３．９７％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３５．１６　　Ｈ　４．１６　　Ｎ　７．４５　　Ｆ　２１．４８
Ｇｄ　１０．４６　　Ｓ　２．１３
測定値：Ｃ　３５．１７　　Ｈ　４．２０　　Ｎ　７．４２　　Ｆ　２１．４９
Ｇｄ　１０．４８　　Ｓ　２．０９
例４１
ａ）６−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
例３０ｃ）で記載した５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド５．２３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ； Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ， ＵＫ）２．６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍｌ中に溶解させ、かつ１５分間撹拌した。引き続きこの溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）および例４０ｂ）で記載したアミン５．９３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１．５日間撹拌した。後処理するために、溶剤を真空中で乾燥するまで蒸発させ、かつこのように得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチルエステル３０：１；クロマトグラフィーは、酢酸エチルエステルの割合を連続的に増大させる溶剤勾配を使用して行った）。
【０５５９】
収率：無色かつ強粘性の油状物の形の表題化合物９．７０ｇ（理論値の８８．０％）。
【０５６０】
元素分析：
計算値：Ｃ　５２．２９　　Ｈ　４．９７　　Ｎ　３．０５　　Ｆ　２３．４３
Ｓ　２．３３
測定値：Ｃ　５２．３３　　Ｈ　４．９５　　Ｎ　３．１２　　Ｆ　２３．５０
Ｓ　２．３０
ｂ）６−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
メタノール１５０ｍｌ中に、例４１ａ）から製造した化合物９．０ｇ（１２．４０ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に蒸留水１５ｍｌ中の水酸化ナトリウム２．４８ｇ（６２．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ５０℃で３時間撹拌した。反応工程を薄層クロマトグラフィーによりコントロールした後に、メチルエステルの鹸化は前記の反応時間の後に既に定量的に行われた。これを真空中で濃縮乾固させ、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取り、かつ有機相をクエン酸希釈水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、かつ真空中で濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール２５：１０：１）。表題化合物１５．８８ｇ（理論値の９３．９％）が無色かつ強粘性の油状物として得られた。
【０５６１】
元素分析：
計算値：Ｃ　５１．９５　　Ｈ　４．８８　　Ｎ　３．０８　Ｆ　２３．６７
Ｓ　２．３５
測定値：Ｃ　５１．９９　　Ｈ　４．９１　　Ｎ　３．０９　Ｆ　２３．７０
Ｓ　２．３３
ｃ）６−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例４１ｂ）からの表題化合物１３．０ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール１５０ｍｌおよび水２５ｍｌから成る混合物中に溶解させ、かつこれをパラジウム触媒（活性炭上の１０％Ｐｄ）１．０ｇに添加した。大気水素圧１および室温で１２時間水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発濃縮させた。得られた残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール１５：１０：１）。表題化合物９．９０ｇ（理論値の９５．１％）は、無色かつ強粘性の油状物として得られた。
【０５６２】
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．１０　　Ｈ　４．２２　　Ｎ　４．１９　Ｆ　３２．１８
Ｓ　３．１０
測定値：Ｃ　３７．０９　　Ｈ　４．２１　　Ｎ　４．１９　Ｆ　３２．２０
Ｓ　３．１３
ｄ）６−Ｎ−［１−ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド、Ｇｄ−錯体
例４１ｃ）からの表題化合物７．９３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を４０℃でジメチルスルホキシド７５ｍｌ中に溶解させ、かつこれをＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．００ｇ（８．７０ｍｏｌ）と混合した。これを室温まで冷却し、かつ合計してジシクロヘキシルカルボジイミド１．７９５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を添加した。これを２０℃で１時間撹拌し、引き続き４０℃で４時間撹拌した。次に、４０℃で１０分以内に、ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中の１０−（２ーヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体［製造のための参照：ＷＯ ９７／０２０５１］４．５３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）から成る溶液を、例４１ｃ）の表題化合物の活性エステルの溶液に滴加した。これを４０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩にわたり撹拌した。引き続きこのように得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分な量のアセトン／２−プロパノール（２：１）から成る混合物と混合し、沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルエステルで後洗浄し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５６３】
収率：無色凍結乾燥物９．７１ｇ（理論値の７８．８％）。
【０５６４】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：６．６５％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３６．９７　　Ｈ　４．５２　　Ｎ　７．１９　　Ｆ　２０．７１
Ｇｄ　１０．０８　　Ｓ　２．０６
測定値：Ｃ　３７．０２　　Ｈ　４．５０　　Ｎ　７．２２　　Ｆ　２０．６９
Ｇｄ　１０．０８　　Ｓ　２．０９
例４２
ａ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロアセチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
“Ｔｙｒ−ＥＤＴＡ−カルボン酸”のテトラ−ｔ．ｂｕ−エステル５．２５ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７８１ｍｇ（７．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解させた。−１５℃で塩化メチル１０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート１．１６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）から成る溶液を５分間以内に滴加し、かつ−１５℃でさらに２０分間撹拌した。引き続き、この溶液を−２５℃まで冷却し、かつテトラヒドロフラン７０ｍｌ中の例３０ｅ）からの表題化合物７．０７ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．１２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）から成る溶液を３０分間以内に滴加し、続いて−１５℃で３０分間以上撹拌し、引き続き室温で一晩にわたり後撹拌した。後処理のために、真空中で溶剤を蒸発させ、かつ残留する油性の残留物をクロロホルム２５０ｍｌ中に取った。クロロホルム相を１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌでそれぞれ２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール＝２０：１）。
【０５６５】
収率：無色かつ強粘性の油状物９．６０ｇ（理論値の７９．０％）。
【０５６６】
元素分析：
計算値：Ｃ　４６．３９　　Ｈ　５．５５　　Ｎ　５．３２　Ｆ　２０．４５
Ｓ　２．０３
測定値：Ｃ　４６．４２　　Ｈ　５．５１　　Ｎ　５．２９　Ｆ　２０．４９
Ｓ　２．０９
ｂ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
メタノール１５０ｍｌ中に、例４２ａ）から製造された化合物９．０ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に蒸留水２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ６０℃で６時間撹拌した。反応工程を薄層クロマトグラフィーによりコントロールした後に、前記の反応時間後のテトラｔ．−ブチルエステルの鹸化は既に定量的に行われた。これを真空中で濃縮乾固させ、かつ残留する残留物を温めたジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に取り、引き続き前記表題化合物が完全に沈殿するまで十分な量のアセトン／酢酸エチルエステル（１：１）から成る混合物と混合し、このように得られた沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルエステルで十分に後洗浄し、乾燥させ、水中に取り、生成物溶液のｐＨ値を１モル塩酸により３．５に調節し、存在し得る不溶性成分を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５６７】
収率：無色凍結乾燥物として６．７６ｇ（理論値の８７．６％）。
【０５６８】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：３．３０％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３９．８９　　Ｈ　４．０９　　Ｎ　６．２０　　Ｆ　２３．８４
Ｓ　２．３７
測定値：Ｃ　３６．９２　　Ｈ　４．１５　　Ｎ　６．２２　　Ｆ　２３．９２
Ｓ　２．２９
ｃ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシレートメチル）−アミノ−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｍｎ−錯体、ジナトリウム塩
水／エタノール（３：１）混合物１５０ｍｌ中の例４２ｂ）からの表題化合物３．０ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を沸騰熱で溶解させ、８０℃で炭酸マンガン（ＩＩ）０．２５ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）と少量ずつ混合した。引き続きこのように得られた反応溶液を還流下に５時間沸騰させた。室温まで冷却した後、溶剤混合物を真空中で完全に蒸発させ、かつ残留する残留物を蒸留水／ｎ−ブタノール（１：１）２００ｍｌから成る混合物中に溶解させた。強力に撹拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と混合することによりｐＨ値７．２に調節した。真空中でｎ−ブタノールを完全に吸引濾過した後に、残留する水相をＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５６９】
収率：無色凍結乾燥物として３．１９ｇ（理論値の９９．０％）。
【０５７０】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：５．０８％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３７．２３　　Ｈ　３．５４　　Ｆ　２２．２５　Ｍｎ　３．７８
Ｎ　５．７９　　Ｎａ　３．１７　　Ｓ　２．２１
測定値：Ｃ　３７．３０　　Ｈ　３．４９　　Ｆ　２２．２９　Ｍｎ　３．８１
Ｎ　５．７６　　Ｎａ　３．１９　　Ｓ　２．８１
例４３
ａ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グルタル酸無水物［次のように合成：Ｈａｔａｎａｋａ， Ｍｉｎｏｒｕ； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙｕ−ｉｃｈｉ； Ｎｉｔｔａ， Ｈａｊｉｍｅ； Ｉｓｈｉｍａｒｕ， Ｔｏｓｈｉｙａｓｕ； ＴＥＬＥＡＹ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．： ＥＮ； ２２； ３９； １９８１； ３８８３−３８８６］２５．０ｇ（９４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、撹拌下にテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン５３．９７ｇ（９５．０ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、かつこのように得られた反応溶液を還流下に１２時間沸騰させた。室温まで冷却させた後に、乾燥するまで濃縮乾固させ、かつ残留する油性残留物をシリカゲルにおいてジクロロメタン／２−プロパノール（２０：１）を溶離液として使用して精製した。
【０５７１】
収率：無色かつ粘性油状物の形の前記表題化合物７５．８０ｇ（理論値の９６．０％）。
【０５７２】
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．１１　　Ｈ　２．６７　　Ｆ　５．０５　Ｓ　３．８６
Ｆ　３８．８４
測定値：Ｃ　３６．１２　　Ｈ　２．６１　　Ｆ　５．０８　Ｓ　３．８８
Ｆ　３８．８２
ｂ）３−アミノ−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］モノアミド
エタノール３００ｍｌ中に、４３ｄ）から製造された化合物３１．５０ｇ（３７．８８ｍｍｏｌ）を溶解させ、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）２．５ｇと混合し、かつ大気水素圧１で水素が定量的に吸収されるまで水素化した。触媒を吸引濾過し、エタノールで後洗浄し、かつ真空中で濃縮乾固させた。表題化合物は、淡黄色で粘性の油状物として得られた。
【０５７３】
収率：２５．２２ｇ（理論値の９５．５％）。
【０５７４】
元素分析：
計算値：Ｃ　２９．２８　　Ｈ　２．３１　　Ｎ　６．０３　　Ｓ　４．０６
Ｆ　４６．３１
測定値：Ｃ　２９．３２　　Ｈ　２．２９　　Ｎ　６．０８　　Ｓ　４．０８
Ｆ　４６．２８
ｃ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１に記載されているように製造］２１．５２ｇ（１８．９６ｍｍｏｌ）を室温で無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃でＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．５６ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）と混合し、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド４．５５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）と混合した。０℃での６０分間および２２℃での３時間の反応時間の後、このように得られた前記表題化合物の透明な活性エステル溶液を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させた例４３ｂ）からの化合物１３．２２ｇ（１８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でゆっくり滴加した。室温での１２時間の反応時間の後、この溶液を真空中で吸引濾過し、かつ残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中に取り、尿素を濾別し、かつ有機濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、ならびに１０％濃度のクエン酸水溶液１００ｍｌで１回洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、塩を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空中で蒸発させた。残留する油性残留物をシリカゲルにおいて、酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を溶離液として使用して精製した。
【０５７５】
収率：無色かつ強粘性の油状物としての前記表題化合物２１．３９ｇ（理論値の８８．３％）。
【０５７６】
元素分析：
計算値：Ｃ　４９．８１　　Ｈ　４．１０　　Ｎ　３．２９　　Ｆ　２５．２７
Ｓ　２．５１
計算値：Ｃ　４９．８９　　Ｈ　４．１１　　Ｎ　３．３２　　Ｆ　２５．２２
Ｓ　２．５１
ｄ）３−Ｎ−（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
例４３ｃ）からの表題化合物１９．５５ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール２５０ｍｌおよび水２５ｍｌから成る混合物中に溶解させ、かつパラジウム触媒（活性炭上の１０％Ｐｄ）１．５ｇと混合した。これを室温および大気の水素圧で１２時間水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発濃縮させた。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつ反応生成物を合計してジエチルエーテル８００ｍｌと混合することにより沈殿させた。このように得られた固体を吸引濾過した後で、これを４０℃で真空中で乾燥させた。
【０５７７】
収率：非晶質固体１７．４９ｇ（理論値の９７．５％）。
【０５７８】
元素分析：
計算値：Ｃ　３２．７３　　Ｈ　３．０８　　Ｎ　４．５８　　Ｓ　３．４９
Ｓ　３５．２０
計算値：Ｃ　３２．６８　　Ｈ　３．１５　　Ｎ　４．５５　　Ｓ　３．５０
Ｓ　３５．１７
ｅ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド−５−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝アミド、Ｇｄ−錯体
例４３ｄ）からの表題化合物１４．４３ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）および無水塩化リチウム０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）を、４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させ、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド５０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体［製造のための参照：ＷＯ ９７／０２０５１］９．０８ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。室温まで冷却した後、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつこの場合に同時に存在し得る低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５７９】
収率：無色凍結乾燥物として１８．７１ｇ（理論値の８０．２％）。
【０５８０】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：４．８７％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３４．２４　　Ｈ　３．８３　　Ｎ　７．６１　　Ｆ　２１．９２
Ｓ　２．１８　　Ｇｄ　１０．６７
測定値：Ｃ　３４．２６　　Ｈ　３．７９　　Ｎ　７．５８　　Ｆ　２１．８７
Ｓ　２．１８　　Ｇｄ　１０．６８
例４４
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタ−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中の例３５ａ）から製造されたｓｅｃ．アミン２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液中に、０℃および窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解させた例１８ｃ）からの表題化合物３３．０４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、０℃で合計してＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、かつ一晩室温で撹拌した。引き続き真空中で蒸発乾固させ、残留する油をシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理した（溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２５：１）。表題化合物４５．８７ｇ（使用したｓｅｃ．−アミンに対して、理論値の７８．０％）が無色の油状物の形で得られた。
【０５８１】
元素分析：
計算値：Ｃ　５９．３０　　Ｈ　５．３９　　Ｆ　１３．４０　Ｎ　４．６５
Ｓ　１．３３
測定値：Ｃ　５９．３２　　Ｈ　５．３７　　Ｆ　１３．３７　Ｎ　４．７０
Ｓ　１．３４
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−イル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ｏ−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
エタノール２５０ｍｌ中に、例４４ａ）から製造された表題化合物２４．１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、かつこれをパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．４ｇと混合した。これを水素が定量的に吸収されるまで水素化し、次に触媒を吸引濾過し、エタノールで十分に後洗浄し、かつ真空中で濃縮乾固した。生成物は黄色を帯び、かつ極度に粘性の油状物として得られた。
【０５８２】
収率：１２．８０ｇ（理論値の９０．１％）。
【０５８３】
元素分析：
計算値：Ｃ　３９．７２　　Ｈ　４．８９　　Ｆ　２２．７３　　Ｎ　７．８８
Ｓ　２．２６
測定値：Ｃ　３９．７２　　Ｈ　４．８７　　Ｆ　２２．７７　　Ｎ　７．９０
Ｓ　２．２４
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ジガドリニウム−錯体
特許出願明細書ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１の例３１ｈ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；使用した例４４ｂからのアミン成分に対して２．２モル当量）および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を４０℃で、無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に撹拌下に溶解させ、かつこの温度で、合計して無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）および例４４ｂ）からの表題化合物５．６８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）と混合した。室温まで冷却した後に、この反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつこれを室温で１２時間撹拌した。引き続き得られた懸濁液を前記の表題化合物が完全に沈殿するまで十分なアセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３　限外濾過膜（ｃｕｔ ｏｆｆ： ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分を精製した。引き続き濃縮水を凍結乾燥させた。
【０５８４】
収率：無色凍結乾燥物として８．５２ｇ（使用したジアミノ成分に対して、理論値の８０．６％）。
【０５８５】
Ｈ２Ｏ含量（カール・フィッシャー）：６．０９％
元素分析（水不含物質に対する計算）：
計算値：Ｃ　３８．６１　　Ｈ　４．７６　　Ｎ　９．５３　　Ｆ　１２．２１
Ｇｄ　１１．８９　　Ｓ　１．１２
測定値：Ｃ　３８．５７　　Ｈ　４．８２　　Ｎ　９．５２　　Ｆ　１２．２１
Ｇｄ　１１．９３　　Ｓ　１．１５
例４５
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−｛２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）｝−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌからなる混合物中の、例３５ａ）で製造した第二アミン２７．０ｇ（２４．４ミリモル）の溶液に、０℃および窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解した例３７ｅ）からの表題化合物３５．８０ｇ（２５．０ミリモル）を添加する。引き続き０℃で合計してＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］１８．０ｇ（３６．６ミリモル）を少量ずつ添加し、かつ室温で一夜攪拌する。引き続き真空下で濃縮乾固し、かつ残留する油状物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２０：１）。表題化合物４９．４８ｇ（使用した第二アミンに対して理論値の８０．４％）が無色の油状物の形で得られる。
【０５８６】
元素分析：
計算値：Ｃ６０．４７　Ｈ５．７９　Ｆ１２．８０　Ｎ４．４４　Ｓ１．２７、
測定値：Ｃ６０．５２　Ｈ５．７７　Ｆ１２．７７　Ｎ４．５０　Ｓ１．３０。
【０５８７】
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
エタノール２５０ｍｌ中に例４５ａ）で製造した表題化合物２５．２ｇ（１０．０ミリモル）を溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．８ｇを添加する。水素が定量的に吸収されるまで水素化し、次いで触媒から吸引濾過し、エタノールで良好に後洗浄し、かつ真空下で濃縮乾固する。生成物は帯黄色に着色した、極めて粘性の油状物として得られる。
【０５８８】
収量：１４．１１ｇ（理論値の９２．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．６０　Ｈ７．２０　Ｆ２１．１７　Ｎ７．３４　Ｓ２．１０、
測定値：Ｃ４９．６２　Ｈ７．１７　Ｆ２１．２０　Ｎ７．３０　Ｓ２．１４。
【０５８９】
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、二ガドリニウム錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体５．５４ｇ［８．８ミリモル；例４５ｂ）からの使用されるアミン成分に対して２．２モル当量］および無水塩化リチウム（０．３７ｇ、８．８ミリモル）を４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ミリモル）および例４５ｂ）からの表題化合物６．１０ｇ（４．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に溶解して添加する。室温に冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。引き続き得られる懸濁液に、上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中にとり、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き、膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０５９０】
収量：無色の凍結乾燥物として９．２６ｇ（理論値の８４．０％；使用されるジアミン成分に対する）。
【０５９１】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：５．８９％。
【０５９２】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ４０．５２　Ｈ５．１６　Ｎ９．１５　Ｆ１１．７２　Ｇｄ１１．４
１　Ｓ１．１６
測定値：Ｃ４０．５７　Ｈ５．２０　Ｎ９．１２　Ｆ１１．６９　Ｇｄ１１．４
３　Ｓ１．１８。
【０５９３】
例４６
ａ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
α−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ε−Ｎ′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（Ｂａｃｈｅｍ社から市販）１９．０２ｇ（５０．０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶解する。カルボニルジイミダゾール８．３１ｇ（５０．０ミリモル）およびトリエチルアミン５．０３ｇ（５０．０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中に溶解して０℃で滴加し、かつこの温度で１０分間、後攪拌する。引き続き、無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中のペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン４８．４２ｇ（５０．０ミリモル）およびトリエチルアミン５．０３ｇ（５０．０ミリモル）の溶液を０℃で滴加する。一夜攪拌後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、かつ残留する油状物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール１５：１）。表題化合物４９．４８ｇ（理論値の８０．４％、使用される第二アミンに対する）が無色の油状物の形で得られる。
【０５９４】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ４０．０１　Ｈ３．７９　Ｎ６．０２　Ｆ３４．７０　Ｓ３．４５
測定値：Ｃ４０．０７　Ｈ３．８２　Ｎ６．０２　Ｆ３４．６７　Ｓ３．４８。
ｂ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例４６ａ）からの表題化合物３０．０ｇ（３２．２ミリモル）をイソプロパノール３００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（活性炭上の水酸化パラジウム２０％）１．５ｇを添加する。室温で１０時間水素化し、その際、薄膜クロマトグラフィーにより反応の経過を制御することにより上記の反応時間の後でベンジルオキシカルボニル−保護基の水素化分解がすでに定量的に行われている。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で濃縮乾固する。残留する残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２５：１）。表題化合物２５．１３ｇ（理論値の９８．０％）が無色の油状物の形で得られる。
【０５９５】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．６８　Ｈ３．６７　Ｆ４０．５５　Ｎ７．０３　Ｓ４．０３
測定値：Ｃ３４．７２　Ｈ３．７０　Ｆ４０．６０　Ｎ７．０１　Ｓ３．９８。
【０５９６】
ｃ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
無水テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸（製造はＪ．　Ｈａｅｎｓｌｅｒ等、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．　４、８５（１９９３）；Ｃｈｉｐｏｗｓｋｙ、Ｓ．およびＬｅｅ．　Ｙ．Ｃ．（１９７３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　１−ｔｈｉｏ−ａｌｄｏｓｉｄｅｓ；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３１、第３３９〜３４６頁による）１５．５３ｇ（３５．６０ミリモル）ならびにトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．６０ミリモル）を溶解する。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル４．９２ｇ（３５．６０ミリモル）の溶液を滴加し、その際、内部温度が−１０℃を越えないように滴加速度を選択する。−１５℃で１５分間の反応時間の後、引き続き無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の例４２ｂ）からの表題化合物２８．３５ｇ（３５．６０ミリモル）およびトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．６０ミリモル）を２０℃で徐々に滴加する。−１５℃で１時間ならびに室温で２時間の反応時間の後、反応溶液を真空下で濃縮乾固する。残留する残留物を酢酸エチルエステル２５０ｍｌ中にとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで２回ならびに水２００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、塩から吸引濾過し、かつ真空下で酢酸エチルエステルを留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：２５）の使用下に精製する。
【０５９７】
収量：無色かつ強粘性の油状物として上記の表題化合物３４．２１ｇ（理論値の７９．１％）。
【０５９８】
元素分析：
計算値：Ｃ３９．５４　Ｈ４．２３　Ｎ４．６１　Ｆ２６．５８　Ｓ５．２８
測定値：Ｃ３９．４９　Ｈ４．２１　Ｎ４．５９　Ｆ２６．５２　Ｓ５．３１。
【０５９９】
ｄ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例４６ｃ）からの表題化合物２９．９３ｇ（２４．６４ミリモル）を無水メタノール４００ｍｌ中に懸濁させ、かつ５℃で触媒量のナトリウムメタノラートを添加する。室温で３時間の反応時間後、反応経過の薄膜クロマトグラフィーによるコントロール（溶離剤：クロロホルム／メタノール＝９：１）はすでに定量的な反応を示す。次いで後処理を目的として清澄な反応溶液にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　（Ｒ）　ＩＲ　１２０（Ｈ＋形）のカチオン交換樹脂を添加することにより中和し、交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール性の濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる非晶質の残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて溶離剤としての２−プロパノール／酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：１：１５）の使用下に精製する。
【０６００】
収量：無色かつ粘性の油状物２３．４２ｇ（理論値の９０．８％）。
【０６０１】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．７２　Ｈ４．１４　Ｎ５．３５　Ｆ３０．８５　Ｓ６．１３
測定値：Ｃ３６．６９　Ｈ４．１１　Ｎ５．３５　Ｆ３０．８２　Ｓ６．１１。
【０６０２】
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例４６ｄ）からの表題化合物２０．９３ｇ（２０．０ミリモル）をトリフルオロ酢酸５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌからなる混合物中に強力な撹拌下に０℃で溶解し、かつこの温度で１０分間攪拌する。引き続き真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物を水１５０ｍｌにとる。この水性の生成物溶液のｐＨ値を、２モルの水酸化ナトリウム水溶液の滴加により９．５に調整する。水性の生成物溶液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）により脱塩し、かつその際、同時に可能な、なお存在する低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０６０３】
収量：無色の凍結乾燥物としての遊離アミン１７．７９ｇ（理論値の９４．２％）。
【０６０４】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：３．０９％。
【０６０５】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．２６　Ｈ３．７３　Ｎ５．９２　Ｆ３４．１２　Ｓ６．７７
測定値：Ｃ３４．２６　Ｈ３．７９　Ｎ５．８８　Ｆ３４．０７　Ｓ６．８０。
ｆ）２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、ガドリニウム錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体５．５４ｇ［（８．８ミリモル、例４６ｅ）からの使用されるアミン成分に対して２．２モル当量）］および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ミリモル）を４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ミリモル）および例４６ｅ）からの表題化合物３．７８ｇ（４．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に溶解して添加する。室温に冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。引き続き、上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトンを、得られる懸濁液に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水中にとり、不溶性のジクロロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０６０６】
収量：無色の凍結乾燥物として５．１７ｇ（理論値の８３．０％）。
【０６０７】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：４．４３％。
【０６０８】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．４５　Ｈ４．０７　Ｎ８．０９　Ｆ２０．７２　Ｇｄ１０．０９　Ｓ４．１１、
測定値：Ｃ３５．５０　Ｈ４．０１　Ｎ８．１２　Ｆ２０．６　Ｇｄ１０．１３　Ｓ４．１４。
【０６０９】
例４７
ａ）′６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（１−Ｏ−β−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例４６ａ）に記載の表題化合物［１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−グルコピラノシド］８．０２ｇ（１３．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．２４ｇ（２８．１４ミリモル）をジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で合計してＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．８０ｇ（２８．１４ミリモル）を少量ずつ添加する。この温度で３時間、後攪拌する。こうして製造した活性エステル溶液に、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解した例２１ｃ）からの表題化合物１１．１３ｇ（１３．４ミリモル）の、０℃に冷却した溶液を滴加し、かつ０℃で２時間ならびに室温で１２時間攪拌する。後処理のために沈澱したジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ引き続き溶剤を留去して乾燥させる。引き続き、こうして得られた残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール、２０：１；クロマトグラフィーの実施はエタノール含有率が連続的に増加する溶剤勾配の使用下に行った）。
【０６１０】
収量：無色かつ強粘性の油状物の形での表題化合物１２．６７ｇ（理論値の６７．０％）。
【０６１１】
計算値：Ｃ５２．７７　Ｈ４．５０　Ｎ３．９７　Ｆ２２．８９　Ｓ２．２７、
測定値：Ｃ５２．７５　Ｈ４．６１　Ｎ３．９８　Ｆ２２．９４　Ｓ２．２６。
【０６１２】
ｂ）２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール１００ｍｌ中に４７ａ）で製造した化合物１１．５２ｇ（８．１７ミリモル）を溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇを添加し、かつ水素の吸収がもはや観察されなくなるまで水素雰囲気下（１気圧）に室温で水素化する。触媒から吸引濾過し、エタノールで入念に後洗浄（そのつど約４０ｍｌで３回）し、かつ真空下で濃縮乾固する。表題化合物が強粘性かつ無色の油状物として得られる。
【０６１３】
収量：７．３６ｇ（理論値の９８．４％）。
【０６１４】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７　Ｈ３．６３　Ｎ６．１１　Ｆ３５．２４　Ｓ３．５０、
測定値：Ｃ３４．１１　Ｈ３．５９　Ｎ６．０８　Ｆ３５．２３　Ｓ３．５２。
【０６１５】
ｃ）２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース）−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体９．９８ｇ［（１５．８４ミリモル；例４７ｂ）からの、使用されるアミン成分に対して２．２モル当量）］および無水塩化リチウム０．６７ｇ（１５．８４ミリモル）を４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド８０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．８２ｇ（１５．８４ミリモル）および例４７ｂ）からの表題化合物７．２５ｇ（７．１９ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド３０ｍｌ中に添加する。室温に冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．２７ｇ（１５．８４ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。引き続き、得られる懸濁液を上記の表題化合物が完全に沈澱するまでに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、水中にとり、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３　限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０６１６】
収量：無色の凍結乾燥物として９．１１ｇ（理論値の８３．０％）。
【０６１７】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャーによる）：４．０２％。
【０６１８】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．３７　Ｈ４．０２　Ｎ８．２５　Ｆ２１．１３　Ｓ２．１０　Ｇｄ１０．２９、
測定値：Ｃ３５．４２　Ｈ４．０７　Ｎ８．１８　Ｆ２１．０９　Ｓ２．０６
Ｇｄ１０．３４。
【０６１９】
例４８
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール１００ｍｌ中に２１ｂ）で製造した化合物１０．０ｇ（１１．４６ミリモル）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）１．０ｇを添加し、かつ水素が定量的に吸収されるまで水素化する。触媒から吸引濾過し、エタノールで後洗浄し、かつ真空下で濃縮乾固する。表題化合物が強粘性かつ無色の油状物として得られる。収量：８．８５ｇ（理論値の９７．５％）。
【０６２０】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．３１　Ｈ２．５４　Ｎ７．０７　Ｆ４７．９５　Ｓ４．０５、
測定値：Ｃ３０．３６　Ｈ２．５０　Ｎ７．１１　Ｆ４７．９９　Ｓ４．００。
【０６２１】
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の、例４８ａ）からの表題化合物２９．０ｇ（３６．６ミリモル）およびトリエチルアミン４．０５ｇ（４０．２６ミリモル）からなる、０℃に冷却された溶液中にジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中の例３７ｃ）からの表題化合物２７．５１ｇ（３６．６ミリモル）の溶液を滴加する。添加終了後、０℃でさらに１時間、および次いで室温で一夜、後攪拌する。真空下で蒸発乾固し、かつ残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌにとる。不溶性の成分から濾別し、かつ濾液をそのつど５％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２５：１）。表題化合物４２．０５ｇ（理論値の８０．４％）が無色の油状物の形で得られる。
【０６２２】
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４２　Ｈ４．５１　Ｎ７．９６　Ｆ２６．５９　Ｓ２．２４、
測定値：Ｃ５０．３８　Ｈ４．５０　Ｎ７．９１　Ｆ２６．６２　Ｓ２．２０。
【０６２３】
ｃ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール１５０ｍｌ中に、例４８ｂ）で製造した化合物２０．０ｇ（１４．０ミリモル）を溶解する。次いで蒸留水２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム２．８ｇ（７０．０ミリモル）の溶液を添加し、かつ５０℃で０．５時間攪拌する。薄膜クロマトグラムによれば、この目的のための保護基の分離がすでに定量的に行われている。真空下で濃縮乾固し、かつエタノールと共に数回共沸蒸留することにより痕跡量の水を除去する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２０：１）。表題化合物１６．６６ｇ（理論値の８９．３％）が無色の油状物の形で得られる。
【０６２４】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２５　Ｈ４．９１　Ｎ４．２０　Ｆ２４．２２　Ｓ２．４１、
測定値：Ｃ５２．３０　Ｈ４．９０　Ｎ４．１８　Ｆ２４．２２　Ｓ２．３８。
【０６２５】
ｄ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノールおよび水からなる１０：１の混合物１５０ｍｌ中に４８ｃ）で製造した化合物１５．０ｇ（１１．２５ミリモル）を溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）１．０ｇを添加する。引き続き水素が定量的に吸収されるまで、室温および水素圧雰囲気下で水素化する。触媒から吸引濾過し、エタノール／水（１０：１）で後洗浄し、かつ真空下で濃縮乾固する。表題化合物が強粘性かつ無色の油状物として得られる。
【０６２６】
収量：１０．７７ｇ（理論値の９８．４％）。
【０６２７】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．０４　Ｈ４．２５　Ｎ５．７６　Ｆ３３．２０　Ｓ３．３０、
測定値：Ｃ３７．０６　Ｈ４．２０　Ｎ５．８１　Ｆ３３．１９　Ｓ３．３０。
【０６２８】
ｅ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体５．５４ｇ［（８．８ミリモル）；例４８ｄ）からの、使用されるアミン成分に対して２．２モル当量）］および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ミリモル）を４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ミリモル）および例４８ｄ）からの表題化合物３．８９ｇ（４．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌに溶解して添加する。室温に冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。引き続き、得られる懸濁液を上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、水中にとり、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０６２９】
収量：無色の凍結乾燥物として４．８１ｇ（理論値の７５．９％）。
【０６３０】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：８．９８％。
【０６３１】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３７．１５　Ｈ４．３９　Ｎ７．９６　Ｆ２０．３８　Ｇｄ９．９２　Ｓ２．０２、
測定値：Ｃ３７．２７　Ｈ４．４０　Ｎ８．０２　Ｆ２０．３１　Ｇｄ１０．００　Ｓ１．９８。
【０６３２】
例４９
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース）−１０−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌからなる混合物中の例３５ａ）で製造した第二アミン２７．０ｇ（２４．４ミリモル）からなる溶液中に０℃および窒素雰囲気下で例３７ｅ）からの表題化合物３５．８０ｇ（２５．０ミリモル）をテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解して添加する。引き続き０℃で合計してＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］１８．０ｇ（３６．６ミリモル）を少量ずつ添加し、かつ室温で一夜攪拌する。引き続き真空下で濃縮乾固し、かつ残留する油状物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール２０：１）。表題化合物３２．１１ｇ（理論値の７８．０％、使用される第二アミンに対する）が無色の油状物の形で得られる。
【０６３３】
元素分析：
計算値：Ｃ５４．０９　Ｈ４．７２　Ｆ１９．１４　Ｎ４．９８　Ｓ１．９０、
測定値：Ｃ５４．１２　Ｈ４．７７　Ｆ１９．１７　Ｎ５．０３　Ｓ１．９０。
【０６３４】
ｂ）１−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース）−７−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
エタノール２５０ｍｌ中に４９ａ）で製造した表題化合物３０．０ｇ（１７．７７ミリモル）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）３．０ｇを添加する。水素が定量的に吸収されるまで水素化し、次いで触媒から吸引濾過し、エタノールで良好に後洗浄し、かつ真空下で濃縮乾固する。生成物が帯黄色に着色し、かつ極めて粘性の油状物として得られる。
【０６３５】
収量：１７．８９ｇ（理論値の９５．１％）。
【０６３６】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．３０　Ｈ４．０９　Ｆ３０．５０　Ｎ７．９４　Ｓ３．０３、
測定値：Ｃ３６．２６　Ｈ４．１２　Ｆ３０．４６　Ｎ７．９０　Ｓ３．０４。
【０６３７】
ｃ）１−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース）−７−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、二ガドリニウム錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体５．５４ｇ［（８．８ミリモル）；例４９ｂ）からの、使用されるアミン成分に対して４．４モル当量）］および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ミリモル）を４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ミリモル）および例４９ｂ）からの表題化合物２．１１ｇ（２．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド２５ｍｌに溶解して添加する。室温に冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。引き続き、得られる懸濁液に、上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中にとり、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０６３８】
収量：無色の凍結乾燥物として３．２９ｇ（理論値の７２．２％；使用されるアミン成分に対する）。
【０６３９】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：５．９９％。
【０６４０】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３６．８４　Ｈ４．３７　Ｎ９．８２　Ｆ１４．１５　Ｇｄ１９．６３　Ｓ１．４０、
測定値：Ｃ３６．８７　Ｈ４．４０　Ｎ９．８２　Ｆ１４．０９　Ｇｄ１９．５９　Ｓ１．３８。
【０６４１】
例５０
ａ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−メチルエステル
無水アセトニトリル５００ｍｌ中に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノース（製造はＦ．　Ｋｏｎｇ等、Ｊ．　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．　Ｃｈｅｍ．；１６；６；１９９７；第８７７〜８９０頁による）２１．４２ｇ（３９．６１ミリモル）を溶解する。反応溶液を５℃に冷却後、この温度で撹拌下に徐々に、アセトニトリル３０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル１３．２３ｇ（５９．５２ミリモル）からなる溶液、次いでアセトニトリル５０ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ社から市販）２０．０６ｇ（７９．２１ミリモル）からなる溶液を滴加し、その際、内部温度が１０℃を越えないように滴加速度を選択する。室温で１５時間の反応時間後、反応溶液を真空下で濃縮乾固する。残留する残留物を酢酸エチルエステル２５０ｍｌにとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで２回ならびに水２００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて、溶離剤としての酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（（１：５）の使用下に精製する。
【０６４２】
収量：無色の油状物として上記の表題化合物２３．６０ｇ（理論値の７６．８％）。
【０６４３】
元素分析：
計算値：Ｃ７１．２１　Ｈ６．３７　Ｎ１．８１、
測定値：Ｃ７１．１９　Ｈ６．１４　Ｎ１．７９。
【０６４４】
ｂ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン
メタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン５０ｍｌからなる混合物中に例５０ａ）で製造した化合物１０．０ｇ（１２．９０ミリモル）を溶解する。次いで水酸化リチウム０．４７ｇ（１９．３５ミリモル）を蒸留水２５ｍｌ中に溶解して室温で添加し、かつ引き続き６０℃で６時間攪拌する。反応の経過を薄膜クロマトグラフィーによりコントロールする（溶離剤：塩化メチレン／メタノール１０：１）ことにより、例３０ａ）からのメチルエステルの鹸化がすでに上記の反応時間の後に定量的に行われる。後処理の目的のために生成物溶液を真空下で濃縮乾固させ、かつ残留する残留物を熱時（約６０℃）に酢酸エチルエステル２５０ｍｌにとる。引き続きこうして得られる酢酸エチルエステル相をそのつど１５％の塩酸水溶液５０ｍｌで２回ならびに蒸留水１００ｍｌで１回洗浄する。硫酸マグネシウムにより有機相を乾燥させ、濾過し、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル５：１）。表題化合物８．４０ｇ（理論値の８５．７％）が無色の油状物の形で得られる。
【０６４５】
元素分析：
計算値：Ｃ７０．９４　Ｈ６．２２　Ｎ１．８４、
測定値：Ｃ７０．９７　Ｈ６．３０　Ｎ１．７８。
【０６４６】
ｃ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌからなる混合物中に溶解した１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１３．８６ｇ（２４．４０ミリモル）に、０℃および窒素雰囲気下で例５０ｂ）により製造されたカルボン酸２０．５７ｇ（２７．０ミリモル）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解して滴加する。引き続き０℃で合計してＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］１８．０ｇ（３６．６０ミリモル）を少量ずつ添加し、かつ室温で一夜攪拌する。後処理の目的のために反応溶液を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィー処理し、残留する、極めて粘性の油状物をシリカゲルを用いて溶離剤系としてのｎ−ヘキサン／イソプロパノール（１５：１）の使用下に精製する。表題化合物１７．０ｇ（理論値の７９．６％、使用される第一アミンに対する）が無色かつ粘性の油状物の形で得られる。
【０６４７】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．５３　Ｈ４．２３　Ｎ３．１５　Ｆ２５．６５　Ｓ２．４１、
測定値：Ｃ５１．４８　Ｈ４．２７　Ｎ３．１０　Ｆ２５．７１　Ｓ２．３５。
【０６４８】
ｄ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース）−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中に５０ｃ）により製造した化合物１５．０ｇ（１１．４１ミリモル）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．５ｇを添加する。引き続き、水素の吸収がもはや観察されなくなるまで、室温で水素雰囲気（１気圧）下に水素化する（約８時間）。後処理を目的として触媒から吸引濾過し、エタノールで入念に後洗浄（そのつど約１００ｍｌで２回）し、かつ生成物を含有するエタノール性濾液を真空下で濃縮乾固する。生成物が強粘性かつ無色の油状物として得られる。
【０６４９】
収量：８．７９ｇ（理論値の９４．０％）。
【０６５０】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．７８　Ｈ３．２０　Ｎ５．１３　Ｆ３９．４１　Ｓ３．９１、
測定値：Ｃ３０．８７　Ｈ３．１４　Ｎ５．１９　Ｆ３９．５０　Ｓ３．８８。
【０６５１】
ｅ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
無水ジメチルスルホキシド７５ｍｌ中の、特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体５．７ｇ［（９．０６ミリモル）；例５０ｄ）からの、使用される表題化合物（第一アミン）に対して１．５モル当量に相当）］の、攪拌される懸濁液に７０℃で塩化リチウム０．６８ｇ（１５．９ミリモル）を添加する。７０℃で３０分間攪拌後、清澄な反応溶液に少量ずつ、合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．８３ｇ（１５．９ミリモル）を添加し、かつ反応混合物をさらに１時間７０℃に維持する。反応溶液を１０℃に冷却後、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．５２ｇ（２３．８５ミリモル）を添加し、かつ反応溶液を０℃でさらに１時間、次いで２２℃で１２時間攪拌する。こうして得られる１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの溶液に今度は２２℃で無水ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中の、例３０ｄ）からの表題化合物４．９４ｇ（６．０３ミリモル）の溶液を滴加し、かつ室温でさらに１２時間、後攪拌する。後処理のために反応溶液を２２℃で、アセトン２５０ｍｌおよび２−プロパノール２５０ｍｌからなる溶剤混合物中有に徐々に滴下し、その際、表題化合物は１０℃で１２時間後、完全に淡黄色に着色した油状物として沈澱する。デカンテーションにより慎重に上層の溶離剤混合物を除去し、かつ油状の生成物を蒸留水２００ｍｌ中にとり、その際、これは完全に溶解し、淡黄色に着色した、上記の表題化合物の水溶液が得られる。引き続き水性の生成物溶液をまず膜フィルタにより濾過し、かつその後、脱塩および低分子の成分の分離を目的としてＹＭ−３限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　；カットオフ：３０００Ｄａ）により３回限外濾過する。こうして得られる残留物を引き続き凍結乾燥させる。
【０６５２】
収量：含水率７．６５％を有する無色の凍結乾燥物として８．６３ｇ（理論値の８０．２％；例３０ｄ）からの使用される表題化合物に対する）。
【０６５３】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３３．５７　Ｈ３．８０　Ｎ７．８３　Ｆ２２．５７　Ｇｄ１０．９９　Ｓ２．２４、
測定値：Ｃ３３．５７　Ｈ３．７６　Ｎ７．８２　Ｆ２２．６３　Ｇｄ１１．０６　Ｓ２．１８。
【０６５４】
例５１
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−グルコノシル］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中の例２１ｃ）からの表題化合物４．９８ｇ（６．０ミリモル）の攪拌される溶液に室温で無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中のＯ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン［ラクトビオノラクトン；製造は次のものによる：（ａ）Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｔ．Ｊ．；Ｐｌｅｓｓａｓ、Ｎ．Ｒ．　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｉ．Ｊ．　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．　Ｒｅｓ．　１９７８、６７、Ｃｌ．　（ｂ）Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、Ｋ．；Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｈ．；Ｉｎａ、Ｙ．　Ｐｏｌｙｍ．　Ｊ．　１９８５、１７、５６７、（ｃ）Ｈｉｒｏｍｉ　Ｋｉｔａｎｏ、Ｋａｔｓｕｋｏ　ＳｏｈｄａおよびＡｙａｋｏ　Ｋｏｓａｋａ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．　１９９５、６、１３１〜１３４］１３．３ｇ（３７．２ミリモル）の溶液を滴加する。引き続き、こうして得られる反応溶液を４０℃で１４時間攪拌する。後処理のために室温で無水２−プロパノール５００ｍｌを添加し、かつ生じる無色の沈殿物をＧ４−フリットにより吸引濾過し、かつ合計して無水２−プロパノール２５０ｍｌで良好に後洗浄する。こうして得られた固体を今度は蒸留水３００ｍｌ中に溶解し、かつＹＭ−３限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　；カットオフ：３０００Ｄａ）により合計して３回限外濾過する。３回の限外濾過工程により過剰のラクトビオノラクトンも、可能な、なお存在する低分子の成分も、所望の生成物から分離される。限外濾過膜中に残留する残留物を引き続き蒸留水３００ｍｌ中に完全に溶解させ、かつ凍結乾燥させる。
【０６５５】
収量：無水の凍結乾燥物として６．５１ｇ（理論値の９２．７％）。
【０６５６】
含水率：１０．０３％。
【０６５７】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３８．９８　Ｈ４．０５　Ｎ４．７９　Ｆ２７．５８　Ｓ２．７４、
測定値：Ｃ３９．０４　Ｈ４．０９　Ｎ４．８２　Ｆ２７．６１　Ｓ２．７１。
【０６５８】
ｂ）２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−グルコノシル］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール１００ｍｌ中に５１ａ）で製造した化合物５．０ｇ（４．２７ミリモル）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇを添加し、かつ水素圧１気圧で酸素が定量的に吸収されるまで水素化する。触媒を吸引濾過し、エタノールで後洗浄し、かつ真空下で濃縮乾固する。表題化合物が無色かつ粘性の油状物として得られる。
【０６５９】
収量：４．３６ｇ（理論値の９８．５％）。
【０６６０】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．７６　Ｈ３．９９　Ｎ５．４０　Ｆ３１．５１　Ｓ３．０９、
測定値：Ｃ３４．７８　Ｈ４．０４　Ｎ５．３４　Ｆ３１．５１　Ｓ３．１５。
【０６６１】
ｃ）２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−グルコノシル］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体５．５４ｇ［８．８ミリモル；例５１ｂ）からの、使用されるアミン成分に対して２．２モル当量）］および無水塩化リチウム０．３７ｇ（８．８ミリモル）を４０℃で撹拌下に無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．０１ｇ（８．８ミリモル）および例３１Ａｂ）からの表題化合物３．８５ｇ（４．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド６０ｍｌに溶解して添加する。室温に冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８２ｇ（８．８ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。引き続き、得られる懸濁液に上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトン／２−プロパノール（１：１）を添加し、沈殿物を吸引濾過する。こうして得られる沈殿物を引き続き水３００ｍｌ中にとり、かつ不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別する。濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）により３回限外濾過する。実施された３回の限外濾過工程により、過剰のＧｄ錯体も、可能な、なお存在する低分子成分も所望の生成物から分離される。限外濾過膜中に残留する残留物を引き続き蒸留水５００ｍｌ中に完全に溶解し、かつ凍結乾燥させる。
【０６６２】
収量：無色の凍結乾燥物として４．６４ｇ（理論値の７０．４％）。
【０６６３】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：１０．０８％。
【０６６４】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．７０　Ｈ４．２２　Ｎ７．６５　Ｆ１９．５９　Ｇｄ９．５４　Ｓ１．９５、
測定値：Ｃ３５．７７　Ｈ４．１７　Ｎ７．７１　Ｆ１９．６１　Ｇｄ９．６０　Ｓ１．９９。
【０６６５】
例５２
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン１００ｇ（３５６．７ミリモル）をトリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌ／エタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解し、かつ室温で２４時間攪拌する。蒸発乾固し、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化する。
【０６６６】
収量：無色の結晶質粉末１２８．９ｇ（理論値の９６％）。
【０６６７】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．０７　Ｈ５．０９　Ｆ１５．１４　Ｎ７．４４、
測定値：Ｃ５１．２５　Ｈ５．１８　Ｆ１５．０３　Ｎ７．５８。
【０６６８】
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８００ｍｌ中の例５２ａ）からの表題化合物１２５ｇ（３３２ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８８．７ｇ（３３２ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６４．２ｇ（０．６６４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０６６９】
収量：無色の固体２８６ｇ（理論値の９３％）。
【０６７０】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．３０　Ｈ２．８３　Ｆ４１．０１　Ｎ６．０５　Ｓ３．４６、
測定値：Ｃ３６．１８　Ｈ２．９４　Ｆ４０．８７　Ｎ５．９８　Ｓ３．４０。
【０６７１】
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２０００ｍｌ中の例５２ｂ）からの表題化合物２８０ｇ（３０２．２ミリモル）からなる溶液に、０℃でアンモニアガスを１時間導通する。引き続き０℃で４時間攪拌する。これを蒸発乾固させ、かつ残留物に水を添加して攪拌し、沈澱させる。固体を濾別し、かつ真空下で乾燥させる（５０℃）。
【０６７２】
収量：非晶質の固体２４３．５ｇ（理論値の９７％）。
【０６７３】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６０　Ｈ３．２８　Ｆ３８．８９　Ｎ６．７５　Ｓ３．８６、
測定値：Ｃ３７．１５　Ｈ３．３３　Ｆ３８．７８　Ｎ６．６８　Ｓ３．８１。
【０６７４】
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジクロロメタン３５０ｍｌ中に溶解した例５２ｃ）からの表題化合物５０ｇ（６０．２０ミリモル）およびトリエチルアミン７．１０ｇ（７０ミリモル）に、０℃でジクロロメタン５０ｍｌ中の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸クロリド［Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．　Ｃｈｅｍ．（１９８０）、（６）、８５２〜６２により製造］１９．９３ｇ（７０ミリモル）からなる溶液を滴下し、かつ０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０６７５】
収量：無色かつ強粘性の油状物５３．７ｇ（理論値の９３％）。
【０６７６】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．８３　Ｈ４．９４　Ｆ３．３４　Ｎ５．８４　Ｓ３３．６９、
測定値：Ｃ３３．７５　Ｈ５．０５　Ｆ３．２９　Ｎ５．７８　Ｓ３３．７５。
【０６７７】
ｅ）２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　例５２ｄ）からの表題化合物５０ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）６ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【０６７８】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量的）。
【０６７９】
元素分析：
計算値：Ｃ２７．６８　Ｈ５．０１　Ｆ３９．１７　Ｎ６．７９　Ｓ３．８９、
測定値：Ｃ２７．６０　Ｈ５．１３　Ｆ３９．０９　Ｎ６．６８　Ｓ３．８１。
【０６８０】
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例５２ｅ）からの表題化合物２０ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトンからなる勾配）。収量：無色の固体２８．２１ｇ（理論値の８１％）。
【０６８１】
含水率：１１．０％。
【０６８２】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３１．７８　Ｈ４．８４　Ｆ２２．４９　Ｎ８．７８　Ｓ２．２３　Ｇｄ１０．９５、
測定値：Ｃ３１．７４　Ｈ４．９８　Ｆ２２．３９　Ｎ８．６９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１０．８７。
【０６８３】
例５３
ａ）６−Ｎ−［３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸ビス（ｔ−ブチルエステル）−６−カルボニルメチル］−２−Ｎ−［３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解した例５２ｅ）からの表題化合物２０ｇ（２４．０８ミリモル）、３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）１４．８８ｇ（２４．０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ミリモル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：＝ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０６８４】
収量：強粘性の油状物３１．６１ｇ（理論値の９１％）。
【０６８５】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．８０　Ｈ６．７１　Ｆ２２．３９　Ｎ６．８０　Ｓ２．２２、
測定値：Ｃ４０．７２　Ｈ６．８２　Ｆ２２．３０　Ｎ６．７５　Ｓ２．１４。
【０６８６】
ｂ）６−Ｎ−［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−１−カルボキシ−１１−カルボキシラト−］−２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体、ナトリウム塩
例５３ａ）からの表題化合物３０ｇ（２０．８ミリモル）をトリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解し、かつ室温で５時間攪拌する。蒸発乾固させ、残留物を水３００ｍｌにとり、かつ１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ値を２．５に調整する。引き続き酸化ガドリニウム３．７７ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ６０℃で３時間攪拌する。室温にし、かつ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を７．４に調整する。蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルＲＰ−１８を用いて精製する（溶離剤：水／アセトニトリルからなる勾配）。
【０６８７】
収量：無色の非晶質固体１９．１８ｇ（理論値の６７％）。
【０６８８】
含水率：９．８％。
【０６８９】
元素分析：（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ２８．８０　Ｈ４．２５　Ｆ２３．４７　Ｎ７．１２　Ｓ２．３３　Ｇｄ１１．４８　Ｎａ１．６７、
測定値：Ｃ２８．６７　Ｈ４．３４　Ｆ２３．３８　Ｎ７．０３　Ｓ２．２７　Ｇｄ１１．３７　Ｎａ１．７４。
【０６９０】
例５４
ａ）リシン−［１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン］−アミド　例５２ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２４．０８ミリモル）をエタノール３００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（Ｐｄ１０％／Ｃ）４ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。収量：無色の固体１６．７７ｇ（定量的）。
【０６９１】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．０４　Ｈ３．０４　Ｆ４６．３８　Ｎ８．０４　Ｓ４．６０、
測定値：Ｃ３０．９７　Ｈ３．１５　Ｆ４６．３１　Ｎ７．９８　Ｓ４．５１。
【０６９２】
ｂ）２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体（金属錯体ＸＶＩ）
例５４ａ）からの表題化合物１０ｇ（１４．３６ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．３４ｇ（２９ミリモル）、塩化リチウム２．５４ｇ（ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ錯体１８．２６ｇ（２９ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１２．３８ｇ（６０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体１９．０２ｇ（理論値の６９％）。
【０６９３】
含水率：１１．３％。
【０６９４】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３５．０３　Ｈ４．０４　Ｆ１６．８２　Ｎ１０．２１　Ｓ１．６７　Ｇｄ１６．３８、
測定値：Ｃ３４．９６　Ｈ４．１３　Ｆ１６．７４　Ｎ１０．１６　Ｓ１．６１　Ｇｄ１６．３３。
【０６９５】
例５５
ａ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル酢酸メチルエステル
アセトン２０００ｍｌ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル２００ｇ（１．２０４モル）、炭酸ナトリウム２１２ｇ（２モル）に、２−ブロモ酢酸−エチルエステル２３３．８ｇ（１．４モル）を添加し、かつ還流下に５時間煮沸する。固体を濾別し、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１５：１）。
【０６９６】
収量：無色の油状物２８８．５ｇ（理論値の９５％）。
【０６９７】
元素分析：
計算値：Ｃ６１．９０　Ｈ６．３９、
測定値：Ｃ６１．７５　Ｈ６．５１。
【０６９８】
ｂ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−ブロモ酢酸メチルエステル
四塩化炭素２０００ｍｌ中に溶解した例５５ａ）からの表題化合物２８５ｇ（１．１３モル）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２０１ｇ（１．１３モル）およびジベンジルペルオキシド１００ｍｇを添加し、かつ還流下に８時間煮沸する。氷浴で冷却し、沈澱するスクシンイミドを濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いて精製する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／アセトン＝１５：１）。
【０６９９】
収量：無色かつ強粘性の油状物３５９．２ｇ（理論値の９６％）。
【０７００】
元素分析：
計算値：Ｃ４７．２８　Ｈ４．５７　Ｂｒ２４．１６、
測定値：Ｃ４７．１９　Ｈ４．７１　Ｂｒ２４．０５。
【０７０１】
ｃ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−［１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−７−イル］−酢酸メチルエステル
クロロホルム６０００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６０３ｇ（３．５モル）に、例５５ｂ）からの表題化合物３５０ｇ（１．０５７モル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。水３０００ｍｌで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をそれ以上精製することなく次の反応（３ｄ）で使用する。
【０７０２】
収量：強粘性の油状物４４８ｇ（定量的）。
【０７０３】
元素分析：
計算値：Ｃ５９．７０　Ｈ８．１１　Ｎ１３．２６、
測定値：Ｃ５９．５８　Ｈ８．２０　Ｎ１３．１８。
【０７０４】
ｄ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−１０−イル］−酢酸
例５５ｃ）からの表題化合物４４５ｇ（１．０５３モル）およびクロロ酢酸４９６ｇ（５．２７モル）を水４０００ｍｌ中に溶解させる。３０％の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ値を１０に調整する。７０℃に加熱し、かつ３０％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ値を１０に維持する。７０℃で８時間攪拌する。引き続きｐＨ値を１３に調整し、かつ還流下で３０分間煮沸する。該溶液を氷浴で冷却し、かつ濃塩酸の添加によりｐＨ値を１に調整する。真空下で蒸発乾固させる。残留物をメタノール４０００ｍｌにとり、かつ室温で１時間攪拌する。沈澱する食塩から濾別し、濾液を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルＲＰ−１８により精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７０５】
収量：無色の固体４０３ｇ（理論値の６９％）。
【０７０６】
含水率：１０．２％。
【０７０７】
元素分析：（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ５１．９８　Ｈ６．１８　Ｎ１０．１０、
測定値：Ｃ５１．８０　Ｈ６．３１　Ｎ１０．０１。
【０７０８】
ｅ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−１０−イル］−酢酸、Ｇｄ錯体
水２０００ｍｌ中の例５５ｄ）からの表題化合物４００ｇ（７２１．３ミリモル）に、酸化ガドリニウム１３０．７３ｇ（３６０．６５ミリモル）を添加し、かつ８０℃で５時間攪拌する。該溶液を濾過し、かつ濾液を凍結乾燥させる。
【０７０９】
収量：非晶質の固体５１１ｇ（定量的）。
【０７１０】
含水率：１１．０％。
【０７１１】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ４０．６７　Ｈ４．４１　Ｇｄ２２．１９　Ｎ７．９８、
測定値：Ｃ４０．５１　Ｈ４．５２　Ｇｄ２２．０５　Ｎ８．０３。
【０７１２】
ｆ）２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸］−リシン−［４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、二ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例５４ａ）からの表題化合物１０ｇ（１４．３６ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ミリモル）、塩化リチウム２．５４ｇ（６０ミリモル）および例４Ｂｅからの表題化合物２１．２６ｇ（３０ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．５１ｇ（８０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。少量の水中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を７．４に調整し、かつ凍結乾燥させる。
【０７１３】
収量：無色の固体２１．０２ｇ（理論値の６９％）。
【０７１４】
含水率：１１．２％。
【０７１５】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３７．３６　Ｈ３．６６　Ｆ１５．２２　Ｇｄ１４．８２　Ｎ７．９２　Ｎａ２．１７　Ｓ１．５１、
測定値：Ｃ３７．２８　Ｈ３．７４　Ｆ１５．１４　Ｇｄ１４．７５　Ｎ８．０３　Ｎａ２．２３　Ｓ１．４６。
【０７１６】
例５６
ａ）２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解した例５４ａ）からの表題化合物１０ｇ（１４．３６ミリモル）、３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）１８．５３ｇ（３０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０モル）からなる溶液に０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール２０：１）。
【０７１７】
収量：強粘性の油状物１９．６０ｇ（理論値の７２％）。
【０７１８】
元素分析
計算値：Ｃ４９．４１　Ｈ６．７５　Ｆ１７．０３　Ｎ７．３９　Ｓ１．６９、
測定値：Ｃ４９．３５　Ｈ６．８２　Ｆ１６．９２　Ｎ７．３２　Ｓ１．６２。
【０７１９】
ｂ）２，６−Ｎ，Ｎ−ビス［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−１−カルボキシ−１１−カルボキシラト−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体、ナトリウム塩］
例５６ａ）からの表題化合物１５ｇ（７．９１モル）をクロロホルム５０ｍｌ中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸２００ｍｌを添加する。室温で１０分間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物を水１５０ｍｌ中に溶解する。酸化ガドリニウム２．８７ｇ（７．９１ミリモル）を添加し、かつ８０℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．４に調整する。該溶液を真空下で蒸発乾固させ、かつＲＰ−１８を用いて精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７２０】
収量：無色の非晶質固体８．１１ｇ（理論値の５７％）。
【０７２１】
含水率：９．６％。
【０７２２】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３０．７０　Ｈ３．０８　Ｇｄ１７．４８　Ｎ７．７８　Ｎａ２．５６　Ｓ１．７８、
測定値：Ｃ３０．５８　Ｈ３．１９　Ｇｄ１７．４２　Ｎ７．７１　Ｎａ２．６８　Ｓ１．７２。
【０７２３】
例５７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［６−カルボキシメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した例５２ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２４．０８ミリモル）、３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウン−デカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）１４．８８ｇ（２４．０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．８８ｇ（２５モル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０モル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。収量：強粘性の油状物２７．２１ｇ（理論値の７９％）。
【０７２４】
元素分析：
計算値：Ｃ４７．０３　Ｈ５．６４　Ｆ２２．５８　Ｎ６．８５　Ｓ２．２４、
測定値：Ｃ４６．９４　Ｈ５．５８　Ｆ２２．６５　Ｎ６．８４　Ｓ２．３１。
【０７２５】
ｂ）２−Ｎ−［カルボニルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例５７ａ）からの表題化合物２５ｇ（１７．４８ミリモル）をエタノール３５０ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で濃縮乾固させる。
【０７２６】
収量：無色の固体２２．６６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ４４．４８　Ｈ５．７５　Ｆ２４．９２　Ｎ７．５６　Ｓ２．４７、
測定値：Ｃ４４．５９　Ｈ５．８１　Ｆ２５．０３　Ｎ７．４６　Ｓ２．５２。
【０７２７】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）］−２−Ｎ−［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン−］−アミド、Ｇｄ錯体
例５７ｂ）からの表題化合物２０ｇ（１５．４３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．７８ｇ（１５．４３ミリモル）、塩化リチウム１．４８ｇ（３５ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−ペンタン酸−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体９．７２ｇ（１５．４３ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．１６ｇ（２５ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン２５００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７２８】
収量：無色の固体２２．９４ｇ（理論値の７８％）。
【０７２９】
含水率：７．９％。
【０７３０】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ４２．２２　Ｈ５．２９　Ｆ１６．９５　Ｇｄ８．２５　Ｎ８．８２　Ｓ１．６８、
測定値：Ｃ４２．１５　Ｈ５．４１　Ｆ１６．８７　Ｇｄ８．１３　Ｎ８．７０　Ｓ１．６０。
【０７３１】
ｄ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−２−Ｎ−［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−カルボキシ−１１−カルボキシラト−ｚ］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、二ガドリニウム錯体、ナトリウム塩
例５７ｃ）からの表題化合物２０ｇ（１０．４９ミリモル）をトリフルオロ酢酸２００ｍｌ中に溶解する。室温で６０分間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物を水１５０ｍｌ中に溶解する。酸化ガドリニウム１．９０ｇ（５．２５ミリモル）を添加し、かつ８０℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、かつ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を７．４に調整する。該溶液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルＲＰ−１８で精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７３２】
収量：無色の非晶質固体１１．８９ｇ（理論値の６１％）。
【０７３３】
含水率：１０．２％。
【０７３４】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３２．９７　Ｈ３．４７　Ｆ１７．３９　Ｇｄ１６．９３　Ｎ９．０５　Ｎａ１．２４　Ｓ１．７５、
測定値：Ｃ３２．９０　Ｈ３．５３　Ｆ１７．３１　Ｇｄ１６．８７　Ｎ８．９２　Ｎａ１．３３　Ｓ１．６７。
【０７３５】
例５８
ａ）５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサ−ヘキサン酸−ｔ−ブチルエステル
１，２−ジ−ベンジル−グリセリン［Ｃｈｅｍ．　Ｐｈｙｓ．　Ｌｉｐｉｄｓ（１９８７）、４３（２）、１１３〜２７７により製造］１００ｇ（３７６．２ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート５ｇをトルエン４００ｍｌおよび５０％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌからなる混合物中で溶解する。０℃で３０分にわたり２−ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル７８ｇ（４００ミリモル）を滴加し、かつ引き続き０℃で３時間攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：Ｎ−ヘキサン／アセトン＝２０：１）。
【０７３６】
収量：無色の油状物１３３．４ｇ（理論値の９４％）。
【０７３７】
元素分析：
計算値：Ｃ７１．４８　Ｈ７．８２、
測定値：Ｃ７１．６１　Ｈ７．９２。
【０７３８】
ｂ）５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサ−ヘキサン酸
例５８ａ）からの表題化合物１３０ｇ（３３６．４ミリモル）をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃でトリフルオロ酢酸１００ｍｌを添加する。室温で４時間攪拌し、かつ引き続き蒸発乾固させる。残留物をペンタン／ジエチルエーテルから結晶化する。
【０７３９】
収量：ワックス状の固体１０２．２ｇ（理論値の９２％）。
【０７４０】
元素分析：
計算値：Ｃ６９．０７　Ｈ６．７１、
測定値：Ｃ６９．１９　Ｈ６．８２。
【０７４１】
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１０−（ペンタノイル−３ーアザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例５２ｃ）からの表題化合物５０ｇ（６０．２０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．９３ｇ（６０．２０ミリモル）、塩化リチウム５．０９ｇ（１２０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）、Ｇｄ錯体３７．９１ｇ（６０．２０ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させる。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６３ｇ（１００ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体７５．５３ｇ（理論値の８７％）。含水率：１０．１％。
【０７４２】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３７．４８　Ｈ３．８４　Ｆ２２．３９　Ｇｄ１０．９０　Ｎ８．７４　Ｓ２．２２、
測定値：Ｃ３７．３９　Ｈ４．０２　Ｆ２２．２９　Ｇｄ１０．７５　Ｎ８．７０　Ｓ２．２２。
【０７４３】
ｄ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例５８ｃ）からの表題化合物７０ｇ（４８．５３ミリモル）を水５００ｍｌ／エタノール１００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【０７４４】
収量：無色の固体６３．５ｇ（定量的）。
【０７４５】
含水率：９．８％。
【０７４６】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３７．４８　Ｈ３．８４　Ｆ２２．３９　Ｇｄ１０．９０　Ｎ８．７４　Ｓ２．２２、
測定値：Ｃ３７．３９　Ｈ４．０３　Ｆ２２．３１　Ｇｄ１０．７８　Ｎ８．６５　Ｓ２．２０。
【０７４７】
ｅ）６−Ｎ−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサヘキサノイル］−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロウンデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例５８ｄ）からの表題化合物１０ｇ（７．６４ミリモル）、例７ｂからの表題化合物３．３０ｇ（１０ミリモル）、塩化リチウム０．８５ｇ（２０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｇ（１０ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．１０ｇ（１５ミリモル）を添加し、かつ室温で８時間攪拌する。反応溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、かつ沈澱する沈殿物を単離する。表題化合物をシリカゲルＲＰ−１８を用いて精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７４８】
収量：無色の非晶質固体１１．１４ｇ（理論値の９０％）。
【０７４９】
含水率：４．３％。
【０７５０】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ４１．５１　Ｈ４．２９　Ｆ１９．９３　Ｎ７．７８　Ｇｄ９．７０　Ｓ１．９８、
測定値：Ｃ４１．４５　Ｈ４．３８　Ｆ１９．８４　Ｎ７．７０　Ｇｄ９．５８　Ｓ１．９０。
【０７５１】
ｆ）６−Ｎ−（５，６−ジヒドロキシ−３−オキサヘキサノイル）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス−カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例５８ｅ）からの表題化合物１０ｇ（６．１７ミリモル）をエタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。収量：無色の固体８．８９ｇ（定量的）。
【０７５２】
含水率：３．１％。
【０７５３】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３５．０３　Ｈ３．９９　Ｆ２２．４２　Ｇｄ１０．９２　Ｎ８．７５　Ｓ２．２３、
測定値：Ｃ３４．９５　Ｈ４．１２　Ｆ２２．３０　Ｇｄ１０．７８　Ｎ８．７１　Ｓ２．１８。
【０７５４】
例５９
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサ−ヘキサノイル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した例５２ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２４．０８ミリモル）、例７ｂからの表題化合物９．９１ｇ（３０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ミリモル）からなる溶液に０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド９．２８ｇ（４５ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０７５５】
収量：強粘性の油状物２４．５０ｇ（理論値の８９％）。
【０７５６】
元素分析：
計算値：Ｃ４７．２９　Ｈ４．１４　Ｆ２８．２６　Ｎ４．９０　Ｓ２．８１、
測定値：Ｃ４７．１４　Ｈ４．２６　Ｆ２８．１７　Ｎ４．９１　Ｓ２．６９。
【０７５７】
ｂ）２−Ｎ−（５，６−ジヒドロキシ−３−オキサヘキサノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例５２ｄ）からの表題化合物２０ｇ（１７．５ミリモル）をエタノール３００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させる。収量：無色の固体１７．６５ｇ（定量的）。
【０７５８】
元素分析：
計算値：Ｃ４４．０５　Ｈ４．１０　Ｆ３２．０２　Ｎ５．５５　Ｓ３．１８、
測定値：Ｃ４３．９６　Ｈ４．２１　Ｆ３１．９４　Ｎ５．４８　Ｓ３．２４。
【０７５９】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例５９ｂ）からの表題化合物１５ｇ（１４．８７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．７３ｇ（１５ミリモル）、塩化リチウム１．２７ｇ（３０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−ペンタン酸−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体９．４８ｇ（１５ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．１６ｇ（２５モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン１５００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７６０】
収量：無色の固体１９．２８ｇ（理論値の８０％）。
【０７６１】
含水率：１０．３％。
【０７６２】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ４１．５１　Ｈ４．２９　Ｆ１９．９３　Ｇｄ９．７０　Ｎ７．７８　Ｓ１．９８、
測定値：Ｃ４１．３７　Ｈ４．４０　Ｆ１９．８８　Ｇｄ９．５８　Ｎ７．６７　Ｓ１．８５。
【０７６３】
例６０
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−リシル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例５２ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２４．０８ミリモル）およびトリエチルアミン２．５３ｇ（２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍｌ中に溶解し、かつジ−Ｎ，Ｎ′−Ｚ−リシンパラニトロフェノールエステル１４．４６ｇ（２７ミリモル）を添加する。５０℃で５時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０７６４】
収量：無色の固体２８．０７ｇ（理論値の９５％）。
【０７６５】
元素分析：
計算値：Ｃ４６．９９　Ｈ４．１９　Ｆ２６．３２　Ｎ６．８５　Ｓ２．６１、
測定値：Ｃ４７．０８　Ｈ４．３２　Ｆ２６．２１　Ｎ６．７５　Ｓ２．５４。
【０７６６】
ｂ）２−Ｎ−（リシル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、トリヒドロブロミド
例６０ａ）からの表題化合物２５ｇ（２０．３７ミリモル）に酢酸（４８％）中の臭化水素酸１００ｍｌを添加し、かつ４０℃で２時間攪拌する。０℃に冷却し、ジエチルエステル１５００ｍｌを滴加し、かつ沈澱する固体を濾別する。真空下（６０℃）で乾燥させた後、帯黄色の結晶質固体２１．５２ｇ（理論値の９９％）が得られる。
【０７６７】
元素分析：
計算値：Ｃ２７．０１　Ｈ３．４０　Ｂｒ２２．４６　Ｆ３０．２６　Ｎ７．８７　Ｓ３．００、
測定値：Ｃ２６．９２　Ｈ３．５３　Ｂｒ２２．１５　Ｆ３０．１４　Ｎ７．６９　Ｓ２．８７。
【０７６８】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−］−２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリスカルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、三ガドリニウム錯体
１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−ペンタン酸、Ｇｄ錯体３１．４９ｇ（５０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．９１ｇ（６０ミリモル）および塩化リチウム４．２４ｇ（１００ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．５１ｇ（８０ミリモル）を添加し、かつ１０℃で５時間攪拌する。この混合物に例６０ｂ）からの表題化合物１０ｇ（９．３７ミリモル）およびトリエチルアミン３．０３ｇ（３０ミリモル）を添加し、かつ６０℃で１２時間攪拌する。室温に冷却し、かつ該混合物をアセトン３０００ｍｌ中に注ぐ。沈澱する沈殿物を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８を用いて精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体１６．７ｇ（理論値の６７％）。
【０７６９】
含水率：７．９％。
【０７７０】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３６．５８　Ｈ４．４３　Ｆ１２．１４　Ｇｄ１７．７４　Ｎ１１．０６　Ｓ１．１４、
測定値：Ｃ３６．４７　Ｈ４．５４　Ｆ１２．０３　Ｇｄ１７．６５　Ｎ１０．９５　Ｓ１．２１。
【０７７１】
例６１
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の、３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸１８．１３ｇ（６８．１ミリモル）およびＺ．　ＫｏｖａｃｓおよびＡ．Ｄ．　Ｓｈｅｒｒｙ、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５）、２、１８５により製造されるジ−Ｚ−シクレン３０ｇ（６８．１ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７３ｇ（１００ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。収量：無色の固体１９．１３ｇ（理論値の４２％）。
【０７７２】
元素分析：
計算値：Ｃ６１．０３　Ｈ７．６１　Ｎ８．１３、
測定値：Ｃ６０．９２　Ｈ７．７５　Ｎ８．０４。
【０７７３】
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−１０−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例６１ａ）からの表題化合物１８ｇ（２６．９１ミリモル）およびＤＥ１９６０３０３３により製造される２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸１４．０５ｇ（２６．９１ミリモル）に、０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１２．３６ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０７７４】
収量：無色の固体２１．５１ｇ（理論値の６７％）。
【０７７５】
元素分析：
計算値：Ｃ４７．３２　Ｈ４．８２　Ｆ２７．０７　Ｎ４．７０、
測定値：Ｃ４７．２６　Ｈ５．０１　Ｆ２６．９４　Ｎ４．５９。
【０７７６】
ｃ）１−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−７−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例５２ｄ）からの表題化合物２０ｇ（１６．７７ミリモル）をエタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．５ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【０７７７】
収量：無色の固体１５．５ｇ（定量的）。
【０７７８】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．２７　Ｈ４．９０　Ｆ３４．９３　Ｎ６．０６、
測定値：Ｃ４０．１５　Ｈ４．９９　Ｆ３４．８７　Ｎ５．９４。
【０７７９】
ｄ）１，７−ビス（１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−１０−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロウンデカン、Ｇｄ錯体
例６１ｃ）からの表題化合物１５ｇ（１６．２２ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．６０ｇ（４０ミリモル）、塩化リチウム３．３９ｇ（８０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）ペンタン酸、Ｇｄ錯体２５．１９ｇ（４０ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＥＥＤＱ２４．７３ｇ（１００ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きシリカゲルＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０７８０】
収量：無色の固体１９．８６ｇ（理論値の５７％）、
含水率：１１．３％。
【０７８１】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３８．５８　Ｈ４．７４　Ｆ１５．０４　Ｇｄ１４．６４　Ｎ９．１３、
測定値：Ｃ３８．４７　Ｈ４．９１　Ｆ１４．９５　Ｇｄ１４．５７　Ｎ９．０４。
【０７８２】
例６２
ａ）３，５−ジニトロ安息香酸−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解した２０ｇ（３５．２ミリモル）およびトリエチルアミン８．１ｇ（８０ミリモル）に０℃でジクロロメタン５５ｍｌ中の３，５−ジニトロベンゾイルクロリド８．７６ｇ（３８ミリモル）の溶液を滴加し、かつ０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０７８３】
収量：無色の固体２４．９６ｇ（理論値の９３％）。
【０７８４】
元素分析：
計算値：Ｃ２９．３５　Ｈ１．４５　Ｆ４２．３７　Ｎ７．３５　Ｓ４．２１、
測定値：Ｃ２９．２８　Ｈ１．６１　Ｆ４２．１５　Ｎ７．２５　Ｓ４．１５。
【０７８５】
ｂ）３，５−ジアミノ安息香酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６２ａ）からの表題化合物２０ｇ（２６．２３ミリモル）をエタノール４００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。収量：クリーム色の固体１８．４３ｇ（定量的）。
【０７８６】
元素分析：
計算値：Ｃ３２．４９　Ｈ２．１５　Ｆ４５．９８　Ｎ７．９８　Ｓ４．５７、
測定値：Ｃ３２．２９　Ｈ２．３５　Ｆ４５．６９　Ｎ７．８１　Ｓ４．４０。
【０７８７】
ｃ）３，５−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−安息香酸−［１−（４−ペルフルオロオクチル−スルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例６２ｂ）からの表題化合物１０ｇ（１４．２４ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ミリモル）、塩化リチウム２．５４ｇ（６０モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−ペンタン酸、Ｇｄ錯体１８．８９ｇ（３０ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体１９．７４ｇ（理論値の７２％）。
【０７８８】
含水率：１１．８％。
【０７８９】
元素分析：（無水の物質に対して計算）
計算値：Ｃ３５．５５　Ｈ３．７２　Ｆ１６．７７　Ｇｄ１６．３３　Ｎ１０．１８　Ｓ１．６７、
測定値：Ｃ３５．４８　Ｈ３．８４　Ｆ１６．５８　Ｇｄ１６．２４　Ｎ１０．０７　Ｓ１．５８。
【０７９０】
例６３
ａ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸−ｔ−ブチルエステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−１−デカノール［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社から市販］２５．０ｇ（５３．８ミリモル）を無水トルエン２５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で触媒量（約０．７５ｇ）のテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムハイドロジェンスルフェートを添加する。引き続き０℃で合計して微粉状の水酸化カリウム粉末７．５５ｇ（１３４．６ミリモル；使用されるアルコール成分に対して２．５当量）を添加し、次いでブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１５．７３ｇ（８０．７ミリモル；使用されるアルコール成分に対して１．５当量）を添加し、かつ０℃でさらに２時間、後攪拌する。こうして得られる反応溶液を室温で１２時間、後攪拌し、かつ後処理を目的として合計して酢酸エチルエステル５００ｍｌおよび水２５０ｍｌを添加する。有機相を分離し、かつ水で２回洗浄する。硫酸ナトリウムにより有機相を乾燥後、塩から濾別し、かつ溶剤を真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）の使用下に精製する。
【０７９１】
収量：無色および強粘性の油状物としての上記の表題化合物２６．３ｇ（理論値の８４．６％）。
【０７９２】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．２３　Ｈ２．６１　Ｆ５５．８５、
測定値：Ｃ３３．２９　Ｈ２．６１　Ｆ５５．９０。
【０７９３】
ｂ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸
例６３ａ）からの表題化合物２０．０ｇ（３４．５８ミリモル）を、２：１の比のメタノールと０．５モルの水酸化ナトリウムとからなる混合物２００ｍｌ中、室温で撹拌下に懸濁させ、かつ引き続き６０℃に加温する。６０℃で１２時間の反応時間後、今度は清澄な反応混合物を後処理のためにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　（Ｒ）　１２０（Ｈ＋形）−カチオン交換樹脂の添加により中和し、該交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール−水性の濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる非晶質−油状の残留物を溶離剤としての酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：３）の使用下にシリカゲルを用いて精製する。
【０７９４】
収量：無色および強粘性の油状物としての上記の表題化合物１６．０ｇ（理論値の８８．６％）。
【０７９５】
元素分析：
計算値：Ｃ２７．６０　Ｈ１．３５　Ｆ６１．８５、
測定値：Ｃ２７．５８　Ｈ１．３６　Ｆ６１．９０。
【０７９６】
ｃ）１，７−ビス｛［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−ジエチレントリアミン、二ガドリニウム錯体
特許出願明細書ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１、例３１ｈ）に記載されている、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体２．４８ｇ［（３．９４ミリモル）；使用されるジエチレントリアミンに対して２．０５モル当量］および無水塩化リチウム１６７ｍｇ（３．９４ミリモル）を４０℃で無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に撹拌下で溶解させ、かつこの温度で合計してＮ−ヒドロキシスクシンイミド４５３ｍｇ（３．９４ミリモル）を添加する。室温に冷却後、こうして得られる反応溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド８１４ｍｇ（３．９４６ミリモル）を添加し、かつ室温で２時間攪拌する。得られる活性エステルの懸濁液に引き続き無水ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したジエチレントリアミン１９８．３ｍｇ（１．９２ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。後処理を目的として上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトンを反応混合物に添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中にとり、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０７９７】
収量：無色の凍結乾燥物１．８５ｇ（理論値の７２．７％）。
【０７９８】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：３．８９％。
【０７９９】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３８．０３　Ｈ５．２４　Ｎ１３．７３　Ｇｄ２３．７１、
測定値：Ｃ３７．９８　Ｈ５．２０　Ｎ１３．６９　Ｇｄ２３．７８。
【０８００】
ｄ）１，７−ビス｛［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）ジエチレントリアミン、二ガドリニウム錯体
ジメチルスルホキシド３０ｍｌおよびテトラヒドロフラン３ｍｌからなる混合物中の例６３ｃ）からの表題化合物３．２３ｇ（２．４４ミリモル）の溶液中に５０℃および窒素雰囲気下で例６３ｂ）からの表題化合物１．２７ｇ（２．４４ミリモル）をテトラヒドロフラン１５ｍｌおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌからなる混合物中に溶解して滴加する。引き続き０℃で合計してＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］１．８０ｇ（３．６６ミリモル）を少量ずつ添加し、かつ室温で一夜攪拌する。得られる反応溶液に引き続き、上記の表題化合物が完全に沈澱するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中にとり、不溶性の成分から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により限外濾過し、これを完全な脱塩および低分子成分からの表題化合物の精製のために使用する。膜分離の残留物を引き続き凍結乾燥する。
【０８０１】
収量：無色の凍結乾燥物３．５４ｇ（理論値の７９．４％）。
【０８０２】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：５．８７％。
【０８０３】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．４３　Ｈ４．０７　Ｎ９．９５　Ｆ１７．６４　Ｇｄ１７．１８、
測定値：Ｃ３５．４２　Ｈ４．０１　Ｎ９．８９　Ｆ１７．６７　Ｇｄ１７．１８。
【０８０４】
例６４
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン１００．０ｇ（３５６．７ミリモル）をトリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌおよびエタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ室温で２４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物がジイソプロピルエーテルから結晶化する。
【０８０５】
収量：無色の結晶質粉末１２８．９ｇ（理論値の９６％）。
【０８０６】
融点：９８．５℃。
【０８０７】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．０７　Ｈ５．０９　Ｎ７．４４　Ｆ１５．１４、
測定値：Ｃ５１．２５　Ｈ５．１８　Ｎ７．５８　Ｆ１５．０３。
【０８０８】
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン７５０ｍｌ中の例５２ａ）からの表題化合物１２５．０ｇ（３３２．０ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８８．７ｇ（３３２．０ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６４．２ｇ（０．６６４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０８０９】
収量：無色の固体２８６．０ｇ（理論値の９３％）。
【０８１０】
融点：９２℃。
【０８１１】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．３０　Ｈ２．８３　Ｎ６．０５　Ｆ４１．０１　Ｓ３．４６、
測定値：Ｃ３６．１８　Ｈ２．９４　Ｎ５．９８　Ｆ４０．８７　Ｓ３．４０。
【０８１２】
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２０００ｍｌ中の例５２ｂ）からの表題化合物２８０．０ｇ（３０２．２モル）からなる溶液中に０℃でアンモニアガスを１時間導通する。引き続き０℃で４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物に水を添加して攪拌し、沈澱させる。固体を濾別し、かつ真空下に５０℃で乾燥させる。
【０８１３】
収量：非晶質の固体２４３．５ｇ（理論値の９７．０％）。
【０８１４】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６０　Ｈ３．２８　Ｎ６．７５　Ｆ３８．８９　Ｓ３．８６、
測定値：Ｃ３７．５５　Ｈ３．３３　Ｎ６．６８　Ｆ３８．７８　Ｓ３．８１。
【０８１５】
ｄ）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール１０００ｍｌ中に、６４ｃ）で製造した化合物２００．０ｇ（２４０．８ミリモル）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）５．０ｇを添加し、かつ水素の吸収がもやは観察されなくなるまで室温で水素雰囲気（１気圧）下に水素化する。触媒から吸引濾過し、エタノールで入念に後洗浄し（そのつど約１００ｍｌで３回）、かつ真空下で濃縮乾固する。表題化合物が強粘性および黄色に着色した油状物として得られる。
【０８１６】
収量：１６２．５ｇ（理論値の９６．９％）。
【０８１７】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．０４　Ｈ３．０４　Ｎ８．０５　Ｆ４６．３８　Ｓ４．６０、
測定値：Ｃ３１．１１　Ｈ３．０９　Ｎ８．０８　Ｆ４６．３３　Ｓ４．６２。
【０８１８】
ｅ）６Ｎ−２Ｎ−ビス−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオン酸５．２５ｇ（７．７２ミリモル）およびトリエチルアミン７８１．０ｍｇ（７．７２ミリモル）を塩化メチル５０ｍｌ中に溶解する。−１５℃で塩化メチル１０ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル１．１６ｇ（８．５ミリモル）からなる溶液を５分以内に添加し、かつ−１５℃でさらに２０分間攪拌する。引き続き該溶液を−２５℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン７０ｍｌ中の例６４ｄ）からの表題化合物２．６８ｇ（３．８６ミリモル）およびトリエチルアミン２．１２ｇ（２１．０ミリモル）からなる溶液を３０分以内に滴加し、かつ引き続き−１５℃でさらに３０分間攪拌し、かつ引き続き室温で一夜、後攪拌する。後処理のために溶剤を真空下で留去し、かつ残留する油状の残留物をクロロホルム２５０ｍｌ中にとる。クロロホルム相をそのつど１０％の塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：塩化メチレン／エタノール＝２０：１）。
【０８１９】
収量：無色および極めて強粘性の油状物５．３７ｇ（理論値の６８．８％）。
【０８２０】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２７　Ｈ６．４３　Ｎ５．５４　Ｆ１５．９７　Ｓ１．５９、
測定値：Ｃ５２．２２　Ｈ６．５１　Ｎ５．４９　Ｆ１５．９９　Ｓ１．６３。
【０８２１】
ｆ）６Ｎ−２Ｎ−ビス−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシラトメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、八ナトリウム塩
例６４ｅ）からの表題化合物５．０ｇ（２．４７ミリモル）を無水ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解する。引き続き０℃で合計してトリフルオロ酢酸７５ｍｌを滴加する。室温で１２時間の反応時間後、真空下で濃縮乾固させる。残留する残留物に水１００ｍｌを添加し、かつあらためて真空下で留去して乾燥させる。こうして得られる残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解し、かつ上記の表題化合物の生成物水溶液をそのつどジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出する。得られる生成物水溶液を水の添加により全体積が３００ｍｌになるまで満たし、不溶性の成分から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により限外濾過し、これを完全な脱塩および低分子成分からの表題化合物の精製のために使用する。膜分離の残留物を水の添加により全体積が２００ｍｌになるまで満たし、かつ１５％の水酸化ナトリウム溶液を用いてこの溶液のｐＨ値を引き続き１０．０に調整する。塩基性の生成物水溶液を引き続き凍結乾燥させる。表題化合物４．０ｇ（理論値の９２．８％）が非晶質の凍結乾燥物として八ナトリウム塩の形で得られる。
【０８２２】
含水率：５．３７％。
【０８２３】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３８．４６　Ｈ３．２８　Ｎ６．４１　Ｆ１８．４７　Ｓ１．８３　Ｎａ１０．５２、
測定値：Ｃ３８．４２　Ｈ３．３１　Ｎ６．３９　Ｆ１８．５１　Ｓ１．８７　Ｎａ１０．３８。
【０８２４】
ｇ）６Ｎ−２Ｎ−ビス−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、二マンガン錯体、四ナトリウム塩
例６４ｆ）からの表題化合物１．９４ｇ（１．１１ミリモル）を蒸留水１００ｍｌ中に溶解し、かつ得られる溶液を１モルの塩酸水溶液の添加によりｐＨ値４．０に調整する。次いで８０℃で炭酸マンガン（ＩＩ）０．２５ｇ（２．２２ミリモル）を添加する。引き続きこうして得られる反応溶液を還流下に５時間煮沸する。室温に冷却後、生成物水溶液のｐＨ値を強力な撹拌下に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加により７．２に調整し、かつＡＭＩＣＯＮ　（Ｒ）　ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子の成分から精製する。引き続き膜分離の残留物を凍結乾燥させる。
【０８２５】
収量：無色の凍結乾燥物としての表題化合物１．８０ｇ（理論値の９２．０％）。
【０８２６】
Ｈ２Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：７．２８％
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３８．０７　Ｈ３．２５　Ｆ１８．２８　Ｍｎ６．２２　Ｎ６．３４　Ｎａ５．２０　Ｓ１．８１、
測定値：Ｃ３８．０１　Ｈ３．２９　Ｆ１８．２９　Ｍｎ６．２１　Ｎ６．３６　Ｎａ５．２８　Ｓ１．７８。
【０８２７】
例６５
ａ）６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−Ｎ−［（Ｎ−プテロイル）−Ｌ−グルタミニル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
葉酸２０ｇ（４５．３１ミリモル）をジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド９．４９ｇ（４６ミリモル）を添加する。室温で一夜攪拌する。この混合物に例５２ｃ）からの表題化合物２９．１ｇ（３５ミリモル）およびピリジン２０ｍｌを添加し、かつ５０℃で３時間攪拌する。室温に冷却し、かつジエチルエーテル１５００ｍｌ／アセトン１５００ｍｌからなる混合物を添加する。沈澱する沈殿物を濾別し、かつ（ＲＰ−１８）により精製する（溶離剤＝水／エタノール／テトラヒドロフランからなる勾配）。
【０８２８】
収量：黄色の固体２１．５９ｇ（理論値の３８％）。
【０８２９】
含水率：２．１％。
【０８３０】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ４３．１０　Ｈ３．５４　Ｆ２５．７６　Ｎ１１．２９　Ｓ２．５６、
測定値：Ｃ４３．０２　Ｈ３．６２　Ｆ２５．６８　Ｎ１１．２１　Ｓ２．４８。
【０８３１】
ｂ）２−Ｎ−［（Ｎ−プテロイル）−Ｌ−グルタミニル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６５ａ）からの表題化合物２０ｇ（１５．９５ミリモル）に酢酸（４８％）中の臭化水素酸２００ｍｌを添加し、かつ４０℃で２時間攪拌する。０℃に冷却し、ジエチルエーテル２０００ｍｌを滴加し、かつ沈澱する固体を濾別する。真空下で乾燥（６０℃）後、黄色に着色した結晶質の固体１８．９６ｇ（理論値の９９％）が得られる。
【０８３２】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．０１　Ｈ３．２７　Ｂｒ６．６５　Ｆ２６．９０　Ｎ１２．８３　Ｓ２．６７、
測定値：Ｃ３６．９１　Ｈ３．４２　Ｂｒ６．３１　Ｆ２９．７５　Ｎ１２．７２３　Ｓ２．５６。
【０８３３】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル］−２−Ｎ−［（Ｎ−プテロイル］−Ｌ−グルタミニル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．９２ｇ（８ミリモル）、塩化リチウム０．６８ｇ（１６モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体５．０４ｇ（８ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド８０ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｇ（１０モル）を添加し、かつ引き続き室温で３時間攪拌する。この反応溶液に例６５ｂ）からの表題化合物５ｇ（４．１６ミリモル）およびピリジン１０ｍｌを添加し、室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン１０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。若干の水中に溶解させ、ｐＨ値を水酸化ナトリウム溶液により７．４に調整し、かつ凍結乾燥させる。
【０８３４】
収量：黄色の固体３．８７ｇ（理論値の５３％）。含水率５．８％。
【０８３５】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３８．３６　Ｈ３．７４　Ｆ１８．４２　Ｇｄ８．９７　Ｎ１２．７８　Ｎａ１．３１　Ｓ１．８３
測定値：Ｃ３８．２８　Ｈ３．８５　Ｆ１８．３３　Ｇｄ８．８５　Ｎ１２．６９　Ｎａ１．４２　Ｓ１．７５。
【０８３６】
例６６
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ミリモル）に塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解した２，３−ジヒドロキシプロピルアミン５．４７ｇ（６０ミリモル）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ミリモル）からなる溶液に滴加する。０℃で３時間、引き続き室温で６時間攪拌する。５％の塩酸水溶液３００ｍｌを添加し、かつ１５分間良好に攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝１５：１）。
【０８３７】
収量：無色の固体２９．７０ｇ（理論値の８７％）。
【０８３８】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．３２　Ｈ２．２０　Ｎ２．３６　Ｆ５４．３５、
測定値：Ｃ３０．１２　Ｈ２．４１　Ｎ２．１８　Ｆ５４．１５。
【０８３９】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例６６ａからの表題化合物３０ｇ（４８．８ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解し、かつ１０Ｍのボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）５０ｍｌを添加する。還流下に１６時間煮沸する。０℃に冷却し、かつメタノール３００ｍｌを滴加し、引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％の塩酸水溶液５０ｍｌからなる混合物中にとり、かつ６０℃で８時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、残留物を５％の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ中にとり、かつそのつどジクロロメタン３００ｍｌを用いて３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）。
【０８４０】
収量：無色の固体２４．０７ｇ（理論値の８５％）。
【０８４１】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．０５　Ｈ２．６１　Ｎ２．４１　Ｆ５５．６６、
測定値：Ｃ３１．９１　Ｈ２．７８　Ｎ２．３３　Ｆ５５．４７。
【０８４２】
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ミリモル）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ミリモル）を６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１５℃に冷却し、かつ例６６ｂからの表題化合物９．２１ｇ（１５．８８ミリモル）を添加する。１０分間攪拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノン７．４２ｇ（３０ミリモル）を添加する。室温で１２時間攪拌する。該溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエステル１３００ｍｌからなる混合物に注ぎ、かつ室温で２時間攪拌する。沈澱する沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水からなる混合物中に溶解し、かつシリカゲルＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水からなる勾配）。
【０８４３】
収量：無色の非晶質粉末１６．０９ｇ（理論値の８５％）。
【０８４４】
含水率：６．３％。
【０８４５】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．２６　Ｈ３．６４　Ｎ７．０５　Ｆ２７．１０　Ｇｄ１３．１９、
測定値：Ｃ３４．１２　Ｈ３．８３　Ｎ６．９１　Ｆ２６．８８　Ｇｄ１２．９３。
【０８４６】
例６７
１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ミリモル）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．６６ｇ（３１．７６ミリモル）を６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させる。１５℃に冷却し、かつＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５１ｇ（１７ミリモル）を添加し、かつ１５℃で５時間攪拌する。尿素を分離するために溶液を濾過する。濾液に例６８ｂからの表題化合物８．６３ｇ（１５．８８ミリモル）およびトリエチルアミン５．０６ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。該溶液をジエチルエーテル１５００ｍｌ／アセトン１００ｍｌに注ぎ、かつ３０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつシリカゲルＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水からなる勾配）。
【０８４７】
収量：無色の非晶質粉末１３．８６ｇ（理論値の７８％）。
【０８４８】
含水率：９．３％。
【０８４９】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３３．２８　Ｈ３．４２　Ｎ７．５１　Ｆ２８．８７　Ｇｄ１４．０５、
測定値：Ｃ３３．１２　Ｈ３．６１　Ｎ７．３７　Ｆ２８．６９　Ｇｄ１３．８９。
【０８５０】
例６８
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ミリモル）に塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させる。次いで０℃でアンモニアガスを約２時間、該溶液に導通する。０℃で４時間、引き続き室温で２時間攪拌する。５％の塩酸水溶液３００ｍｌを添加し、かつ１５分間良好に攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
【０８５１】
収量：２７．８５ｇ（理論値の９３％）。
【０８５２】
元素分析：
計算値：Ｃ２７．６６　Ｈ１．５５　Ｎ２．６９　Ｆ６１．９７、
測定値：Ｃ２７．４９　Ｈ１．７２　Ｎ２．５４　Ｆ６１．８１。
【０８５３】
ｂ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシルアミン、塩酸塩
例６８ａからの表題化合物２７ｇ（５１．８ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解し、かつ１０Ｍのホウ素ジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加する。還流下に１６時間煮沸する。０℃に冷却し、かつメタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール４００ｍｌ／１０％の塩酸水溶液１００ｍｌからなる混合物中にとり、かつ６０℃で８時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物を少量のエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。
【０８５４】
収量：無色の結晶質固体２６．７５ｇ（理論値の９５％）。
【０８５５】
元素分析：
計算値：Ｃ２６．５１　Ｈ２．０４　Ｎ２．５８　Ｆ５９．４１　Ｃｌ６．５２、
測定値：Ｃ２６．３７　Ｈ２．２１　Ｎ２．４６　Ｆ５９．２５　Ｃｌ６．３８。
【０８５６】
ｃ）３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解した例６８ｂからの表題化合物２６．５ｇ（４８．７４ミリモル）およびトリエチルアミン１４．８ｇ（１４６．２ミリモル）に０℃で３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸クロリド１４．２４ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液３００ｍｌを添加し、かつ３０分間良好に攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン：２０：１）。
【０８５７】
収量：無色の油状物３２．０３ｇ（理論値の８７％）。
【０８５８】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．５７　Ｈ４．００　Ｎ１．８５　Ｆ４２．７５、
測定値：Ｃ３６．４６　Ｈ４．１２　Ｎ１．７６　Ｆ４２．５３。
【０８５９】
ｄ）Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド
例６８ｃからの表題化合物３１ｇ（４１．０３ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解し、かつ１０Ｍのホウ素ジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）２５ｍｌを添加する。還流下に１６時間煮沸する。０℃に冷却し、かつメタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％の塩酸水溶液５０ｍｌからなる混合物にとり、かつ４０℃で８時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、残留物を５％の水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌ中にとり、かつそのつどジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール＝１５：１）。
【０８６０】
収量：２７．６８ｇ（理論値の９１％）。
【０８６１】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．２６　Ｈ４．５３　Ｎ１．８９　Ｆ４３．５６、
測定値：Ｃ３７．１１　Ｈ４．５１　Ｎ１．７３　Ｆ４３．４１。
【０８６２】
ｅ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−［Ｎ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ）−ヘキサデシル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシラトメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ミリモル）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ミリモル）を６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１５℃に冷却し、かつ例６８ｄからの表題化合物１１．７７ｇ（１５．８８ミリモル）を添加する。１０分間攪拌し、かつ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ミリモル）を添加する。室温で１２時間攪拌する。該溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌからなる混合物に注ぎ、かつ室温で２時間攪拌する。沈澱する沈殿物を濾別し、少量のエタノール／水からなる混合物中に溶解し、かつシリカゲルＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水からなる勾配）。
【０８６３】
収量：無色の非晶質粉末１８．０５ｇ（理論値の８４％）。
【０８６４】
含水率：６．２％。
【０８６５】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３７．２８　Ｈ４．４７　Ｎ６．２１　Ｆ２３．８７　Ｇｄ１１．６２、
測定値：Ｃ３７．１１　Ｈ４．６１　Ｎ６．０３　Ｆ２３．６４　Ｇｄ１１．４２。
【０８６６】
例６９
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−アミド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸３０ｇ（５７．４５ミリモル）に塩化オキサリル８．９０ｇ（７０ミリモル）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解した５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチルアミン６．２５ｇ（６０ミリモル）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ミリモル）からなる溶液を滴加する。０℃で３時間、引き続き室温で６時間攪拌する。５％の塩酸水溶液３００ｍｌを添加し、かつ１５分間良好に攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【０８６７】
収量：無色の固体３２．２０ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３１．５４　Ｈ２．６５　Ｎ２．３０　Ｆ５３．０１、
測定値：Ｃ３１．６１　Ｈ２．８４　Ｎ２．１４　Ｆ５２．８５。
【０８６８】
ｂ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン
例６９ａからの表題化合物３０ｇ（４９．２４ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０Ｍの硼酸ジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中）３１ｍｌを添加する。還流下に１６時間煮沸する。０℃に冷却し、かつメタノール２００ｍｌを滴加し、引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール３００ｍｌ／１０％の塩酸水溶液５０ｍｌからなる混合物中にとり、かつ５０℃で１０時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、残留物を５％の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌにとり、かつそのつどジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）。
【０８６９】
収量：無色の固体２６．０９ｇ（理論値の８９％）。
【０８７０】
元素分析：
計算値：Ｃ３２．２８　Ｈ３．０５　Ｎ２．３５　Ｆ５４．２５、
測定値：Ｃ３２．１２　Ｈ３．２１　Ｎ２．１８　Ｆ５４．０９。
【０８７１】
ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体
１０−［１−（カルボキシラトメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体１０ｇ（１５．８８ミリモル）および塩化リチウム１．３５ｇ（３１．７６ミリモル）を６０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１５℃に冷却し、かつ例６９ｂからの表題化合物９．４５ｇ（１５．８８ミリモル）を添加する。１０分間攪拌し、かつ次いで２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン７．４２ｇ（３０ミリモル）を添加する。室温で１２時間攪拌する。該溶液をアセトン２００ｍｌ／ジエチルエーテル１３００ｍｌからなる混合物に注ぎ、かつ室温で２時間攪拌する。沈澱する沈殿物を濾別し、これを少量のエタノール／水からなる混合物中に溶解し、かつシリカゲルＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：テトラヒドロフラン／アセトニトリル／水からなる勾配）。
【０８７２】
収量：無色の非晶質粉末１６．１０ｇ（理論値の８４％）。
【０８７３】
含水率：５．７％。
【０８７４】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．８３　Ｈ３．８４　Ｎ６．９６　Ｆ２６．７６　Ｇｄ１３．０３、
測定値：Ｃ３４．６５　Ｈ３．９６　Ｎ６．８４　Ｆ２６．６２　Ｇｄ１２．９１。
【０８７５】
例７０
ａ）１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノース
文献に記載されている方法［Ｍ．Ｌ．　ＷｏｌｆｒｏｍおよびＡ．　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．　Ｗｈｉｓｔｌｅｒ、Ｍ．Ｌ．　ＷｏｌｆｒｏｍおよびＪ．Ｎ．　ＢｅＭｉｌｌｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、第ＩＩ巻、５３、第２１１〜２１５、（１９６３）］と同様に、α，β−Ｄ−マンノピラノース１５０ｇ（８３２．５ミリモル）と、無水ピリジン１５００ｍｌおよび無水酢酸１５００ｍｌからなる混合物との反応により、後処理の後に、上記の表題化合物３１５ｇ（９６．７％）が粘性および無色の油状物の形で粗生成物として得られる。こうして得られる表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検査により両方のアノマーのα対βの比４：１が測定された。上記の表題化合物のα，β−アノマーの分離は次の反応工程の実施のために省略することができる。
【０８７６】
元素分析：
計算値：Ｃ４９．２１　Ｈ５．６８、
測定値：Ｃ４９．１２　Ｈ５．７８。
【０８７７】
ｂ）６−［１−Ｏ−α−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシル）−ヘキサン酸エチルエステル］
アリールグリコピラノシドの合成に関して文献に記載されている方法［Ｊ．　ＣｏｎｃｈｉｅおよびＧ．Ａ．　Ｌｅｖｖｙ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．　Ｗｈｉｓｔｌｅｒ、Ｍ．Ｌ．　ＷｏｌｆｒｏｍおよびＪ．Ｎ．　ＢｅＭｉｌｌｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、第ＩＩ巻、９０、第３４５〜３４７、（１９６３）と同様に、合計して１，２−ジクロロエタン６００ｍｌ中で例７０ａからの表題化合物１５６．２ｇ（４００ミリモル）をα，β−アノマー混合物として６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル６７ｍｌ（４００ミリモル）および塩化スズＩＶ６０．８ｍｌ（５２０ミリモル）と反応させ、カラムクロマトグラフィーにより後処理（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル２：１）した後に、上記の表題化合物１００．０５ｇ（理論値の５１％）が無色かつ粘性の油状物として形成される。こうして得られる表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分光分析により、上記の表題化合物はもっぱら純粋なα−アノマーであることを明らかにすることができた。
【０８７８】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．９４　Ｈ６．７７、
測定値：Ｃ５２．８０　Ｈ６．７８。
【０８７９】
ｃ）６−［１−Ｏ−α−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノピラノシル）−ヘキサン酸
ジオキサン２００ｍｌ中の例７０ｂからの表題化合物１４１．０ｇ（２８９ミリモル）の攪拌される懸濁液に室温および同時に強力な撹拌下で少量ずつ合計して微粉状の水酸化カリウム粉末２３８．５ｇ（４．２６モル）を添加する。攪拌性を向上するために該反応混合物にさらにジオキサン２００ｍｌを添加し、かつこうして得られる懸濁液を引き続き加熱して沸騰させ、かつこの温度で合計して臭化ベンジル３７２ｍｌ（３．１２８モル）を２時間にわたって滴加する。１１０℃で４時間、次いで室温で１２時間の反応時間後、該反応混合物を後処理を目的として合計して氷水２．５リットルにゆっくり注ぎ、かつ水相を次いで完全にジエチルエーテルで抽出する。こうして得られるエーテル相の洗浄および引き続き硫酸ナトリウムによる該相の乾燥後、塩から吸引濾過し、かつジエチルエーテルを真空下で留去する。過剰の臭化ベンジルを引き続きオイルポンプの真空下で定量的に油浴温度１８０℃で反応混合物から留去する。こうして得られる、樹脂状−油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）の使用下に精製する。
【０８８０】
収量：無色かつ極めて粘性の油状物として上記の表題化合物１７２．２ｇ（理論値の９１．０％）。
【０８８１】
元素分析：
計算値：Ｃ７５．６８　Ｈ７．１６、
測定値：Ｃ７５．７９　Ｈ７．０４。
【０８８２】
ｄ）６−［１−Ｏ−α−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノピラノシル）−ヘキサン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
無水テトラヒドロフラン１２００ｍｌ中に例７０ｃに記載されている酸１００ｇ（１３４ミリモル）ならびにトリエチルアミン１３．５ｇ（１３４ミリモル）を溶解させる。−１５℃に冷却後、撹拌下に無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル１８．４５ｇ（１３５ミリモル）を滴加し、その際、内部温度は−１０℃を超えない。−１５℃で１５分間の反応時間の後に無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の１−アミノ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン１６５．５ｇ（１３４ミリモル）およびトリエチルアミン１３．５ｇ（１３４ミリモル）を−２０℃で滴加する。−１５℃で１時間ならびに室温で２時間の反応時間の後、反応溶液を真空下で濃縮乾固させる。残留する残留物を酢酸エチルエステル３００ｍｌ中にとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液４００ｍｌで２回ならびに水５００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としてのジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：５：１）の使用下に精製する。
【０８８３】
収量：１４３．８ｇ（理論値の８６．９％）。
【０８８４】
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３８　Ｈ４．９８　Ｎ１．１３　Ｆ２６．１５、
測定値：Ｃ５７．３０　Ｈ５．４４　Ｎ１．０１　Ｆ２６．２５。
【０８８５】
ｅ）６−［１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−ヘキサン酸Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
例７０ｄからの表題化合物４０．０ｇ（３２．３８ミリモル）を２−プロパノール７５０ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを添加する。反応溶液を２２℃および水素圧１気圧で１２時間水素化する。引き続き触媒から濾別し、かつ濾液を濃縮乾固させる。残留する残留物をジメチルスルホキシド３００ｍｌ中にとり、かつこうして得られる生成物溶液から合計してジエチルエーテル１０００ｍｌの添加により沈澱する固体の吸引濾過後に、上記の表題化合物２１．５２ｇ（理論値の８８．０％）が、分解融点８８．５℃を有する無色かつ結晶質の粉末として得られる。
【０８８６】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．０１　Ｈ５．９２　Ｎ１．７５　Ｆ４０．３４、
測定値：Ｃ３６．０７　Ｈ６．０８　Ｎ１．７６　Ｆ４０．６６。
【０８８７】
ｆ）金属錯体Ｉおよび６−［１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−ヘキサン酸Ｎ（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミドからの調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３５ｍｌに例７０ｅからの表題化合物３．１７ｇ（４．２ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液で合計して９８ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造される溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌ）。
【０８８８】
例７１
ａ）１−Ｏ−α−Ｄ−［（１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン−４−カルボニル）−ペンチル−５］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース。
【０８８９】
テトラヒドロフラン／アセトニトリルからなる混合物（混合比７：３）８００ｍｌ中に例７１ｃに記載されている酸７４．５９ｇ（１００ミリモル）ならびにトリエチルアミン１０．１１ｇ（１００ミリモル）を溶解させる。引き続き室温でテトラヒドロフラン５００ｍｌと共に１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン５８．０ｇ（１０２．０ミリモル）の溶液を滴加し、トリエチルアミン１０．１１ｇ（１００ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１６．８４ｇ（１１０ミリモル）を添加する。こうして得られる反応溶液に−５℃でテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド２２．７ｇ（１１０ミリモル）の溶液を添加し、かつ引き続き−５℃でさらに２時間攪拌する。反応溶液が溶けた後に室温でさらに１２時間攪拌し、沈澱するジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ得られる濾液を真空下で蒸発乾固させる。残留する残留物を酢酸エチルエステル６００ｍｌ中にとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍｌで２回ならびにそのつど水３００ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としてのジクロロメタン／アセトン／２−プロパノール（１６：２：１）の使用下に精製する。
【０８９０】
収量：無色および粘性の油状物１１３．０１ｇ（理論値の７９．８％）。
【０８９１】
元素分析：
計算値：Ｃ５８．５２　Ｈ４．２７　Ｎ１．９８　Ｓ２．２６　Ｆ２２．８０、
測定値：Ｃ５８．４２　Ｈ４．４１　Ｎ１．８０　Ｓ２．２８　Ｆ２２．０２。
【０８９２】
ｂ）１−Ｏ−α−Ｄ−［（１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン−４−カルボニル）−ペンチル−５−］−マンノピラノース
例７１ａからの表題化合物５０ｇ（３５．３０ミリモル）を２−プロパノール５００ｍｌおよび水５０ｍｌからなる混合物中に溶解し、かつパラジウム触媒（活性炭上のＰｄ１０％）２ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつ反応生成物を合計してジエチルエーテル８００ｍｌの添加により沈澱させる。こうして得られる固体を吸引濾過した後、該固体を真空下に５０℃で乾燥させる。
【０８９３】
収量：非晶質の固体２９．５１ｇ（理論値の９９％）。
【０８９４】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．１３　Ｈ３．４６　Ｎ３．３２　Ｓ３．８０　Ｆ３８．２３、
測定値：Ｃ３４．２８　Ｈ３．８１　Ｎ３．２５　Ｓ３．８０　Ｆ３８．０１。
【０８９５】
ｃ）金属錯体ＩＩおよび１−Ｏ−α−Ｄ−［（１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン−４−カルボニル）−ペンチル−５］−マンノピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液中に溶解した金属錯体ＩＩ（２５０ミリモル／Ｌ）の溶液４７ｍｌに例７１ｂからの表題化合物９．９２ｇ（１１．７５ミリモル）を添加し、かつマイクロ波で１０分間加熱する。該溶液を室温に冷却し、０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造される溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ２５０ミリモル／Ｌである）。
【０８９６】
例７２
ａ）２−アセトアミド−２−デオキシ−１，３，４，６−（テトラ−Ｏ−ベンジル）−α，β−Ｄ−グルコピラノース
ジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中の水素化ナトリウム２０．１６ｇ（７００ミリモル；鉱油中８０％）の攪拌される懸濁液に室温で合計して２−アセトアミド−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース２４．０ｇ（１０８．５ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド５００ｍｌ中に溶解して滴加する。引き続き室温でさらに１２０分間、後攪拌し、かつ次いで塩化ベンジル１５９．５ｇ（１．２６モル）を滴加する。こうして得られる反応溶液を引き続き室温でさらに１２時間攪拌する。後処理のために反応溶液を徐々に氷水１．５リットル中に注ぎ、かつ引き続きジエチルエーテルで完全に抽出する。合したジエチルエーテル相を引き続き、そのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液６００ｍｌで２回ならびにそのつど水８００ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ溶剤を真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：５）の使用下に精製する。
【０８９７】
収量：粘性かつ無色の油状物の形での上記の表題化合物４８．６８ｇ（理論値の７３．６％）。
【０８９８】
元素分析：
計算値：Ｃ７０．９２　Ｈ６．４５　Ｎ６．８９、
測定値：Ｃ７１．４３　Ｈ６．４４　Ｎ７．０２。
【０８９９】
ｂ）１−Ｏ−ベンジル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−アミノ−２−デオキシ−α，β−Ｄ−グルコピラノース
例７２ａからの表題化合物３０．０ｇ（４９．２ミリモル）をメタノール７５０ｍｌおよび水２１５ｍｌからなる混合物中に懸濁させ、かつ室温で合計して０．１１２モルの過塩素酸水溶液４４０ｍｌ（４９．２ミリモル）を滴加する。添加の終了後、反応溶液を室温でさらに１０分間攪拌し、かつこうして得られる、今度は均質な反応溶液を引き続き真空下で濃縮乾固させる。残留する油状の残留物に同じ部のヘキサンとジクロロメタンとからなる混合物を添加することにより該残留物は結晶化する。結晶質の反応生成物を吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、かつ真空下に室温で乾燥させる。
【０９００】
収量：無色の結晶質化合物として存在する過塩素酸塩の形での上記の表題化合物２７．０８ｇ（理論値の８６％）。
【０９０１】
融点：１８０．５〜１８１．５℃。
【０９０２】
元素分析：
計算値：Ｃ６３．６８　Ｈ５．９８　Ｎ２．１９　Ｃｌ５．５４、
測定値：Ｃ６３．４３　Ｈ６．０４　Ｎ２．０２　Ｃｌ５．７１。
【０９０３】
ｃ）１，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２−デソキシ−２−［アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−１−α，β−Ｄ−グルコピラノース
無水テトラヒドロフラン３５０ｍｌ中に２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸２０．８ｇ（３５．６ミリモル）ならびにトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．６ミリモル）を溶解させる。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル４．９２ｇ（３５．６ミリモル）の溶液を徐々に滴加し、その際、内部温度が−１０℃を越えないように滴加速度を選択すべきである。−１５℃で１５分間の反応時間の後、引き続き無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の過塩素酸塩（例７２ｂからの表題化合物）２２．７８ｇ（３５．６ミリモル）およびトリエチルアミン３．６０ｇ（３５．６ミリモル）の溶液を−２０℃で徐々に滴加する。−１５℃で１時間ならびに室温で２時間の反応時間の後、反応溶液を真空下で濃縮乾固させる。残留する残留物を酢酸エチルエステル２５０ｍｌ中にとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで２回ならびに水２００ｍｌで１回洗浄する。硫酸ナトリウムにより有機相を乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：５）の使用下に精製する。
【０９０４】
収量：無色かつ強粘性の油状物としての上記の表題化合物３３．３ｇ（理論値の８４．６％）。
【０９０５】
元素分析：
計算値：Ｃ４９．９２　Ｈ３．９２　Ｎ２．５３　Ｆ２９．１８　Ｓ２．９０、
測定値：Ｃ４９．９９　Ｈ４．１１　Ｎ２．６９　Ｆ２９．２２　Ｓ３．０１。
【０９０６】
ｄ）２−デソキシ−２−［アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−１−α，β−Ｄ−グルコピラノース
例７２ｃからの表題化合物２０．０ｇ（１８．０６ミリモル）を２−プロパノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１．５ｇを添加する。反応溶液を２２℃および水素圧１気圧で１２時間水素化する。引き続き触媒から濾別し、かつ濾液を濃縮乾固させる。残留する残留物をジメチルスルホキシド３００ｍｌ中にとり、かつこうして得られる生成物溶液から同じ部のジエチルエーテルおよび酢酸エチルエステルからなる混合物７５０ｍｌの添加により沈澱する固体の吸引濾過後に上記の表題化合物１２．６５ｇ（理論値の９３．８％）が無色かつ結晶質の粉末として得られる。上記の表題化合物はα／β−アノマー混合物として存在しており、その際、両方の可能なアノマーに関する比は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検査によれば約１：１．２と測定された。従って表題化合物はほぼ同じ分布のα／β−アノマー混合物である。
【０９０７】
融点：１３２．５〜１３３℃。
【０９０８】
元素分析：
計算値：Ｃ２８．９７　Ｈ２．５７　Ｎ３．７５　Ｆ４３．２７　Ｓ４．３０、
測定値：Ｃ２９．０９　Ｈ２．５６　Ｎ３．８４　Ｆ４３．３６　Ｓ４．４２。
【０９０９】
ｅ）金属錯体ＸＩＶおよび２−デソキシ−２−［アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−１−α，β−Ｄ−グルコピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．４／ＣａＮａＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＸＩＶ（３００ミリモル／Ｌ）の溶液５１ｍｌにエタノール２００ｍｌ中に溶解した例３ｄからの表題化合物４．９０ｇ（６．５７ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ５０℃で２時間攪拌する。該溶液を真空下で濃縮乾固させ、かつ残留物を蒸留水で合計して１５３ｍｌになるまで満たす。４０℃で１０分間攪拌し、かつ０．２μｍのフィルターにより濾過する。濾液をバイアルに充填する。こうして製造される溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９１０】
例７３
ａ）１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノース　表題化合物７０ａの合成のために記載した方法と同様に、α−Ｄ−グルコピラノース１００ｇ（５５５．０ミリモル）を無水ピリジン１０００ｍｌおよび無水酢酸１０００ｍｌからなる混合物と反応させ、後処理し、かつ９５％の水性エタノールから再結晶させた後に、上記の表題化合物１９０．６ｇ（８８．０％）が無色かつ結晶質の化合物として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検査により、こうして得られる表題化合物は両方の可能なアノマーのα対βの比９８：２を測定することができた。従って表題化合物はもっぱらα−立体配置のアノマーであることが判明した。
【０９１１】
融点：１１０．５℃
元素分析：
計算値：Ｃ４９．２１　Ｈ５．６８、
測定値：Ｃ４９．２４　Ｈ５．６８。
【０９１２】
ｂ）５−（エトキシカルボニル）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド
例７０ｂからの表題化合物を合成する際の方法と同様に、例４ａ）からの表題化合物１３０．０ｇ（３３２．８ミリモル）と６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル５５．８ｍｌ（３３２．８ミリモル）および塩化スズＩＶ５０．６ｍｌ（５２０ミリモル）とを１，２−ジクロロエタン５００ｍｌ中で反応させ、カラムクロマトグラフィーにより後処理（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル２：１）後に、上記の表題化合物１０１．８５ｇ（理論値の６２．４％）が無色かつ粘性の油状物として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検査によれば表題化合物はＪ１．２＝８．８Ｈｚの結合定数の値に基づいて、アノマーの中心にβ−立体配置が存在することを明らかに結論づけることができ、これはさらにアノマー中心に単独で存在する立体配置である。従って上記の表題化合物は今度はβ−立体配置のアノマーの形のみで製造することができた。
【０９１３】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．９４　Ｈ６．７７、
測定値：Ｃ５２．７７　Ｈ６．７０。
【０９１４】
ｃ）５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド
ジオキサン１５０ｍｌ中の例７３ｂからの表題化合物１００．０ｇ（２０４．９６ミリモル）の攪拌される懸濁液に室温で、および同時に強力な撹拌下で少量ずつ、合計して微粉状の水酸化カリウム粉末１６９．１４ｇ（３．０２モル）を添加する。攪拌性を向上するために反応混合物にさらにジオキサン１５０ｍｌを添加し、かつこうして得られる懸濁液を引き続き加熱して沸騰させ、かつこの温度で合計してベンジルブロミド２６４ｍｌ（２．２１８モル）を２時間にわたって滴加する。１１０℃で４時間、引き続き室温で１２時間の反応時間後、反応混合物の後処理を目的として合計して氷水２．０リットルを徐々に注ぎ、かつ水相を引き続き完全にジエチルエーテルで抽出する。こうして得られるエーテル相を洗浄し、かつ引き続き有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、塩から吸引濾過し、かつジエチルエーテルを真空下で留去する。過剰の臭化ベンジルを引き続きオイルポンプによる真空下で定量的に油浴温度１８０℃で反応混合物から留去する。こうして得られる、残留する油状物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）の使用下に精製する。
【０９１５】
収量：無色かつ極めて粘性の油状物の形での表題化合物１２８．８ｇ（理論値の８４．３％）。
【０９１６】
元素分析：
計算値：Ｃ７５．６８　Ｈ７．１６、
測定値：Ｃ７５．６６　Ｈ７．２３。
【０９１７】
ｄ）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−β−Ｄ−［６−ヘキサン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−グルコピラノース
無水テトラヒドロフラン８２５ｍｌ中に例７３ｃで記載した酸６８．５ｇ（９１．７９ミリモル）ならびにトリエチルアミン９．２５ｇ（９１．７９ミリモル）を溶解させる。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル１２．６４ｇ（９２．５ミリモル）の溶液を徐々に滴加し、その際、内部温度が−１０℃を超えないように滴加速度を選択する。−１５℃で１５分間の反応時間後、引き続き無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の溶液として１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−（２−アミノエトキシ）−デカン４６．４０ｇ（９１．７９ミリモル）およびトリエチルアミン９．２５ｇ（９１．７９ミリモル）の溶液を徐々に滴加する。−１５℃で１時間ならびに室温で２時間の反応時間後に、反応溶液を真空下で濃縮乾固させる。残留する残留物を酢酸エチルエステル２５０ｍｌ中にとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍｌで２回ならびに水４００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としてのジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：５：１）の使用下に精製する。
【０９１８】
収量：無色かつ強粘性の油状物としての上記の表題化合物１０４．７ｇ（理論値の９２．４％）。
【０９１９】
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３８　Ｈ４．９８　Ｎ１．１３　Ｆ２６．１５、
測定値：Ｃ５７．２７　Ｈ５．０９　Ｎ１．１１　Ｆ２６．０８。
【０９２０】
ｅ）１−Ｏ−β−Ｄ−［６−ヘキサン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−グルコピラノース
例７３ｄからの表題化合物４０．０ｇ（３２．３８ミリモル）を２−プロパノール７５０ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを添加する。反応溶液を２２℃および水素圧１気圧で１２時間水素化する。引き続き触媒から濾別し、かつ濾液を濃縮乾固させる。残留する残留物をジメチルスルホキシド３００ｍｌ中にとり、かつこうして得られる生成物溶液から合計してジエチルエーテル１０００ｍｌの添加および沈澱する固体のその後の吸引濾過により表題化合物２２．０５ｇ（理論値の９０．２％）が、分解融点１２２〜１２４℃を有する無色かつ結晶質の粉末として得られる。
【０９２１】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．０１　Ｈ５．９２　Ｎ１．７５　Ｆ４０．３４、
測定値：Ｃ３６．０７　Ｈ６．０８　Ｎ１．７６　Ｆ４０．６６。
【０９２２】
ｆ）ＷＯ９９／０１１６１からの例１２の表題化合物（１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）および１−Ｏ−β−Ｄ−［６−ヘキサン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−グルコピラノース）からの調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３００ミリモル／Ｌ）の溶液３７ｍｌに、例７３ｅからの表題化合物２０．２９ｇ（２５．９ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液で合計して１１１ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接、生物学的な試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９２３】
例７４
ａ）１−Ｏ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−α−Ｄ−マンノピラノース
例１ｂ）および４ｂ）からの表題化合物を合成するために記載した方法と同様に、α，β−アノマーに関して４：１の混合物として使用される例７０ａからの表題化合物５０ｇ（１２８．０９ミリモル）と、１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン７５．８４ｇ（１２８．１ミリモル）の溶液ならびに合計して塩化亜鉛ＩＶ１９．４７ｇ（１６６．５３ミリモル）とを反応させ、後処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル、２：１）により上記の表題化合物が粘性かつ無色の油状物の形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査によればＪ１．２＝１．３Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけられ、これはさらにもっぱらアノマー中心において存在する立体配置であるので、上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることを明らかにすることができた。
【０９２４】
元素分析：
計算値：Ｃ４４．６５　Ｈ２．５３　Ｆ３５．３２、
測定値：Ｃ４４．７７　Ｈ２．６１　Ｆ３５．０９。
【０９２５】
ｂ）１−Ｏ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−α−Ｄ−マンノピラノース
例７４ａからの表題化合物２５ｇ（２７．３３ミリモル）を無水メタノール４００ｍｌ中に懸濁させ、かつ５℃で触媒量のナトリウムメタノラートを添加する。室温で３時間の反応時間後、反応経過の薄膜クロマトグラフィーによるコントロール（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）によりすでに定量的な反応が示される。後処理を目的として今度は清澄な反応溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ　１２０（Ｈ＋形）−カチオン交換樹脂の添加により中和し、交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール性濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる結晶質の残留物をエタノールから２回再結晶することにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査によれば、Ｊ１．２＝１．０Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけられる。存在するα−立体配置はもっぱらアノマー中心において存在する立体配置である、つまり表題化合物の可能な形成されるβ−立体配置のアノマーの量は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検出限界を下回る。従って、上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることを明らかにすることができた。
【０９２６】
収量：無色かつ結晶質の固体１６．２ｇ（理論値の９４．６％）。
【０９２７】
融点：分解下で１７２〜１７４℃。
【０９２８】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．６９　Ｈ２．４１　Ｆ５１．５７、
測定値：Ｃ３０．５７　Ｈ２．４８　Ｆ５１．６５。
【０９２９】
ｃ）金属錯体ＩＩおよび１−Ｏ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−α−Ｄ−マンノピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．４、ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＩＩ（１５０ミリモル／Ｌ）の溶液５０ｍｌにエタノール２００ｍｌ中に溶解した例７４ｂからの表題化合物２．０１ｇ（３．２１ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ５０℃で２時間攪拌する。該溶液を真空下で濃縮乾固し、かつ残留物を蒸留水で合計して７５ｍｌになるまで満たす。４０℃で１０分間攪拌し、かつ０．２μｍのフィルターにより濾過する。濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的な試験のための使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９３０】
例７５
ａ）１−Ｏ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−マンノピラノース
例１ｂ）、４ｂ）および５ｂ）からの表題化合物の合成に関して記載されている方法と同様に、α，β−アノマーに関して４：１の混合物として使用される例７０ａからの表題化合物３５ｇ（８９．６６ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデカン５０．６０ｇ（８９．７ミリモル）の溶液ならびに合計して塩化亜鉛ＩＶ１３．６３ｇ（１６．６１ミリモル）と反応させ、後処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２：１）の後に、上記の表題化合物６２．４９ｇ（理論値の６８．７％）が粘性かつ無色の油状物の形で形成される。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査によれば、Ｊ１．２＝１．４Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけられ、これはさらにもっぱらアノマー中心において存在する立体配置であるので、上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることを明らかにすることができた。
【０９３１】
元素分析：
計算値：Ｃ４２．６２　Ｈ２．２８　Ｆ３９．３２、
測定値：Ｃ４２．５５　Ｈ２．３８　Ｆ３９．４０。
【０９３２】
ｂ）１−Ｏ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−α−Ｄ−マンノピラノース
例７５ａからの表題化合物２５ｇ（２４．６４ミリモル）を無水メタノール４００ｍｌ中に懸濁させ、かつ５℃で触媒量のナトリウムメタノラートを添加する。室温で３時間の反応時間後に、反応の経過の薄膜クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール＝９：１）によるコントロールはすでに定量的な反応を示す。後処理を目的として今度は清澄な反応溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ　１２０（Ｈ＋形）−カチオン交換樹脂の添加により中和し、交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール性濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる結晶質の残留物を２−プロパノール／エタノール（１：１）からなる混合物から２回再結晶することにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査によればＪ１．２＝０．９Ｈｚの結合定数に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけられる。存在するα−立体配置はもっぱらアノマー中心において存在する立体配置である、つまり表題化合物の可能な形成されるβ−立体配置のアノマーの量は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析の検出限界を下回る。従って上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみである。
【０９３３】
収量：無色および結晶質の固体１６．９６ｇ（理論値の９０．８％）。
【０９３４】
融点：分解下に１８７〜１８８℃。
【０９３５】
元素分析：
計算値：Ｃ２９．７７　Ｈ２．０８　Ｆ５４．９３、
測定値：Ｃ２９．７０　Ｈ２．２８　Ｆ５４．８３。
【０９３６】
ｃ）金属錯体ＶＩおよび１−Ｏ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル）−α−Ｄ−マンノピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液中に溶解した金属錯体ＶＩ（１８０ミリモル／Ｌ）の溶液５２ｍｌに、例７５ｂからの表題化合物１．７０ｇ（２．３４ミリモル）を添加し、かつマイクロ波で１０分間加熱する。該溶液を室温に冷却し、０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造された溶液を直接生物学的な試験のための使用することができる（濃度はＧｄ１８０ミリモル／Ｌである）。
【０９３７】
例７６
ａ）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−１−Ｏ−α−Ｄ−［３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ヘプタデカフルオロ）−ノナデシル］−マンノピラノース
例１ｂ）、４ｂ）および５ｂ）からの表題化合物の合成に関して記載されている方法と同様に、α，β−アノマーに関して４：１の混合物として使用される例７０ａからの表題化合物２０ｇ（５１．２３ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ中の１−ヒドロキシ−トリス−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−Ｏ）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデカン３０．５４ｇ（５１．２３ミリモル）の溶液ならびに合計して塩化亜鉛ＩＶ５．９８ｇ（５１．２３ミリモル）と反応させ、後処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１：１）後に、上記の表題化合物３４．２２ｇ（理論値の７２．１％）が粘性かつ無色の油状物の形で形成される。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査によればＪ１．２＝１．１Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけられ、これはさらにもっぱらアノマー中心において存在する立体配置であるので、上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることを明らかにすることができた。
【０９３８】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．８９　Ｈ３．８１　Ｆ３４．８６、
測定値：Ｃ３９．０２　Ｈ３．７７　Ｆ３４．９０。
【０９３９】
ｂ）１−Ｏ−α−Ｄ−［３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ペプタデカフルオロ）−ノナデシル］−マンノピラノース
例７６ａからの表題化合物２０ｇ（２１．５８ミリモル）を無水メタノール３５０ｍｌ中に懸濁させ、５℃で触媒量のナトリウムメタノラートを添加する。室温で３時間の反応時間後に、反応の経過の薄膜クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール＝６：１）によるコントロールはすでに定量的な反応を示す。後処理のために今度は清澄な反応溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ　１２０（Ｈ＋形）カチオン交換樹脂の添加により中和し、交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール性濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる結晶質の残留物を酢酸エチルエステル／２−プロパノール／エタノール（１：０．５：１）からなる混合物から２回再結晶することにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査により、Ｊ１．２＝１．０Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけらる。存在するα−立体配置はアノマー中心においてもっぱら存在する立体配置である、つまり表題化合物の可能な形成されるβ−立体配置のアノマーの量は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検出限界を下回る。従って上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることを明らかにすることができた。
【０９４０】
収量：無色の結晶質固体１５．２０ｇ（理論値の９２．９％）。
【０９４１】
融点：１４１℃。
【０９４２】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．８４　Ｈ３．５９　Ｆ４２．５８、
測定値：Ｃ３４．７２　Ｈ３．６６　Ｆ４２．６７。
【０９４３】
ｃ）例６８の表題化合物および１−Ｏ−α−Ｄ−［３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ヘプタデカフルオロ）−ノナデシル］−マンノピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した例６８の表題化合物（３００ミリモル／Ｌ）の溶液３８ｍｌに、例７６ｂからの表題化合物３．７１ｇ（４．８９ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液で合計して１１４ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温まで冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる。（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９４４】
例７７
ａ）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−α−Ｄ−［３−チオプロピオン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−マンノピラノース
無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に３−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルメルカプト）−プロピオン酸［次のものにより製造：Ｐｏｎｐｉｐｏｍ、Ｍｉｔｒｅｅ　Ｍ．；Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ、Ｒｏｂｅｒｔ　Ｌ．；Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｊａｍｅｓ　Ｃ．；Ｄｏｅｂｂｅｒ、Ｔ．Ｗ．；Ｓｈｅｎ、Ｔ．Ｙ．；Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．；２４；１２；１９８１；１３８８〜１３９５］２５．０ｇ（５７．２８ミリモル）ならびにトリエチルアミン５．７７ｇ（５７．２８ミリモル）を溶解する。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却後、この温度で撹拌下に無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル７．８２ｇ（５７．２８ミリモル）の溶液を徐々に滴加し、その際、内部温度が−１０℃を越えないように滴加速度を選択する。−１５℃で１５分間の反応時間の後に、引き続き無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の溶液として−２０℃で１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−（２−アミノエチルオキシ）−デカン２９．０５ｇ（５７．２８ミリモル）およびトリエチルアミン５．７７ｇ（５７．２８ミリモル）の溶液を徐々に滴加する。−１５℃で１時間ならびに室温で２時間の反応時間後に、反応溶液を真空下で濃縮乾固させる。残留する残留物を酢酸エチルエステル２５０ｍｌ中にとり、かつそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌで２回ならびに水３００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥した後、塩から吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としてのジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（８：５：１）の使用下に精製する。
【０９４５】
収量：無色および強粘性の油状物としての上記の表題化合物４４．９０ｇ（理論値の８４．７％）。
【０９４６】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６３　Ｈ３．４８　Ｎ１．５１　Ｓ３．４６　Ｆ３４．８９、
測定値：Ｃ３７．７７　Ｈ３．３７　Ｎ１．６１　Ｓ３．５７　Ｆ３５．２１。
【０９４７】
ｂ）１−α−Ｄ−［３−チオプロピオン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−マンノピラノース
例７７ａからの表題化合物３０ｇ（３２．４１ミリモル）を無水メタノール４００ｍｌ中に懸濁させ、かつ５℃で触媒量のナトリウムメタノラートを添加する。室温で３時間の反応時間後、薄膜クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：メタノール＝９：１）による反応の経過のコントロールはすでに定量的な反応を示す。後処理のために今度は清澄な反応溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ　１２０（Ｈ＋形）カチオン交換樹脂の添加により中和し、交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール性濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる結晶質の残留物を酢酸エチルエステル／メタノール（０．５：１）からなる混合物から再結晶させることにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査によりＪ１．２＝１．１Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心にα−立体配置が存在することが明らかに結論づけらる。存在するα−立体配置はアノマー中心においてもっぱら存在する立体配置である、つまり表題化合物の可能な形成されるβ−立体配置のアノマーの量は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検出限界を下回る。従って上記の表題化合物は純粋なα−立体配置のアノマーの形のみであることを明らかにすることができた。
【０９４８】
収量：無色かつ結晶質の固体２３．７６ｇ（理論値の９６．８％）。
【０９４９】
融点：１１３〜１１４．５℃。
【０９５０】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．３０　Ｈ３．１９　Ｎ１．８５　Ｓ４．２３　Ｆ４２．６４、
測定値：Ｃ３３．２１　Ｈ３．２６　Ｎ１．９６　Ｓ４．０８　Ｆ４２．７７。
【０９５１】
ｃ）例６６からの表題化合物および１−α−Ｄ−［３−チオプロピオン酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−マンノピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した例６６からの表題化合物（３３０ミリモル／Ｌ）の溶液４７ｍｌに、エタノール２００ｍｌ中に溶解した例７７ｂからの表題化合物２７．４１ｇ（３６．１９ミリモル）の溶液を添加し、かつ５０℃で２時間攪拌する。該溶液を真空下で濃縮乾固し、かつ残留物を蒸留水で合計して１５５ｍｌになるまで満たす。４０℃で１０分間攪拌し、かつ０．２μｍのフィルターにより濾過する。濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる。（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９５２】
例７８
ａ）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−β−Ｄ−［３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ヘプタデカフルオロ）−ノナデシル］−グルコピラノシルウロン酸
メチル（１−ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート［次のものにより製造：Ｐｅｌｚｅｒ；Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ　Ｚ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．；３１４；１９４９；２３４、２３７ならびにＧｏｅｂｅｌ；Ｂａｂｅｒｓ；Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．；１１１；１９３５；３４７、３５０およびＢｏｌｌｅｎｂａｃｋ等；Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．；７７；１９５５；３３１０、３３１３］２０．２ｇ（５０．８５ミリモル）および３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ヘプタデカフルオロ）−ノナデカン−１−オール６０．６４ｇ（１０１．７ミリモル）を無水アセトニトリル２５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で沈澱したばかりの酸化銀１３．０ｇを添加する。室温で１２時間の反応時間後、不溶性の銀塩から濾別し、塩をジクロロメタンで良好に後洗浄し、かつこうして得られる濾液を真空下で留去して乾燥させる。残留する残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル＝３：１）。
【０９５３】
収量：無色の高粘性の油状物としての上記の表題化合物２２．９９ｇ（理論値の５３．３％）。
【０９５４】
元素分析：
計算値：Ｃ４１．０５　Ｈ３．９２　Ｆ３８．０６、
測定値：Ｃ４１．２０　Ｈ３．７６　Ｆ３８．２２。
【０９５５】
ｂ）１−Ｏ−β−Ｄ−［３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ヘプタデカフルオロ）−ノナデシル］−グルコピラノシルウロン酸
例７８ａからの表題化合物１０．０ｇ（１１．７８ミリモル）を、２：１の比のメタノールと０．５モルの水酸化ナトリウム溶液とからなる混合物２００ｍｌ中に室温で撹拌下に懸濁させる。室温で１２時間の反応時間の後、今度は清澄な反応混合物を後処理のためにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ　１２０（Ｈ＋形）カチオン交換樹脂の添加により中和し、交換体から吸引濾過し、かつこうして得られるメタノール−水性濾液を真空下で留去して乾燥させる。得られる結晶質の残留物を酢酸エチルエステル／メタノール（０．２５：１）からなる混合物から再結晶することにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査により、Ｊ１．２＝９．２Ｈｚの結合定数の値に基づいてアノマー中心においてβ−立体配置が存在することが明らかに結論づけらる。存在するβ−立体配置はアノマー中心においてもっぱら存在する立体配置である、つまり表題化合物の可能な形成されるβ−立体配置のアノマーの量は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検出限界を下回る。従って上記の表題化合物は純粋なβ−立体配置のアノマーの形のみであることが明らかになった。
【０９５６】
融点：７８．５℃。
【０９５７】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．２１　Ｈ３．２６　Ｆ４１．８１、
測定値：Ｃ３４．３８　Ｈ３．２６　Ｆ４１．９０。
【０９５８】
ｃ）金属錯体Ｉおよび１−Ｏ−β−Ｄ−［３，６，９−トリオキサ−（Ｃ１２〜Ｃ１９−ヘプタデカフルオロ）−ノナデシル］−グルコピラノシルウロン酸からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３８ｍｌに、例７８ｂからの表題化合物１９．１８ｇ（２４．８３ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液で合計して５３．２ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる。（濃度はＧｄ２００ミリモル／Ｌである）。
【０９５９】
例７９
ａ）６−（２−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，ペルフルオロデシル）−Ｏ１，Ｏ２，Ｏ３，Ｏ４−ジイソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の水素化ナトリウム２．０１ｇ（７０．０ミリモル；鉱油中８０％）の攪拌される懸濁液に、室温で合計してＯ１，Ｏ２，Ｏ３，Ｏ４−ジイソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース［次のものにより製造：Ｌｅｖｅｎｅ；Ｍｅｙｅｒ；Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．；６４；１９２５；４７３ならびにＭｃＣｒｅａｔｈ；Ｓｍｉｔｈ；Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．；１９３９；３８７、３８９およびＦｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ；Ｈｉｘｏｎ；Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．；５６；１９２３；２１１９、２１２２］１２．１５ｇ（４６．６６ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解して滴加する。引き続き室温でさらに１２０分間、後攪拌し、かつ引き続き合計して１−ブロモ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデカン３０．０９ｇ（４８．０ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に徐々に滴加する。こうして得られる反応溶液を引き続き室温でさらに１２時間攪拌する。後処理のために反応溶液を徐々に氷水１リットル中に注ぎ、かつ引き続きジエチルエーテルで完全に抽出する。合した有機相を引き続きそのつど飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌで２回ならびにそのつど水２００ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、塩から吸引濾過し、かつ溶剤を真空下で留去する。残留する油状の残留物をシリカゲルを用いて溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）の使用下に精製する。
【０９６０】
収量：粘性の無色の油状物の形での上記の表題化合物２９．８ｇ（理論値の７９．３％）。
【０９６１】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．７５　Ｈ２．８７　Ｆ４９．４７、
測定値：Ｃ３５．６４　Ｈ２．９８　Ｆ４９．５４。
【０９６２】
ｂ）６−（２−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−ペルフルオロデシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノース
例７９ａからの表題化合物２０ｇ（２４．８ミリモル）に１％の硫酸水溶液３００ｍｌを添加し、かつ８０℃で３時間攪拌する。室温に冷却後、水酸化バリウム水溶液の添加により中和し、かつ引き続き沈澱する硫酸バリウムから濾別し、かつこうして得られる清澄な水性の生成物溶液を凍結乾燥させる。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による表題化合物の検査により、アノマーの中心における両方の可能な立体配置の存在を明らかに示すことができ、その際、存在するα／β−立体配置の比は１Ｈ−ＮＭＲ分光分析による検査によりアノマー中心において１：１．４（α：β）が測定された。従って上記の表題化合物は１：１．４（α：β）−アノマー混合物の形で単離された、つまりアノマー分離は省略された。
【０９６３】
収量：無色の凍結乾燥物として上記の表題化合物１５．２８ｇ（理論値の９８．４％）。
【０９６４】
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３５．７５　Ｈ２．８７　Ｆ４９．４７、
測定値：Ｃ３５．６４　Ｈ２．９８　Ｆ４９．５４。
【０９６５】
ｃ）例６７の表題化合物および６−（２−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−ペルフルオロデシル）−α−Ｄ−ガラクトピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．４、ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した例６７の表題化合物（２５０ミリモル／Ｌ）の溶液４３ｍｌに、エタノール２００Ｍｌ中に溶解した例７９ｂからの表題化合物１．６８ｇ（２．６９ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ５０℃で２時間攪拌する。該溶液を真空下で濃縮乾固させ、かつ残留物を蒸留水で合計して１０７．５ｍｌになるまで満たす。４０℃で１０分間攪拌し、かつ０．２μｍのフィルターにより濾過する。濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９６６】
例８０
ａ）１−Ｏ−α−Ｄ−［（１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン−４−カルボニル−）−メチル］−マンノピラノース
１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（製造はＤＥ１９６０３０３３に記載されている）３０ｇ（５２．８ミリモル）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−カルボキシメチル−マンノピラノース（製造はＤＥ１９７２８９５４に記載されている）３１．７３ｇ（５３ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解する。０℃でＥＥＤＱ（＝１，２−ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）２４．７３ｇ（１００ミリモル）を添加し、かつ０℃で３時間、引き続き室温で６時間攪拌する。該溶液を真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エステル＝１０：１）。生成物を含有するフラクションを蒸発乾固させ、残留物をメタノール２００ｍｌ／ジクロロメタン１５０ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ／Ｃ）により８時間水素化する。水素化触媒から濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させる。残留物をアセトン／ジエチルエーテルから再結晶させる。
【０９６７】
収量：ワックス状の無色の固体３０．３９ｇ（理論値の７３％）。
【０９６８】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．４７　Ｈ２．６８　Ｆ４０．９６　Ｎ３．５５　Ｓ４．０７、
測定値：Ｃ３０．６１　Ｈ２．７５　Ｆ４１．１０　Ｎ３．４６　Ｓ４．１２。
【０９６９】
ｂ）金属錯体Ｉおよび１−Ｏ−α−Ｄ−［（１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン−４−カルボニル−）−メチル］−マンノピラノースからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４、ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３２ｍｌに、例８０ａからの表題化合物４．７１ｇ（５．９７ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液で合計して５５ｍｌになるまで満たす。超音波浴中、６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のための使用することができる（濃度はＧｄ２００ミリモル／Ｌである）。
【０９７０】
例８１
ａ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸、ナトリウム塩
３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸（製造はＤＥ１９６０３０３３に記載されている）２０ｇ（３８．３ミリモル）をエタノール３００ｍｌ中に溶解し、かつ５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液７．７ｍｌを添加する。蒸発乾固させ、かつ残留物を乾燥室中真空下で乾燥させる（６０℃で８時間）。
【０９７１】
収量：無色の結晶質粉末２０．８５ｇ（定量的）。
【０９７２】
元素分析：
計算値：Ｃ２６．４９　Ｈ１．１１　Ｆ５９．３５　Ｎａ４．２２、
測定値：Ｃ２６．６０　Ｈ１．１９　Ｆ５９．４７　Ｎａ４．３０。
【０９７３】
ｂ）金属錯体Ｉおよび３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３２ｍｌに、例８１ａからの表題化合物２．０９ｇ（３．８４ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して９０ｍｌになるまで満たす。超音波浴中、６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９７４】
ｃ）金属錯体Ｉおよび３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３２ｍｌに、例８１ａからの表題化合物１．００ｇ（１．８４ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して９０ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９７５】
ｄ）金属錯体Ｉおよび３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３２ｍｌに、例８１ａからの表題化合物０．５４ｇ（１．０ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して９０ｍｌになるまで満たす。超音波浴中、６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９７６】
例８２
ａ）１−ペルフルオロオクチルスルホニル−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−ピペラジン
ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（例８０ａを参照のこと）２０ｇ（３５．２ミリモル）をジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解し、かつトリエチルアミン５．０６ｇ（５０ミリモル）を添加する。０℃に冷却し、かつ２０分以内に３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサン酸クロリド１４．２４ｇ（５０ミリモル）を滴加し、かつ０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液４００ｍｌを添加し、かつ良好に攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（溶離剤＝ジクロロメタン／メタノール：１５：１）。
【０９７７】
収量：ワックス状の固体２６．４４％（理論値の９２％）。
【０９７８】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．８３　Ｈ３．５８　Ｎ３．４３　Ｆ３９．５５　Ｓ３．９３、
測定値：Ｃ３３．９６　Ｈ３．６６　Ｎ３．５０　Ｆ３９．６７　Ｓ３．８２。
【０９７９】
ｂ）金属錯体Ｉおよび１−ペルフルオロオクチルスルホニル−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−ピペラジンからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液４７ｍｌに、例８２ａからの表題化合物４．６１ｇ（５．６４ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して６６ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ２００ミリモル／Ｌである）。
【０９８０】
例８３
ａ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−ｐ−トルエンスルホン酸エステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカノール２０ｇ（４３．１ミリモル）をピリジン２００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で少量ずつｐ−トルエンスルホン酸クロリド９．５３ｇ（５０ミリモル）を添加する。室温で５時間攪拌する。該溶液を氷水１０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈殿物を濾別し、大量の水で洗浄し、かつ引き続きアセトンから再結晶させる。
【０９８１】
収量：無色の結晶質固体２２．０４ｇ（理論値の９７％）。
【０９８２】
元素分析：
計算値：Ｃ２２．７８　Ｈ０．７８　Ｆ６１．２６　Ｓ６．０８、
測定値：Ｃ２２．８９　Ｈ０．７０　Ｆ６１．３９　Ｓ６．１５。
【０９８３】
ｂ）Ｃ１８〜Ｃ２５−ヘプタデカ−フルオロ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−ペンタコサン−１−オール
例８３ａからの表題化合物２０ｇ（３７．９４ミリモル）、ペンタエチレングリコール３５．７４ｇ（１５０ミリモル）および１８−クラウン−６　１ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ微粉状の水酸化カリウム１０．１ｇ（１８０ミリモル）を添加する。室温で１０分間攪拌する。固体を濾別し、かつ濾液を真空下で濃縮乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）。
【０９８４】
収量：無色の粘性の油状物５．４５ｇ（理論値の２１％）。
【０９８５】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．１０　Ｈ３．６８　Ｆ４７．１９、
測定値：Ｃ３５．２２　Ｈ３．７７　Ｆ４７．１０。
【０９８６】
ｃ）例６９の表題化合物およびＣ１８〜Ｃ２５−ヘプタデカ−フルオロ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−ペンタコサン−１−オールからなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液中に溶解した例６９の表題化合物（３１０ミリモル／Ｌ）の溶液５３ｍｌに、例８３ｂからの表題化合物４４．９８ｇ（６５．７２ミリモル）を添加し、かつマイクロ波で１０分間加熱する。該溶液を室温に冷却し、０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ３１０ミリモル／Ｌである）。
【０９８７】
例８４
ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサ−オクチル）−ペルフルオロオクチルスルホン酸アミド
ペルフルオロオクチルスルホン酸アミド１５ｇ（２９．２３ミリモル）および９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３，６，９−トリオキサ−ノニルクロリド２２．１６ｇ（８７．７ｍｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中に溶解させる。炭酸カリウム４１．４６ｇ（３００ミリモル）およびヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加し、かつ還流下に１０時間煮沸する。固体を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール４００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％の塩酸水溶液３０ｍｌを添加する。室温で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、かつ該溶液を真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）。
【０９８８】
収量：無色の粘性の油状物１１．３８ｇ（理論値の５１％）。
【０９８９】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．４６　Ｈ３．４３　Ｎ１．８３　Ｆ４２．３０　Ｓ４．２０、
測定値：Ｃ３１．５９　Ｈ３．５０　Ｎ１．９０　Ｆ４２．４６　Ｓ４．０８。
【０９９０】
ｂ）金属錯体ＩおよびＮ，Ｎ−ビス（８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサ−オクチル）−ペルフルオロオクチルスルホン酸アミドからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３７ｍｌに、例８４ａからの表題化合物７．９１ｇ（１０．３６ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１０４ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【０９９１】
例８５
ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−ペルフルオロオクチルスルホン酸アミド
ペルフルオロカルボン酸アミド２０ｇ（３８．９７ミリモル）および炭酸カリウム２０．７３ｇ（１５０モル）をアセトン２００ｍｌ中に懸濁させ、かつブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１７．５６ｇ（９０ミリモル）を添加する。還流下で３時間煮沸する。固体を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エステル＝１０：１）。
【０９９２】
収量：無色のワックス状固体２３．５３ｇ（理論値の８３％）。
【０９９３】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．０２　Ｈ３．０５　Ｆ４４．４０　Ｎ１．９３　Ｓ４．４１、
測定値：Ｃ３３．１９　Ｈ３．１１　Ｆ４４．３０　Ｎ１．９９　Ｓ４．３２。
【０９９４】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−ペルフルオロオクチルスルホン酸アミド、二ナトリウム塩
例８５ａからの表題化合物２３ｇ（３１．６２ミリモル）をトリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で５時間攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をアセトンから再結晶させる。結晶を吸引濾過し、かつ真空下に５０℃で乾燥させる。
【０９９５】
収量：無色の結晶質粉末１７．７ｇ（理論値の９１％）。
【０９９６】
こうして得られる二酸１７ｇ（２７．６３ミリモル）を水１００ｍｌ／エタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつ３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液９．２ｍｌを添加する。室温で２０分間攪拌し、かつ引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物を真空下で乾燥させる（６０℃／８時間）。
【０９９７】
収量：無色の結晶質粉末１８．２ｇ。
【０９９８】
元素分析：
計算値：Ｃ２１．８７　Ｈ０．６１　Ｎ２．１２　Ｆ４９．００　Ｓ４．８６　Ｎａ６．９８、
測定値：Ｃ２２．００　Ｈ０．７０　Ｎ２．２０　Ｆ４９．１７　Ｓ４．９３　Ｎａ７．１０。
【０９９９】
ｃ）金属錯体ＩＩおよびＮ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−ペルフルオロオクチルスルホン酸アミド、二ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＩＩ（２５０ミリモル／Ｌ）の溶液４１ｍｌに、例８５ｂからの表題化合物２．８９ｇ（４．３９ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して５２ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ２００ミリモル／Ｌである）。
【１０００】
例８６
ａ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル−硫酸モノエステル、ナトリウム塩
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデカノール１０ｇ（１７．７３ミリモル）をクロロホルム３００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で三酸化硫黄−ピリジン−錯体２．８２ｇ（１７．７３ミリモル）を添加する。０℃で１時間攪拌し、かつ引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール３００ｍｌ中に溶解し、かつ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１７．８ｍｌを添加する。該溶液を蒸発乾固させ、かつ残留物を真空下で乾燥させる（６０℃／２時間）。
【１００１】
収量：１１．８１ｇ（定量的）。
【１００２】
元素分析：
計算値：Ｃ２１．６４　Ｈ０．６１　Ｆ５９．８９　Ｎａ３．４５　Ｓ４．８１、
測定値：Ｃ２１．７０　Ｈ０．７２　Ｆ６０．００　Ｎａ３．５７　Ｓ４．９２。
【１００３】
ｂ）金属錯体ＶＩおよび１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロドデシル−硫酸モノエステル、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液中に溶解した金属錯体ＶＩ（２９０ミリモル／Ｌ）の溶液３８ｍｌに、例８６ａからの表題化合物４．９０ｇ（７．３５ミリモル）を添加し、かつマイクロ波中で１０分間加熱する。該溶液を室温に冷却し、０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ２９０ミリモル／Ｌである）。
【１００４】
例８７
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロペンタデカン酸、ナトリウム塩
２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロペンタデカン酸１０ｇ（１６．０７ミリモル）をエタノール３００ｍｌ中に溶解し、かつ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１６．１ｍｌを添加する。該溶液を蒸発乾固させ、かつ残留物を真空下で乾燥させる（６０℃／２時間）。
【１００５】
収量：無色の非晶質粉末１０．３５ｇ（定量的）。
【１００６】
元素分析：
計算値：Ｃ２６．１０　Ｈ０．９４　Ｆ６１．９４　Ｎａ３．５７、
測定値：Ｃ２６．２２　Ｈ１．００　Ｆ６２．０５　Ｎａ３．６６。
【１００７】
ｂ）例６６からの表題化合物および２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロペンタデカン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した例６６の表題化合物（２７０ミリモル／Ｌ）の溶液４５ｍｌに、エタノール２００ｍｌ中に溶解した例８７ａからの表題化合物３．３６ｇ（５．２１ミリモル）を添加し、かつ５０℃で２時間攪拌する。該溶液を真空下で濃縮乾固させ、かつ残留物を蒸留水により合計して１２２ｍｌになるまで満たす。４０℃で１０分間攪拌し、かつ０．２μｍのフィルターにより濾過する。濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１００８】
例８８
ａ）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ−テトラ酢酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−モノアミド
ジメチルホルムアミド２００ｍｌおよびピリジン５０ｍｌ中に懸濁したＥＤＴＡ−二無水物３０ｇ（１１７．１ミリモル）に、５０℃で１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシルアミン１０．１４ｇ（２０ミリモル）を少量ずつ添加し、かつ５０℃で６時間攪拌する。水１０ｍｌを添加し、５０℃で１０分間攪拌し、かつ残留物を蒸発乾固させる。残留物を少量の水にとり、かつ酢酸でｐＨ４に調整する。不溶性の沈殿物を濾別し、かつＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／水／勾配）。
【１００９】
収量：無色の固体９．５８ｇ（理論値の６１％）。
【１０１０】
含水率：８％、
元素分析：
計算値：Ｃ３３．６４　Ｈ３．５９　Ｎ５．３５　Ｆ４１．１２、
測定値：Ｃ３３．５１　Ｈ３．６９　Ｎ５．４４　Ｆ４１．２４。
【１０１１】
ｂ）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ−テトラ酢酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−モノアミド、カルシウム塩、ナトリウム塩
例８８ａからの表題物質９．０ｇ（１１．４６ミリモル）を水３００ｍｌ中に懸濁させ、かつ１−Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１．４ｍｌを添加する。引き続き炭酸カルシウム１．１５ｇ（１１．４６ミリモル）を添加し、かつ５０℃で５時間攪拌する。該溶液を濾過し、かつ濾液を凍結乾燥させる。
【１０１２】
収量：無色の非晶質固体９．７％（理論値の１００％）。
【１０１３】
含水率：７．５％。
【１０１４】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．２５　Ｈ２．９８　Ｎ４．９７　Ｆ３８．２０　Ｎａ２．７２　Ｃａ４．７４、
測定値：Ｃ３１．４０　Ｈ３．０９　Ｎ５．１０　Ｆ３８．０７　Ｎａ２．８１　Ｃａ４．８２。
【１０１５】
ｃ）金属錯体Ｉおよびエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ−テトラ酢酸−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−モノアミド、カルシウム塩、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液４３ｍｌに、例８８ｂからの表題化合物２．５４ｇ（３．０１ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１２１ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０１６】
例８９
ａ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキシヘプタン−６−イル）−エーテル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカノール３０ｇ（６４．６４ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で水素化ナトリウム１．６８ｇ（７０ミリモル）を添加する。室温で２時間、次いで６０℃で４時間攪拌する。該溶液を金属オートクレーブ中に添加し、ついて２，２−ジメチル−１，３，６−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタン９．３１ｇ（６４．６４ミリモル）を添加し、かつ引き続き１５０℃で１０時間加熱する。反応溶液を氷水に注ぎ、かつジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機相を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１０：１）。
【１０１７】
収量：無色の固体１６．１２ｇ（理論値の４１％）。
【１０１８】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．５７　Ｈ２．８２　Ｆ５３．１０、
測定値：Ｃ３３．６９　Ｈ２．９０　Ｆ５３．３５。
【１０１９】
ｂ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロプロピル）−エーテル
例８９ａからの表題化合物１５ｇ（２４．６６ミリモル）をエタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％の塩酸水溶液３０ｍｌを添加する。還流下で５時間加熱する。水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、次いで濃縮乾固させ、かつ残留物をＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／水／勾配）。
【１０２０】
収量：無色の固体１２．７５ｇ（理論値の９１％）。
【１０２１】
含水率：４．５％。
【１０２２】
元素分析：
計算値：Ｃ２９．５９　Ｈ２．３１　Ｆ５６．８４、
測定値：Ｃ２９．４８　Ｈ２．３７　Ｆ５６．９９。
【１０２３】
ｃ）ＷＯ９９／０１１６１からの例１２の表題化合物（１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）および１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−エーテルからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３００ミリモル／Ｌ）の溶液３７ｍｌに、例８９ｂからの表題化合物９．４６ｇ（１６．６５ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１１１ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０２４】
例９０
ａ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−［１，２−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−エーテル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカノール３０ｇ（６４．６４ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で水素化ナトリウム１．６８ｇ（７０ミリモル）を添加する。室温で２時間、次いで６０℃で４時間攪拌する。該溶液を金属オートクレーブ中に添加し、次いで１，２−ビス−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−オキシラン１５．７８ｇ（６４．６４ミリモル）を添加し、かつ引き続き１５０℃で１０時間加熱する。反応溶液を氷水に注ぎ、かつジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機相を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１０：１）。
【１０２５】
収量：無色の固体１４．２ｇ（理論値の３１％）。
【１０２６】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．３０　Ｈ３．５６　Ｆ４５．５９、
測定値：Ｃ３７．４８　Ｈ３．６６　Ｆ４５．７１。
【１０２７】
ｂ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−［１，２−ビス（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシエチル］−エーテル
例９０ａからの表題化合物１４ｇ（１９．７６ミリモル）をエタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％の塩酸水溶液３０ｍｌを添加する。還流下で５時間加熱する。水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、次いで濃縮乾固させ、かつ残留物をＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／水／勾配）。
【１０２８】
収量：無色の固体１０．５５ｇ（理論値の８５％）。
【１０２９】
含水率：３．２％。
【１０３０】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．５９　Ｈ２．７３　Ｆ５１．４１、
測定値：Ｃ３０．７３　Ｈ２．８１　Ｆ５１．５８。
【１０３１】
ｃ）金属錯体ＩＩおよび１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル−［１，２−ビス（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシエチル］−エーテルからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＩＩ（３００ミリモル／Ｌ）の溶液４１ｍｌに、例９０ｂからの表題化合物１１．９８ｇ（１９．０７ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して６４ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ２００ミリモル／Ｌである）。
【１０３２】
例９１
ａ）ペルフルオロオクチルスルホン酸−Ｎ，Ｎ−ビス［（８−硫酸−モノエステル、ナトリウム塩）−３，６−ジオキサオクチル］−アミド
例８４ａからの表題化合物１３．５４ｇ（１７．７３ミリモル）をクロロホルム３００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で三酸化硫黄−ピリジン−錯体２．８２ｇ（１７．７３ミリモル）を添加する。０℃で１時間攪拌し、かつ引き続き真空下で蒸発乾固させる。残留物をエタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１７．８ｍｌを添加する。該溶液を蒸発乾固させ、かつ残留物を真空下で乾燥させる（６０℃／２時間）。
【１０３３】
収量：１７．１５ｇ（定量的）。
【１０３４】
元素分析：
計算値：Ｃ２４．８３　Ｈ２．５０　Ｆ３３．８３　Ｎ１．４５　Ｓ９．９４　Ｎａ４．７５、
測定値：Ｃ２４．９６　Ｈ２．６２　Ｆ３３．９７　Ｎ１．５３　Ｓ１０．０５　Ｎａ４．８６。
【１０３５】
ｂ）金属錯体Ｉおよびペルフルオロオクチルスルホン酸−Ｎ，Ｎ−ビス［（８−硫酸−モノエステル、ナトリウム塩）−３，６−ジオキサオクチル］−アミドからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（３８０ミリモル／Ｌ）の溶液４３ｍｌに、例９１ａからの表題化合物１４２．２９ｇ（１４７．０６ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１６４ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０３６】
例９２
ａ）２−（２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−１，４−ジオキサペルフルオロテトラデシ−１−イル）−コハク酸ジエチルエステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノール３０ｇ（５９．０３ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに、および０℃で水素化ナトリウム１．６８ｇ（７０ミリモル）を添加する。０℃で１時間、引き続き４０℃で５時間攪拌する。この４０℃の熱い溶液に１０分以内に２−ブロモ−コハク酸ジエチルエステル２０．２５ｇ（８０ミリモル）を添加し、かつ引き続きこの温度で１２時間攪拌する。氷水５００ｍｌを添加し、かつジエチルエーテル３００ｍｌで２回抽出する。合した有機相を真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／エタノール＝２０：１）。
【１０３７】
収量：１２．０５ｇ（理論値の３０％）。
【１０３８】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．３１　Ｈ３．１１　Ｆ４７．４７、
測定値：Ｃ３５．１９　Ｈ３．２０　Ｆ４７．５９。
【１０３９】
ｂ）２−（２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−１，４−ジオキサ−ペルフルオロテトラデシ−１−イル）−コハク酸、二ナトリウム塩
メタノール３００ｍｌ中に溶解した例９２ａからの表題化合物１１．５ｇ（１６．９０ミリモル）に３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、かつ８時間還流させる。蒸発乾固させ、かつ残留物を水３００ｍｌ中にとる。水相をジエチルエーテル３００ｍｌで２回抽出する。水相を濃塩酸でｐＨ１の酸性にし、かつクロロホルム３００ｍｌで２回抽出する。合したクロロホルム相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発乾固させる。残留物を水３００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。引き続き凍結乾燥させる。
【１０４０】
収量：無色の非晶質固体１０．５０ｇ（理論値の９３％）。
【１０４１】
含水率：５．７％。
【１０４２】
元素分析：
計算値：Ｃ２８．７６　Ｈ１．６６　Ｆ４８．３３　Ｎａ６．８８、
測定値：Ｃ２８．８８　Ｈ１．７１　Ｆ４８．２５　Ｎａ６．９５。
【１０４３】
ｃ）金属錯体ＩＩおよび２−（２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−１，４−ジオキサ−ペルフルオロテトラデシ−１−イル）−コハク酸、二ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＩＩ（３００ミリモル／Ｌ）の溶液５７ｍｌに、例９２ｂからの表題化合物１．１４ｇ（１．７１ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１５４ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０４４】
例９３
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（スクシン−２−イル）−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解した２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロデカン酸２０ｇ（３８．３０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド９．２１ｇ（８０ミリモル）に、０℃でＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．５１ｇ（８０ミリモル）を添加し、かつこの温度で３時間攪拌する。こうして製造した活性エステル溶液に５％の炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に溶解したＬ−アスパラギン酸５．１０ｇ（３８．３０ミリモル）の、０℃に冷却した溶液を添加し、かつ０℃で２時間攪拌する。氷水５００ｍｌに注ぎ、沈澱するジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濃塩酸でｐＨ１に調整する。クロロホルム３００ｍｌで３回抽出する。合した有機相を濃縮乾固させ、かつ残留物をＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する。（溶離剤：アセトニトリル／水／勾配）。こうして得られる二酸を水４００ｍｌ中に溶解し、かつ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。濾過し、かつ濾液を凍結乾燥させる。
【１０４５】
含水率：６．３％。
【１０４６】
収量：無色の非晶質粉末２１．１３ｇ（理論値の８１％）。
【１０４７】
元素分析：
計算値：Ｃ２８．２１　Ｈ１．４８　Ｎ２．０６　Ｆ４７．４１　Ｎａ６．７５、
測定値：Ｃ２８．３０　Ｈ１．５３　Ｎ２．１１　Ｆ４７．５３　Ｎａ６．８３。
【１０４８】
ｂ）金属錯体ＸＩＶおよび２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（スクシン−２−イル）−アミドからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＸＩＶ（３００ミリモル／Ｌ）の溶液３７ｍｌに、例９３ａからの表題化合物４２２ｍｇ（０．６２ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１１１ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０４９】
例９４
例６７の表題化合物およびペルフルオロオクタンスルホン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した例６７の表題化合物（２５０ミリモル／Ｌ）の溶液４３ｍｌに、エタノール２００ｍｌ中に溶解したペルフルオロオクタンスルホン酸、ナトリウム塩１．３４ｇ（２．６９ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ５０℃で２時間攪拌する。該溶液を真空下で濃縮乾固させ、かつ残留物を蒸留水により合計して１０８ｍｌになるまで満たす。４０℃で１０分間攪拌し、０．２μｍのフィルターにより濾過する。濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０５０】
例９５
例６８の表題化合物およびペルフルオロデカンスルホン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の塩化ナトリウム水溶液中に溶解した例６８の表題化合物（３１０ミリモル／Ｌ）の溶液４９ｍｌに、ペルフルオロデカンスルホン酸、ナトリウム塩３．０３ｇｇ（５．０６ミリモル）を添加し、かつマイクロ波で１０分間加熱する。該溶液を室温に冷却し、０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ３１０ミリモル／Ｌである）。
【１０５１】
例９６
ａ）（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−５−［（１，３−ジカルボキシ、二ナトリウム塩）−フェニル］−エーテル
ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中の５−ヒドロキシ−イソフタル酸の三ナトリウム塩２０ｇ（８０．６２ミリモル）に、例１４ａからの表題化合物４２．５ｇ（８０．６２ミリモル）を添加し、かつ６０℃で１０時間攪拌する。氷水１５００ｍｌに注ぎ、かつ濃塩酸でｐＨ１に調整する。クロロホルム３００ｍｌで３回抽出する。合した有機相を蒸発させ、かつ残留物をＲＰ−１８を用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／水／勾配）。こうして精製される二酸を水４００ｍｌ中に溶解し、かつｐＨを１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。濾過し、かつ濾液を凍結乾燥させる。
【１０５２】
収量：無色の非晶質固体２０．０５ｇ（理論値の３７％）。
【１０５３】
含水率：５．０％。
【１０５４】
元素分析：
計算値：Ｃ３２．１６　Ｈ１．０５　Ｆ４８．０５　Ｎａ６．８４、
測定値：Ｃ３２．３０　Ｈ１．１５　Ｆ４８．２０　Ｎａ６．９５。
【１０５５】
ｂ）ＷＯ９９／０１１６１からの例１２の表題化合物（１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）および［１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−５−［（１，３−ジカルボキシ、二ナトリウム塩）−フェニル］−エーテルからなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３００ミリモル／Ｌ）の溶液５１ｍｌに、例９６ａからの表題化合物６．８６ｇ（１０．２ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１５３ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０５６】
例９７
金属錯体ＸＩＶおよび３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸、ナトリウム塩からなる調製物の製造
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＸＩＶ（３２０ミリモル／Ｌ）の溶液４ｍｌに、例８０ａからの表題化合物４３４ｍｇ（０．５５ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１２．８ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０５７】
例９８
ａ）（アダマント−１−イル）−３−オキサ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
５０％の水酸化カリウム水溶液３００ｍｌ、トルエン２００ｍｌ中の１−アダマンタノール１５．２２ｇ（１００ミリモル）に０℃でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル２９．２６ｇ（１５０ミリモル）を添加し、かつ２時間、強力に攪拌する。水１５００ｍｌに注ぎ、かつジエチルエーテル３００ｍｌで２回抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル２０：１）。
【１０５８】
収量：粘性の無色の油状物２１．５８ｇ（理論値の８１％）。
【１０５９】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．１４　Ｈ９．８４、
測定値：Ｃ７２，２６　Ｈ９．９５。
【１０６０】
ｂ）（アダマント−１−イル）−３−オキサ−プロピオン酸
例９８ａからの表題化合物２０ｇ（７５ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢酸２００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で８時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
【１０６１】
収量：無色のフレーク１４．６８ｇ（理論値の９３％）。
【１０６２】
元素分析：
計算値：Ｃ６８．５５　Ｈ８．６３、
測定値：Ｃ６８．４１　Ｈ８．７４。
【１０６３】
ｃ）１−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−４−［（アダマント−１−イル）−オキサプロピオニル］−ピペラジン
例９８ｂからの表題化合物１４ｇ（６６．６ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン３７．５０ｇ（６６．６ミリモル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で１，２−ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−カルボン酸エチルエステル（＝ＥＥＤＱ）３２．１５ｇ（１３０ミリモル）を添加する。室温で５時間攪拌する。該溶液を真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝３０：１）。
【１０６４】
収量：無色の固体４３．０５ｇ（理論値の８５％）。
【１０６５】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．９０　Ｈ３．３１　Ｎ３．６８　Ｓ４．２２　Ｆ４２．４７、
測定値：Ｃ３８．０４　Ｈ３．４２　Ｎ３．４９　Ｓ４．１１　Ｆ４２．３０。
【１０６６】
ｄ）金属錯体Ｉ０．５部およびβ−シクロデキストリン−水和物と１−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−４−［（アダマント−１−イル）−オキサプロピオニル］−ピペラジンとからなる包接化合物０．５部からなる調製物
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３２ｍｌに、例９８ｃからの表題化合物６．８１ｇ（８．９６ミリモル）、β−シクロデキストリン一水和物１０．３３ｇ（８．９６）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して９８ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（Ｇｄ濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０６７】
例９９
ａ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（１−アダマンチル）−アミド
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解した１−アミノ−アダマンタン１５．１２ｇ（１００ミリモル）、３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，ペルフルオロトリデカン酸５２．２１ｇ（１００ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１１．５１ｇ（１００ミリモル）に０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド３０．９５ｇ（１５０ミリモル）を添加する。０℃で２時間攪拌し、引き続き室温で６時間攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝３０：１）。
【１０６８】
収量：ワックス状の固体５４．４ｇ（理論値の８３％）。
【１０６９】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．３２　Ｈ３．３８　Ｎ２．１４　Ｆ４９．２８、
測定値：Ｃ４０．４７　Ｈ３．４９　Ｎ２．０３　Ｆ４９．０９。
【１０７０】
ｂ）金属錯体ＩＩ０．６部およびβ−シクロデキストリン−水和物と３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸−Ｎ−（１−アダマンチル）−アミドとからなる包接化合物０．４部からなる調製物
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体ＩＩ（２５０ミリモル／Ｌ）の溶液４１ｍｌに、例９９ａからの表題化合物４．４８ｇ（６．８３ミリモル）およびβ−シクロデキストリン一水和物７．８７ｇ（６．８３ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して１０３ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（Ｇｄ濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０７１】
例１００
ａ）２−［Ｎ−（エチル）−Ｎ−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−酢酸−Ｎ−（アダマンチル）−アミド
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解した１−アミノアダマンタン１５．１２ｇ（１００ミリモル）、Ｎ−（エチル）−Ｎ−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸５８．５２ｇ（１００ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１１．５１ｇ（１００ミリモル）に０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド３０．９５ｇ（１５０ミリモル）を添加する。０℃で２時間攪拌し、引き続き室温で６時間攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝３０：１）。
【１０７２】
収量：非晶質の固体５５．６５ｇ（理論値の７９％）。
【１０７３】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．５１　Ｈ３．２９　Ｆ４５．８５　Ｎ１．９９　Ｓ４．５５、
測定値：Ｃ３７．６４　Ｈ３．４１　Ｆ４５．９９　Ｎ２．１２　Ｓ４．４３。
【１０７４】
ｂ）金属錯体Ｉ０．６部およびβ−シクロデキストリン−水和物と２−［Ｎ−（エチル）−Ｎ−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−酢酸−Ｎ−（１−アダマンチル）−アミドとからなる包接化合物０．４部からなる調製物
０．４５％の食塩水溶液（ｐＨ７．４；ＣａＮａ３ＤＴＰＡ０．２５ｍｇ／Ｌ）中に溶解した金属錯体Ｉ（２８０ミリモル／Ｌ）の溶液３２ｍｌに、例１００ａからの表題化合物４．２０ｇ（５．９７ミリモル）およびβ−シクロデキストリン一水和物６．８８ｇ（５．９７ミリモル）を添加し、かつ０．９％の食塩水溶液により合計して９０ｍｌになるまで満たす。超音波浴中６０℃で２時間加熱する。該溶液を室温に冷却し、かつ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整する。０．２μｍのフィルターにより濾過し、かつ濾液をバイアルに充填する。こうして製造した溶液を直接生物学的試験のために使用することができる（Ｇｓ濃度はＧｄ１００ミリモル／Ｌである）。
【１０７５】
例１０１
ａ）６−Ｎ−ａ）ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（３，６，９，１２，−テトラオキサトリデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジクロロメタン３５０ｍｌ中に溶解した例１ｃからの表題化合物５０ｇ（６０．２０ミリモル）およびトリエチルアミン７．１０ｇ（７０ミリモル）に、０℃でジクロロメタン５０ｍｌ中の３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸クロリド１６．８５ｇ（７０ミリモル）からなる溶液を滴加し、かつ０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【１０７６】
収量：無色の強粘性の油状物３０．９４ｇ（理論値の９２％）。
【１０７７】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．６３　Ｈ４．１９　Ｆ３１．２１　Ｎ５．４１　Ｓ３．１０、
測定値：Ｃ４０．７５　Ｈ４．０８　Ｆ３１．２９　Ｎ５．５８　Ｓ３．２５。
ｂ）２−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］
例１０１ａからの表題化合物５３．９６ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）６ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１０７８】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量的）。
【１０７９】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．０１　Ｈ４．１４　Ｆ３５．８６　Ｎ６．２２　Ｓ３．５６、
測定値：Ｃ３６．２０　Ｈ４．２３　Ｆ３５．９９　Ｎ６．３８　Ｓ３．７１。
【１０８０】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１０１ｂからの表題化合物２１．８４ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体２８．２１ｇ（理論値の８１％）。
【１０８１】
含水率：１１．０％。
【１０８２】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３６．５３　Ｈ４．３３　Ｆ２１．３６　Ｎ８．３４　Ｓ２．１２　Ｇｄ１０．４０、
測定値：Ｃ３６．６４　Ｈ４．４８　Ｆ２１．３９　Ｎ８．２９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１０．５７。
【１０８３】
例１０２
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（プロピル−３−スルホン酸）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチル−スルホニル）−ピペラジン］−アミド
無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解した例１ｃからの表題化合物５０ｇ（６０．２０ミリモル）およびトリエチルアミン７．１０ｇ（７０ミリモル）に、５０℃でテトラヒドロフラン５０ｍｌ中のプロパンスルホン７．３３ｇ（６０モル）からなる溶液を滴加し、かつ６０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間攪拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【１０８４】
収量：無色の強粘性の油状物４５．１６ｇ（理論値の７９％）。
【１０８５】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．５６　Ｈ３．４９　Ｆ３３．９０　Ｎ５．８８　Ｓ６．７３、
測定値：Ｃ３６．７２　Ｈ３．３５　Ｆ３３．７９　Ｎ５．７８　Ｓ６．７５。
ｂ）２−Ｎ−（プロピル−３−スルホン酸）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０２ａからの表題化合物４９．６８ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）６ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１０８６】
収量：無色の固体４２．６９ｇ（定量的）。
【１０８７】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．８１　Ｈ３．３２　Ｆ３９．４６　Ｎ６．８４　Ｓ７．８３、
測定値：Ｃ３０．６４　Ｈ４．１　Ｆ３９．２９　Ｎ６．６８　Ｓ７．８９。
【１０８８】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（プロピル−３−スルホン酸）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１０２ｂからの表題化合物１９．８５ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１０８９】
収量：無色の固体２８．１３ｇ（理論値の８１％）。
【１０９０】
含水率：１１．０％。
【１０９１】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３３．２７　Ｈ３．７０　Ｆ２２．３６　Ｎ８．７３　Ｓ４．４４　Ｇｄ１０．８９、
測定値：Ｃ３２．４１　Ｈ３．８８　Ｆ２２．４９　Ｎ８．６９　Ｓ４．３５　Ｇｄ１０．９７。
【１０９２】
例１０３
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ，Ｎ−ビス（プロピル−３−スルホン酸）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解した例１ｃからの表題化合物５０ｇ（６０．２０ミリモル）およびトリエチルアミン１２．１４ｇ（１２０ミリモル）に、５０℃でテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１，３−プロパンスルホン１４．６５ｇ（１２０ミリモル）からなる溶液を滴加し、かつ６０℃で３時間攪拌する。５％の塩酸水溶液４００ｍｌを添加し、室温で５分間攪拌し、塩化ナトリウムを添加し、有機相を分離し、該相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
【１０９３】
収量：無色の強粘性の油状物５２．２４ｇ（理論値の８１％）。
【１０９４】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．７６　Ｈ３．６６　Ｆ３０．０５　Ｎ５．２１　Ｓ８．９５、
測定値：Ｃ３５．７５　Ｈ３．５５　Ｆ３０．１９　Ｎ５．０８　Ｓ９．０４。
ｂ）２−Ｎ，Ｎ−ビス（プロピル−３−スルホン酸）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０３ａからの表題化合物５３．７４ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）６ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１０９５】
収量：無色の固体４９．０６ｇ（定量的）。
【１０９６】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．６４　Ｈ３．５４　Ｆ３４．３３　Ｎ５．９６　Ｓ１０．２３、
測定値：Ｃ３０．６９　Ｈ３．７１　Ｆ３４．１９　Ｎ６．０８　Ｓ１０．３８。
【１０９７】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ，Ｎ−ビス（プロピル−３−スルホン酸）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体、二ナトリウム塩
例１０３ｂからの表題化合物３８．７６ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１０９８】
収量：無色の固体３１．６３ｇ（理論値の８１％）。
【１０９９】
含水率：１１．０％。
【１１００】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３２．０７　Ｈ３．５７　Ｆ２０．０６　Ｎ７．８３　Ｓ５．９７　Ｇｄ９．７６　Ｎａ２．８６、
測定値：Ｃ３１．９４　Ｈ３．４８　Ｆ２０．１９　Ｎ７．６９　Ｓ５．８５　Ｇｄ９．８７　Ｎａ２．９９。
【１１０１】
例１０４
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル
Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル１００ｇ（４２１．５ミリモル）をトリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌ／エタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ室温で２４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから結晶させる。
【１１０２】
収量：無色の結晶質粉末１４０．４７ｇ（理論値の９６％）。
【１１０３】
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４６　Ｈ４．２３　Ｆ１７．１０　Ｎ４．２０、
測定値：Ｃ５１．３５　Ｈ４．１８　Ｆ１７．０３　Ｎ４．２８。
【１１０４】
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解した例１０４ａからの表題化合物２４．９ｇ（２４．０８ミリモル）、ジエタノールアミン２．５３ｇ（２４．０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ミリモル）に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１０５】
収量：強粘性の油状物９．１１ｇ（理論値の９０％）。
【１１０６】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４３　Ｈ５．５１　Ｆ１３．５６　Ｎ６．６６、
測定値：Ｃ５１．２２　Ｈ５．４１　Ｆ１３．４０　Ｎ６．７５。
【１１０７】
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−モノアミド
例１０４ａからの表題化合物２１．９２ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１０８】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量的）。
【１１０９】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．０１　Ｈ５．１９　Ｆ１７．２６　Ｎ８．４８、
測定値：Ｃ３９．８４　Ｈ５．１３　Ｆ１７．０９　Ｎ８．６８。
【１１１０】
ｃ）トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１０４ａからの表題化合物１０．９６ｇ（３３．２ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８．８７ｇ（３３．２ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６．４２ｇ（６６．４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【１１１１】
収量：無色の固体３０．９３ｇ（理論値の９３％）。
【１１１２】
元素分析：
計算値：Ｃ３９．６１　Ｈ２．８９　Ｆ３５．６６　Ｎ６．１９　Ｓ３．５４、
測定値：Ｃ３９．６８　Ｈ２．７４　Ｆ３５．８１　Ｎ６．１３　Ｓ３．４０。
【１１１３】
ｅ）エタノール２００ｍｌ中のＬ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミドに０℃で１時間、アンモニアガスを導通する。引き続き０℃で４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物に水を添加して攪拌し、沈澱させる。固体を濾別し、かつ真空下で乾燥させる（５０℃）。
【１１１４】
収量：非晶質の固体２６．５５ｇ（理論値の９７％）。
【１１１５】
元素分析：
計算値：Ｃ４１．１２　Ｈ２．８９　Ｆ３５．６６　Ｎ６．１９　Ｓ３．５４、
測定値：Ｃ４１．１５　Ｈ２．８３　Ｆ３５．７８　Ｎ６．２８　Ｓ３．７１。
【１１１６】
ｆ）Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１０４ｅからの表題化合物２１１．９６ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１１７】
収量：無色の固体２７．４３ｇ（理論値の８１％）。
【１１１８】
含水率：１１．０％。
【１１１９】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．４１　Ｈ３．８３　Ｆ２３．１３　Ｎ９．０３　Ｓ２．３０　Ｇｄ１１．２６、
測定値：ｃ３４．３４　Ｈ３．９８　Ｆ２３．２９　Ｎ９．１９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１１．０７。
【１１２０】
例１０５
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−Ｎ−ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解した例１０４ａからの表題化合物８．０３ｇ（２４．０８ミリモル）、ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）−アミン３．９８ｇ（２４．０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ミリモル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１２１】
収量：強粘性の油状物１１０．５３ｇ（理論値の９１％）。
【１１２２】
元素分析：
計算値：Ｃ５０．００　Ｈ５．６６　Ｆ１１．８６　Ｎ７．１８、
測定値：Ｃ５０．１７　Ｈ５．８２　Ｆ１１．８０　Ｎ７．１５。
【１１２３】
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ベンジルエステル−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０５ａからの表題化合物２５．０５ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）６ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１２４】
収量：無色の固体２０．３６ｇ（定量的）。
【１１２５】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．００　Ｈ５．４２　Ｆ１４．６０　Ｎ７．１８、
測定値：Ｃ４０．１０　Ｈ５．５３　Ｆ１４．６９　Ｎ７．２８。
【１１２６】
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８００ｍｌ中の例１０５ｂａからの表題化合物１２．９６ｇ（３３．２ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８．８７ｇ（３３．２ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６．４２ｇ（６６．４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。蒸発乾固させ、かつ引き続きシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【１１２７】
収量：無色の固体２８．４２ｇ（理論値の９１％）。
【１１２８】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．９３　Ｈ３．００　Ｆ４０．４０　Ｎ５．９６　Ｓ３．４１、
測定値：Ｃ３２．０８　Ｈ２．９４　Ｆ４０．５７　Ｎ５．８８　Ｓ３．３１。
【１１２９】
ｄ）Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−［ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）］−アミド−５−［（１−４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中の例１０５ｃからの表題化合物２８．４１ｇ（３０．２ミリモル）からなる溶液に０℃で１時間、アンモニアガスを導通する。引き続き０℃で４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物に水を添加して攪拌し、沈澱させる。固体を濾別し、かつ真空下で乾燥させる（５０℃）。
【１１３０】
収量：非晶質の固体２４．７４ｇ（理論値の９７％）。
【１１３１】
元素分析：
計算値：Ｃ３２．７１　Ｈ３．４６　Ｆ３８．２４　Ｎ６．６３　Ｓ３．８０、
測定値：Ｃ３２．７５　Ｈ３．３３　Ｆ３８．３８　Ｎ６．６８　Ｓ３．８１。
【１１３２】
ｅ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−［ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）−アミド］−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１０５ｄからの表題化合物２０．４８ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１３３】
収量：無色の固体２９．０５ｇ（理論値の８３％）。
【１１３４】
含水率：１１．０％。
【１１３５】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．１２　Ｈ３．９１　Ｆ２２．３８　Ｎ８．７３　Ｓ２．２２　Ｇｄ１０．９０、
測定値：Ｃ３４．２４　Ｈ３．９８　Ｆ２２．３９　Ｎ８．６９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１０．８７。
【１１３６】
例１０６
ａ）Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１０４ａからの表題化合物１１．０６ｇ（３３．２ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８．８７ｇ（３３．２ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６．４２ｇ（６６．４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ引き続きシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【１１３７】
収量：無色の固体２７．２８ｇ（理論値の９３％）。
【１１３８】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．３５　Ｈ２．４０　Ｆ４３．０１　Ｎ４．７６　Ｓ３．６３、
測定値：Ｃ３５．４８　Ｈ２．５１　Ｆ４２．８７　Ｎ４．７３　Ｓ３．５０。
【１１３９】
ｂ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０６ａからの表題化合物２１．９２ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１４０】
収量：無色の固体４１．３７ｇ（定量的）。
【１１４１】
元素分析：
計算値：Ｃ２８．７６　Ｈ１．９１　Ｆ４７．８９　Ｎ５．３０　Ｓ４．０４、
測定値：Ｃ２８．８４　Ｈ２．０３　Ｆ４７．７９　Ｎ５．２８　Ｓ４．１９。
【１１４２】
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解した例１０６ａからの表題化合物２４．９ｇ（２４．０８ミリモル）、ジエタノールアミン２．５３ｇ（２４．０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ミリモル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１４３】
収量：強粘性の油状物９．１１ｇ（理論値の９０％）。
【１１４４】
元素分析：
計算値：Ｃ３１．３７　Ｈ２．７５　Ｆ４３．１５　Ｎ６．３６　Ｓ３．６４、
測定値：Ｃ３１．２２　Ｈ２．６１　Ｆ４３．３０　Ｎ６．２５　Ｓ３．８１。
【１１４５】
ｄ）Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中の例１０６ｃからの表題化合物２６．６１ｇ（３０．２２ミリモル）からなる溶液に０℃で１時間、アンモニアガスを導通する。引き続き０℃で４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物に水を添加して攪拌し、沈澱させる。固体を濾別し、かつ真空下で乾燥させる（５０℃）。
【１１４６】
収量：非晶質の固体２３．９３ｇ（理論値の９７％）。
【１１４７】
元素分析：
計算値：Ｃ３０．８９　Ｈ３．０９　Ｆ３９．５６　Ｎ６．８６　Ｓ３．９３、
測定値：Ｃ３０．７５　Ｈ３．１３　Ｆ３９．７８　Ｎ６．７５　Ｓ３．８１。
【１１４８】
ｅ）Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１０６ｄからの表題化合物１６．４３ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１４９】
収量：無色の固体２８．１０ｇ（理論値の８３％）。
【１１５０】
含水率：１１．０％。
【１１５１】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．４１　Ｈ３．８３　Ｆ２３．１３　Ｎ９．０３　Ｓ２．３０　Ｇｄ１１．２６、
測定値：Ｃ３４．４４　Ｈ４．９８　Ｆ２３．１９　Ｎ８．８９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１１．１７。
【１１５２】
例１０７
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１０４ａからの表題化合物１１．０６ｇ（３３．２ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８．８７ｇ（３３．２ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６．４２ｇ（６６．４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ引き続きシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【１１５３】
収量：無色の固体２７．２８ｇ（理論値の９３％）。
【１１５４】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．３５　Ｈ２．４０　Ｆ４３．０１　Ｎ４．７６　Ｓ３．６３、
測定値：Ｃ３５．４８　Ｈ２．５４　Ｆ４２．８７　Ｎ４．７３　Ｓ３．４０。
【１１５５】
ｂ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−［１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０７ａからの表題化合物２１．９２ｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１５６】
収量：無色の固体４１．３７ｇ（定量的）。
【１１５７】
元素分析：
計算値：Ｃ２８．７６　Ｈ１．９１　Ｆ４７．８９　Ｎ５．３０　Ｓ４．０４、
測定値：Ｃ２８．８４　Ｈ１．８１　Ｆ４７．７９　Ｎ５．２８　Ｓ４．１６。
【１１５８】
例１０８
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中の例２１ｃ）からの表題化合物１００．０ｇ（１２０．４モル）からなる溶液に、５０℃でテトラヒドロフラン５０ｍｌ中の５−グルコノラクトン２１．４５ｇ（１２０．４モル）からなる溶液を滴加する。６０℃で３時間、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１５９】
収量：強粘性の油状物９８．３７ｇ（理論値の８２％）。
【１１６０】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．１０　Ｈ３．７０　Ｆ３２．０２　Ｎ５．５５　Ｓ３．１８、
測定値：Ｃ３８．２２　Ｈ３．７９　Ｆ３２．０２　Ｎ５．４２　Ｓ３．２９。
【１１６１】
ｂ）２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２０００ｍｌ中の例１０８ａ）からの表題化合物１００．９ｇ（１００．０ミリモル）にパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１６２】
収量：無色の固体８７．４６ｇ（定量的）。
【１１６３】
元素分析：
計算値：Ｃ３２．９６　Ｈ３．５７　Ｎ６．４１　Ｓ３．６７　Ｆ３６．９３、
測定値：Ｃ３２．９１　Ｈ３．７２　Ｎ６．３４　Ｓ３．５０　Ｆ３６．７８。
【１１６４】
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例２１ｅ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ミリモル）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５モル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１６５】
収量：無色の固体７５．９ｇ（理論値の９１．０％）。
【１１６６】
含水率：８．６％。
【１１６７】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８、
測定値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１５　Ｎ８．１９　Ｓ２．１５　Ｆ２１．０３　Ｇｄ１０．１４。
【１１６８】
例１０９
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中の例２１ｃ）からの表題化合物１００．０ｇ（１２０．４モル）およびトリエチルアミン１２．１８ｇ（１２０．４ミリモル）からなる溶液に、５０℃でテトラヒドロフラン５０ｍｌ中の５−グルコノラクトン２１．４５ｇ（１２０．４モル）からなる溶液を滴加する。６０℃で３時間、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。次いで５％の塩酸水溶液４００ｍｌを添加し、室温で５分間攪拌し、塩化ナトリウムを添加し、有機相を分離し、該相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１６９】
収量：強粘性の油状物１００．９７ｇ（理論値の８２％）。
【１１７０】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．５８　Ｈ３．４５　Ｆ３１．５８　Ｎ５．４８　Ｓ３．１４、
測定値：Ｃ３７．７２　Ｈ３．５９　Ｆ３１．７２　Ｎ５．４２　Ｓ３．２９。
【１１７１】
ｂ）２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　例１０８ａ）からの表題化合物１００．９ｇ（１００．０ミリモル）をエタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１７２】
収量：無色の固体８７．４６ｇ（定量的）。
【１１７３】
元素分析：
計算値：Ｃ３２．９６　Ｈ３．５７　Ｎ６．４１　Ｓ３．６７　Ｆ３６．９３、
測定値：Ｃ３２．９１　Ｈ３．７２　Ｎ６．３４　Ｓ３．５０　Ｆ３６．７８。
【１１７４】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例２１ｅ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ミリモル）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５モル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１７５】
収量：無色の固体７５．９ｇ（理論値の９１．０％）。
【１１７６】
含水率：８．６％。
【１１７７】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８、
測定値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１５　Ｎ８．１９　Ｓ２．１５　Ｆ２１．０３　Ｇｄ１０．１４。
【１１７８】
例１１０
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解した例２１ｃ）からの表題化合物１００．０ｇ（１２０．４モル）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース７２．１ｇ（１２０．４モル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１３．８６ｇ（１２０．４モル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４１．２７ｇ（２００．０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１７９】
収量：強粘性の油状物１３６．１ｇ（理論値の８７％）。
【１１８０】
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３２　Ｈ４．８９　Ｎ４．３１　Ｆ２４．８６　Ｓ２．４７、
測定値：Ｃ５７．４８　Ｈ５．０４　Ｎ４．２０　Ｆ２４．６９　Ｓ２．３８。
【１１８１】
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチルグルコピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１１０ａ）からの表題化合物１３０．０ｇ（１００．０ミリモル）をエタノール２０００ｍｌ中に溶解させ、かつここにパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１８２】
収量：無色の固体９１．７ｇ（定量的）。
【１１８３】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７　Ｈ３．６３　Ｎ６．１１　Ｓ３．５０　Ｆ３５．２４、
測定値：Ｃ３３．９２　Ｈ３．７１　Ｎ６．０２　Ｓ３．４２　Ｆ３５．３３。
【１１８４】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１１０ｂ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ミリモル）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５モル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１８５】
収量：無色の固体７５．９ｇ（理論値の９１．０％）。
【１１８６】
含水率：８．６％。
【１１８７】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８、
測定値：Ｃ３５．２６　Ｈ４．１８　Ｎ８．１４　Ｓ２．１５８　Ｆ２１．０１　Ｇｄ１０．１３。
【１１８８】
例１１１
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解した例２１ｃ）からの表題化合物５０．０ｇ（６０．２モル）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース３６．０５ｇ（６０．２ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド６．９３ｇ（６０．２ミリモル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６４ｇ（１００．０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１１８９】
収量：強粘性の油状物６８．１ｇ（理論値の８７％）。
【１１９０】
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３２　Ｈ４．８９　Ｎ４．３１　Ｆ２４．８６　Ｓ２．４７、
測定値：Ｃ５７．４８　Ｈ５．０５　Ｎ４．１９　Ｆ２４．７２　Ｓ２．２９。
【１１９１】
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１１１ａ）からの表題化合物６５．０ｇ（５０．０ミリモル）をエタノール１０００ｍｌ中に溶解させ、かつここにパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）５．０ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１１９２】
収量：無色の固体４５．８５ｇ（定量的）。
【１１９３】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７　Ｈ３．６３　Ｎ６．１１　Ｓ３．５０　Ｆ３５．２４、
測定値：Ｃ３３．９３　Ｈ３．７４　Ｎ６．０１　Ｓ３．３９　Ｆ３５．０５。
【１１９４】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１１１ｂ）からの表題化合物５０．０ｇ（５４．５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ミリモル）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５モル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１１９５】
収量：無色の固体３７．９５ｇ（理論値の９１．０％）。
【１１９６】
含水率：８．６％。
【１１９７】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８、
測定値：Ｃ３５．２２　Ｈ４．１７　Ｎ８．１８　Ｓ２．１９　Ｆ２０．９１　Ｇｄ１０．１２。
【１１９８】
例１１２
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル　Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル１００ｇ（４２１．５ミリモル）をトリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌ／エタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ室温で２４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから結晶させる。
【１１９９】
収量：無色の結晶質粉末１４０．４７ｇ（理論値の９６％）。
【１２００】
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４６　Ｈ４．２３　Ｆ１７．１０　Ｎ４．２０、
測定値：Ｃ５１．３５　Ｈ４．１８　Ｆ１７．０３　Ｎ４．２８。
【１２０１】
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解した例１１２ａからの表題化合物２４．９ｇ（２４．０８ミリモル）、Ｎ−メチルグルカミン２ｘｇ（２４．０８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ミリモル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１２０２】
収量：強粘性の油状物９．ｘｘｇ（理論値の８９％）。
【１２０３】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４３　Ｈ５．５１　Ｆ１３．５６　Ｎ６．６６、
測定値：Ｃ５１．２２　Ｈ５．４１　Ｆ１３．４０　Ｎ６．７５。
【１２０４】
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド
例１１２ｂからの表題化合物２１．９ｘｘｇ（５２．１５ミリモル）をエタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。室温で水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１２０５】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量的）。
【１２０６】
元素分析：
計算値：Ｃ４０．０１　Ｈ５．１９　Ｆ１７．２６　Ｎ８．４８、
測定値：Ｃ３９．８４　Ｈ５．１３　Ｆ１７．０９　Ｎ８．６８。
【１２０７】
ｄ）トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミドピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１１２ｃからの表題化合物１０．９６ｇ（３３．２ミリモル）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３により製造）１８．８７ｇ（３３．２ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）１６．４２ｇ（６６．４ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【１２０８】
収量：無色の固体２８．６７ｇ（理論値の９２％）。
【１２０９】
元素分析：
計算値：Ｃ３９．６１　Ｈ２．８９　Ｆ３５．６６　Ｎ６．１９　Ｓ３．５４、
測定値：Ｃ３９．６８　Ｈ２．７４　Ｆ３５．８１　Ｎ６．１３　Ｓ３．４０。
【１２１０】
ｅ）Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中の例１１２ｄからの表題化合物２８．３６ｇ（３０．２２ミリモル）からなる溶液に０℃で１時間、アンモニアガスを導通する。引き続き０℃で４時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物に水を添加して攪拌し、沈澱させる。固体を濾別し、かつ真空下で乾燥させる（５０℃）。
【１２１１】
収量：非晶質の固体２４．１９ｇ（理論値の９５％）。
【１２１２】
元素分析：
計算値：Ｃ４１．１２　Ｈ２．８９　Ｆ３５．６６　Ｎ６．１９　Ｓ３．５４、
測定値：Ｃ４１．１５　Ｈ２．８３　Ｆ３５．７８　Ｎ６．２８　Ｓ３．７１。
【１２１３】
ｆ）Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体
例１１２ｅからの表題化合物２０．４３ｇ（２４．２５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ミリモル）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体１５．２７ｇ（２４．２５ミリモル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１２１４】
収量：無色の固体２８．４５ｇ（理論値の７９％）。
【１２１５】
含水率：１１．０％。
【１２１６】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．４１　Ｈ３．８３　Ｆ２３．１３　Ｎ９．０３　Ｓ２．３０　Ｇｄ１１．２６、
測定値：Ｃ３４．３４　Ｈ３．９８　Ｆ２３．２９　Ｎ９．１９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１１．０７。
【１２１７】
例１１３
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−０−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルクロン酸−ベンジルエステル］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解した例２１ｃ）からの表題化合物１００．０ｇ（１２０．４モル）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルクロン酸−ベンジルエステル７３．７７ｇ（１２０．４モル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１３．８６ｇ（１２０．４モル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４１．２７ｇ（２００．０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１２１８】
収量：強粘性の油状物１４７．５８ｇ（理論値の８６％）。
【１２１９】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２５　Ｈ４．３１　Ｎ３．９３　Ｆ２２．６６　Ｓ２．４５、
測定値：Ｃ５２．３８　Ｈ４．１７　Ｎ４．１２　Ｆ２２．７８　Ｓ２．３９。
【１２２０】
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルクロン酸］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　例１１３ａ）からの表題化合物１４２．５２ｇ（１００．０ミリモル）をエタノール２０００ｍｌ中に溶解させ、かつここにパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１２２１】
収量：無色の固体９３．０６ｇ（定量的）。
【１２２２】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．５６　Ｈ３．３６　Ｎ６．０２　Ｓ３．４５　Ｆ３４．７１、
測定値：Ｃ３３．３１　Ｈ３．４２　Ｎ６．０４　Ｓ３．４０　Ｆ３５．５１。
【１２２３】
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルクロン酸］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ錯体、ナトリウム塩
例１１３ｂ）からの表題化合物５０．７６ｇ（５４．５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ミリモル）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０ミリモル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５モル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１２２４】
収量：無色の固体７５．１４．９ｇ（理論値の８８．０％）。
【１２２５】
含水率：８．６％。
【１２２６】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３４．５３　Ｈ３．８０　Ｎ８．０５　Ｎａ１．４７　Ｓ２．０５　Ｆ２０．６３　Ｇｄ１０．０５、
測定値：Ｃ３４．３８　Ｈ３．９５　Ｎ８．１９　Ｎａ１．６３　Ｓ２．１５　Ｆ２０．８３　Ｇｄ１０．１４。
【１２２７】
例１１４
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル］−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン３１．８２．０ｇ（１１３．５ミリモル）および２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ１９６０３０３３により製造）６６．４２ｇ（１１３．５ミリモル）に０℃でＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）４９．４６ｇ（２００．０ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【１２２８】
収量：無色の固体５５．７９ｇ（理論値の５８％）。
【１２２９】
元素分析：
計算値：Ｃ３６．８５　Ｈ３．０９　Ｎ４．９６　Ｆ３８．１１　Ｓ３．７８、
測定値：Ｃ３６．８５　Ｈ３．１９　Ｎ４．８７　Ｆ３８．２８　Ｓ３．９５。
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中に溶解した例１１４ａ）からの表題化合物５１．０２ｇ（６０．２モル）、Ｎ−メチル−グルカミン１１．７５ｇ（６０．２モル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド６．９３ｇ（６０．２モル）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６４ｇ（１００．０ミリモル）を添加する。０℃で３時間、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。沈澱する尿素から濾別し、濾液を真空下で蒸発乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【１２３０】
収量：強粘性の油状物５３．０５ｇ（理論値の８６％）。
【１２３１】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．６８　Ｈ４．０３　Ｎ５．４７　Ｆ３１．５２　Ｓ３．１３、
測定値：Ｃ３８．４９　Ｈ４．１７　Ｎ５．３２　Ｆ３１．７０　Ｓ３．２９。
【１２３２】
ｃ）２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
例１１４ｂ）からの表題化合物１０２．４８ｇ（１００．０ミリモル）をエタノール２０００ｍｌ中に溶解させ、かつここにパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加する。室温で１２時間水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。
【１２３３】
収量：無色の固体８９．０６ｇ（定量的）。
【１２３４】
元素分析：
計算値：Ｃ３３．７２　Ｈ３．９６　Ｎ６．２９　Ｓ３．６０　Ｆ３６．２６、
測定値：Ｃ３３．９１　Ｈ３．８２　Ｎ６．１４　Ｓ３．４７　Ｆ３６．３１。
【１２３５】
ｄ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド、Ｇｄ錯体
例１１４）からの表題化合物４８．５８ｇ（５４．５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．２８ｇ（５４．５５ミリモル）、塩化リチウム４．６２ｇ（１０９．０モル）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体３４．３５ｇ（５４．５５ミリモル）を、わずかに加熱しながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解する。１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．８８ｇ（８１．８モル）を添加し、かつ引き続き室温で一夜攪拌する。該溶液をアセトン３０００ｍｌに注ぎ、かつ１０分間攪拌する。沈澱する固体を濾別し、かつ引き続きクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【１２３６】
収量：無色の固体７３．２７ｇ（理論値の８９．４％）。
【１２３７】
含水率：８．６％。
【１２３８】
元素分析（無水の物質に対して計算）：
計算値：Ｃ３５．１８　Ｈ４．２３　Ｎ４．２３　Ｓ２．１３　Ｆ２１．５０　Ｇｄ１０．４７、
測定値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１５　Ｎ４．１９　Ｓ２．１８　Ｆ２１．３３　Ｇｄ１０．６１。
【１２３９】
例１１５：本発明による金属錯体の静脈内投与後の動脈硬化性プラークのＭＲＴ画像
遺伝的に誘発した動脈硬化を有するウサギ（ワタナベ−ウサギ）において、本発明による化合物を体重１ｋｇあたりＧｄ２５μｍｏｌの静脈内投与の５〜６０分後ならびに２４時間および４８時間後に、Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、フリップ角α１５゜）で動脈硬化性プラークにおける明らかな増強を観察することができた。健康な血管壁は造影剤吸収を示さないか、またはわずかに示すのみであり、従ってＴ１に基づいた吸収における信号の増大は記録されないか、またはわずかに記録されるのみである。信号の多いプラークと信号の少ない健康な血管壁との対比に基づいて動脈硬化性の血管壁の変化の診断が可能である。
【１２４０】
図１はワタナベ−ウサギ（遺伝的に誘発した動脈硬化）における大動脈ならびに金属錯体ＸＶの体重１ｋｇあたりＧｄ２５μｍｏｌの静脈内適用の２４時間および４８時間後のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ：１１．１ｍｓ、ＴＥ：４．３ｍｓ；ＮＡ：２；マトリックス：１２３＊２５６；層厚さ：１．０ｍｍ）は、動脈硬化性プラークにおける著しいプラーク増大を明確に示している。プラークの、特に大動脈弓ならびに脈管における位置確認はスダンＩＩＩ染色により確認された。
【１２４１】
例１１６：ラットにおける金属錯体ＸＶの静脈内投与後の動脈硬化性プラークのＭＲＴ画像ならびにスダンＩＩＩ染色による死後画像の相関
図２における写真はワタナベ−ウサギ（遺伝的に誘発した動脈硬化）における大動脈ならびにＧａｄ金属錯体ＸＶを体重１ｋｇあたりＧｄ１０μｍｏｌの静脈内適用した３５分後、６０分後および２４時間後のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（ＭＰＲａｇｅ；１．５Ｔ；ＴＲ：１１．１ｍｓ；ＴＥ：４．３ｍｓ；ＮＡ：２；マトリックス：２１３＊２５６；層厚さ：１．０ｍｍ）は、動脈硬化性プラークにおける強い信号増大を明確に示している。プラークの、特に大動脈弓ならびに脈管における位置確認はスダンＩＩＩ染色により確認した。引き続き、寒天に埋め込まれたプレパラートのＭＲ造影をあらためてＴ１に基づいたグラジエントエコー・シークエンス（ＭＰＲａｇｅ；１．５Ｔ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、フリップ角α１５゜；ＮＡ：２；マトリックス：２１３＊２５６）ならびにスピンエコー・シークエンス（１．５Ｔ；ＴＲ：４００ｍｓ、ＴＥ：１５ｍｓ；ＮＡ：１６；マトリックス：２５６＊２５６）により試験した（死後画像）。その際、著しい信号増大を有する動脈切片と染色したプラークとの間に顕著な相関が示され、これは動脈硬化性プラークへの本発明による化合物の吸収を証明する。
【１２４２】
例１１７：ラットにおける金属錯体ＸＶの静脈内投与後の梗塞画像（ＭＲＴ）　図３における写真は、心筋梗塞を急性誘発したのラットにおける、金属錯体ＸＶを体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内適用した２４時間後の心臓（インビボおよび死後）のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいたスピンエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ：４００ｍｓ、ＴＥ：６ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚さ：２．５ｍｍ）は、梗塞面における著しい信号増大を明らかに示している。急性心筋梗塞の誘発が達成されたことはＮＢＴ染色により確認した。金属錯体ＸＶ、１００μｍｏｌ／ｋｇ静脈内；Ｔ１−ＳＥ、ＴＲ／ＴＥ　４００／６ｍｓ；矢印：心筋梗塞。
【１２４３】
例１１８：ラットにおける金属錯体Ｉの静脈内投与後の梗塞画像（ＭＲＴ）
図４における写真は心筋梗塞を急性誘発したラットにおける、金属錯体Ｉを体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内適用した２４時間後の（インビボおよび死後の）心臓のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいたスピンエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ：４００ｍｓ、ＴＥ：６ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚さ：２．５ｍｍ）は、梗塞面における著しい信号増大を明らかに示している。急性心筋梗塞の誘発が達成されたことはＮＢＴ染色により確認した。
【１２４４】
例１１９：ＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける金属錯体ＸＶの静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図５における写真は、筋肉内移植されたＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体ＸＶを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した２４時間後までのＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー法撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。リンパ節内で信号増大を有していないゾーンは転移として診断され、かつ組織学的に（リンパ節断片のＨ／Ｅ−染色）により確認した。これに対して造影剤を適用した後の時点（２４時間）では意外にも信号反転が観察された。健康なリンパ節組織における信号増大は減少し、これに対して転移は明らかな信号増大を有していた。意外にもすでに適用直後に原発腫瘍（特に末梢）の明らかな増強を観察することができた。後の時点（注射後２４時間）ですでにこの増強は腫瘍中心の方向へ広がった。
【１２４５】
例１２０：ＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける金属錯体Ｉの静脈内投与後の腫瘍画像（ＭＲＴ）
図６の写真は、ウサギにおける腸骨リンパ節ならびに原発腫瘍（筋肉内移植されたＶＸ２−腫瘍）のプレコントラスト、金属錯体Ｉを体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内適用した６０分後および２０時間後のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。適用後の早い時点（注射後６０分）で原発腫瘍（特に末梢）の明らかな増強を観察することができた。その後の時間の経過（注射後２０時間）で信号増大は腫瘍の中心領域へ広がった。対側面での病的構造（場合により二次腫瘍または壊死）の増強が特に顕著であり、これは後の撮影において始めて見られる（「遅発増強（ｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」）。
【１２４６】
金属錯体Ｘ
例１２１：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の梗塞の画像（ＭＲＴ）
図７における写真は心筋梗塞を急性誘発したラットにおけるペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体Ｘ）を体重１ｋｇあたり１００μｍｏｌの静脈内適用した６時間後の心臓の（インビボおよび死後の）ＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいた、ＥＫＧ−トリガーされるスピンエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ（有効）：４００ｍｓ、ＴＥ：１２ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚さ：２．５ｍｍ）は、梗塞面における著しい信号増大を明らかに示している。急性心筋梗塞の誘発が達成されたことはＮＢＴ染色により確認した。
【１２４７】
例１２２：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の生体内分布（リンパ節富化を含む）
ラットにおいてペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体Ｘ）を体重１ｋｇあたり全ガドリニウム１００μｍｏｌ／の静脈内適用した後、適用の２４時間後に種々の器官およびリンパ節における金属含有量を測定した（腸間膜および末梢のリンパ節としてプール）（ＭＷ、ｎ＝２）。
【１２４８】
【表４】
Figure 2004506025
【１２４９】
例１２３：ラットにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図８における図は、ラットにおける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体Ｘを体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内投与した６０分後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、注射後、すでに極めて早い時点で健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。たとえば増強は注射後１５分の時点では２６３％および注射後６０分の時点では２５４％である。
【１２５０】
例１２４：ＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図９における写真は、筋肉内移植したＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体Ｘを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した６０分後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。健康なリンパ節組織における増強は注射後１５分の時点で３８２％であり、注射後６０分の時点で４１９％であった。リンパ節内で信号増大を有していないゾーンは転移として診断され、かつ組織学的に確認した（リンパ節断片のＨ／Ｅ−染色）。健康なリンパ節組織対転移の信号強度の比は、注射後１５分の時点で３．０であり、かつ注射後６０分の時点で３．４であった。意外なことにすでに適用直後にリンパ節のみではなく、原発腫瘍（特に末梢）の増強を明らかに観察することができた（注射後１５分：２７７％）。後の時点（２４時間後まで）ですでにこの増強は腫瘍中心の方向へ広がった（注射後２４時間：２１７％）。
【１２５１】
金属錯体Ｖ
例１２５：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の梗塞画像（ＭＲＴ）
図１０における写真はラットにおけるペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体Ｖ）を体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内適用した２４時間後の（インビボおよび死後の）心臓のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいた、ＥＫＧによりトリガーされるスピンエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ（有効）：４００ｍｓ、ＴＥ：１２ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚さ：２．５ｍｍ）は、梗塞面における著しい信号増大を明らかに示している。急性心筋梗塞の誘発が達成されたことはＮＢＴ染色により確認した。
【１２５２】
例１２６：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の生体内分布（リンパ節富化を含む）
ラットにおいてペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体Ｖ）を体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した後、適用の２４時間後に種々の器官およびリンパ節における金属含有率を測定した（腸間膜および末梢のリンパ節としてプール）（ＭＷ、ｎ＝２）。
【１２５３】
【表５】
Figure 2004506025
【１２５４】
例１２７：ラットにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図１１における写真はラットにおける腸骨リンパ節のプレコントラストならびに金属錯体Ｖを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した６０分後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ：４．３ｍｓ、α１５゜）は、注射後、すでに極めて早い時点で健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。たとえば増強は注射後１５分の時点では１４７％および注射後６０分の時点では２３０％である。
【１２５５】
例１２８：ＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図１２における写真は、筋肉内移植したＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体Ｖを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した６０分後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。健康なリンパ節組織における増強は注射後１５分の時点で２４６％であり、注射後６０分の時点で２８２％であった。リンパ節内で信号増大を有していないゾーンは転移として診断され、かつ組織学的に確認した（リンパ節断片のＨ／Ｅ−染色）。健康なリンパ節組織対転移の信号強度の比は、注射後１５分の時点で２．５であり、かつ注射後６０分の時点で１．７であった。意外なことにすでに適用直後にリンパ節のみではなく、原発腫瘍（特に末梢）の増強もまた明らかに観察することができた（注射後１５分：３５０％）。後の時点（２４時間後まで）ですでにこの増強は腫瘍中心の方向へ広がっていた（注射後２４時間：１０６％）。
【１２５６】
金属錯体ＸＩＶ
例１２９：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の梗塞画像（ＭＲＴ）
図１３における写真はラットにおいてペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体ＸＩＶ）を体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内適用した３時間後の（インビボおよび死後の）心臓のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいた、ＥＫＧによりトリガーされるスピンエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ（有効）：４００ｍｓ、ＴＥ：１２ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚さ：２．５ｍｍ）は、梗塞面における著しい信号増大を明らかに示している。急性心筋梗塞の誘発が達成されたことはＮＢＴ染色により確認した。
【１２５７】
例１３０：前立腺癌を有するラットにおける造影剤の静脈内投与後の生体内分布（腫瘍およびリンパ節富化を含む）
ラット（Ｃｏｐ−近親交配、１２日前に予め筋肉内へ移植した前立腺癌Ｄｕｎｎｉｎｇ　Ｒ３３２７　ＭＡＴ−Ｌｕを有する）においてペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体ＸＩＶ）を体重１ｋｇあたり全ガドリニウム２００μｍｏｌの静脈内適用した後、適用の１０分後、１時間後および２４時間後に種々の器官、腫瘍およびリンパ節における金属含有率を測定した（腸間膜および末梢のリンパ節としてプール）（ＭＷ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【１２５８】
【表６】
Figure 2004506025
【１２５９】
例１３１：モルモットにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図１４における写真は、刺激後リンパ節（フロイントアジュバント）を有するモルモットにおける腸骨および鼠径リンパ節プレコントラストならびに金属錯体ＸＩＶを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した２４時間後のＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（２．０Ｔ；ＴＲ１０ｍｓ、ＴＥ５ｍｓ、α４０゜）は、健康なリンパ節組織中での著しい信号増大が注射後、すでに極めて早い時点であることを明らかに示している。たとえば注射後６０分の時点で増強は１２７％である。
【１２６０】
例１３２：ＶＸ２−ｔ腫瘍を有するウサギにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図１５における写真は、筋肉内移植したＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体ＸＩＶを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した２３時間後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。健康なリンパ節組織における増強は注射後１０分の時点で２９７％であり、注射後６０分の時点で２６９％であった。リンパ節内で信号増大を有していないゾーンは転移として診断され、かつ組織学的に確認した（リンパ節断片のＨ／Ｅ−染色）。健康なリンパ節組織対転移の信号強度の比は、注射後１０分の時点で５．１であり、かつ注射後６０分の時点で１．９であった。意外なことにすでに適用直後にリンパ節のみではなく、原発腫瘍（特に末梢）の増強を明らかに観察することができた（注射後１５分：５９４％）。後の時点（２４時間後まで）ですでにこの増強は腫瘍中心の方向へ広がっていた（注射後１２０分：１６２％）。
【１２６１】
金属錯体ＩＩＩ
例１３３：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の梗塞画像（ＭＲＴ）
図１６における写真は心筋梗塞を急性誘発したラットにおいてペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体ＩＩＩ）を体重１ｋｇあたりＧｄ１００μｍｏｌの静脈内適用した２２時間後の（インビボおよび死後の）心臓のＭＲ撮影を示している。Ｔ１に基づいた、ＥＫＧによりトリガーされるスピンエコー撮影（１．５Ｔ；ＴＲ（有効）：４００ｍｓ、ＴＥ：１２ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚さ：２．５ｍｍ）は、梗塞面における著しい信号増大を明らかに示している。急性心筋梗塞の誘発が達成されたことはＮＢＴ染色により確認した。
【１２６２】
例１３４：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の生体内分布（リンパ節富化を含む）
ラットにおいてペルフルオロ化側鎖を有する極性のＧｄキレート（金属錯体ＩＩＩ）を体重１ｋｇあたり全ガドリニウム２００μｍｏｌの静脈内適用した後、適用の２４時間後に種々の器官およびリンパ節における金属含有率を測定した（腸間膜および末梢のリンパ節としてプール）（ＭＷ、ｎ＝２）。
【１２６３】
【表７】
Figure 2004506025
【１２６４】
例１３５：ラットにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図１７の図は、ラットにおける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体ＩＩＩを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した６０分後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織中での著しい信号増大が注射後、すでに極めて早い時点であることを明らかに示している。たとえば増強は注射後１５分の時点で３２０％、注射後６０分の時点で４０１％である。
【１２６５】
例１３６：ＶＸ２−腫瘍を有するウサギにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節画像（ＭＲＴ）
図１８における写真は、筋肉内移植したＶＸ２−腫瘍を有するウサギにける腸骨リンパ節プレコントラストならびに金属錯体ＩＩＩを体重１ｋｇあたりＧｄ２００μｍｏｌの静脈内適用した６０分後までのＭＲ撮影の例を示している。Ｔ１に基づいたグラジエントエコー撮影（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰＲａｎｇｅ；ＴＲ１１．１ｍｓ、ＴＥ４．３ｍｓ、α１５゜）は、健康なリンパ節組織における著しい信号増大を明らかに示している。健康なリンパ節組織における増強は注射後１５分の時点で１９５％であり、かつ注射後６０分の時点で２３３％であった。リンパ節内で信号増大を有していないゾーンは転移として診断され、かつ組織学的に確認した（リンパ節断片のＨ／Ｅ染色）。健康なリンパ節組織対転移の信号強度の比は、注射後１５分の時点で１．９であり、かつ注射後６０分の時点で１．８であった。意外なことにすでに適用直後にリンパ節のみではなく、原発腫瘍（特に末梢）の増強もまた明らかに観察することができた（注射後１５分：２３２％）。
【図面の簡単な説明】
【図１】大動脈のＭＲ撮影を示す図。
【図２】大動脈のＭＲ撮影を示す図。
【図３】心臓のＭＲ撮影を示す図。
【図４】心臓のＭＲ撮影を示す図。
【図５】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図６】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図７】心臓のＭＲ撮影を示す図。
【図８】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図９】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図１０】心臓のＭＲ撮影を示す図。
【図１１】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図１２】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図１３】心臓のＭＲ撮影を示す図。
【図１４】腸骨リンパ節および鼠径リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図１５】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図１６】心臓のＭＲ撮影を示す図。
【図１７】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。
【図１８】腸骨リンパ節のＭＲ撮影を示す図。[0001]
The present invention provides a critical micelle formation concentration <10.− 3mol / l, hydrodynamic micelle diameter (2Rh)> 1 nm and proton relaxation in plasma (R1) MR-imaging of perfluoroalkyl-containing metal complexes with> 10 l / mmol · s for imaging plaques, lymph nodes, infarcted and necrotic tissues and for independently imaging necrotic and tumor tissues To use as a contrast agent in a medical device. Perfluoroalkyl-containing metal complexes having the above properties are significantly suitable for independently imaging plaque, tumor and necrosis using MR-imaging, and at the same time, diagnostically important areas of infarction imaging and necrosis imaging. It was shown that it could be revealed.
[0002]
Arterial stiffness is the most important and often occurring pathological change in the arteries with stiffening, thickening, loss of elasticity and stenosis of the lumen. Atherosclerosis is the highest cause of death in Western industrialized countries. Changes in the vessel wall lead to inhomogeneous distribution of lipids, connective tissue growth and calcification leading to vessel wall instability, vessel stenosis, and coagulation detachment. The causes of the disease are numerous extrinsic and endogenous toxins or diseases, such as hypertension, hyperlipidemia, hyperfibrinogen, diabetes, toxins, nicotine, antigen-antibody complexes, inflammation, hypoxia, mental stress, Age and familial burden. These lead to impaired vascular lining integrity, impaired smooth muscle cell growth regulation of the vascular wall, and impaired degradation of senescent cellular components. Treatment of arteriosclerosis itself is not possible, and the goal of medical efforts is to avoid by reducing risk factors, for example by lipid-lowering substances.
[0003]
Diagnosis of arteriosclerosis in the clinic is mainly performed by angiography as a currently excellent standard (Gold Standard). A limitation of all methods based on the measurement of vessel diameter reduction is the early stage of the disease, characterized by thickening of the vessel wall at the normal vessel diameter (Glagov S, Zarins CK. Quantitating). atherosclerosis In:. Bond MG, Insull W, Glagov S, Chandler AB, Cornhill JF Clinical Diagnosis of Atherosclerosis Quantitative Methods of Evaluation New York (eds.):... Springer-Verlag, 1983, 11-35). A further method for diagnostic evaluation of the vessel wall and vessel inner diameter is intravascular or percutaneous ultrasound.
[0004]
Nuclear magnetic resonance tomography (MRT) is a modern, non-invasive radiation technique that allows imaging of physiological and pathophysiological structures with very good spatial and temporal resolution. In doing so, the use of specific contrast agents that selectively enrich in certain tissues and organs can greatly enhance diagnostic value. Contrast agents with selective enrichment in atherosclerotic plaques allow the location and degree of disease to be known at an earlier point in time, thus enabling targeted treatment and prevention, and Inspection with contrast agents can already be used early.
[0005]
Thus, US Pat. No. 4,577,636 claims hematoporphyrin derivatives as contrast agents for the detection of atherosclerotic plaque. Methods may also include scintigraphy, radiography, fluorescence and, for paramagnetic metalloporphyrins, NMR-spectrometry. Gd, Cr, Co, Ni, Ag and Eu are described as paramagnetic ions.
[0006]
A disadvantage of these compounds is that porphyrins deposit on the skin and cause coloration, which can last for several weeks. Furthermore, this leads to light sensitivity. Furthermore, at long residence times in vivo, metalloporphyrins carry the risk of losing metals.
[0007]
In application WO 95/09856, metalloporphyrins (deuteroporphyrins) are claimed for the diagnosis and treatment of plaque. MRI can be mentioned as a diagnostic method. This porphyrin also causes skin coloration.
[0008]
Application WO 95/09013 claims a complex consisting of a specifically binding polypeptide and a metal complex. These compounds bind to plaque, thus enabling this diagnosis and treatment. Diagnostics include scintigraphy, computed tomography and MRI. Scintigraphy has also been described for experiments, but lacks for MRI.
[0009]
U.S. Pat. No. 5,807,536 claims labeled phycocyanin as a contrast agent for plaque imaging. Diagnostic methods here may include radiographs, computed tomography, scintigraphy, SPECT and MRI. Experimentally, only scintigraphy is described.
[0010]
Numerous contrast agents are known from the literature for infarct imaging and necrosis imaging. Experiments have already been carried out to improve the localization of infarction and necrosis by using contrast agents in non-invasive methods such as scintigraphy or nuclear spin tomography. In the literature, experiments using porphyrins for necrosis imaging account for a large proportion. However, individual results showed inconsistent images. Thus, Winkelman und Honeys selectively enriched manganese-5,10,15,20-tetrakis (4-sulfonatophenyl) -porphyrin (TPPS) in the necrotic part of tumors in Nature, 200, 903 (1967). It is described as doing.
[0011]
Lyon et al. (Magne. Res. Med. 4, 24 (1987)), by contrast, manganese-TPPS is distributed throughout the body, ie, in the kidney, liver, and tumors, but only slightly in muscle. It was observed that only significant amounts were distributed. It is interesting to note that the concentration in the tumor reaches its maximum on day 4, which, according to the author, reduces the dose of 0.12 mmol / kg to 0.2 mmol / kg. Obtained when raised. Therefore, the authors also describe non-specific incorporation of TPPS into tumors. Further, Bockhurst et al., In Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.), Describe that MnTPPS selectively binds to tumor cells.
[0012]
On the other hand, Foster et al. (J. Nucl. Med. 26, 756 (1985))111It has been found that In-5,10,15,20-tetrakis- (4-N-methyl-pyridinium) -porphyrin (TMPyP) is enriched in the viable perimeter rather than the necrotic part. From this it is easy to infer that a porphyrin-tissue-interaction exists, but it is not convincing.
[0013]
Circulation Vol. 90, No. 3 4, Part 2, p1468, Abstract No. In 2512 (1994), Ni et al. Report that infarct areas can be imaged using manganese-tetraphenyl-porphyrin (Mn-TPP) and gadolinium-mesoporphyrin (Gd-MP). In International Patent Application WO 95/31219, both substances were used for infarction imaging and necrosis imaging. The authors Marchal and Ni (see Example 3) show that for compound Gd-MP, the infarct-kidney metal content is as high as that of the non-infarcted organ, but for the myocardium in infarct tissue (see Example 3). 1) It states that it is now 9 times larger. It was surprising that in both cases the ratio of signal intensities in MRI for infarcted tissue compared to healthy tissue was comparable to 2.10 to 2.19. Other metalloporphyrins are described in the patent application DE19835082.
[0014]
Porphyrins have a tendency to deposit on the skin, which leads to photosensitivity. This sensitivity can range from days to weeks. This is an undesirable side effect when using porphyrins as diagnostics. In addition, the therapeutic index for porphyrins shows that, for example, with a dose of 0.2 mmol / kg for Mn-TPPs, an effect occurs only for50Is very small because it is already at 0.5 mmol / kg.
[0015]
Contrast agents for necrosis-imaging and infarction-imaging that are not derived from the porphyrin skeleton are described in DE19744003 (Schering AG), DE19744004 (Schering AG) and WO 99/17809 (EPIX).
[0016]
DE 197 40 003 claims an oligomeric compound consisting of a core bound to 1 to 3 metal complexes.
[0017]
DE19744004 claims lipophilic metal complexes for necrosis imaging and infarct imaging. The compounds include polyaminopolycarboxylic acids, polyaminopolyphosphonic acids, porphyrins, texaphyrins, sapphyrins, and metal complexes of peptides.
[0018]
EPIX application WO 99/17809 claims the use of DTPA-derivatives for necrosis imaging. The most important compound is the gadolinium complex of the phosphodiester of hydroxymethyl-DTPA (MS-325).
[0019]
Perfluoroalkyl-containing metal complexes are also known as contrast agents for MR-imaging. WO 97/26017 (Schering) and WO 99/01161 (Schering) disclose the use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as lymphatic contrast agents. WO 99/01161 also states that this compound is suitable for the imaging of vascular space (blood pooling agents).
[0020]
Contrast agents for single imaging of tumors and necrosis by MR-imaging have also been described.
[0021]
EP 417 870 A1 discloses compounds for tumor diagnosis and treatment. It is also described that infarcts and ischemia can be imaged. However, no proof by experiments regarding these descriptions is described. The compounds claimed are chelates of N2S2 and N3S type complexes with radioisotopes. A scintillation method is used as a diagnostic method.
[0022]
In DE 196 46 762 scintigraphy is likewise used as a diagnostic method. This specification claims metal chelates as radiosensitizers for the treatment of hypoxic tumors and for the diagnosis of hypoxia and necrosis. In the detailed description, NMR-diagnosis, X-ray diagnosis and radiological diagnosis are described as diagnostic methods.
[0023]
German application DE 198 26 653 claims porphyrins as necrotrophic substances for the treatment of tumors. In this application it is described that this compound is enriched in the necrotic and hypoxic regions of tumors. This compound can be used for diagnostic purposes in the form of a metal derivative with a paramagnetic ion or radioisotope.
[0024]
Both applications DE19646662 and DE19824653 cannot perform necrosis and imaging of the tumor independently of each other, the imaging being the necrotic part of the tumor.
[0025]
It is an object of the present invention to provide a contrast agent for MR-imaging which is suitable for imaging plaques, lymph nodes, infarcted and necrotic tissues as well as for independent imaging of infarcts and tumors. It is.
[0026]
Surprisingly, the critical micelle formation concentration <10− 3mol / l, hydrodynamic micelle diameter (2Rh)> 1 nm and proton relaxation in plasma (R1It has been found that perfluoroalkyl-containing metal complexes with> 10 l / mmol · s are very suitable as contrast agents in MR-imaging for imaging plaques. In addition, these compounds can be used for imaging lymph nodes, infarcted and necrotic tissues, and for independent imaging of necrotic and tumor tissues.
[0027]
Suitable perfluoroalkyl-containing metal complexes for use according to the invention include perfluoroalkyl side chains in the molecule as non-polar moieties, which are optionally linked to the whole molecule via a lipophilic linker. , Is understood to be an amphiphilic compound. The polar part of the compounds according to the invention is formed by one or more metal complexes and optionally present polar groups.
[0028]
In aqueous systems, this amphiphilic molecule exhibits properties characteristic of a classic surfactant (eg sodium dodecyl sulfate, SDS). Thus, the surface tension of the water decreases. The so-called CMC (critical micelle formation concentration (mol / l)) can be measured by a tension measurement method. For this purpose, the surface tension is measured depending on the concentration of the substance to be measured. The CMC can be calculated from the obtained function (surface tension course (c)). The critical micelle formation concentration according to the present invention is <10− 3mol / l, advantageously <10− 4mol / l.
[0029]
The amphiphilic compounds according to the invention associate in solution and exist as aggregates. The size (2Rh) of this type of aggregate (for example, micelles, small rods, oblate ellipsoids, etc.) can be measured using photon collection spectroscopy (PCS).
[0030]
Therefore, the hydrodynamic micelle diameter (2Rh) is used as a second criterion, which must be> 1 nm. According to the invention, preference is given to perfluoroalkyl-containing metal complexes whose 2Rh is ≧ 3 nm, particularly preferably> 4 nm.
[0031]
CMC measurement and photon / correlation / spectroscopy are also available in -D. Doerfler, "Grenzflachen-und Kolloidchemie", Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, VSH 1994.
[0032]
As a third criterion, at 40 ° C. and a magnetic field strength of 0.47 Tesla, proton relaxation (R1). This relaxation is represented by [l / mmol · s], and the proton relaxation time T1For the purposes according to the invention, which is a quantitative measure for the shortening of, the relaxivity must be as high as possible,> 10 l / mmol · s, preferably> 13 l / mmol · s, particularly advantageous > 15 l / mmol · s.
[0033]
Relaxation R of MR-contrast agents according to the invention1[L / mmol · s] is Fa. Measurements were taken on a Bruker Minispec P20 instrument. This measurement was performed at 40 ° C. and a magnetic field strength of 0.47 Tesla. Perform 8 measurement points from each T1-sequence: 180 ° -TI-90 °, inversion recovery. Fa. Kreab bovine plasma is used. The contrast agent concentration [mmol / l] is between 0.30 and 1.16 in the formulation.
[0034]
In an embodiment of the invention, the compounds of the general formula I according to claims 8 to 11 are used as advantageous compounds. This is a known compound described in WO 97/26017. Its manufacture is also evident from this WO specification. Surprisingly, it has been shown that these compounds are also very suitable as MRI-contrast agents for imaging plaques. Particularly preferred compounds are the metal complexes I-IV, VI and XI-XIII (see Table 1).
[0035]
In another embodiment of the invention, preference is given to using compounds of the general formula Ia according to claims 12 to 21. These compounds are known and are described in WO 99/01161. Its use as MRI-contrast agent for plaque imaging has not been described previously. The metal complex XIV of this compound (see Table 1) is particularly advantageously used.
[0036]
In a further preferred embodiment according to the invention, the general formula Ib
[0037]
Embedded image
Figure 2004506025
[0038]
[Wherein K is a group represented by the general formula IIb
[0039]
Embedded image
Figure 2004506025
[0040]
(Where R1Represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an atomic number of 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70,
R2And R3Is a hydrogen atom, C1~ C7-Alkyl group, benzyl group, phenyl group, -CH2OH or -CH2-OCH3Represents
U2Is the group L1, But in this case L1And U2May be, independently of one another, the same or different) complexing agents or metal complexes,
A1Is a hydrogen atom, a linear or branched C1~ C30Represents an alkyl group, which is optionally interrupted by 1 to 15 oxygen atoms and / or optionally 1 to 10 hydroxy groups, 1 to 2 COOH groups, phenyl groups, benzyl groups and / or ORg-Group (where RgIs a hydrogen atom or C1~ C7-Representing an alkyl group), or A1Is -L1-RFRepresents
[0041]
L1Is a linear or branched C1~ C30Represents an alkylene group, which is optionally interrupted by 1 to 10 oxygen atoms, 1 to 5 -NH-CO- groups, 1 to 5 -CO-NH- groups or optionally by COOH- groups. Substituted phenylene group, 1 to 3 sulfur atoms, -N (B1) -SO2-1 to 2 groups and / or -SO2−N (B1) -Group (where B1Is A1), NHCO-, CONH-, and -N (B1) -SO2-Group or -SO2−N (B1)-Group and / or optionally a group RFHas been replaced by
RFIs a linear or branched formula CnF2nE represents a perfluorinated alkyl group, wherein n represents a numerical value of 4 to 30, and E represents a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or hydrogen atom;
And optionally the acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or as amino acids or amino acid amides].
[0042]
Since the compounds according to the invention have been adapted for NMR diagnostic applications, the metal ions of the groups giving rise to the signals must be paramagnetic. This is, in particular, the divalent and trivalent ions of the elements with atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 and 58 to 70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III) ) And ytterbium (III) ions. Due to its strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (III) ions It is particularly advantageous.
[0043]
Manganese (II), iron (II), iron (III), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III), gadolinium (III) and ytterbium (III), especially dysprosium (III) ions are preferred.
[0044]
Alkyl group, R2, R3, RgMay advantageously be straight-chain or branched. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, and 1,2-dimethylpropyl are exemplified. it can.
[0045]
R2, R3, RgAdvantageous with respect to hydrogen and C1~ C4Alkyl groups, particularly preferably hydrogen and methyl groups.
[0046]
Benzyl group and phenyl group R2, A1And B1May have a substituent on the phenyl ring. Examples of the substituent include a COOH- group.
[0047]
The compound of the formula Ib has the group L1And U2, L1And U2May be different from each other.
[0048]
C1~ C30-Alkylene group U2May be linear or branched. For example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, n-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, n-pentylene, 1-methylbutylene, 2-methylbutylene, 3-methylbutylene, 1,2-dimethylpropylene Can be mentioned.
[0049]
U in the sense of alkylene2Is C1~ C10-Alkylene groups are preferred;1~ C4-Alkylene groups are particularly preferred.
[0050]
C1~ C30-Alkyl group A1May be linear or branched. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n -Hexyl.
[0051]
C1~ C30-Alkyl group A1May be interrupted by 1 to 15 oxygen atoms and / or may be substituted by 1 to 10 hydroxy groups, 1 to 5 alkoxy groups or 1 to 2 COOH groups, for example
[0052]
Embedded image
Figure 2004506025
[0053]
A1Has the preferred meaning of a hydrogen atom, C1~ C10An alkyl group,
[0054]
Embedded image
Figure 2004506025
[0055]
The compound of the general formula Ib has the group L1-RFAnd these groups may be different from each other.
[0056]
Group L1Where α is the bond to the nitrogen atom and β is the group RFRepresents a bond to:
[0057]
Embedded image
Figure 2004506025
[0058]
Embedded image
Figure 2004506025
[0059]
Embedded image
Figure 2004506025
[0060]
The advantages are:
[0061]
Embedded image
Figure 2004506025
[0062]
It is.
[0063]
Group L1Are particularly advantageous in the present invention.
[0064]
U2Is L1And the groups indicated as advantageous and particularly advantageous with respect to, and the groups mentioned above and optionally more and particularly advantageous with respect to the meaning alkylene, provided that the nitrogen atom at the α-position and the terminal SO (of the β-position)2-Or CO- groups must not be present.
[0065]
Preferred groups B1Is a hydrogen atom, a linear or branched C1~ C10Alkyl groups, which may be interrupted by 1 to 5 oxygen atoms and / or 1 to 5 hydroxy groups, 1 to 2 COOH groups, phenyl groups optionally substituted by COOH groups, benzyl Group and / or -ORgGroup (RgThe group is hydrogen or C1~ C3-Representing an alkyl group).
[0066]
The preferred group RFIs a linear or branched formula CnF2nE is a perfluoroalkyl group, wherein n represents a numerical value of 4 to 15, and E represents a terminal fluorine atom.
[0067]
General formula Ib according to the invention
[0068]
Embedded image
Figure 2004506025
[0069]
[Wherein K is a group represented by the general formula IIb
[0070]
Embedded image
Figure 2004506025
[0071]
Which represents a complexing agent or a metal complex of the present invention can be produced by the following method:
Method A
The carboxylic acid of the formula IIIb is already a metal ion equivalent R1Having.
[0072]
Embedded image
Figure 2004506025
[0073]
Optionally, an in situ activated carboxylic acid IIIb (R1Represents a metal ion equivalence) with an amine IVb to convert to an amide Ib.
[0074]
This process for preparing metal complex carboxylic acid amides is known from DE 196 52 386.
[0075]
The metal complex carboxylic acid IIIb and the metal complex carboxylic acid used in the coupling reaction, which optionally have protected carboxy and / or hydroxy groups, are protected in an amount of up to 5 molar equivalents, preferably from 0.5 to A mixture consisting of 2 molar equivalents of at least one solubilizing agent is prepared in a preconnected reaction step and (for example by evaporating, freeze-drying or spray-drying an aqueous or water-miscible solution of the components) Or by precipitating from such a solution with an organic solvent) and subsequently reacting in DMSO with a dehydrating reagent and optionally a binding aid, optionally a metal complex carboxylic acid, a dehydrating reagent and optionally a binding aid. May be formed in situ by adding one or more solubilizing agents to a DMSO suspension consisting of Kill.
[0076]
The reaction solution prepared in this way is kept for a pretreatment (acid activation) for 1 to 24 hours, preferably 3 to 12 hours, at a temperature of 0 to 50 ° C., preferably at room temperature.
[0077]
Subsequently, general formula IVb
[0078]
Embedded image
Figure 2004506025
[0079]
[Where R3, L1, RFAnd A1Represents an amine of the above formula without solvent or in a solvent such as dimethylsulfoxide, an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or a mixture thereof, formamide, dimethylformamide, water or a mixture of said solvents, preferably dimethyl sulfoxide. The sulfoxide is dissolved in water or mixed with water and added. For the amide bond, the reaction solution thus obtained is kept at 0-70 ° C., preferably at 30-60 ° C., for 1 to 48 hours, preferably for 8 to 24 hours.
[0080]
In some cases, it has been shown to be advantageous to use the amine in its salt form, for example as hydrobromide or as hydrochloride, in the reaction. For release of the amine, it is possible to add a base such as, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, tripropylamine, tributylamine, lithium hydroxide, lithium carbonate, sodium hydroxide or sodium carbonate. Proven to be advantageous.
[0081]
Subsequent cleavage of any protecting groups which may still be present.
[0082]
The reaction product is isolated in a manner known to the expert, preferably by precipitation with an organic solvent, preferably acetone, 2-butanone, diethyl ether, acetate, methyl tert-butyl ether, isopropanol or mixtures thereof. . Further purification can be performed, for example, by chromatography, crystallization or ultrafiltration.
[0083]
As the solubilizer, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, trialkylammonium salts, tetraalkylammonium salts, urea, N-hydroxyimide, hydroxyaryltriazole, substituted phenols and salts of heterocyclic amines are preferred. Examples include: lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, sodium bromide, sodium iodide, lithium methanesulfonate, sodium methanesulfonate, lithium p-toluenesulfonate, p-toluenesulfone. Sodium acid, potassium bromide, potassium iodide, sodium chloride, magnesium bromide, magnesium chloride, magnesium iodide, tetraethylammonium-p-toluenesulfonic acid, tetramethylammonium-p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate Triethylammonium p-toluenesulfonate, 2-morpholinoethylsulfonic acid, 4-nitrophenol, 3,5-dinitrophenol, 2,4-dichlorophenol, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy B carboxymethyl phthalimide, urea, tetramethylurea, N- methylpyrrolidone, dimethylformamide, and cyclic ureas, wherein those first five listed in is advantageous.
[0084]
As a dehydrating reagent, a drug known to all specialists can be used. For example, carbodiimide and onium reagents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide-hydrochloride (EDC), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium Hexafluorophosphate (BOP) and O- (benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), preferably DCCI, may be mentioned. In the literature, for example, the following suitable methods are described.
[0085]
[Outside 1]
Figure 2004506025
[0086]
Suitable binding auxiliaries to be used optionally are all those known to the expert (Houben-Weyl, Method der organischen Chemie, Vol. XV / 2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974). Examples include 4-nitrophenol, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole, 3,5-dinitrophenol and pentafluorophenol. Preference is given to 4-nitrophenol and N-hydroxysuccinimide, the reagents mentioned first being particularly preferred.
[0087]
The elimination of the protecting group is carried out in a manner known to the expert, for example hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of an ester with an alkali in an aqueous alcohol solution at a temperature of 0 to 50 ° C., acid saponification with a mineral acid or For example, in the case of t-butyl ester, saponification using trifluoroacetic acid [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.A. W. Greene and P.S. G. FIG. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], and hydrogen / palladium / carbon is used in the case of benzyl ether.
[0088]
Starting material, formula IIIb
[0089]
Embedded image
Figure 2004506025
[0090]
The preparation of the compounds is known from DE 196 52 386.
[0091]
General formula IVb
[0092]
Embedded image
Figure 2004506025
[0093]
The amine of formula (I) is a commercial product (Fluorochem, ABCR) or can be obtained from a compound of general formula Vb by reacting it with an amine of general formula VIb followed by reduction of a compound of general formula VIIb by the following method:
[0094]
Embedded image
Figure 2004506025
[0095]
[Wherein, RF, A1, L1And R3Represents the above, and L ′ represents α-CH2-A group L still lacking a group1And RgRepresents hydrogen or a methyl group].
[0096]
The acid Vb is activated prior to the reaction with the amine VIb by the method already described in the literature for the activation of the carboxylic acid IIIb. R for methyl groupgIs subject to amine decomposition.
[0097]
The compounds of the general formula Vb are commercial products (Fluorochem, ABCR) or are prepared as described in DE 196 03 033.
[0098]
The compound of general formula VIb is a commercial product (Fluorochem, ABCR) or is available from Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI / 2, Stickstoff mein, Georg-Terg, Thorg, Germany. E. FIG. Rickman and T.R. Atkins, Am. Chem. Soc. , 96: 2268, 1974, 96: 2268; Chavez and A. D. Sherry, J. et al. Org. Chem. 1989, 54: 2990: {The compound of general formula IVb can be prepared in a known manner [Helv. Chim. Acta, 77:23 (1994)], obtained by reduction of compounds of general formula VII with, for example, diborane or lithium aluminum hydride and elimination of protecting groups.
[0099]
Method B
As a starting material, R1Represents the meaning of hydrogen (metal equivalent R1Carboxylic acids of the general formula IIIx are used. This carboxyl group is protected in a manner known to the expert to give compounds of the general formula IIIy,5Represents an arbitrary protecting group;5'Represents its precursor.
[0100]
Embedded image
Figure 2004506025
[0101]
Carboxyl protecting groups are, for example, straight-chain or branched C1~ C6-Alkyl-, aryl- and aralkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis (p-nitrophenyl) -methyl and Trialkylsilyl groups can be mentioned. A t-butyl group is preferred.
[0102]
Embedded image
Figure 2004506025
[0103]
The reaction of the protected carboxylic acid IIIy with the amine of the general formula IVb and the removal of the protecting group is carried out as described in method A, in a subsequent step the carboxylic acid Ix obtained is disclosed, for example, in DE 195 25 924 As such, it is reacted with at least one metal oxide or metal salt of the element of the desired atomic number.
[0104]
The metal complexes obtained from process A or B still have free COOH groups, which may also be present as physiologically tolerable inorganic or organic salts. Neutralization of any free carboxyl groups still present may be effected, for example, by sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates) and / or organic bases, e.g. Secondary and tertiary amines such as ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl-, and N, N-dimethylglucamine, and basic amino acids such as lysine, arginine and ornithine or the amides of the original neutral or acidic amino acids. is there.
[0105]
It is particularly advantageous according to the invention to use metal complexes V, VII, VIII, IX and X (see Table 1).
[0106]
The compounds of the general formula Ib are very suitable as MRI-contrast agents for plaque imaging.
[0107]
In another preferred embodiment of the invention, the compounds of the general formula Ic
[0108]
Embedded image
Figure 2004506025
[0109]
[Where,
R represents a mono- or oligosaccharide group linked via the 1-OH-position or the 1-SH-position;
RFIs a linear or branched formula -CnF2nRepresents a perfluorinated carbon chain having E, E represents a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or hydrogen atom, and n represents a numerical value of 4 to 30,
K is the general formula IIc,
[0110]
Embedded image
Figure 2004506025
[0111]
(Where R1Represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70, provided that at least two R1Represents a metal ion equivalent;
R2And R3Is independently of each other a hydrogen atom, C1~ C7-Alkyl group, benzyl group, phenyl group, -CH2OH or -CH2OCH3And
U is -C6H4-O-CH2-Ω-,-(CH2)1 − 5-Ω, phenylene group, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-Ω, -C6H4− (OCH2CH2)0 − 1-N (CH2COOH) -CH2-Ω or optionally interrupted by one or more oxygen atoms, 1 to 3 -NHCO- groups, 1 to 3 -CONH- groups and / or-(CH2)0 − 5C substituted with 1 to 3 COOH-groups1~ C12-Alkylene group or C7~ C12-C6H4Represents an —O— group, wherein ω is a bonding position to —CO—), or
Formula IIIc,
[0112]
Embedded image
Figure 2004506025
[0113]
(Where R1Represents the above, and R4Is a hydrogen atom or R1Represents the metal ion equivalents listed in1Is -C6H4-O-CH2-Ω-, where ω is the bonding position to -CO-), or
General formula IVc
[0114]
Embedded image
Figure 2004506025
[0115]
(Where R1And R2Represents the above) or
General formula VcA or VcB
[0116]
Embedded image
Figure 2004506025
[0117]
(Where R1Represents the above) or
General formula VIc
[0118]
Embedded image
Figure 2004506025
[0119]
(Where R1Represents the above) or
General formula VIIc
[0120]
Embedded image
Figure 2004506025
[0121]
(Where R1Represents the above,
U1Is -C6H4-O-CH2-Ω-, where ω is the bonding position to -CO-), or
General formula VIIIc
[0122]
Embedded image
Figure 2004506025
[0123]
(Where R1Represents a metal complex described above), and
The free acid groups optionally present in group K may be present as salts of organic and / or inorganic bases or as amino acids or amino acid amides;
G represents a group functionalized in at least three places selected from the following groups a) to j) when K represents a metal complex IIc to VIIc:
[0124]
Embedded image
Figure 2004506025
[0125]
Embedded image
Figure 2004506025
[0126]
Embedded image
Figure 2004506025
[0127]
And G represents a group functionalized in at least three places selected from k) or l) when K represents metal complex VIIIc:
[0128]
Embedded image
Figure 2004506025
[0129]
At this time, α represents the bonding position of G to the complex K, β represents the bonding position of G to the group Y, and γ represents the bonding position of G to the group Z;
Y is -CH2-, Δ- (CH2)(1 − 5)CO-β, δ-CH2-CHOH-CO-β or δ-CH (CHOH-CH2OH) -CHOH-CHOH-CO-β, where δ represents the position of attachment to the sugar residue R, β represents the position of attachment to the group G,
Z is
[0130]
Embedded image
Figure 2004506025
[0131]
Wherein γ is the bonding position of Z to group G and ε is the perfluorinated group R of ZFIs the bonding position to
l1, M1Represents an integer 1 or 2 independently of each other,
p1Represents an integer of 1 to 4] with a sugar residue of perfluoroalkyl.
[0132]
Since it has been decided to use the compounds according to the invention for NMR-diagnosis, the metal ions of the signal-forming groups must be paramagnetic. These are, in particular, divalent and trivalent ions of the elements with atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 and 58 to 70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium ( III) ions and ytterbium (III) ions. Due to its strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) ions It is particularly advantageous.
[0133]
Manganese (II), iron (II), iron (III), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III), gadolinium (III) and ytterbium (III), especially dysprosium (III) ions are preferred.
[0134]
R1Wherein the optionally present acidic hydrogen atom, ie a hydrogen atom which is not replaced by a central ion, can optionally be completely or partially replaced by cations of inorganic and / or organic bases or by amino acids or amino acid amides. .
[0135]
Suitable inorganic cations are, for example, lithium, potassium, calcium and especially sodium ions. Suitable cations of organic bases are, in particular, primary, secondary or tertiary amines such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine, and amides are acidic or neutral amino acids if not amides.
[0136]
Particularly preferred compounds of the general formula Ic are those having a macrocyclic group K of the general formula IIc.
[0137]
The group U in the metal complex K is preferably -CH2-Or C6H4-O-CH2Represents -ω, where ω is the bonding position to -CO-.
[0138]
An alkyl group in the macrocyclic group of the general formula IIc, R2And R3May be straight-chain or branched. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, and 1,2-dimethylpropyl are exemplified. it can. Advantageously, R2And R3Are independently hydrogen or C1~ C4-Represents alkyl. In a particularly advantageous embodiment, R2Represents methyl, R3Represents hydrogen.
[0139]
A benzyl group or a phenyl group R in the macrocyclic group K in the general formula IIc2Or R3May be substituted in the ring.
[0140]
The group R in the general formula Ic represents a mono- or oligosaccharide group or a thiosugar residue linked via the 1-OH-position or the 1-SH-position, wherein this represents one or more OH groups. Instead of the group, it may be a deoxy sugar having an H-atom. In a preferred embodiment of the invention, R represents a monosaccharide group having 5 to 6 carbon atoms, preferably glucose, mannose, galactose, ribose, arabinose or xylose or their deoxysugars, for example 6-deoxygalactose ( Fucose) or 6-deoxymannose (rhamnose) or its thiosugar, glucose, mannose and galactose being particularly preferred.
[0141]
Of the compounds according to the invention of the general formula Ic, RF-CnF2n + 1Are preferred. n preferably represents the value 4 to 15. In particular, the group -C4F9, -C6FThirteen, -C8F17, -C12F25And -C14F29And the groups of the compounds described in Examples.
[0142]
The group G having at least three functional groups in the general formula Ic, which stands for "backbone", is a lysine group (a) or (b) in a preferred embodiment of the invention.
[0143]
Y and Z represent a linker described in the general formula Ic, wherein Z is independently of the other
[0144]
Embedded image
Figure 2004506025
[0145]
Y represents a group δ-CH2Advantageously represents -CO- [beta].
[0146]
General formula Ic
[0147]
Embedded image
Figure 2004506025
[0148]
Wherein K has the meaning of a metal complex of the general formulas IIc to VIIc and G has the meaning of the formulas a) to j), wherein Y, Z, R, RF, M1, P1And l1Represents the above-mentioned meaning.)] The perfluoroalkyl-containing metal complex having a sugar residue represented by the general formula IIi
[0149]
Embedded image
Figure 2004506025
[0150]
(Where R5Represents an atomic number 23 to 29, 42 to 46, or 58 to 70 or a carboxy protecting group;2, R3And U represents the same as defined above), or a general formula IIIi
[0151]
Embedded image
Figure 2004506025
[0152]
(Where R4, R5And U1Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula IVi
[0153]
Embedded image
Figure 2004506025
[0154]
(Where R5And R2Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula Vi or Vii
[0155]
Embedded image
Figure 2004506025
[0156]
(Where R5Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula VIi
[0157]
Embedded image
Figure 2004506025
[0158]
(Where R5Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula VIIi
[0159]
Embedded image
Figure 2004506025
[0160]
(Where R5And U1Represents a carboxylic acid of the general formula IXc, optionally in activated form
[0161]
Embedded image
Figure 2004506025
[0162]
Wherein G has the meaning of formulas a) to j), and R, RF, Y, Z, m1And p1Represents an above-mentioned amine) and is optionally converted to a metal complex of the general formula Ic by subsequent elimination of optionally present protecting groups,
Or
R5When represents a protecting group, after removing this protecting group, in the next step, at least one metal oxide or metal salt of an element having an atomic number of 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70 by a known method. It is prepared by reacting and, if desired, subsequently replacing the optionally present acidic hydrogen atom by a cation, amino acid or amino acid amide of an inorganic or organic base.
[0163]
The compounds according to the invention of the general formula Ic, in which K represents a metal complex of the general formula VIIIc and G represents the formula k) or 1), are known compounds of the general formula VIIIi
[0164]
Embedded image
Figure 2004506025
[0165]
[Wherein, R5Represents a metal equivalent or a carboxy protecting group having an atomic number of 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70] and a general formula Xc
[0166]
Embedded image
Figure 2004506025
[0167]
Wherein G represents formula k) or l), and R, RF, Y, Z, m1And p1Represents a bond as described above, and optionally is converted to a metal complex of the general formula Ic by the optional reaction of a carboxylic acid, optionally followed by elimination of an optionally present protecting group,
Or
R5When represents a protecting group, after removing this protecting group, in the next step, at least one metal oxide or metal salt of an element having an atomic number of 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70 by a known method. It is prepared by reacting and, if desired, subsequently replacing any acidic hydrogens present with cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
[0168]
The carboxylic acids of the general formulas IIi to VIIi used are known compounds or are prepared by the methods described in the examples. The preparation of carboxylic acids of the general formula IIi is known from DE 196 52 386. The preparation of carboxylic acids of the general formula IVi is evident from DE 197 28 954.
[0169]
The precursor for the compound of general formula VcA is N3-(2,6-dioxomorpholinoethyl) -N6-(Ethoxycarbonylmethyl) -3,6-diaza-octanediacid, which is described in EP263059.
[0170]
The compounds of the general formula VcB are derived from the isomer diethylenetriamine-pentaacetic acid which is linked via the acetic acid located at the central N-atom. This DTPA is described in patents DE19507819 and DE19550858.
[0171]
The compound of general formula VIc is derived from N- (carboxymethyl) -N- [2- (2,6-dioxo-4-morpholinyl) -ethyl] -glycine, the preparation of which is described in J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59 (2), 104-107.
[0172]
The compound of general formula VIIc is derived from 1- (4-carboxymethoxybenzyl) -ethylenediamine-tetraacetic acid, which is described in patent US Pat. No. 4,622,420.
[0173]
Perbenzylated sugar acids used as starting materials are described in Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 No. 24, p 3634ff. Thus, for example, the production of 1-O-acetic acid of perbenzylglucose is via trichloroacetimidate via BF in THF.3Carried out in two steps: reaction with hydroxyacetic acid ethyl ester over the catalyst and subsequent saponification with NaOH in MeOH / THF.
[0174]
In a preferred method, the perbenzylated saccharide acid used as starting material is prepared by dissolving a perbenzylated 1-OH-sugar in an organic solvent immiscible with water and the general formula XIc
Nu-L-COO-Sg (XIc)
[In the formula, Nu represents a leaving group, and L represents-(CH2)(1 − 5), -CH2-CHOH-, CH (CHOH-CH2OH) -CHOH-CHOH-, and Sg represents a protecting group.] With an alkylating reagent in the presence of a base and optionally a phase transfer catalyst. As the leaving group, in the alkylating reagent of the general formula XIc, for example, the groups -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9Or -OSO2C8F17May be contained.
[0175]
Protecting groups are ordinary acid protecting groups. This protecting group is highly trusted by professionals (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Revised Edition, TW Green and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York, NY 91, New York. ).
[0176]
The reaction according to the invention can be carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably between 0 ° C and room temperature. The reaction time is between 10 minutes and 24 hours, preferably between 20 minutes and 12 hours.
[0177]
The base is added as a solid, preferably as a fine powder, or as a 10-70%, preferably 30-50% strength aqueous solution. Preferred bases are NaOH and KOH.
[0178]
As the water-immiscible organic solvent, for example, toluene, benzene, CF3Using benzene, hexane, cyclohexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, MTB or mixtures thereof.
[0179]
As phase transfer catalysts, the processes according to the invention use quaternary ammonium salts or phosphonium salts or crown ethers known for this purpose, for example [15] -crown-5 or [18] -crown-6. Preference is given to quaternary ammonium salts having the same or different four hydrocarbon radicals in the cation, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl. The hydrocarbon groups on the cation must be large enough to achieve good solubility of the alkylating reagent in organic solvents. In the present invention, in particular, N (butyl)4 +-Cl−, N (butyl)4 +-HSO4 −Is preferred, but N (methyl)4 +-Cl−Also use
[0180]
As particularly preferred compounds of the general formula Ic, the metal complexes XV shown in Table 1 (Example 1) are used in the present invention.
[0181]
In another preferred embodiment of the invention, the compounds of the general formula Id
[0182]
Embedded image
Figure 2004506025
[0183]
[Where,
RFIs the formula -CnF2nRepresents a linear or branched perfluorinated carbon chain having E, E represents a terminal fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a hydrogen atom, n represents a numerical value of 4 to 30,
K is the general formula IId,
[0184]
Embedded image
Figure 2004506025
[0185]
(Where R1Represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70, provided that at least two R1Represents a metal ion equivalent;
R2And R3Is independently of each other a hydrogen atom, C1~ C7-Alkyl group, benzyl group, phenyl group, -CH2OH or -CH2OCH3And
U is -C6H4-O-CH2-Ω-,-(CH2)1 − 5-Ω, phenylene group, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-Ω-, -C6H4− (OCH2CH2)0 − 1-N (CH2COOH) -CH2-Ω or optionally interrupted by one or more oxygen atoms, 1 to 3 -NHCO- groups, 1 to 3 -CONH- groups and / or-(CH2)0 − 5C substituted with 1 to 3 COOH-groups1~ C12-Alkylene group or C7~ C12-C6H4Represents an —O— group, wherein ω is a bonding position to —CO—), or
General formula IIId,
[0186]
Embedded image
Figure 2004506025
[0187]
(Where R1Represents the above, and R4Is a hydrogen atom or R1Represents the metal ion equivalents listed in1Is -C6H4-O-CH2-Ω-, where ω is the bonding position to -CO-), or
General formula IVd
[0188]
Embedded image
Figure 2004506025
[0189]
(Where R1And R2Represents the above) or
General formula VdA or VdB
[0190]
Embedded image
Figure 2004506025
[0191]
(Where R1Represents the above) or
General formula VId
[0192]
Embedded image
Figure 2004506025
[0193]
(Where R1Represents the above) or
General formula VIId
[0194]
Embedded image
Figure 2004506025
[0195]
(Where R1Represents the above,
U1Is -C6H4-O-CH2-Ω-, wherein ω is a bonding position to -CO-), and
The free acid groups optionally present in group K may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or as amino acids or amino acid amides;
G represents a group functionalized in at least three places selected from the following groups a) to i):
[0196]
Embedded image
Figure 2004506025
[0197]
Embedded image
Figure 2004506025
[0198]
Here, α represents the bonding position of G to the complex K, β represents the bonding position of G to the group R, and γ represents the bonding position of G to the group Z,
Z is
[0199]
Embedded image
Figure 2004506025
[0200]
Wherein γ is the bonding position of Z to group G and ε is the perfluorinated group R of ZfIs the bonding position to
R represents a polar group selected from complexes K of the general formulas IId to VIId, where R1Represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an atomic number of 20, 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70,
And group R2, R3, R4, U and U1Represents the above, or
Folic acid residue
Or
-CO-, SO2-Or a carbon chain having 2 to 30 carbon atoms linked to the group G via a direct bond, which is linear or branched, saturated or unsaturated, optionally 1 to 10 oxygen atoms, Interrupted by 1 to 5 -NHCO- groups, 1 to 5 -CONH- groups, 1 to 2 sulfur atoms, 1 to 5 NH- groups or 1 to 2 phenylene groups and optionally 1 to 2 OH- groups 2 pieces, NH2-One or two groups,-one or two -COOH- groups, or SO3May be substituted by one or two H-groups, or
Optionally 1-8 OH-groups, 1-5 COOH-groups, SO31 to 2 H groups, NH21 to 5 groups, C1~ C4-May be substituted with 1 to 5 alkoxy groups,
l1, M1, P2Each independently represent an integer 1 or 2]. A perfluoroalkyl-containing metal complex having a polar group of the formula:
[0201]
Since it has been decided to use the compounds according to the invention for NMR-diagnosis, the metal ions of the signal-forming groups must be paramagnetic. This is especially a divalent or trivalent ion of the elements with atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 and 58 to 70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium ( III) ions and ytterbium (III) ions. Due to its strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) ions It is particularly advantageous.
[0202]
Manganese (II), iron (II), iron (III), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III), gadolinium (III) and ytterbium (III), especially dysprosium (III) ions are preferred.
[0203]
R1Wherein the optionally present acidic hydrogen atom, ie a hydrogen atom which is not replaced by a central ion, can optionally be completely or partially replaced by cations of inorganic and / or organic bases or by amino acids or amino acid amides. .
[0204]
Suitable inorganic cations are, for example, lithium, potassium, calcium and especially sodium ions. Suitable cations of organic bases are, in particular, primary, secondary or tertiary amines such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, the cations of lysine, arginine and ornithine, amides of amino acids which are otherwise acidic or neutral amino acids.
[0205]
Particularly preferred compounds of the general formula Id are those having a macrocyclic group K of the general formula IId, IIId, VdB or VIId.
[0206]
The group U in the metal complex K is preferably -CH2-Or C6H4-O-CH2Represents -ω, where ω is the bonding position to -CO-.
[0207]
An alkyl group in the macrocyclic group of the general formula IId, R2, R3May be straight-chain or branched. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, and 1,2-dimethylpropyl are exemplified. it can. Advantageously, R2And R3Are independently hydrogen or C1~ C4-Represents alkyl.
[0208]
In a particularly advantageous embodiment, R2Represents methyl, R3Represents hydrogen.
[0209]
A benzyl or phenyl group R in the macrocyclic group K in the general formula IId2Or R3May be substituted in the ring.
[0210]
The polar group R in the general formula Id represents, in a preferred embodiment, the complex K, which comprises Gd3+-Complex or Mn2+-Ca with complex2+-It may be a complex. Complexes K in which the polar group R has the general formula IId, IIId, VdA or VIId are particularly preferred. This is R1It is particularly advantageous to indicate the metal ion equivalent of 20, 25, 39 or 64 as
[0211]
In another preferred embodiment, the polar group R has the following meaning:
[0212]
Embedded image
Figure 2004506025
[0213]
In another preferred embodiment, the polar group R represents a folate residue.
[0214]
Of the compounds according to the invention of the general formula Id, RF-CnF2n + 1Are preferred. n preferably represents the value 4 to 15. In particular, the group -C4F9, -C6F1 3, -C8F17, -C12F25And -C14F29Is advantageous.
[0215]
The group G representing "skeleton" having at least three functional groups in the general formula Id is, in a preferred embodiment of the invention, a lysine group (a) or (b).
[0216]
Z represents a linker described in the general formula Id;
[0217]
Embedded image
Figure 2004506025
[0218]
Is advantageous.
[0219]
General formula Id
[0220]
Embedded image
Figure 2004506025
[0221]
[Where K, G, R, Z, RF, L1And p2Has the above-mentioned meaning] The perfluoroalkyl-containing metal complex having a polar group of the general formula IIk
[0222]
Embedded image
Figure 2004506025
[0223]
(Where R5Represents a metal ion equivalent or a carboxy protecting group having an atomic number of 23 to 29, 42 to 46, or 58 to 70;2, R3And U represents the above.
Or the general formula IIIk
[0224]
Embedded image
Figure 2004506025
[0225]
(Where R4, R5And U1Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula IVk
[0226]
Embedded image
Figure 2004506025
[0227]
(Where R5And R2Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula Vk or Vm
[0228]
Embedded image
Figure 2004506025
[0229]
(Where R5Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula VIk
[0230]
Embedded image
Figure 2004506025
[0231]
(Where R5Represents the above)) carboxylic acid,
Or the general formula VIIk
[0232]
Embedded image
Figure 2004506025
[0233]
(Where R5And U1Represents a carboxylic acid of the general formula VIIId, optionally in activated form
[0234]
Embedded image
Figure 2004506025
[0235]
(Where G, R, Z, RF, M1And p2Represents the aforementioned) and is optionally converted to a metal complex of the general formula Id by subsequent elimination of an optional protecting group,
Or
R5When represents a protecting group, after removing this protecting group, in the next step, at least one metal oxide or metal salt of an element having an atomic number of 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70 by a known method. It is prepared by reacting and, if desired, subsequently replacing any acidic hydrogen atoms present by cations of inorganic or organic bases, amino acids or amino acid amides.
[0236]
The carboxylic acids of the general formulas IIk to VIIk used are known compounds or are prepared by the methods described in the examples. The preparation of carboxylic acids of the general formula IIk is known from DE 196 52 386. The preparation of carboxylic acids of the general formula IVk is evident from DE 197 28 954.
[0237]
The precursor for the compound of general formula VdA is N3-(2,6-dioxomorpholinoethyl) -N6-(Ethoxycarbonylmethyl) -3,6-diaza-octanediacid, which is described in EP263059.
[0238]
The compounds of the general formula VdB are derived from the isomer diethylenetriamine-pentaacetic acid which is linked via the acetic acid located at the central N-atom. This DTPA is described in patents DE19507819 and DE19550858.
[0239]
The compound of general formula VId is derived from N- (carboxymethyl) -N- [2- (2,6-dioxo-4-morpholinyl) -ethyl] -glycine, the preparation of which is described in Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59 (2), 104-107.
[0240]
The compounds of the general formula VIId are derived from 1- (4-carboxymethoxybenzyl) -ethylenediamine-tetraacetic acid, the preparation of which is described in patent US Pat. No. 4,622,420.
[0241]
In the present invention, the metal complexes XVI of Table 1 are used as particularly preferred compounds of the general formula Id.
[0242]
In another advantageous embodiment of the invention, formulations containing paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances can be used. Advantageously, the paramagnetic and diamagnetic substances are present dissolved in the aqueous solution.
[0243]
As paramagnetic perfluoroalkyl-containing compounds, it is possible to use in the formulation all metal complexes of the abovementioned general formulas I, Ia, Ib, Ic and / or Id according to the invention.
[0244]
The diamagnetic perfluoroalkyl-containing material has the general formula XX:
RF-L2-B2(XX)
[Wherein, RFRepresents a linear or branched perfluoroalkyl group having 4 to 30 carbon atoms;2Represents a linker, and B2Represents a hydrophilic group]. Linker L2Is a direct bond, -SO2Represents a group or a linear or branched carbon chain of up to 20 carbon atoms, wherein the carbon chain is -OH, -COO−, -SO3-May be substituted with one or more groups and / or optionally -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 −-, -NH-, -NR9It may have one or more groups, an aryl ring or piperazine,9Is C1~ C20-Alkyl group, which may again contain one or more O atoms, and / or -COO−Or SO3-May be substituted with a group.
[0245]
Hydrophilic group B2Is mono- or disaccharide, adjacent -COO−Or -SO3 −One or more groups, dicarboxylic acid, isophthalic acid, picolinic acid, benzenesulfonic acid, tetrahydropyrandicarboxylic acid, 2,6-pyridinedicarboxylic acid, quaternized ammonium ion, aminopolycarboxylic acid, aminodipolyethylene glycol sulfone Acid, amino polyethylene glycol group, SO2− (CH2)2—OH groups, polyhydroxyalkyl chains having at least two hydroxy groups or one or more polyethylene glycol chains having at least two glycol units, wherein the polyethylene glycol chains are —OH or —OCH3Group at the end. Substances of this kind are in part already known or such substances have been freshly prepared in order to prepare the preparations according to the invention. Known perfluoroalkyl-containing substances and their preparation are described in the following documents:
[0246]
[Outside 2]
Figure 2004506025
[0247]
The preparation of the novel perfluoroalkyl-containing substances is carried out analogously to the compounds known from the literature and is described in the examples. This is of the general formula XXI
RF-X1(XXI)
Wherein R in the formulaFRepresents a linear or branched perfluoroalkyl group having 4 to 30 carbon atoms, and X1Is the following group:
[0248]
Embedded image
Figure 2004506025
[0249]
Embedded image
Figure 2004506025
[0250]
Embedded image
Figure 2004506025
[0251]
Embedded image
Figure 2004506025
[0252]
[Where n represents a number from 1 to 10].
[0253]
An advantageous diamagnetic perfluoroalkyl-containing material is a hydrophilic group B2As a monosaccharide.
[0254]
Particularly advantageous diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds are the perfluoroalkyl radicals R having 6 to 12 carbon atoms.f, Linker L2(This is -SO2Represents a group or a linear or branched carbon chain of up to 20 carbon atoms, wherein the carbon chain is -O-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO-,- SO2One or more groups or piperazine, wherein R is as defined above) and a hydrophilic group B2As a monosaccharide.
[0255]
A further preferred diamagnetic perfluoroalkyl-containing compound is a complex of a cyclodextrin and a perfluoroalkyl-containing compound. The complex is composed of α-, β- or γ-cyclodextrin and a compound of the general formula XXII:
A1-L3-RF(XXII)
[Where A1Represents an adamantane-, biphenyl- or anthracene molecule;3Represents a linker, and RFRepresents a linear or branched perfluoroalkyl group having 4 to 30 carbon atoms]. This linker L3Represents a linear hydrocarbon chain having 1 to 20 carbon atoms, which has one or more oxygen atoms, CO—, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR- groups, one or more of which may be interrupted by piperazine, wherein R is C1~ C5-Represents an alkyl group.
[0256]
Preferred compounds are the following:
[0257]
Embedded image
Figure 2004506025
[0258]
Embedded image
Figure 2004506025
[0259]
It is.
[0260]
The formulations of the present invention contain paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds in a mixing ratio of 5:95 to 95: 5. A mixing ratio of 40:60 to 60:40 of both substances is advantageous. Both substances are used in millimolar concentrations. A concentration of 0.5 to 1000 mmol per liter of solvent is reached. This solvent is preferably water. The metal concentration of the formulation is preferably between 50 and 250 mmol / l.
[0261]
Mixtures of paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds in which the perfluoroalkyl chain has 6 to 12 carbon atoms are preferred. Both paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds are particularly advantageous with perfluoroalkyl chains having 8 carbon atoms.
[0262]
The preparation of the formulation involves weighing the paramagnetic perfluoroalkyl-containing compound (component A) and the diamagnetic perfluoroalkyl-containing substance (component B) with respect to component A or B at a molecular rate of 0.05 to 0.95, in a suitable solvent. Performing by dissolving in A particularly preferred solvent is water. The usual formulation additives, such as buffers and Ca-salts of complexing agents, are then added to this solution in excess. Stir the solution vigorously at 10-100 ° C. Optionally, this solution is treated in an ultrasonic bath at 10-100 ° C. A further option consists in treating the solution with microwaves.
[0263]
For substances which do not dissolve in water as a single component, it is advantageous to add a solubilizing agent such as an alcohol (eg methanol or ethanol) or another solvent which is miscible with water and then slowly distill it off. It was shown to be. The distillation is performed under vacuum. Subsequently, the residue is dissolved in water and the solution is filtered. It is also possible to dissolve each component separately in a solvent and then combine them and continue the treatment as described above. A relatively high concentration solution (> 100 mmol) of the metal complex (component A) is pre-charged, then the component B is added neat and the solution is stirred as described above or by ultrasound or microwave. It has been shown to be advantageous to work with
[0264]
The gadolinium complexes I to XVI listed in Table 1 as particularly advantageous compounds have proven to meet the criteria according to the invention.
[0265]
Both paramagnetic compounds of the general formulas I, Ia, Ib, Ic and Id according to the invention as well as preparations comprising paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds are markedly used as contrast agents in MR-imaging for the imaging of plaques, tumors and necrosis. It is suitable.
[0266]
[Table 1]
Figure 2004506025
[0267]
[Table 2]
Figure 2004506025
[0268]
[Table 3]
Figure 2004506025
[0269]
Example
Example 1
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2-methoxy) -ethylamide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 4.51 g (60 mmol) of 2-methoxyethylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0270]
Yield: 30.28 g of a colorless solid (91% of theory).
[0271]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.10 H 2.44 N 2.42 F 55.76
Measurement value: C 30.87 H 2.58 N 2.35 F 55.51
b) N- (2-methoxyethyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecylamine
30 g (51.79 mmol) of the title compound from Example 1a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0272]
Yield: 26.93 g of a colorless solid (92% of theory).
[0273]
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 31.87 H, 2.85 N 2.48 F 57.14
Measured value: C 31.69 H 3.10 N 2.27 F 56.88
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (2-methoxyethyl) -N- (1H, 1H , 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex (metal complex X)
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 8.98 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 1b were added. The mixture was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0274]
Yield: 15.14 g of a colorless amorphous powder (81% of theory).
[0275]
Water content: 5.7%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.70 H 3.77 N 7.14 F 27.44
Gd 13.36
Measured value: C 34.51 H 3.94 N 7.02 F 27.25
Gd 13.18
Example 2
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2,3-dihydroxypropyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution of 5.47 g (60 mmol) of 2,3-dihydroxypropylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. did. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 15: 1).
[0276]
Yield: 29.70 g of a colorless solid (87% of theory).
[0277]
Elemental analysis:
Calculated value: C 30.32 H 2.20 N 2.36 F 54.35
Measured value: C 30.12 H 2.41 N 2.18 F 54.15
b) N- (2,3 dihydropropyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
30 g (48.8 mmol) of the title compound from Example 2a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 300 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. for 8 hours. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 15: 1).
[0278]
Yield: 24.07 g of a colorless solid (85% of theory).
[0279]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.05 H 2.61 N 2.41 F 55.66
Measured value: C 31.91 H 2.78 N 2.33 F 55.47
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N- (1H , 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex (metal complex V)
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 9.21 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 2b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0280]
Yield: 16.09 g of a colorless amorphous powder (85% of theory).
[0281]
Water content: 6.3%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.26 H 3.64 N 7.05 F 27.10
Gd 13.19
Measured value: C 34.12 H 3.83 N 6.91 F 26.88
Gd 12.93
Example 3
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (5-hydroxy-3-oxapentyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and, at 0 ° C., a solution consisting of 6.25 g (60 mmol) of 5-hydroxy-3-oxa-pentylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. Was added dropwise. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0282]
Yield: 32.20 g of a colorless solid (92% of theory).
[0283]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.54 H 2.65 N 2.30 F 53.01
Measurement value: C 31.61 H 2.84 N 2.14 F 52.85
b) N- (2-hydroxy-3-oxa-pentyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
30 g (49.24 mmol) of the title compound from Example 3a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. This was boiled under reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 50 ° C. for 10 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0284]
Yield: 26.09 g of a colorless solid (89% of theory).
[0285]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.28 H 3.05 N 2.35 F 54.25
Measured value: C 32.12 H 3.21 N 2.18 F 54.09
c) 1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (5-hydroxy-3-oxa-pentyl) -N -(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex (metal complex VIII )
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 9.45 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 3b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. Stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0286]
Yield: 16.10 g of a colorless amorphous powder (84% of theory).
[0287]
Water content: 5.7%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.83 H 3.84 N 6.96 F 26.76
Gd 13.03
Measured value: C 34.65 H 3.96 N 6.84 F 26.62
Gd 12.91
Example 4
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2-hydroxyethyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 3.66 g (60 mmol) of 2-aminoethanol and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0288]
Yield: 28.90 g of a colorless solid (89% of theory).
[0289]
Elemental analysis:
Calculated value: C 29.75 H, 2.14 N 2.48 F 57.14
Measured value: C 29.61 H, 2.29 N 2.37 F 57.01
b) N- (2-hydroxyethyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amine
28 g (49.54 mmol) of the title compound from Example 4a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and added to 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran). This was boiled under reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 50 ° C. for 10 hours. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 15: 1).
[0290]
Yield: 25.12 g of a colorless solid (92% of theory).
[0291]
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 30.50 H 2.56 N 2.54 F 58.59
Measured value: C 30.32 H 2.71 N 2.48 F 58.43
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (2-hydroxyethyl) -N- (1H, 1H , 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amine-amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 8.75 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 4b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0292]
Yield: 16.81 g of colorless amorphous powder (91% of theory).
[0293]
Water content: 7.2%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.08 H 3.64 N 7.23 F 27.77
Gd 13.52
Measured value: C 33.91 H 3.82 N 7.14 F 27.58
Gd 13.41
Example 5
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of dichloromethane. Next, ammonia gas was passed through the solution at 0 ° C. for about 2 hours. After stirring at 0 ° C. for 4 hours, the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0294]
Yield: 27.85 g (93% of theory).
[0295]
Elemental analysis:
Calculated value: C 27.66 H 1.55 N 2.69 F 61.97
Measurement value: C 27.49 H 1.72 N 2.54 F 61.81
b) 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecylamine, hydrochloride
27 g (51.8 mmol) of the title compound from Example 5a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 400 ml of ethanol / 10 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. for 8 hours. Evaporated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from a small amount of ethanol / diethyl ether.
[0296]
Yield: 26.75 g of a colorless crystalline solid (95% of theory).
[0297]
Elemental analysis:
Calculated value: C 26.51 H 2.04 N 2.58 F 59.41
Cl 6.52
Measured value: C 26.37 H 2.21 N 2.46 F 59.25
Cl 6.38
c) 3,6,9,12,15-Pentaoxahexadecanoic acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide
To 26.5 g (48.74 mmol) of the title compound from Example 5b and 14.8 g (146.2 mmol) of triethylamine dissolved in 300 ml of dichloromethane at 0 ° C., 3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoic acid 14.24 g (50 mmol) of chloride are added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred thoroughly for 30 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0298]
Yield: 32.03 g of a colorless oil (87% of theory).
[0299]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.57 H 4.00 N 1.85 F 42.75
Measurement value: C 36.46 H 4.12 N 1.76 F 42.53
d) N- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amine
31 g (41.03 mmol) of the title compound from Example 5c were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 15: 1).
[0300]
Yield: 27.68 g (91% of theory).
[0301]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.26 H 4.35 N 1.89 F 43.56
Measured value: C 37.11 H 4.51 N 1.73 F 43.41
e) 1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N-3,6,9,12,15-pentaoxa) -Hexadecyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium Complex (metal complex VII)
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 11.77 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 5d were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0302]
Yield: 18.05 g of a colorless amorphous powder (84% of theory).
[0303]
Water content: 6.2%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 37.28 H 4.47 N 6.21 F 23.87
Gd 11.62
Measured value: C 37.11 H 4.61 N 6.03 F 23.64
Gd 11.42
Example 6
a) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (12-amino-3,6,9-trioxa- Dodecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) and 3.66 (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide were dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulfoxide. This was cooled to 15 ° C., and 3.51 g (17 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added thereto, followed by stirring at 15 ° C. for 5 minutes. The solution was filtered to separate the urea. 14.66 g (60 mmol) of 1,12-diamino-3,6,9-trioxa-dodecane and 2.02 g (20 mmol) of triethylamine were added to the filtrate and this was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into 1500 ml of diethyl ether / 50 ml of n-butanol and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0304]
Yield: 12.66 g of a colorless amorphous powder (69% of theory).
[0305]
Water content: 3.5%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 30.16 H 4.54 N 8.49 F 27.96
Gd 13.61
Measured value: C 30.02 H 4.68 N 8.35 F 27.81
Gd 13.45
b) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid- [N-3,6,9,16-tetraoxa-13 -Aza-14-oxo-C19~ C26-Hepta-decafluoro) -hexacosyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex (metal complex IX)
2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid 11.3 g (21.64 mmol), lithium chloride 0.85 g (20 mmol) and N-hydroxysuccinimide 4.95 g (43 mmol) were added to 25 Dissolved in 150 ml of dimethylsulfoxide at ° C. This was cooled to 15 ° C. and added to 6.19 g (30 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at 15 ° C. for 5 hours. The solution was filtered to separate the urea. To the filtrate was added 12.5 g (10.82 mmol) of the title compound from Example 6a and 3.29 g (20 mmol) of triethylamine and this was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into 1300 ml of diethyl ether / 100 ml of acetone and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0306]
Yield: 13.01 g (90% of theory).
[0307]
Water content: 6.7%
Elemental analysis (calculation for water-free substances)
Calculated value: C 36.86 H 4.30 N 7.34 F 24.17
Gd 11.77
Measured value: C 36.68 H 4.41 N 7.25 F 24.03
Gd 11.55
Example 7
1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H , 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) and 3.66 (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide were dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulfoxide. This was cooled to 15 ° C., and 3.51 g (17 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added thereto, followed by stirring at 15 ° C. for 5 hours. The solution was filtered to separate the urea. 8.63 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 5b and 5.06 g (50 mmol) of triethylamine were added to the filtrate and this was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into 1500 ml of diethyl ether / 100 ml of acetone and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0308]
Yield: 13.86 g of a colorless amorphous powder (78% of theory).
[0309]
Water content: 9.3%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 33.28 H 3.42 N 7.51 F 28.87
Gd 14.05
Measured value: C 33.12 H 3.61 N 7.37 F 28.69
Gd 13.89
Example 8
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2,3,4,5,6-pentahydroxy) -hexylamide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 10.87 g (60 mmol) of glutamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 150 ml of dichloromethane / 150 of dioxane. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 8 hours. 400 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 5: 1).
[0310]
Yield: 30.71 g (78% of theory).
[0311]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.55 H 2.94 N 2.04 F 47.13
Measured value: C 31.44 H 3.09 N 1.97 F 47.01
b) N- (2,3,4,5,6, -pentahydroxyhexyl) -N-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amine
30 g (43.77 mmol) of the title compound from Example 8a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. This was boiled under reflux for 48 hours. It was cooled to 0 ° C., 500 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 500 ml of ethanol / 10 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. for 15 hours. This was evaporated to dryness in vacuo, the residue was taken up in 400 ml of a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted five times with 400 ml of chloroform each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 3: 1).
[0312]
Yield: 19.69 g of a colorless solid (67% of theory).
[0313]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.20 H 3.30 N 2.09 F 48.11
Measurement value: C 32.05 H 3.43 N 1.97 F 47.93
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N-2,3,5,6-penthydroxy)- Hexyl-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 15.88 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 8b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline was added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0314]
Yield: 16.10 g of a colorless amorphous powder (79% of theory).
[0315]
Water content: 6.3%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 36.64 H 3.93 N 6.55 F 25.17
Gd 12.26
Measured value: C 34.49 H 4.13 N 6.48 F 25.03
Gd@12.11
Example 9
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2,2-dimethyl-5-hydroxy-1,3-dioxepan-6-yl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and 9.67 g (60 mmol) of 5-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-ol and 6.07 g of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane at 0 ° C. (60 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours and subsequently at room temperature for 5 hours. 300 ml of water was added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0316]
Yield: 27.62 g (85% of theory).
[0317]
Elemental analysis:
Calculated value: C 34.30 H 3.03 N 2.11 F 48.54
Measured value: C 34.15 H 3.19 N 2.04 F 48.37
b) N- (1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
27 g (40.58 mmol) of the title compound from Example 9a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 26 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil for 20 hours under reflux. It was cooled to 0 ° C., 300 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 10 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. for 6 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 400 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract five times with 250 ml of chloroform each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 6: 1).
[0318]
Yield: 20.09 g of a colorless solid (81% of theory).
[0319]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.44 H 2.97 N 2.29 F 52.83
Measured value: C 31.26 H 3.11 N 2.18 F 52.67
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N-1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 9.71 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 9b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline was added. Stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0320]
Yield: 13.40 g of colorless amorphous powder (69% of theory).
[0321]
Water content: 9.1%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.37 H 3.79 N 6.87 F 24.41
Gd 12.86
Measured value: C 34.18 H 3.95 N 6.71 F 24.25
Gd 12.70
Example 10
a) Perfluorooctylsulfonic acid-N-[(2-benzyloxycarbonylamino) -ethyl] -amide
1-Benzyloxycarbonylamino-2-aminoethane, 40 g (173.4 mmol) of hydrochloride, 87.1 g (173.4 mmol) of perfluorooctylsulfofluoride and 35.42 g (350 mmol) of triethylamine were heated to 80 ° C. for 10 hours. This was cooled to room temperature and added directly to a silica gel column for purification by chromatography (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0322]
Yield: 42.22 g of a colorless solid (36% of theory).
[0323]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.97 H 1.94 N 4.14 F 47.75
S 4.74
Measurement value: C 31.83 H 2.11 N 4.03 F 47.63
S $ 4.63
b) Perfluorooctylsulfonic acid-N-[(2-amino) -ethyl] -amide
30 g (44.36 mmol) of the title compound from Example 10a were dissolved in 300 ml of methanol and 5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added and hydrogenated at room temperature overnight. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
[0324]
Yield: 24.05 g (quantitative) of a colorless solid.
[0325]
Elemental analysis:
Calculated value: C 22.15 H 1.30 N 5.17 F 59.57
Measured value: C 22.04 H 1.41 N 5.05 F 59.62
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-[(2-perfluorooctylsulfonylamino) -ethyl]- Amide I-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) and 3.66 g (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide were dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulfoxide. This was cooled to 15 ° C., and 3.51 g (17 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added thereto, followed by stirring at 15 ° C. for 5 hours. The solution was filtered to separate the urea. 8.61 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 10b and 2.02 g (20 mmol) of triethylamine were added to the filtrate and this was stirred at room temperature for 12 hours. This solution was poured into 1500 ml of diethyl ether / 100 ml of acetone and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0326]
Yield: 15.76 g of a colorless amorphous powder (86% of theory).
[0327]
Water content: 6.5%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 30.19 H 3.06 N 8.50 F 27.99
Gd 13.63 S 2.78
Measurement value: C 30.03 H 3.18 N 8.41 F 27.81
Gd 13.51 S 2.61
Example 11
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2-benzyloxycarboxylamino-ethyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and at 0 ° C. a solution of 13.84 g (60 mmol) of hydrochloride and 12.14 g (120 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane at 200 ° C. Was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 5 hours. 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid was added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0328]
Yield: 33.30 g of a colorless solid (83% of theory).
[0329]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.84 H 2.74 N 4.01 F 46.25
Measured value: C 37.67 H 2.89 N 3.88 F 46.11
b) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N-[(2-amino) -ethyl] -amide
30 g (42.96 mmol) of the title compound from Example 11a were dissolved in 500 ml of methanol and 5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added and hydrogenated at room temperature overnight. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
[0330]
Yield: 24.24 g of a colorless solid (quantitative).
[0331]
Elemental analysis:
Calculated value: C 29.80 H 2.32 N 4.96 F 57.24
Measured value: C 29.67 H 2.41 N 4.88 F 57.15
c) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- [3-aza-6-oxa-4-oxo − (C9~ C16-Heptadecafluoro) -hexadecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) and 3.66 g (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide were dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulfoxide. After cooling to 15 ° C, 3.51 g (17 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added, and the mixture was stirred at 15 ° C for 5 hours. The solution was filtered to separate the urea. To the filtrate 8.96 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 11b and 2.02 g (20 mmol) of triethylamine were added and this was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into 1500 ml of diethyl ether / 100 ml of acetone and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0332]
Yield: 15.31 g of a colorless amorphous powder (82% of theory).
[0333]
Water content: 6.3%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 33.71 H 3.51 N 8.34 F 27.46
Gd 13.37
Measured value: C 33.61 H 3.63 N 8.17 F 27.31
Gd 13.20
Example 12
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N-[(2-hydroxy) -ethyl] -amide
To 24.25 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was brought to room temperature. For 12 hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 3.66 (60 mmol) of ethanolamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid was added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0334]
Yield: 24.86 g of a colorless solid (93% of theory).
[0335]
Elemental analysis:
Calculated value: C 30.98 H 2.60 N 3.01 F 53.09
Measured value: C 30.71 H 2.81 N 2.87 F 52.82
b) N- (2-hydroxyethyl) -N-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluoroundecyl) -amine
24 g (51.59 mmol) of the title compound from Example 12a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. This was boiled under reflux for 12 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporation for drying in vacuo, the residue was taken up in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0336]
Yield: 20.95 g of a colorless solid (90% of theory).
[0337]
Elemental analysis:
Calculated value: C 31.94 H 3.13 N 3.10 F 54.73
Measured value: C 31.71 H 3.31 N 3.01 F 54.58
c) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-[(2-hydroxy) ethyl-N- (1H , 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorodecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 8.98 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 12b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. Stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0338]
Yield: 14.01 g of colorless amorphous powder (83% of theory).
[0339]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.03 H 3.98 N 7.91 F 23.24
Gd 14.79
Measured value: C 34.85 H 4.19 N 7.75 F 23.05
Gd 14.58
Example 13
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (3,6,9,12-tetraoxatridecyl) -amide
To 24.25 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was brought to room temperature. For 12 hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and a solution consisting of 12.44 (60 mmol) of 3,6,9,12-tetraoxa-tridecylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane at 0 ° C. Was added dropwise. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid was added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0340]
Yield: 31.61 g of a colorless solid (90% of theory).
[0341]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.33 H 4.29 N 2.29 F 40.40
Measurement value: C 37.15 H 4.41 N 2.12 F 40.18
b) N- (3,6,9,12-tetraoxatridecyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluoroundecyl) -amine
31 g (50.7 mmol) of the title compound from Example 13a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 32 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0342]
Yield: 28.17 g of a colorless solid (93% of theory).
[0343]
Elemental analysis:
Calculated value: C 38.20 H 4.72 N 2.34 F 41.34
Measured value: C 38.05 H 4.83 N 2.40 F 41.50
c) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-[(3,6,9,12-tetraoxa) -Tridecyl-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorodecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 9.49 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 13b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 2 hours. The deposited precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0344]
Yield: 16.13 g (84% of theory).
[0345]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.75 H 4.67 N 6.95 F 20.43
Gd 13.01
Measurement value: C 37.91 H 4.81 N 6.83 F 20.60
Gd 13.15
Example 14
a) 2-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -aminoacetic acid-t. Butyl ester
To 32.0 g (58.65 mmol) of the title compound from Example 5b and 24.89 g (180 mmol) of potassium carbonate in 300 ml of acetonitrile at 50 ° C. were added bromoacetic acid-t. 6.523 g (40 mmol) of butyl ester were added dropwise and stirred at this temperature for 3 hours. 300 ml of dichloromethane were added, the precipitated salt was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0346]
Yield: 28.11 g of a colorless solid (57% of theory).
[0347]
Elemental analysis:
Calculated value: C 34.80 H 3.24 N 2.25 F 51.98
Measurement value: C 34.98 H 3.31 N 2.20 F 52.16
b) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-[(t.butyloxycarbonylmethyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorodecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. Cooled to 15 ° C. and added 9.87 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 14a. Stir for 10 minutes and then add 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline. Stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 2 hours. The deposited precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0348]
Yield: 16.64 g (85% of theory).
[0349]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.04 H 3.92 N．6.82 F 26.19
Gd 12.72
Measured value: C 35.92 H 3.83 N 6.91 F 26.29
Gd 12.84
c) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-[(carboxymethyl) -N- (1H, 1H , 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-) perfluorodecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-gadolinium complex
10 g (8.11 mmol) of the title compound from Example 14b were dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 5 hours. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water). After evaporating off the product-containing fractions, the residue was dissolved in water and adjusted to pH 7.2 with a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution. The solution was filtered and the filtrate was lyophilized.
[0350]
Yield: 10.48 g (91% of theory).
[0351]
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 33.06 H 3.28 N 7.01 F 26.94
Gd 13.12 Na 1.92
Measured value: C 33.19 H 3.40 N 7.20 F 27.14
Gd 13.25 Na 2.00
Example 15
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2-hydroxyethyl) -amide
To 32 g (56.61 mmol) of the title compound from Example 4a are added 2.96 g (74 mmol) of sodium hydride (from 60% sodium hydride in paraffin oil) in 300 ml of tetrahydrofuran and at room temperature under nitrogen at room temperature. Stirred for hours. Bromoacetic acid dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran -t. 7.67 g (74 mmol) of butyl ester were added dropwise and stirred at 50 ° C. for 5 hours. 50 ml of methanol are added and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0352]
Yield: 26.46 g (61% of theory).
[0353]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.36 H 3.26 N 2.06 F 47.54
Measured value: C 3.5.52 H 3.40 N 2.17 F 47.40b) N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -N- [4-t. Butyloxycarbonyl-3-oxa) -butyl] -amine
35.0 g (51.52 mmol) of the title compound from Example 15a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0354]
Yield: 31.88 g (93% of theory).
[0355]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.10 H 3.64 N 2.11 F 48.54
Measured value: C 35.90 H 3.75 N 2.20 F 48.71
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-[(4-t.butoxycarbonyl-3-oxa) -Butyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium Complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 10.57 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 15b were added. This was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0356]
Yield: 16.63 g (82% of theory).
[0357]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.68 H 4.10 N 6.58 F 25.29
Gd 12.31
Measured value: C 36.81 H 4.20 N 6.41 F 25.40
Gd 12.19
d) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N- (4-carboxy-3-oxa) -butyl ) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
12 g (9.4 mmol) of the title compound from Example 15c were dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 5 hours. Evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water). After evaporating off the product-containing fractions, the residue was dissolved in water and adjusted to pH 7.2 with a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution. The solution was filtered and the filtrate was lyophilized.
[0358]
Yield: 11.41 g (92% of theory).
[0359]
Water content: 5.8%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 33.82 H 3.49 N 6.76 F 25.98
Gd 12.65 Na 1.85
Measured value: C 33.95 H 3.60 N 6.88 F 26.15
Gd 12.49 Na 1.93
Example 16
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 32.62 g (60 mmol) of the title compound from Example 5b and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid was added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0360]
Yield: 52.87 g (91% of theory).
[0361]
Elemental analysis:
Calculated value: C 28.50 H 1.49 N 1.38 F 63.87
Measured value: C 28.65 H 1.61 N 1.50 F 64.01
b) N-bis- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluoroundecyl) -amine
52 g (51.42 mmol) of the title compound from Example 16a were dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture consisting of 400 ml of ethanol / 10 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 400 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 400 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0362]
Yield: 47.18 g of a colorless solid (92% of theory).
[0363]
Elemental analysis:
Calculated value: C 28.90 H 1.72 N 1.40 F 64.77
Measurement value: C 30.03 H 1.81 N 1.55 F 65.00
c) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-bis- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H , 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorodecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 15.84 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 16b was added. The mixture was stirred for 10 minutes and 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline were added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 2 hours. The deposited precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0364]
Yield: 20.95 g (82% of theory).
[0365]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.10 H 2.82 N 5.22 F 40.14
Gd 9.77
Measurement value: C 29.87 H 2.91 N 5.09 F 40.28
Gd 9.98
Example 17
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (5-hydroxy-3-oxa-pentyl) -amide
To 32 g (52.52 mmol) of the title compound from Example 3a is added 2.80 g (70 mmol) of sodium hydride (consisting of 60% of sodium hydride in paraffin oil) in 300 ml of tetrahydrofuran and at room temperature under nitrogen at room temperature Stir for 3 hours. Bromoacetic acid dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran -t. 9.68 g (70 mmol) of butyl ester were added dropwise and this was stirred at 50 ° C. for 5 hours. 50 ml of methanol are added and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0366]
Yield: 19.31 g (59% of theory).
[0367]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.76 H 2.91 N 2.25 F 51.82
Measured value: C 32.98 H 2.99 N 2.36 F 51.98
b) N- (3,6-dioxa-heptyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) amine
32 g (51.34 mmol) of the title compound from Example 17a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0368]
Yield: 28.47 g (91% of theory).
[0369]
Elemental analysis:
Calculated value: C 33.51 H 3.31 N 2.30 F 53.01
Measured value: C 33.63 H．3.41 N 2.21 F 52.87
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (3,6-dioxa) -heptyl-N- ( 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. Cooled to 15 ° C. and added to 9.68 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 17b. This was stirred for 10 minutes, then 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline was added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0370]
Yield: 16.09 g (83% of theory).
[0371]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.41 H 3.96 N 6.88 F 26.45
Gd 12.88
Measured value: C 35.57 H 4.11 N 6.72 F 26.58
Gd 12.97
Example 18
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (hexyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 6.07 g (60 mmol) of n-hexylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid was added and stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0372]
Yield: 30.95 g (89% of theory).
[0373]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.72 H 3.33 N 2.31 F 53.35
Measured value: C 35.60 H 3.45 N 2.43 F 53.63
b) N- (hexyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
31 g (51.21 mmol) of the title compound from Example 18a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 1050 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0374]
Yield: 28.16 g (93% of theory).
[0375]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.56 H 3.75 N 2.37 F 54.62
Measured value: C 36.40 H 3.82 N 2.27 F 54.81
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N- (hexyl) -N- (1H, 1H, 2H , 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. It was cooled to 15 ° C. and 10.98 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 18b were added. This was stirred for 10 minutes, then 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline was added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0376]
Yield: 16.29 g (84% of theory).
[0377]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.94 H 4.19 N 6.99 F 26.85
Gd 13.07
Measured value: C 37.18 H 4.13 N 7.18 F 26.67
Gd 13.19
Example 19
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N-[(10-t.butyloxycarbonyl) -decyl] -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and 11-amino-undecanoic acid-t. It was added dropwise to a solution consisting of 15.45 g (60 mmol) of butyl ester and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and this was stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0378]
Yield: 42.04 g (92% of theory).
[0379]
Elemental analysis:
Calculated value: C 42.58 H 4.76 N 1.84 F 42.41
Measured value: C 42.74 H 4.90 N 1.73 F 42.61
b) N- (10-t.butyloxycarbonyl-decyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
39 g (51.21 mmol) of the title compound from Example 19a were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture consisting of 400 ml of ethanol / 10 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 350 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 400 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo, and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0380]
Yield: 34.84 g (91% of theory).
[0381]
Elemental analysis:
Calculated value: C 43.38 H 5.12 N 1.87 F 43.20
Measurement value: C 43.22 H 5.23 N 1.96 F 43.33
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N- (10-t.butyloxycarbonyl) -decyl- N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. Cooled to 15 ° C. and added to 11.87 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 19b. This was stirred for 10 minutes, then 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline was added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0382]
Yield: 17.92 g (83% of theory).
[0383]
Elemental analysis:
Calculated value: C 40.65 H 4.89 N 6.18 F 23.76
Gd 11.57
Measurement value: C 40.81 H 4.99 N 6.32 F 23.94
Gd 11.73
d) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N- (10-carboxyl) -decyl-N- ( 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex, sodium salt
12 g (8.83 mmol) of the title compound from Example 19c were dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 5 hours. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetone / water). After evaporating off the product-containing fractions, the residue was dissolved in water and adjusted to pH 7.2 with a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution. The solution was filtered and the filtrate was lyophilized.
[0384]
Yield: 12.48 g (92% of theory).
[0385]
Water content: 6.2%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.07 H 4.34 N 6.34 F 24.37
Gd 11.87 Na 1.73
Measured value: C 37.89 H 4.44 N 6.22 F 24.51
Gd 12.01 Na 1.80
Example 20
a) 15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecyl acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl)- Amide
To 19.67 g (57.45 mmol) of 15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecylic acid in 250 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and this was added at room temperature for 12 hours. Stirred for hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecylamine, 32.67 g of hydrochloride, dissolved in 200 ml of dichloromethane at 0 ° C. (60 mmol) and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine were added dropwise. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. 300 ml of 5% strength aqueous hydrochloric acid were added and this was stirred well for 15 minutes. The organic phase was separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0386]
Yield: 44.91 g of a colorless solid (94% of theory).
[0387]
Elemental analysis:
Calculated value: C 41.89 H 4.12 N 1.68 F 38.84
Measurement value: C 42.02 H 4.25 N 1.83 F 39.07
b) N-15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -Amine
43 g (51.71 mmol) of the title compound from Example 20a were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) were added. Boil at reflux for 16 hours. It was cooled to 0 ° C., 200 ml of methanol were added dropwise and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture consisting of 400 ml of ethanol / 10 50 ml of 10% strength aqueous hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 8 hours. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 350 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 400 ml of dichloromethane each. The organic phase was dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0388]
Yield: 39.32 g (93% of theory).
[0389]
Elemental analysis:
Calculated value: C 42.60 H 4.12 N 1.68 F 38.84
Measured value: C 42.45 H 4.23 N 1.57 F 38.99
c) 1,4,7-Tris (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N- (15-benzyl-3,6,9,12) , 15-Pentaoxa) -hexadecyl-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -tridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane , Gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and 1.35 g of lithium chloride (31.76 mmol) was dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulfoxide. This was cooled to 15 ° C. and added to 12.98 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 20b). This was stirred for 10 minutes, then 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline was added. This was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and this was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0390]
Yield: 18.84 g (83% of theory).
[0391]
Elemental analysis:
Calculated value: C 40.34 H 4.51 N 5.88 F 22.60
Gd 11.00
Measurement value: C 40.50 H 4.62 N 5.76 F 22.73
Gd 11.16
d) 1,4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid- [N- (14-hydroxy-3,6,9, 12-tetraoxa) -tetradecyl-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclo Dodecane, gadrenium complex
12 g (8.40 mmol) of the title compound from Example 20c were dissolved in 150 ml of methanol and 1.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) was added and hydrogenated at room temperature overnight. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
[0392]
Yield: 10.13 g (95% of theory).
[0393]
Elemental analysis:
Calculated value: C 38.80 H 4.61 N 1.10 F 25.45
Gd 12.39
Measurement value: C 38.87 H 4.73 N 1.20 F 25.58
Gd 12.50
Example 21
a) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine
100.0 g (356.7 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine were dissolved in a mixture consisting of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester and 500 ml of ethanol and this was stirred at room temperature for 24 hours. It was evaporated to dryness and the residue was crystallized from diisopropyl ether.
[0394]
Yield: 128.9 g of colorless crystalline powder (96% of theory).
[0395]
Melting point: 98.5 ° C
Elemental analysis:
Calculated value: C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14
Measured value: C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03
b) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine [1- (4-perfluoroacetylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 125.0 g (332.0 mmol) of the title compound from Example 21a) and 188.7 g (332.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (prepared according to DE 19603033) in 750 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. were added EEDQ (2-ethoxy). 164.2 g (0.664 mmol) of -1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0396]
Yield: 286.0 g of a colorless solid (93% of theory).
[0397]
Melting point: 92 ° C
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.30 H 2.86 N 6.05 F 41.04
S 3.46
Measurement value: C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87
S 3.40
c) 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Ammonia gas was passed at 0 ° C. for 1 hour into a vessel consisting of 280.0 g (302.2 mmol) of the title compound from Example 21b) in 2000 ml of ethanol. It was subsequently stirred at 0 ° C. for 4 hours. It was evaporated to dryness and the residue was precipitated by adding water. The solid was filtered off and dried at 50 ° C. in vacuo.
[0398]
Yield: 243.5 g of an amorphous solid (97% of theory).
[0399]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.60 H 3.28 N．6.75 F 38.89
S 3.86
Measured value: C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78
S $ 3.81
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2N- [1-0-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -L-lysine- [1 -(4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
100.0 g (120.4 mmol) of the title compound from Example 21c) dissolved in 500 ml of dimethylformamide, 1-o-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzylmanno To a solution consisting of 72.1 g (120.4 mmol) of pyranose and 13.86 g (120.4 mmol) of N-hydroxysuccinimide was added, at 0 ° C., 41.27 g (200.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0400]
Yield: 136.1 g of a viscous oil (87% of theory).
[0401]
Elemental analysis:
Calculated value: C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86
S 2.47
Measured value: C 57.38 H 5.07 N 4.22 F 24.78
S 2.39
e) 2-N- [1-0-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
130.0 g (100.0 mmol) of the title compound from Example 21d) were dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added. This was hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
[0402]
Yield: 91.7 g of a colorless solid (quantitative).
[0403]
Elemental analysis:
Calculated value: C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50
F 35.24
Measured value: C 33.91 H 3.72 N 6.04 S 3.40
F 35.31
f) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex (metal complex XV)
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 21e), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate) Methyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd-complex (54.55 mol) ) Was dissolved in 350 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide were added, which was subsequently stirred at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0404]
Yield: 75.9 g of a colorless solid (91.0% of theory).
[0405]
Water content: 8.6%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10.
F 21.12 Gd 10.28
Measured value: C 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15
F 21.03 Gd 10.14
Example 22
a) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5- Methyl-5-yl)]-2-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd -Complex
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 21e), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate) Methyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxa-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g (54.55 mol) of Gd complex Was dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide were added, which was subsequently stirred at room temperature overnight. This solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 eluent: gradient consisting of water / ethanol / acetonitrile).
[0406]
Yield: 76.0 g of a colorless solid (92.0% of theory).
[0407]
Water content: 6.88%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.90 H 3.93 N 8.32 S 2.12
F 21.33 Gd 10.38
Measured value: C 34.81 H 4.02 N 8.27 S 2.09
F 21.22 Gd 10.19
Example 23
a) 2- [4-3-oxapropionic acid ethyl ester] -phenylacetic acid methyl ester
To 2000.0 g (1204.0 mmol) of 4-hydroxyphenylacetic acid methyl ester and 212.0 g (2000.0 mmol) of sodium carbonate in 2000 ml of acetone was added 233.8 g (1400.0 mmol) of 2-bromoacetic acid ethyl ester, The mixture was boiled under reflux for 5 hours. The solid was filtered off and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 15: 1).
[0408]
Yield: 288.5 g of a colorless oil (95.0% of theory).
[0409]
Elemental analysis:
Calculated value: C 61.90 H 6.39
Measurement value: C 61.75 H 6.51
b) 2- [4-3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenyl-2-bromoacetic acid methyl ester
To 285.0 g (1130.0 mmol) of the title compound from Example 23a) dissolved in 2000 ml of carbon tetrachloride are added 201.0 g (1130.0 mmol) of N-bromosuccinimide and 100.0 mg of dibenzoyl peroxide and refluxed. Boil down for 8 hours. This was cooled in an ice bath, the precipitated succinimide was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified on silica gel (eluent: n-hexane / acetone = 15: 1).
[0410]
Yield: 359.2 g of a colorless viscous oil (96.0% of theory).
[0411]
Elemental analysis:
Calculated value: C 47.28 H 4.57 Br 24.16
Measured value: C 47.19 H 4.71 Br 24.05
c) 2- [4- (3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenyl-2- [1- (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-yl] -acetic acid methyl ester
To 603.0 g (3500.0 mmol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane dissolved in 6000 ml of chloroform was added 350.0 g (1057.0 mmol) of the title compound from Example 23b), which was added. Stirred overnight at room temperature. This was extracted three times with 3000 ml of water each time, the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was used in the next reaction (23d) without further purification.
[0412]
Yield: 448.0 g of a viscous oil (quantitative).
[0413]
Elemental analysis:
Calculated value: C 59.70 H 8.11 N 13.26
Measurement value: C 59.58 H 8.20 N 13.18
d) 2- [4- (3-oxapropionic acid)]-phenyl-2- [1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -Acetic acid
445.0 g (1053.0 mmol) of the title compound from Example 23c) and 496.0 g (5270.0 mmol) of chloroacetic acid were dissolved in 4000 ml of water. The pH was adjusted to 10 with 30% strength sodium hydroxide and stirred at 70 ° C. for 8 hours. Subsequently, the pH of the reaction solution was adjusted to 13 with 30% strength sodium hydroxide and boiled under reflux for 30 minutes. The solution was cooled in an ice bath and adjusted to a pH of 1 by adding concentrated hydrochloric acid. This was evaporated to dryness. The residue was taken up in 4000 ml of methanol and precipitated at room temperature for 1 hour. The precipitated sodium chloride was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified on RP-18C (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0414]
Yield: 403.0 g of a colorless solid (69.0% of theory).
[0415]
Water content: 10.2%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 51.98 H 6.18 N 10.10
Measurement value: C 51.80 H 6.31 N 10.01
e) 2- [4- (3-oxapropionic acid)]-phenyl-2- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl ] -Acetic acid, Gd-complex
To 400 g (721.3 mmol) of the title compound from Example 23d) in 2000 ml of water was added 130.73 g (360.65 mol) of gadolinium oxide and stirred at 80 ° C. for 5 hours. The solution was filtered and the filtrate was lyophilized.
[0416]
Yield: 511 g of amorphous solid (quantitative).
[0417]
Water content: 11.0%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 40.67 H 4.41 N 7.98
Gd 22.19
Measurement value: C 40.51 H 4.52 N 8.03
Gd 22.05
f) 6-N- [2- [4- (3-oxapropionyl) -phenyl] -2- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -10-yl] -acetic acid] -2-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex, sodium salt
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 21e), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mmol) of lithium chloride and 38.66 g of the title compound from Example 23e). (54.55 mmol) was dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide were added, which was subsequently stirred at room temperature overnight. This solution was poured into 300 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 eluent: gradient consisting of water / ethanol / acetonitrile). The product obtained was dissolved in a little water and the pH of the solution was adjusted to 7.4 with aqueous sodium hydroxide solution. Subsequently, the product solution was freeze-dried.
[0418]
Yield: 79.1 g of a colorless solid (89% of theory).
[0419]
Water content: 10.3%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 36.86 H 3.77 N 6.88 S 1.97
F 19.82 Gd 9.65
Measured value: C 36.75 H 3.8 N 6.80 S 2.03
F 19.75 Gd 9.57
Example 24
a) 6-N- [1,4,7-tris (t-butyloxycarbonylmethyl) -10-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-carboxymethyl] -2-N -(1-o-α-D-carbonylmethylmannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
1,4,7-Tris (t-butyloxycarbonylmethyl) -10-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 15.0 g (26.19 mmol), title compound 24 from Example 21e) 2.0 g (26.19 mmol) and 3.01 g (26.19 mmol) of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 150 ml of dimethylformamide, and at 0 ° C., 8.25 g (40.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added. . This was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0420]
Yield: 35.45 g of a colorless solid (92.0% of theory).
[0421]
Elemental analysis:
Calculated value: C 44.08 H 5.69 N 7.62 F 21.95
S $ 2.18
Measured value: C 44.01 H 5.81 N 7.53 F 21.87
S $ 2.03
b) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-carbonylmethyl-]-2-N- [1-o-α -D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex
30.0 g (20.39 mmol) of the title compound from Example 24a) were dissolved in 50 ml of chloroform and 300 ml of trifluoroacetic acid were added. Stirred at room temperature for 10 minutes. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in 300 ml of water. 3.69 g (10.19 mmol) of gadolinium oxide was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours. The solution was evaporated to dryness in vacuo and purified on silica gel (RP-18; eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0422]
Yield: 11.0 g of a colorless and amorphous solid (37.0% of theory).
[0423]
Water content: 11.3%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.62 H 3.87 N 7.69 F 22.16
S 2.20 Gd 10.97
Measured value: C 34.57 H 3.95 N 7.60 F 22.05
S 2.13 Gd 10.90
Example 25
a) 6-N- [3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,6,9-triazaundecanoic acid-1-carboxy-11-oil] -2-N- [1-o-α- D-carbonylmethyl-mannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 24.0 g (26.19 mmol) of the title compound from Example 21e) dissolved in 100 ml of dimethylformamide / 30 ml of pyridine were added 3-N- (2,6-dioxomorpholinoethyl) -6-N- (ethoxycarbonyl). 12.10 g (30.0 mmol) of methyl) -3,6-diazaoctanedioic acid were added and stirred at 50 ° C. for 5 hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of water and the pH of the resulting solution was adjusted to 13 by adding a 20% strength aqueous sodium hydroxide solution. This was stirred at 22 ° C. and a pH of 13 for 8 hours. The solution was adjusted to a pH of 7.2 by adding concentrated hydrochloric acid and subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0424]
Yield: 17.26 g of a colorless solid (51.0% of theory).
[0425]
Water content: 9.3%
Elemental analysis (calculated for water-free substances):
Calculated value: C 37.19 H 4.21 N 7.59 F 25.00
S 2.48
Measured value: C 37.10 H 4.30 N 7.48 F 25.07
S 2.42
b) 6-N- [3,6,9-tris (carboxylatemethyl) -3,6,9-triazaundecanoic acid-1-carboxy-11-oil] -2-N- [1-o-α -D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex, sodium salt
To 10.0 g (7.74 mmol) of the title compound from Example 25a) in 100 ml of water was added 1.40 g (3.87 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 70 ° C. for 2 hours. This solution was filtered. The filtrate was adjusted to pH 7.4 with 2N sodium hydroxide solution and lyophilized.
[0426]
Yield: 11.36 g of amorphous solid (quantitative).
[0427]
Water content: 10.5%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 32.72 H 3.43 N 6.68 S 2.18
Gd 10.71 Na 1.57 F 22.00
Measured value: C 32.65 H 3.51 N 6.71 S 2.08
Gd 0.61 Na 1.68 F 21.87
Example 26
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1,4,7-tris (carboxylate) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -10- (pentanoyl-3-aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl) -L-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex
50.0 g (60.20 mmol) of the title compound from Example 21c), 6.93 g (60.20 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 5.09 g (120.0 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris [carboxylate Methyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl), 37.91 g (60.20 mmol) of Gd-complex The solution was dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 20.63 g (100.0 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was poured into 300 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18; eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0428]
Yield: 75.53 g of a colorless solid (87.0% of theory).
[0429]
Water content: 10.1%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22
F 22.39 Gd 10.90
Measured value: C 37.39 H 4.02 N 8.70 S 2.16
F 22.29 Gd 10.75
b) 2-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd-complex, 10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo- 5-methyl-5-yl) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
70.0 g (58.53 mmol) of the title compound from Example 21d) are dissolved in 500 ml of water / 100 ml of ethanol and mixed with 5.0 g of a palladium catalyst (10% Pd / C) so that no absorption of hydrogen is observed. Until hydrogenation at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). Subsequently, the catalyst was filtered off with suction, exhaustively washed with ethanol (2 times with 75 ml each) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and colorless oil.
[0430]
Yield: 63.5 g (quantitative).
[0431]
Water content: 9.8%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 37.48 H 3.84 N 8.74 S 2.22
F 22.39 Gd 10.90
Measurement value: C 37.39 H 4.03 N 8.65 S 2.20
F 22.31 Gd 10.78
c) 6-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) -2-N- [1,4,7-tris ( (Carboxylate methyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd-complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysine- [ 1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
50.0 g (38.22 mmol) of the title compound from Example 26b), 4.40 g (38.22 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 3.39 g (80.0 mol) of lithium chloride and 1-o-α-D-carboxymethyl 28.88 g (38.22 mmol) of -2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose were dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating (30-40 ° C). At 10 ° C., 10.32 g (50.0 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0432]
Yield: 64.25 g of a colorless solid (89.0% of theory).
[0433]
Water content: 10.9%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 46.42 H 4.54 N 6.24 S 1.70
F 17.10 Gd 8.33
Measured value: C 46.36 H 4.71 N 6.60 S 1.61
F 17.19 Gd 8.21
d) 6-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) -2-N- [1,4,7-tris ( (Carboxylate methyl) -1,4,8,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysine- [1- (4 -Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex
60.0 g (31.77 mmol) of the title compound from Example 26c) were dissolved in 500 ml of ethanol and mixed with 6.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C). This was hydrogenated at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) until no absorption of hydrogen was observed. Subsequently, the catalyst was filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (2 × 150 ml each) and concentrated to dryness in vacuo.
[0434]
Yield: 48.55 g of a colorless solid (quantitative).
[0435]
Water content: 3.9%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 35.37 H 4.02 N 8.25 S 2.10
F 21.13 Gd 10.29
Measured value: C 35.28 H 4.13 N 8.17 S 2.03
F 21.05 Gd 10.20
Example 27
a) 1,7-bis- (benzyloxycarbonyl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl] -amino] -acetyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane)
50.0 g (113.5 mmol) of 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane and 2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl)-in 300 ml of tetrahydrofuran To 66.42 g (113.5 mmol) of aminoacetic acid (produced according to DE 19603033), 49.46 g (200.0 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) at 0 ° C. And stirred overnight at room temperature. Evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0436]
Yield: 65.2 g of a colorless solid (57% of theory).
[0437]
Elemental analysis:
Calculated value: C 42.91 H 3.80 N 6.95 F 32.05
S 3.18
Measurement value: C 42.85 H 3.90 N 6.87 F 31.98
S $ 3.15
b) 1,7-bis- (benzyloxy) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-10- [1-o-α-D-carbonylmethyl-2 , 3,4,6-Tetra-o-benzyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
60.0 g (59.53 mmol) of the title compound from Example 27a) in tetrahydrofuran 300 and 1-o-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl prepared according to DE 197 28 954 -24.73 g (100 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) was added to 35.64 g (59.53 mmol) of mannopyranose at 0 ° C, and the mixture was added at room temperature. Stirred overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0438]
Yield: 76.6 g of a colorless solid (81.0% of theory).
[0439]
Elemental analysis:
Calculated value: C 54.44 H 4.70 N 4.41 F 20.33
S $ 2.02
Measured value: C 54.37 H 4.81 N 4.35 F 20.27
S 1.96
c) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-7- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -1,4,7,10 -Tetraazaoctyldodecane
70 g (44.07 mmol) of the title compound from Example 27b were dissolved in 800 ml of ethanol and 8 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added. Hydrogenated at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
[0440]
Yield: 42.3 g of a colorless solid (quantitative).
[0441]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.04 H 3.99 N 7.30 F 33.65
S 3.34
Measured value: C 35.15 H 4.13 N 7.13 F 33.48 S 3.26
d) 1,7-bis- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazaoctyldodecane-Gd-complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-) Oxo-5-methyl-5-yl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-10- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose ) -1,4,7,10-Tetraazaoctyldodecane
20 g (20.84 mmol) of the title compound from Example 27c), 5.09 g (120 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10-pentanoyl-3-aza-4-oxo-5. Methyl-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane and 37.78 g (60 mmol) of a Gd complex were dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide while heating slightly. At 10 ° C., 29.67 g (120 mol) of EEDQ was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0442]
Yield: 13.2 g of a colorless solid (29.0% of theory).
[0443]
Water content: 11.8%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 36.31 H 4.34 N 9.62 S 1.47
F 14.79 Gd 14.41
Measurement value: C 36.24 H 4.27 N 9.58 S 1.51
F 14.85 Gd 14.25
Example 28
a) 1,7-bis- (benzyloxycarbonyl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl] -amino] -acetyl-10- [pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -Gd-complex, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -1,4,7,10 -Tetraazacyclododecane
50.0 g (49.61 mmol) of the title compound from Example 27a), 5.71 g (49.61 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4,24 g (100 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) 31.24 g (49.61 mmol) of -10- (pentanoyl-3-aza-oxo-5-methyl-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd-complex was heated slightly. While dissolving it in 350 ml of dimethyl sulfoxide. At 10 ° C., 15.47 g (75 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was poured into 2000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0444]
Yield: 65.1 g of a colorless solid (81.0% of theory).
[0445]
Water content: 7.9%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 40.79 H 4.11 N 8.65 S 1.98
F 19.94 Gd 9.72
Measurement value: C 40.71 H 4.20 N 8.58 S 2.03
F 19.87 Gd 9.68
b) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-7} (-pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5yl) -10- [1 , 4,7-Tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd-complex]｝-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
60.0 g (37.05 mmol) of the title compound from Example 28a) were dissolved in 600 ml of ethanol and 5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added. This was hydrogenated at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
[0446]
Yield: 50.06 g (quantitative) of a colorless solid.
[0447]
Water content: 3.9%
Elemental analysis (calculated for water-free substances):
Calculated value: C 34.67 H 4.03 N 10.37 S 2.37
F 23.90 Gd 11.64
Measurement value: C 34.58 H 4.15 N 10.28 S 2.30
F 23.84 Gd 11.57
c) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-4,10-bis [1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra -O-benzyl-mannopyranose] -7-{(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)-[1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4 , 7,10-Tetraazacyclododecane-10-yl] -Gd-complex} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
40.0 g (29.60 mmol) of the title compound from Example 28b), 2.54 g (60.0 mmol) of lithium chloride and 1-o-α-D-carbonylmethyl-2,4,6-tetra-o-benzyl- 44.9 g (75.0 mmol) of mannopyranose were dissolved in 300 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 24.73 g (100.0 mmol) of EEDQ was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0448]
Yield: 31.98 g of a colorless solid (43.0% of theory).
[0449]
Water content: 3.5%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 53.06 H 5.05 N 5.57 S 1.28
F 12.85 Gd 6.26
Measured value: C 52.95 H 5.19 N 5.48 S 1.23
F 12.77 Gd 6.14
d) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-4,10-bis [1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra -O-benzyl-mannopyranose] -7-{(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)-[1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4 , 7,10-Tetraazacyclododecane-10-yl] -Gd-complex} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
30.0 g (11.94 mmol) of the title compound from Example 28c) are dissolved in 300 ml of ethanol / 30 ml of water, and 4.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added and hydrogenated at room temperature overnight. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness.
[0450]
Yield: 21.39 g of a colorless solid (quantitative).
[0451]
Water content: 3.4%
Elemental analysis (calculated for water-free substances):
Calculated value: C 36.87 H 4.39 N 7.82 S 1.79
F 18.03 Gd 8.78
Measurement value: C 36.80 H 4.50 N 7.85 S 1.68
F 17.91 Gd 8.70
Example 29
a) 6-N- [3,6-bis (carboxymethyl) -octane-1,8-dicarboxylic acid-1-carboxy-8-oil] -2-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl -Mannopyranose) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 27.5 g (30.0 mmol) of the title compound from Example 21e) dissolved in 300 ml of dimethylformamide / 100 ml of pyridine was added 25.62 g of ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid dianhydride (100 .0 mol) and stirred at 50 ° C. for 5 hours. This was evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 300 ml of water and adjusted to a pH of 10 by adding a 20% strength aqueous sodium hydroxide solution, and then the basic product solution is brought to a pH of 3 by adding concentrated hydrochloric acid. And evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0452]
Yield: 18.22 g of a colorless solid (51.0% of theory).
[0453]
Water content: 7.9%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 36.31 H 3.98 N 7.06
F 27.12 S 2.69
Measured value: C 36.23 H 4.07 N 6.98
F 27.05 S 2.62
b) 6-N- [3,6-bis (carboxylatemethyl) -octane-1,8-dicarboxylic acid-1-carboxylate-8-yl-]-2N- (1-o-α-D-carboxy Methyl-mannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Mn-complex, sodium salt {10 g (8.397 mmol) of the title compound from Example 29c) in 200 ml of water Was dissolved. 965 mg (8.307 mmol) of manganese (II) carbonate were added and stirred at 60 ° C. for 3 hours. The solution was adjusted to pH 7.4 with 5% strength sodium hydroxide, filtered and subsequently freeze-dried.
[0454]
Yield: 10.52 g of a colorless solid (99.0% of theory).
[0455]
Water content: 7.8%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.16 H 3.50 N 6.64 S 2.53
F 25.52 Mn 4.34 Na 1.82
Measured value: C 34.06 H 3.61 N 6.58 S 2.47
F 25.47 Mn 4.30 Na 1.97
Example 30
a) 1,2,3,4,6-penta-o-acetyl-α, β-D-mannopyranose
References relating to the synthesis of arylglycopyranosides [M. L. Wolfrom und A. Thompson in Methods in Carbohydrate Chemistry (RL Wistler, M.L. Wolfrom and JN BEMiller, Eds.), Vol. The reaction of α, β-D-mannopyranose with a mixture consisting of 1500 ml of anhydrous pyridine and 1500 ml of acetic anhydride is carried out in the same manner as described above, and after work-up, the form of a viscous, colorless oil is obtained. This gave 315 g (96.7%) of the above title compound as a crude product. Of the title compound thus obtained1By H-NMR-spectroscopy, two anomers with an α to β ratio of 4: 1 were determined. Separation of the α, β-anomer of the title compound may not be necessary for performing the following reaction steps.
[0456]
Elemental analysis:
Calculated value: C 49.21 H 5.68
Measured value: C 49.12 H 5.78
b) 1-o-α-D- (5-ethoxycarbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-acetyl-mannopyranose
References relating to the synthesis of arylglycopyranosides [J. Conchie und G. A. Levy in Methods in Carbohydrate Chemistry (RL Wistler, M.L. Wolfrom and JN BeMiller, Eds.), Vol. 5, pp. 19-34, Academic Press, Vol. In a similar manner as described, 156.2 g (400 mmol) of the title compound from Example 21 a) as a mixture of α, β-anomers were obtained, with 67 ml (400 mmol) of ethyl 6-hydroxy-hexanoate and 400 ml of tin chloride ( IV) Reaction with 60.8 ml (520 mmol) in 600 ml of 1,2-dichloroethane and after purification by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate 2: 1), The title compound 100.05g (51% of theory) is formed as a colorless and viscous oil. Of the title compound thus obtained11 H-NMR-spectroscopy showed that the title compound was exclusively pure α-anomer.
[0457]
Elemental analysis:
Calculated value: C 52.94 H 6.77
Measured value: C 52.80 H 6.78
c) 1-o-α-D- (5-carboxy) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose
A stirred suspension of 141.0 g (289 mmol) of the title compound from Example 30b) in 200 ml of dioxane is added at room temperature and simultaneously with vigorous stirring, 238.5 g (4.26 mol) of potassium hydroxide fine powder. ) And small portions. Stirring was mixed and the suspension thus obtained was heated to the boiling point and, at this temperature, a total of 372 ml (3.128 mol) of benzyl bromide were mixed in portions over 2 hours. After a reaction time of 4 hours at 110 ° C. and a reaction time of 12 hours at room temperature, the reaction mixture is combined and slowly poured into 2.5 liters of ice water for the purpose of working up, and the aqueous phase is Extracted with ether. After washing the ether phase thus obtained and subsequently drying it over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the diethyl ether was removed in vacuo. Subsequently, excess benzyl bromide was quantitatively distilled off from the reaction mixture at an oil bath temperature of 180 ° C. in an oil pump. The viscous oil residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0458]
Elemental analysis:
Calculated value: C 75.68 H 7.16
Measured value: C 75.79 H 7.04
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose]- L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
100.0 g (14.0 mmol) of the carboxylic acid prepared from Example 30c) and 32.4 g (281.4 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 500 ml of dimethylformamide and combined to give N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. 58.0 g (281.4 mmol) were mixed in small portions at 0 ° C. and stirred at this temperature for 3 hours. To the active ester solution thus prepared, a solution of 11.3 g (134.0 mmol) of the title compound from Example 21c) dissolved in 300 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. is added in portions and added at 0 ° C. For 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solution was subsequently evaporated to dryness. The residue thus obtained was subsequently chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol 20: 1; the chromatography was carried out using a solvent gradient with a continuously increasing proportion of ethanol). .
[0459]
Yield: 132.5 g (67.4% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0460]
Elemental analysis:
Calculated value: C 54.02 H 4.88 N 3.82 F 22.01
S $ 2.19
Measurement value: C 53.87 H 4.85 N 4.02 F 22.55
S $ 2.06
e) 2-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
120.0 g (81.77 mmol) of the compound prepared from 30d) are dissolved in 800 ml of ethanol and mixed with 4.5 g of Pearlman catalyst (Pd 20%, C), and no absorption of hydrogen is observed. Hydrogenation at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) (about 8 hours). The catalyst was filtered off with suction, thoroughly washed with ethanol (about 200 ml) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and colorless oil.
[0461]
Yield: 78.5 g (98.7% of theory).
[0462]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.04 H 4.25 N 5.76 F 33.20
S 3.30
Measured value: C 36.96 H 4.85 N 5.41 F 34.13
S 3.22
f) 2-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10-(-3- Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanol) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide, Gd-complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 38 954 C1, example 31h). Gd-complex of 4,7-triacetic acid and 6.7 g (158.4 mmol) of anhydrous lithium chloride were dissolved in 800 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 40 ° C. with stirring. This was subsequently mixed at this temperature with 18.2 g (158.4 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 70.0 g (71.96 mmol) of the title compound from example 30e) dissolved in 250 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 32.7 g (158.4 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0463]
Yield: 93.0 g of a colorless lyophilizate (81.6% of theory).
[0464]
H2O content (Karl Fischer): 9.53%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 37.15 H 4.39 N 7.96 F 20.38
S 2.02 Gd 9.92
Measured value: C 36.92 H 4.50 N 7.68 F 19.77
S 1.91 Gd 10.08
Example 31
a) 2-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -6- {2- [4- (3-oxapropionyl) -phenyl] -2- [1, 4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -acetic acid {-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -Amide, Gd-complex, sodium salt
A stirred suspension of 5.0 g (9.06 mmol) of the title compound from Example 23e) in 15 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was mixed at 70 ° C. with 0.68 g (15.9 mmol) of lithium chloride. After stirring at 70 ° C. for 30 minutes, the total clear reaction solution was mixed in small portions with 1.83 g (15.9 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the reaction mixture was kept at this temperature for a further hour. After cooling to 0 ° C., it was mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, and the reaction solution was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at 22 ° C. for 12 hours. The reaction solution of the N-hydroxysuccinimide ester of the title compound thus obtained from Example 3e) was obtained, this time at 22 ° C., 4.0 g (4.12 mmol) of the title compound from Example 10Ae) in 15 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. And the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. For work-up, the reaction solution was added dropwise at 22 ° C. to 900 ml of acetone, whereby the title compound precipitated out as a colorless precipitate. The precipitate was filtered off with suction, dissolved in 200 ml of distilled water and subsequently adjusted to pH 7.2 with 1 M sodium hydroxide solution to a pH of exactly 7.2. The product aqueous solution obtained in this way is applied to a YM3-ultrafiltration membrane (AMICON(R)Cut off: 3000 Da) for the purpose of desalting and separation of low molecular weight components three times by ultrafiltration. Subsequently, the thus obtained concentrate was freeze-dried.
[0465]
Yield: 6.33 g (92.4% of theory, based on amine component used) as a colorless lyophilized substance having a water content of 7.38%.
[0466]
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.48 H 4.13 N 6.65 F 19.16
S 1.90 Gd 9.33 Na 1.36
Measured value: C 39.52 H 4.12 N 6.67 F 19.70
S 1.89 Gd 9.30 Na 1.41
Example 32
a) 3,5-bis-benzyloxycarbonylamino-benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
In a solvent mixture consisting of 125 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 125 ml of anhydrous dioxane, 3,5-bisbenzyloxycarbonylamino-benzoic acid (synthesized from the following literature: Skullnick, Harvey I .; Johnson, Paul D .; Aristoff, Paul A .; Morris, Jeanette K .; Lovasz, Kristine D .; et al .; J. Med. Chem .; 40; 7; 1997; 1149-1164) 20 g (47.5 mmol) and triethylamine 4.78 g (47.5 mmol). Was dissolved. After cooling to −15 ° C., a solution of 6.56 g (48 mmol) of isobutyl chloroformate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring, keeping the internal temperature below −10 ° C. did. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., 58.6 g (47) of 1-amino-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxo-perfluorotridecane in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 0.5 mmol) and 4.78 g (47.5 mmol) of triethylamine were added dropwise at -20 <0> C. After a reaction time of 1 hour at -15 ° C and a reaction time of 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate and washed twice with 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 300 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the ethyl acetate was removed in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (10: 5: 1) as eluent.
[0467]
Yield: 36.2 g (82.5% of theory) of the title compound as a colorless oil.
[0468]
Elemental analysis:
Calculated value: C 46.82 H 3.27 N 4.55 F 34.97
Measured value: C 47.21 H 3.31 N 4.61 F 34.48
b) 3,5-di-amino-benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl] -amide
In 300 ml of ethanol 30.0 g (32.4 mmol) of the amide prepared from Example 32a) were dissolved and mixed with 1.2 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). Hydrogenated under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature until no absorption of hydrogen was observed (about 8 hours). The catalyst was filtered off with suction, thoroughly washed with ethanol (about 300 ml) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and yellow oil.
[0469]
Yield: 20.12 g (94.8% of theory).
[0470]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.66 H 2.77 N 6.41 F 49.28
Measured value: C 36.07 H 2.87 N 6.23 F 49.43
c) 3-N-[-(1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) -5-amino-benzoic acid-N- (3 -Oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application DE 197 28 954 C1] 10.95 g (18.30 mmol) of dimethyl It was dissolved in 150 ml of formamide and mixed together with 2.09 g (18.3 mmol) of n-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 3.78 g (18.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. This was cooled to 0 ° C. and, within 3 hours, from 24.0 g (36.6 mmol, 2 molar equivalents relative to the carboxylic acid used) of the diamino compound prepared from Example 32b) dissolved in 350 ml of dimethylformamide. The resulting solution was slowly added dropwise. Subsequently, the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 5% aqueous soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 13: 1). 16.8 g (74.3% of theory, based on the carboxylic acid used) of the title compound were obtained as a colorless oil. By increasing the polarity of the eluent composition to 5: 1 n-hexane / isopropanol, the total amount of unreacted diamino compounds 32b) which can be newly reacted in the above-mentioned reaction step in the next chromatographic fraction 10.15 g was returned.
[0471]
Elemental analysis:
Calculated value: C 54.42 H 4.40 N 3.40 F 26.13
Measured value: C 54.32 H 4.49 N 3.48 F 25.94
d) 3-N-[-(1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-5-amino-benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
In a similar manner as described for the synthesis of the title compound from Example 32b), using the Perlman catalyst in an ethanol / water (9: 1) mixture, 12.0 g of the title compound from Example 32c) (9 After hydrogenation, 8.08 g (96.7% of theory) of the title compound were obtained in the form of a yellowish viscous oil.
[0472]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49
Measured value: C 37.32 H 3.17 N 4.97 F 37.55
e) 3-N- (1-o-α-D-carbonylethyl-mannopyranose) -5-N- {2- [4- (3-oxapropionyl) -phenyl] -2- [1,4, 7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -acetic acid} -benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide, Gd-complex, sodium salt
13.6 g (19.2 mmol; 2.2 molar equivalents relative to the amine component used) from Example 32d and 0.81 g (19.2 mmol) of anhydrous lithium chloride described in Example 23Ae) Dissolve at 40 ° C. with stirring in 100 ml of sulphoxide and at this temperature 7.5 g of N-hydroxysuccinimide (19.2 mmol) and 7.5 g of the title compound from Example 32d) dissolved in 50 ml of anhydrous dimethyl sulphoxide. (8.7 mmol). After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 3.96 g (19.2 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0473]
Yield: 11.51 g of a colorless lyophilizate (84.5% of theory).
[0474]
H2O content (Karl Fischer): 6.77%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 40.05 H 3.94 N 6.29 F 20.71
Gd 10.08 Na 1.47
Measurement value: C 39.98 H 4.00 N 6.31 F 20.73
Gd 10.11 Na 1.42
Example 33
a) 3,5-bis- (benzyloxycarbonylamino) -1- {N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]}-benzamide
In a solvent mixture consisting of 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 70 ml of anhydrous dioxane, 3,5-bisbenzyloxycarbonylamino-benzoic acid (synthesized from the following literature: Skullnick, Harvey I .; Johnson, Paul D .; Aristoff, Paul A .; Morris, Jeanette K .; Lovasz, Kristine D .; et al .; J. Med. Chem .; 40; 7; 1997; 1149-1164) 10 g (23.75 mmol) and triethylamine 2.39 g (23.75 mmol). Was dissolved. After cooling to −15 ° C., a solution of 3.28 g (24 mmol) of isobutyl chloroformate in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring, keeping the internal temperature not exceeding −10 ° C. did. After a reaction time of 15 minutes at -15 ° C, a solution of 23.0 g (23.75 mmol) of perfluorooctylsulfonylpiperazine and 2.39 g (23.75 mmol) of triethylamine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added at -20 ° C. After a reaction time of 1 hour at -15 ° C and a reaction time of 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue was taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each and once with 300 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the ethyl acetate was evaporated in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (15: 5: 1) as eluent.
[0475]
Yield: 18.35 g (79.6% of theory) of the title compound as a colorless oil.
[0476]
Elemental analysis:
Calculated value: C 43.31 H 2.80 N 5.77 F 33.27
S 3.30
Measurement value: C 43.21 H 2.75 N 5.61 F 33.38
S 3.22
b) 3,5-di-amino-1- {N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]} benzamide
9.70 g (10.0 mmol) of the amide prepared from Example 33a) were dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with 0.4 g of Pearlman's catalyst (20% Pd, C). Hydrogenation was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) until no absorption of hydrogen was observed. The catalyst was filtered off with suction, exhaustively washed with ethanol (about 150 ml) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and yellow oil.
[0477]
Yield: 6.9 g (98.2% of theory).
[0478]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.49 H 2.15 N 7.98 F 45.98
S 4.56
Measurement value: C 32.56 H 2.17 N 8.09 F 45.63
S $ 4.61
c) 5-amino-3-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) -benzoic acid-N- [1- ( 4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application DE 197 28 954 C1] 5.48 g (9.15 mmol) in dimethyl It was dissolved in 100 ml of formamide and mixed with 1.04 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide in total. It was cooled to 0 ° C. and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. After fresh cooling to 0 ° C., within 3 h, 12.85 g (18.30 mmol, 2 mol based on the carboxylic acid used) of the diamino compound prepared from example 33b) dissolved in 250 ml of dimethylformamide (Equivalent) was slowly added dropwise. It was subsequently stirred at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100 ml of a 5% strength aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 13: 1). 8.14 g (69.4% of theory, based on the carboxylic acid used) of the title compound were obtained as a colorless oil. By increasing the polarity of the eluent composition to 6: 1 (n-hexane / isopropanol), a total of 14.36 g of unreacted diamino compound 33b) was returned in the next chromatographic fraction, which The reaction could be newly performed by the above-mentioned reaction process.
[0479]
Elemental analysis:
Calculated value: C 51.49 H 4.01 N 4.37 F 25.17
S 2.50
Measurement value: C 51.60 H 4.19 N 4.28 F 25.14
S 2.44
d) 5-Amino-3-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -benzoic acid-N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
In a similar manner as described in the synthesis of the title compound from Example 33b), using 0.3 g of Perlman's catalyst (Pd 20% C) in ethanol / water (8: 1), the title from Example 33c) After hydrogenolysis of 6.4 g (5.0 mol) of the compound and work-up, 4.43 g (96.2% of theory) of the title compound were obtained in the form of a yellowish viscous oil.
[0480]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.15 H 2.95 N 6.07 F 35.01
S $ 3.48
Measured value: C 35.32 H 3.02 N 5.89 F 35.05
S 3.58
e) 3-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -5-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4- (Oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -benzoic acid-N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd- Complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g (8.8 mmol; 2.2 molar equivalents based on the amine component) of the Gd-complex of 4,7-triacetic acid from the amine component from Example 33d used) and 0.37 g (8.8 mmol) of anhydrous lithium chloride in 40 parts 2. The title compound from 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and Example 13Ad) dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 60 ° C. with stirring in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and at this temperature in 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide. 7 g (4.0 mmol). After cooling to room temperature, after cooling the reaction solution to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0481]
Yield: 5.36 g (87.4% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0482]
H2O content (Karl Fischer): 6.77%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 36.01 H 3.61 N 8.22 F 21.05
Gd 10.25 S 2.09
Measurement value: C 35.87 H 3.70 N 8.22 F 20.91
Gd 10.18 S 2.16
Example 34
a) 1,4,7-Triazaheptane-1,7-bis- (2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine) -diamide
100 g (107.9 mmol) of the carboxylic acid prepared from Example 21a) and 26.1 g (226.59 mmol) of N-hydroxysuccinimide 26.1 g (226.59 mmol) are dissolved in 500 ml of dimethylformamide and totaled at 0 ° C. Then, it was mixed in small portions with 46.7 g (226.59 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at this temperature for 3 hours. The active ester solution thus prepared is dissolved in 60 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., and a solution of 5.57 g (53.95 mmol) of diethylenetriamine is added little by little, and stirred at 0 ° C. for 2 hours. And stirred at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solvent was subsequently evaporated to dryness. The residue thus obtained was subsequently chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol 15: 1; the chromatography was carried out using a solvent gradient with a continuously increasing proportion of ethanol). .
[0483]
Yield: 26.0 g of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil (58.8% of theory, based on amine component used).
[0484]
Elemental analysis:
Calculated value: C 52.74 H 5.78 N 11.96 F 13.9
0
Measured value: C 52.66 H 5.89 N 11.88 F 14.0
2
b) 1,4,7-Triazaheptane-1,7-bis- (2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine) -diamid-4- [2- (N- Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl
2-dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran in a solution of 20 g (24.4 mmol) of the diamide prepared from example 34a) in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform at 0 ° C. and under a nitrogen atmosphere. [N-Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl] -aminoacetic acid (prepared according to DE 19603033) was added. Subsequently, at 0 ° C., 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) are added in portions and stirred overnight at room temperature and subsequently evaporated in vacuo. Allowed to dry. The residual oil was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 15: 1). 24.74 g (72.4% of theory, based on sec.-amine used) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0485]
Elemental analysis:
Calculated value: C 42.01 H 3.96 F 31.19 N 8.00
S 2.29
Measurement value: C 41.92 H 4.07 F 31.22 N 7.87
S 2.34
c) 1,7-bis- (6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine) -diamid-4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,4 7-triazaheptane
22.0 g (15.7 mmol) of the title compound prepared from Example 34b) were dissolved in 100 ml of ethanol and ammonia gas was passed through the solution at 0 ° C. for about 40 minutes. Subsequently, it was stirred at 0 ° C. for a further 4 hours and at room temperature for 3 hours and concentrated to dryness in vacuo at a bath temperature of 40 ° C. The remaining oily residue was chromatographed using dichloromethane / hexane / 2-propanol (20: 10: 1) as eluent.
[0486]
Yield: 12.92 g (98.4% of theory) of the title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0487]
Elemental analysis:
Calculated value: C 44.22 H 4.64 N 9.38 S 2.68
F $ 27.03
Measurement value: C 44.31 H 4.72 N 9.30 S 2.74
F $ 26.99
d) 1,7-bis- [6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (1-o-α-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose)- L-lysine] -diamid-4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,7-triazaheptane
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application DE 19728954 C1] 5.47 g (9.15 mmol) in dimethyl It was dissolved in 80 ml of formamide and mixed with 1.05 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide in total. It was cooled to 0 ° C. and 1.9 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. This was cooled to 0 ° C. and within 3 hours a solution consisting of 7.65 g (9.15 mmol) of the amino compound prepared from Example 34e) dissolved in 50 ml of dimethylformamide was slowly added dropwise. Subsequently, the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 50 ml of a 5% strength aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 20: 1). 17.01 g (78.9% of theory, based on the carboxylic acid used) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0488]
Elemental analysis:
Calculated value: C 59.13 H 5.43 N 4.76 F 13.71
S 1.36
Measured value: C 59.22 H 5.39 N 4.85 F 13.70
S 1.40
e) 1,7-bis [2-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -L-lysine] -diamid-4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctyl) Sulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,7-triazaheptane
15.0 g (6.36 mmol) of the amide prepared from example 34d) were dissolved in 150 ml of ethanol and mixed with 0.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). Hydrogenation was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) until no absorption of hydrogen was observed. Subsequently, the catalyst was filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (about 100 ml) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and yellow oil.
[0489]
Yield: 8.54 g (97.2% of theory).
[0490]
Elemental analysis:
Calculated value: C 39.13 H 5.04 N 8.11 F 23.38
S 2.32
Measured value: C 39.07 H 4.98 N 8.18 F 23.40
S 2.30
f) 1,7-bis- [2-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -6-N- [1,4,7-tris (carboxylate methyl) -10- (3-Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine] -diamid-4- [2-N-ethyl- N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,7-triazaheptane, digadolinium-complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetra described in patent application DE 197 28 954 C1 example 31 h) in 75 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. A stirred suspension of 5.7 g (9.06 mmol) of Gd-complex of azacyclooctyldodecane-1,4,7-triacetic acid was mixed at 70 ° C. with 0.68 g (15.9 mmol) of lithium chloride. . After stirring at 70 ° C. for 30 minutes, the total clear reaction solution was mixed in small portions with 1.83 g (15.9 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the reaction mixture was kept at this temperature for a further hour. After cooling to 0 ° C., it was mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, and the reaction solution was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at 22 ° C. for 12 hours. Gd of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclooctyldodecane-1,4,7-triacetic acid thus obtained The reaction solution of the N-hydroxysuccinimide ester of the complex is mixed in small portions, this time at 22 ° C., with a solution of 2.84 g (2.06 mmol) of the title compound from Example 34e) in 15 ml of anhydrous dimethylsulphoxide and at room temperature Stir for 12 hours. For work-up, the reaction solution was added dropwise at 22 ° C. to 500 ml of acetone, whereby the title compound precipitated out as a colorless precipitate. The precipitate is filtered off with suction, dissolved in 200 ml of distilled water and treated with a YM3-ultrafiltration membrane (AMICON(R)Cut off: 3000 Da) for the purpose of desalting and separation of low molecular weight components three times by ultrafiltration. The concentrate obtained in this way was freeze-dried.
[0490]
Yield: 4.80 g (89.6% of theory, based on amine component used) as a colorless lyophilized substance having a water content of 8.98%.
[0492]
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.28 H 4.84 N 9.68 F 12.40
S 1.23 Gd 12.07
Measurement value: C 38.20 H 4.91 N 9.77 F 12.45
S 1.19 Gd 12.10
Example 35
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide ｝ -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
In a solution of 10.75 g (24.4 mmol) of 1,7-bis- [benzyloxycarbonyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane dissolved in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform. 16.56 g (24.4 mmol) of the title compound from Example 35e) dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere were added. Subsequently, at 0 ° C., 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in portions and stirred overnight at room temperature and subsequently evaporated in vacuo. Allowed to dry. The residual oil was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 12: 1). 17.22 g of monoamide (64.3% of theory, based on sec.-amine used) and 3.8 g of diamide (8.8% of theory) were obtained as a by-product. The title compound was isolated in the form of a colorless oil.
[0493]
Elemental analysis:
Calculated value: C 43.41 H 3.92 F 29.18 N 7.59
S 2.60
Measured value: C 43.52 H 4.07 F 29.24 N 7.67
S 2.55
b) 1,7-bis- (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide {-10- [1-o-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetra Azacyclododecane
10.0 g (13.4 mmol) of the carboxylic acid prepared from Example 30c) and 3.24 g (28.1 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and totaled at 0 ° C. for N, N ′. 5.8 g (28.1 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were mixed in portions and stirred at this temperature for 3 hours. To the active ester solution thus prepared, a solution of 14.83 g (13.4 mmol) of the title compound from Example 35a) dissolved in 100 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., is added in portions and added at 0 ° C. For 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solvent was subsequently evaporated to dryness. The residue thus obtained was subsequently chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 20: 1; chromatography using a solvent gradient which continuously increases the proportion of ethyl acetate. Went).
[0494]
Yield: 18.3 g (78.2% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0495]
Elemental analysis:
Calculated value: C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52
S 1.84
Measured value: C 54.87 H 4.85 N 4.92 F 18.55
S 1.86
c) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [1-oa- D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
In 150 ml of ethanol, 17.0 g (9.75 mmol) of the compound prepared from 34b) are dissolved and mixed with 1.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C), and until no absorption of hydrogen is observed. Hydrogenation was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). The catalyst was filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (2 × 75 ml each) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and colorless oil.
[0496]
Yield: 10.76 g (99.0% of theory).
[0497]
Elemental analysis:
Calculated value: C 38.78 H 4.61 N 7.54 F 8.97
S 2.88
Measurement value: C 38.86 H 4.65 N 7.41 F 29.02
S 2.92
d) 1,7-bis- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd-complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-) Oxo-5-methyl-5-yl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-2-oxa-acetyl] -10- [1-o-α-D -6-carbonylpentyl-mannopyranose] -1,4,7,10 tetraazacyclododecane
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). The Gd-complex of 4,7-triacetic acid and 1.67 g (39.46 mmol) of anhydrous lithium chloride are dissolved at 40 ° C. with stirring in 200 ml of anhydrous dimethylsulphoxide and at this temperature in 100 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. 4.53 g (39.46 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 10.0 g (8.97 mmol) of the title compound from Example 34c) were mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 8.14 g (39.46 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0498]
Yield: 16.37 g of a colorless lyophilizate (79.3% of theory).
[0499]
H2O content (Karl Fischer): 7.65%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.01 H 4.61 N 9.58 F 13.81
S 1.37 Gd 13.45
Measured value: C 37.92 H 4.55 N 9.58 F 13.77
S 1.31 Gd 13.48
e) 3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-mono- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
25 g (44.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and mixed together at room temperature with 5.1 g (44.0 mmol) of diglycolic anhydride and thus obtained. The reaction solution was boiled under reflux for 12 hours. After cooling to room temperature, it was concentrated to dryness to dryness and the residual oily residue was chromatographed on silica gel using dichloromethane / 2-propanol (16: 1) as eluent.
[0500]
Yield: 27.94 g (92.8% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0501]
Elemental analysis:
Calculated value: C 58.52 H 4.27 N 1.98 S 2.26
F 22.80
Measured value: C 58.42 H 4.41 N 1.80 S 2.28
F $ 23.02
Example 36
a) 1,7-bis- (benzyloxycarbonyl) -4- {3- (oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -Amid} -10- [1-o-β-D-6-carbonylpentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-glucopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane )
68.5 g of 1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application DE 197 28 954 C1] in 750 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 91.79 mmol) was dissolved, followed by addition of 9.25 g (91.79 mmol) of triethylamine. After cooling the reaction solution to −15 to −20 ° C., a solution of 12.64 g (92.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise at this temperature with stirring. The drop acceleration was chosen so that the internal temperature did not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at -15 ° C., a solution of 101.6 g (92.79 mmol) of the title compound from Example 35a) and 9.25 g (92.79 mmol) of triethylamine are subsequently obtained as a solution in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At 20 ° C., it was slowly added dropwise. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue was taken up in 450 ml of ethyl acetate and washed twice with 300 ml each time of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 400 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the ethyl acetate was evaporated in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (10: 20: 1) as eluent.
[0502]
Yield: 130.6 g (81.6% of theory) of the title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0503]
Elemental analysis:
Calculated value: C 55.11 H 5.03 N 4.82 F 18.52
S 1.84
Measured value: C 55.20 H 5.09 N 4.91 F 18.48
S 1.80
b) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [1-o-α- D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
110.0 g (63.08 mmol) of the compound prepared from example 36a) are dissolved in 1000 ml of ethanol and mixed with 5.0 g of Pearlman's catalyst (20% Pd, C) and hydrogen is absorbed until hydrogen is quantitatively absorbed. It has become. The catalyst was filtered off with suction, post-washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and colorless oil.
[0504]
Yield: 92.61 g (99.5% of theory).
[0505]
Elemental analysis:
Calculated value: C 52.10 H 5.12 N 5.70 F 21.89
S $ 2.17
Measurement value: C 52.20 H 5.09 N 5.71 F 21.87
S 2.20
c) 1,7-bis- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -4- {3-oxa -Pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -10- [1-o-α-D- (5-carbonyl)- Pentyl-mannopyranose] -1,4,7,10 tetraazacyclododecane, digadolinium complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). A Gd-complex of 5,7-triacetic acid 55.4 [88.0 mmol; 4.4 molar equivalents relative to the diamino component from example 33d) used] and 3.7 g (88.0 mmol) of anhydrous lithium chloride are stirred. 20.1 g of N-hydroxysuccinimide and 10.1 g (88.0 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 29.5 g of Example 36b) dissolved in 500 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. and in 200 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at this temperature. (20.0 mmol) were added and mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 18.2 g (88.0 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0506]
Yield: 35.96 g of a colorless lyophilizate (76.9% of theory).
[0507]
H2O content (Karl Fischer): 5.89%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.01 H 4.61 N 8.22 F 13.81
Gd 13.45 S 1.37
Measured value: C 37.87 H 4.70 N 8.22 F 13.90
Gd 13.48 S 1.36
Example 37
a) 5- (ethoxycarbonyl) pentyl-2,3,4,6-tetra-octyl-acetyl-α-D-mannopyranoside
References for the synthesis of arylglycopyranosides [J. Conchie und G. A. Levy in Methods in Carbohydrate Chemistry (RL Wistler, ML Wolfrom and JN BE Miller, Eds., Academic Press, N.K.). II, 90, pages 345-347 (1963)], 156.2 g of D-mannose pentaacetate as an α, β- (α, β ratio = 4: 1) anomeric mixture. (400 mmol) [For the synthesis of 1,2,3,4,6-penta-o-acetyl-α, β-D-mannopyranose: L. Wolfrom und A. Thompson in Methods in Carbohydrate Chemistry (RL Wistler, M.L. Wolfrom and J.N.B. Miller, Eds.), Academic Press, N.A. II, 53, pp. 211-215 (1963)], 67 ml (400 mmol) of 6-hydroxy-hexanoic acid ethyl ester and 60.8 ml (520 mmol) of tin (IV) chloride and column chromatography. After purification with (eluent: hexane / ethyl acetate 2: 1), a total of 600 ml of 1,2-dichloroethane, 100.05 g (51% of theory), of the title compound were obtained as a colorless and viscous oil. . Of the title compound thus obtained11 H-NMR-spectroscopy showed that the title compound was exclusively pure α-anomer.
[0508]
Elemental analysis:
Calculated value: C 52.94 H 6.77
Measured value: C 52.80 H 6.78
b) 5- (carboxy) pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside
A stirred suspension of 141.0 g (289 mmol) of the title compound from Example 37a) in 200 ml of dioxane is added at room temperature and simultaneously with vigorous stirring, 238.5 g (4.26 mol) of potassium hydroxide fine powder. ) And small portions. In order to increase the stirring capacity, the reaction mixture is further mixed with 200 ml of dioxane and the suspension thus obtained is heated to the boiling point and at this temperature a total of 372 ml (3.128 mol) of benzyl bromide and 2 ml are added. Mix in small portions over time. After a reaction time of 4 hours at 110 ° C. and a reaction time of 12 hours at room temperature, the reaction mixture is combined and slowly poured into 2.5 l of ice-water for the purpose of working-up, and the aqueous phase is subsequently diluted with diethyl ether. Completely extracted. After washing the ether phase thus obtained and subsequently drying the ether phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the diethyl ether was evaporated in vacuo. Subsequently, excess benzyl bromide was quantitatively distilled off from the reaction mixture at an oil bath temperature of 180 ° C. in an oil pump vacuum. The viscous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0509]
Yield: 172.2 g (91.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0510]
Elemental analysis:
Calculated value: C 75.68 H 7.16
Measured value: C 75.79 H 7.04
c) 5-[(carboxy) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside-]-N-hydroxysuccinimide ester
60.0 g (91.5 mmol) of the title compound from Example 37b) were dissolved in 750 ml of dimethylformamide and mixed in total with 10.4 g (91.5 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 18.9 g (91.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. The solvent was evaporated to dryness in vacuo, the remaining residue was mixed with 100 ml of ethyl acetate and cooled to 0 ° C. This was filtered off from the precipitated urea and the filtrate obtained was evaporated to dryness in vacuo. The viscous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:20) as eluent.
[0511]
Yield: 61.23 g (89.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0512]
Elemental analysis:
Calculated value: C 70.29 H 6.57 N 1.86
Measurement value: C 70.39 H 5.64 N 1.91
d) 2,6-bis- @ 6-Nε-2-Nα-[-[1-o-α-D-carbonyl-pentyl- (2,3,4,6-tetra-o-benzyl) -mannopyranose} -L-lysine} -methyl ester
4.26 g of L-lysine methyl ester-dihydrochloride (commercially available from Bachem) in 100 ml of dimethylformamide cooled to 0 ° C. (18.30 mmol; 0.5 molar equivalent relative to the carboxylic acid used) and triethylamine 4 To a solution consisting of 0.05 g (40.26 mmol) was added dropwise a solution of 27.51 g (36.6 mmol) of the title compound from Example 37c) in 150 ml of dimethylformamide. After the addition was completed, it was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was concentrated in vacuo and the residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100 ml of a 5% strength aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 25: 1). 39.56 g (75.4% of theory) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0513]
Elemental analysis:
Calculated value: C 72.88 H 7.31 N 1.95
Measured value: C 72.90 H 7.29 N 2.02
e) 2,6-bis- @ 6-Nε-2-Nα-[1-o-α-D-6-carbonylpentyl- (2,3,4,6-tetra-o-benzyl) -mannopyranose] -L-lysine
In 150 ml of ethanol, 30.0 g (20.92 mmol) of the compound prepared from example 37d) were dissolved. Then a solution of 4 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water was added thereto and this was stirred at 50 ° C. for 3 hours. Saponification was quantitative according to thin layer chromatography. It is concentrated to dryness in vacuo, the remaining residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase is extracted twice with 100 ml of dilute aqueous citric acid solution each. After drying over sodium sulfate, it was filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 13: 1). 25.56 g (88.55% of theory) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0514]
Elemental analysis:
Calculated value: C 72.88 H 7.31 N 1.95
Measured value: C 72.78 H 7.33 N 1.96
f) 2,6-bis- [6-Nε-2-Nα-[1-o-α-D-6-carbonylpentyl- (2,3,4,6-tetra-o-benzyl) -mannopyranose] -L-lysine] -N-hydroxysuccinimide ester
14.0 g (9.15 mmol) of the title compound from Example 37e) were dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed in total with 1.04 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. Subsequently, the solvent was evaporated in vacuo and the remaining residue was mixed with 100 ml of ethyl acetate and cooled to 0 ° C. This was filtered off from the precipitated urea and the filtrate obtained was evaporated to dryness in vacuo. The viscous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:20) as eluent.
[0515]
Yield: 12.94 g (92.4% of theory) of the title compound in the form of a colorless and viscous oil.
[0516]
Elemental analysis:
Calculated value: C 71.40 H 7.05 N 2.74
Measured value: C 71.39 H 7.14 N 2.81
g) 2,6-N, N′-bis [1-o-α-D- (6-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -L- Lysine-1,7- (1,4,7-triazaheptane) -diamide
To a solution of 0.47 g (4.57 mmol) of diethylenetriamine in 25 ml of dimethylformamide cooled to 0 ° C., 14.0 g (9.15 mmol; based on the amine used) of the title compound from Example 37f) in 100 ml of dimethylformamide (2 molar equivalents) was slowly added. After the addition was complete, it was stirred at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in 200 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 50 ml of a 5% strength aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 25: 1). 9.53 g (71.4% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0517]
Elemental analysis:
Calculated value: C 72.79 H 7.42 N 3.36
Measured value: C 72.90 H 7.39 N 3.32
h) 2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] acetyl-6-N- (benzyloxycarbonyl) -L-lysine-methyl ester
20.8 g (36.5 mmol) of 2- [N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid and 3.60 g (36.5 mmol) of triethylamine are dissolved in 200 ml of dimethylformamide, and N-hydroxysuccinimide is used. 09 g (36.5 mmol) were added. It was cooled to 0 ° C. and 7.34 g (35.6 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. It is cooled to 0 ° C. and within 10 minutes 11.77 g (35.6 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine-methyl ester hydrochloride and 4.0 g of triethylamine (100 ml) in 100 ml of dimethylformamide. 0.0 mmol) was added dropwise. Stirred at 0 ° C. for 1 hour then at room temperature overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100 ml of a 5% strength aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / ethyl acetate 20: 1). 27.43 g (88.0% of theory) of a colorless oil are obtained.
[0518]
Elemental analysis:
Calculated value: C 38.41 H 3.45 N 4.80 F 36.89
S $ 3.66
Measurement value: C 38.45 H 3.38 N 4.88 F 37.02
S 3.71
i) 2-Nα-{[2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl] -amino-acetyl} -6-Nε- (benzyloxycarbonyl) -L-lysine
In 150 ml of ethanol 25.0 g (28.55 mmol) of the compound prepared from example 37h) were dissolved. Then a solution of 4 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water was added thereto and stirred at 50 ° C. for 3 hours. Saponification was quantitative according to thin layer chromatography. It was concentrated to dryness in vacuo, the remaining residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase was extracted twice with 100 ml each of a diluted aqueous solution of citric acid. After drying over sodium sulfate, it was filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 10: 1). 22.73 g (92.4% of theory) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0519]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.64 H 3.28 N 4.88 F 37.49
S 3.72
Measured value: C 37.65 H 3.38 N 4.88 F 37.52
S 3.73
j) 1,4,7-Triazaheptane-4- {2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-6-N-benzyloxycarbonyl} -L- Lysine-amide-1,7-bis {2,6-N, N′-bis [1-o-β-D- (5-carbonyl) pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzylman Nopyranose] -L-lysine-diamide
15.33 g (17.8 mmol) of the title compound from Example 37i) and 1.80 g (17.8 mmol) of triethylamine were dissolved in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 4.92 g (35.6 mmol) of isobutyl chloroformate dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise with stirring at this temperature. At this time, the droplet acceleration was selected so that the internal temperature did not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at -15 ° C., a solution of 52.0 g (17.8 mmol) of the title compound and 1.80 g (17.8 mmol) of triethylamine from 300 g of Example 37 in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran is subsequently added to a -20% solution. Slowly added dropwise at ° C. After a reaction time of 1 hour at -15 ° C and a reaction time of 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue was taken up in 500 ml of ethyl acetate and washed twice with 200 ml each time of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the ethyl acetate was evaporated in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:20) as eluent.
[0520]
Yield: 54.6 g (81.6% of theory) of the title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0521]
Elemental analysis:
Calculated value: C 65.09 H 6.45 N 3.72 F 8.58
S 0.85
Measured value: C 65.13 H 4.41 N 3.69 F 8.52
S 0.90
k) 1,4,7-Triazaheptane-4- {2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl} -L-lysine-amide-1,7- Bis {2,6-N, N′-bis [1-o-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -L-lysine-amide}
50.0 g (13.28 mmol) of the compound prepared from 37j) are dissolved in 500 ml of ethanol, mixed with 4.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C), and until no absorption of hydrogen is observed. Hydrogenation was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). The catalyst was filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (about 400 ml) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and colorless oil.
[0522]
Yield: 26.85 g (93.0% of theory).
[0523]
Elemental analysis:
Calculated value: C 45.85 H 6.35 N 6.44 F 14.86
S 1.47
Measured value: C 45.76 H 6.35 N 6.41 F 14.92
S 1.39
l) 1,4,7-Triazaheptane-4- {2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-6-N- [1,4,7- Tris (carboxylate methyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {-L-lysine-amide-1 , 7-bis {2,6-N, N′-bis [1-o-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -L-lysine-diamide}, gadolinium complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 38 954 C1, example 31h). Stirring 5.54 g (8.8 mmol; 2.2 molar equivalents relative to the amine component) from a Gd-complex of 4,7-triacetic acid to the amine component from 5.54 g (8.8 mmol; Example 37k used) and 0.37 g (8.8 mmol) of anhydrous lithium chloride. 1.81 g of the title compound from N-hydroxysuccinimide (1.01 g (8.8 mmol) and Example 37k) dissolved in 60 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide at 40 ° C. and in 40 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide at this temperature. (4.0 mmol) were mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0524]
Yield: 8.77 g of a colorless lyophilizate (78.7% of theory).
[0525]
H2O content (Karl Fischer): 4.43%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 43.98 H 5.97 N 7.54 F 11.59
Gd 5.64 S 1.15
Measured value: C 43.97 H 6.02 N 7.62 F 11.61
Gd 10.18 S 1.15
Example 38
a) 2-Nα-6-Nε-bis- [1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -L-lysine] -methyl ester
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application DE 197 28 954 C1] 10.95 g (18.30 mmol) in dimethyl It was dissolved in 150 ml of formamide and mixed with 2.09 g (18.3 mmol) of N-hydroxysuccinimide in total. It was cooled to 0 ° C. and 3.78 g (18.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. This was cooled to 0 ° C. and within 1 hour 2.13 g (9.15 mmol) of L-lysine methyl ester-dihydrochloride (commercially available from Bachem) dissolved in 70 ml of dimethylformamide (9.15 mmol, used A solution consisting of 2.02 g (20.13 mmol) of triethylamine and 0.5 molar equivalents to the carboxylic acid thus obtained was slowly added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100 ml of a 5% strength aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 25: 1). 10.05 g (82.3% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0526]
Elemental analysis:
Calculated value: C 71.94 H 6.79 N 2.10.
Measurement value: C 71.90 H 6.79 N 2.09
b) 2-Nα-6-Nε-bis- [1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -L-lysine
Methyl ester saponification of 15 g (11.23 mmol) of the title compound from Example 38a) in the same manner as described in the synthesis of the relevant title compound in Example 37e), in the form of a colorless and viscous oil. 13.89 g (93.6% of theory) of the title compound were formed.
[0527]
Elemental analysis:
Calculated value: C 71.80 H 6.71 N 2.12
Measured value: C 71.84 H 6.99 N 2.15
c) 2-Nα-6-Nε-bis- [1-o-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -L-lysine-N-hydroxy Succinimide ester
12.09 g (9.15 mmol) of the title compound from Example 38b) were dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed in total with 1.04 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. Subsequently, the solvent was evaporated in vacuo and the remaining residue was mixed with 100 ml of ethyl acetate and cooled to 0 ° C. The precipitated urea was filtered off and the filtrate obtained was concentrated to dryness in vacuo. The viscous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:20) as eluent.
[0528]
Yield: 12.24 g (94.4% of theory) of the title compound in the form of a colorless and viscous oil.
[0529]
Elemental analysis:
Calculated value: C 70.27 H 6.47 N 2.96
Measurement value: C 70.31 H 6.44 N 3.01
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N-｛[2,6-N, N′-bis (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o- Benzyl-mannopyranose)]-L-lysyl} -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide.
Example 21c 19.0 g (13.4 mmol) of the carboxylic acid-N-hydroxysuccinimide ester prepared from Example 38c) were dissolved in 75 ml of dimethylformamide and dissolved in 50.0 ml of dimethylformamide cooled to 0 ° C. ) Was mixed with a solution of 11.13 g (13.4 mmol) of the title compound from the above in small portions. The resulting reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solvent was subsequently evaporated to dryness in vacuo. The residue thus obtained was chromatographed on silica gel [eluent: dichloromethane / ethanol 28: 1; the chromatographic determination was carried out by means of the ratio of the components (here ethanol) of the polar eluent used during the chromatographic process. Using a continuously increasing solvent gradient.
[0530]
Yield: 25.28 g (88.4% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0531]
Elemental analysis:
Calculated value: C 59.10 H 5.34 N 3.94 F 15.13
S 1.50
Measured value: C 59.18 H 5.35 N 4.02 F 15.15
S 1.56
e) 2-N-{[2,6-N, N'-bis (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysyl-L-lysine- [1- (4-perfluoro Octylsulfonyl) -piperazine] -amide
Dissolve 20.0 g (9.37 mmol) of the compound prepared from 38d) in 200 ml of ethanol, mix with 1.5 g of Perlman's catalyst (Pd 20%, C), and until no absorption of hydrogen is observed. Hydrogenation was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). The catalyst was filtered off with suction, exhaustively washed with ethanol (2 × 100 ml) and concentrated in vacuo to dryness. The title compound was obtained as a viscous and colorless oil.
[0532]
Yield: 11.62 g (97.0% of theory).
[0533]
Elemental analysis:
Calculated value: C 38.50 H 4.65 N 6.57 F 25.25
S 2.51
Measurement value: C 38.46 H 4.65 N 6.51 F 25.23
S 2.52
f) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10- Tetraazacyclododecane] -2-N-{[2,6-N, N'-bis (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysyl} -L-lysine- [1 -(4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 38 954 C1, example 31h). 9.98 g (15.84 mmol; 2.2 molar equivalents to the amine component) of the Gd-complex of 4,7-triacetic acid with respect to the amine component from Example 38e used) and 0.67 g (15.84 mmol) of anhydrous lithium chloride are stirred. Dissolved in 100 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. below and at this temperature 1.82 g (15.84 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 9.19 g of the title compound from Example 38e) dissolved in 50 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. 7.19 mmol) were mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 3.27 g (15.84 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 @ ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and at that time, a low molecular weight component which might be present simultaneously was purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0534]
Yield: 11.85 g (87.2% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0535]
H2O content (Karl Fischer): 5.54%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.12 H 4.64 N 8.15 F 20.38
S 1.70 Gd 8.32
Measurement value: C 38.16 H 4.59 N 8.18 F 20.37
S 1.68 Gd 8.28
Example 39
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
In a solution consisting of 10.75 g (24.4 mmol) of 1,7-bis- [benzyloxycarbonyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane dissolved in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform. At 0 ° C. and under a nitrogen atmosphere, 12.74 g (24.4 mmol) of the title compound from Example 39 g) dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran were added. Subsequently, a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) are added in small portions at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature, followed by vacuum And concentrated to dryness. The residual oil was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 16: 1). 15.89 g of monoamide (69.0% of theory, based on sec.-amine used) and 3.8 g (8.8% of theory) of diamide as by-product were obtained. The title compound was isolated as a colorless oil.
[0536]
Elemental analysis:
Calculated value: C 45.77 H 3.95 F 34.19 N 5.93
Measurement value: C 45.72 H 4.01 F 34.22 N 5.88
b) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -10- [1-S-α-D- ( 2-carbonyl) -ethyl-2,3,4,6-tetra-o-acetyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
3- (2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl) -propionic acid-N-hydroxysuccinimide ester (for production: J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. Chipowsky, S., and Lee, Y. C (1973), Synthesis of 1-Thio-Aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346), 7.09 g, 13.9 gm (4, 85, (1993); A solution of 12.65 g (13.4 mmol) of the title compound from Example 39a), which had been precooled to 0 ° C., dissolved in 100 ml of dimethylformamide and at 0 ° C. in 100 ml of dimethylformamide, was added in portions. Mixed It was. It was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the solvent was evaporated to dryness in vacuo, and the residue thus obtained was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 20: 1; , Using a solvent gradient that continuously increases the proportion of acetic acid ethyl ester).
[0537]
Yield: 16.23 g (88.9% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0538]
Elemental analysis:
Calculated value: C 46.70 H 4.36 N 4.11 F 23.69
S 2.35
Measured value: C 46.66 H 4.35 N 4.12 F 23.65
S 2.30
c) 1- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -7- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-2,3, 4,6-Tetra-o-acetyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
Dissolve 15.0 g (11.0 mmol) of the compound prepared from 39b) in 150 ml of ethanol, mix with 1.0 g of Pearlman's catalyst (20% Pd, C), and until no absorption of hydrogen is observed. Hydrogenation was performed at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). The catalyst was filtered off with suction, exhaustively washed with ethanol (2 times 75 ml each) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous and yellow oil.
[0539]
Yield: 11.56 g (96.0% of theory).
[0540]
Elemental analysis:
Calculated value: C 40.59 H 4.33 N 5.12 F 29.50
S 2.93
Measurement value: C 40.63 H 4.35 N 5.11 F 29.52
S 2.92
d) 1- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -7- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
10.0 g (9.13 mmol) of the title compound from Example 39c) were suspended in 100 ml of anhydrous methanol and mixed at 5 ° C. with a catalytic amount of sodium methanolate. After a reaction time of 3 hours at room temperature, the control of the reaction course by thin-layer chromatography (eluent: chloroform / methanol 4: 1) already showed a quantitative reaction. For work-up, the clear reaction solution was filtered with Amberlite IR 120 (H+Type) Neutralized by mixing with a cation exchange resin, suction-filtering from the exchanger, post-washing with methanol and evaporating the methanolic filtrate thus obtained to dryness in vacuo. The oily residue obtained was purified on silica gel by column chromatography (eluent: dichloromethane / n-hexane / ethyl acetate 15: 20: 1; chromatography treatment continuously increases the proportion of ethyl acetate) Using a solvent gradient). Of the title compound1According to the H-NMR-spectroscopic test, the coupling constant J1.2It is clearly concluded that the α-configuration exists at the anomeric center of D-mannopyranose based on the magnitude of = 0.9 Hz. The α-configuration that is present is that which exists exclusively at the anomeric center. That is, the amount of anomer of the β-configuration of the title compound that may be formed is1Below the detection limit by H-NMR-spectroscopy. Thus, the title compound was shown to be in pure anomeric form only in the α-configuration.
[0541]
Yield: 8.28 g (98.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0542]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.59 H 4.24 N．6.05 F 34.85
S 3.46
Measured value: C 37.57 H 4.28 N 6.02 F 34.85
S 3.44
e) 1- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -7- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10 -Tetraazacyclododecane, digadolinium-complex
1,4,7,10-tetraazacyclododecane and [1,7-bis- [10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10- -Gadolinium complex of tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid]; 3- (2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1-thio-α-D- Mannopyranosyl) propionic acid
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1 described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). , 4,7-triacetic acid 2.48 g [(3.94 mmol); 4.4 molar equivalents relative to the diamino component 39d used] and anhydrous lithium chloride 167 mg (3.94 mmol) were added at 40 ° C. in anhydrous dimethyl sulfoxide 40 ml. 453 mg (3.94 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 980 mg (0.895 mmol) of the title compound from Example 19Ad) dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at this temperature. Mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 814 mg (3.946 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0543]
Yield: 1.32 g (69.1% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0544]
H2O content (Karl Fischer): 7.65%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 37.43 H 4.45 N 9.12 F 15.02
S 1.49 Gd 14.63
Measured value: C 37.42 H 4.50 N 9.18 F 15.07
S 1.51 Gd 14.58
f) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid-t-butyl ester
25.0 g (53.8 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-perfluoro-1-decanol [commercially available from Lancaster] are dissolved in 250 ml of anhydrous toluene and the amount of catalyst (about 0.75 g) at room temperature. Of ammonium tetra-n-butyl-ammonium bisulfate. Subsequently, 7.55 g (134.6 mmol; 2.5 equivalents to the alcohol component used) of potassium hydroxide fine powder were added in total at 0 ° C., followed by 15.73 g of bromoacetic acid-tert-butyl ester ( 80.7 mmol; 1.5 equivalents based on the alcohol component used) and stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The reaction solution thus obtained was stirred at room temperature for 12 hours and mixed with a total of 500 ml of ethyl acetate and 250 ml of water for the purpose of working up. The organic phase was separated and washed twice with water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the solvent was evaporated in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0545]
Yield: 26.3 g (84.6% of theory) of the title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0546]
Elemental analysis:
Calculated value: C 33.23 H 2.61 F 55.85
Measurement value: C 33.29 H 2.61 F 55.90
g) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanecarboxylic acid
20.0 g (34.58 mmol) of the title compound from Example 39f) are suspended at room temperature with stirring in 200 ml of a mixture of methanol and 0.5 molar sodium hydroxide in a ratio of 2: 1. Was heated to 60 ° C. After a reaction time of 12 hours at 60 ° C., the Amberlite IR 120 (H+(Type) Neutralized by mixing with a cation exchange resin, suction-filtering from the exchanger, post-washing with methanol and evaporating the methanol aqueous filtrate thus obtained to dryness in vacuo. The resulting amorphous oily residue was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1: 3) as eluent.
[0547]
Yield: 16.0 g of the title compound as a colorless and strongly viscous oil (88.6% of theory).
[0548]
Elemental analysis:
Calculated value: C 27.60 H 1.35 N 61.85
Measurement value: C 27.58 H 1.36 N 61.90
Example 40
a) 6-benzyloxycarbonyl-2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
8.0 g (24.4 mmol) of ε-carbonyloxybenzyl-L-lysine methyl ester hydrochloride (commercially available from Bachem) dissolved in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran, 15 ml of chloroform and 2.62 g (26.0 mmol) of triethylamine. ), 16.18 g (27.0 mmol) of 2- [N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid (manufactured by DE 19603033) dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C under a nitrogen atmosphere is added little by little. Was added. Subsequently, 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) were added in small portions at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight with stirring. It was subsequently concentrated to dryness in vacuo and the residual oil was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 15: 1). 17.0 g (79.6% of theory, based on primary amine used) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0549]
Elemental analysis:
Calculated value: C 38.41 H 3.45 N 36.89 F 4.80
S $ 3.66
Measured value: C 38.42 H 3.47 N 36.92 F 4.87
S $ 3.64
b) 2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
Dissolve 15.0 g (20.23 mmol) of the compound prepared from 40a) in 200 ml of ethanol, mix with 800 mg of Pearlman's catalyst (20% Pd on activated carbon) and until the calculated amount of hydrogen is absorbed Hydrogenated. The catalyst was filtered off with suction, exhaustively washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a colorless oil.
[0550]
Yield: 14.68 g (97.9% of theory).
[0551]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.40 H 3.26 F 43.56 N 5.67
S $ 4.32
Measurement value: C 32.42 H 3.27 F 43.60 N 5.67
S $ 4.34
c) 6- (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) 2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -Amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
In 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 21.31 g of 1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application specification DE 197 28 954 C1] ( 35.6 mmol) and 3.60 g (35.6 mmol) of triethylamine were dissolved. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 4.92 g (35.6 mmol) of isobutyl chloroformate dissolved in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added slowly with stirring at this temperature, At that time, the drop acceleration was selected so that the internal temperature did not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., a solution of 26.39 g (35.6 mmol) of the title compound from Example 40b) and 3.60 g (35.6 mmol) of triethylamine in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is subsequently added to a solution of -20 Slowly added dropwise at ° C. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue was taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml each time of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the ethyl acetate was evaporated in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:10) as eluent.
[0552]
Yield: 38.12 g (81.0% of theory) of the title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0553]
Elemental analysis:
Calculated value: C 49.92 H 3.92 N 2.53 F 29.18
S 2.90
Measured value: C 49.99 H 4.11 N 2.69 F 29.22
S $ 3.01
d) 6- (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) 2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -Amino] -acetyl-L-lysine
27.65 g (20.92 mmol) of the compound prepared from example 40c) were dissolved in 250 ml of methanol. Then a solution of 4 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water was added and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After controlling the reaction step by thin-layer chromatography, saponification of the methyl ester was already performed quantitatively. It is concentrated to dryness in vacuo, the remaining residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase is extracted twice with 100 ml of dilute aqueous citric acid solution each. After drying over sodium sulfate, it was filtered and concentrated in vacuo to dryness. The residue obtained was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / chloroform / isopropanol 15: 10: 1). 24.31 g (88.9% of theory) of the title compound were obtained as a colorless and viscous oil.
[0554]
Elemental analysis:
Calculated value: C 51.46 H 4.70 N 3.21 F 24.71
S 2.45
Measured value: C 51.49 H 4.71 N 3.19 F 24.72
S 2.41
e) 6- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) 2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine
20.0 g (15.30 mmol) of the title compound from Example 40d) were dissolved in a mixture consisting of 250 ml of 2-propanol and 25 ml of water and mixed with 1.0 g of palladium catalyst (10% Pd on activated carbon). Hydrogenated at room temperature and atmospheric hydrogen pressure for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product was precipitated by adding a total of 800 ml of diethyl ether. After suction filtration of the solid thus obtained, it was dried at 50 ° C. in vacuo.
[0555]
Yield: 14.32 g of amorphous solid (99.0% of theory).
[0556]
Elemental analysis:
Calculated value: C 35.56 H 3.84 N 4.44 S 3.39
F $ 34.15
Measured value: C 35.58 H 3.81 N 4.45 S 3.40
F $ 34.17
f) 6- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) 2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-Ｎ2 -Hydroxy-prop-3-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl]} amide, Gd-complex
7.48 g (7.91 mmol) of the title compound from Example 40e) were dissolved at 40 ° C. in 50 ml of dimethyl sulfoxide and added to 1.00 g (8.70 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 20 ° C. and 1.795 g (8.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added thereto. This was stirred at 20 ° C. for 1 hour and subsequently at 40 ° C. for 4 hours. Subsequently, within 10 minutes at this temperature, 10- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraaza in 20 ml of dimethylsulfoxide. A solution consisting of 4.53 g (7.91 mmol) of cyclododecane [reference for preparation: WO 97/02051] was added dropwise. This was stirred at 40 ° C. for 1 hour, then at room temperature overnight. The suspension thus obtained is then mixed with sufficient acetone until the title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water and filtered off from insoluble dicyclohexylurea, And the filtrate is AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0557]
Yield: 9.71 g of a colorless lyophilizate (81.7% of theory).
[0558]
H2O content (Karl Fischer): 3.97%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 35.16 H 4.16 N 7.45 F 21.48
Gd 10.46 S 2.13
Measured value: C 35.17 H 4.20 N 7.42 F 21.49
Gd 10.48 S 2.09
Example 41
a) 6-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -2N- [2- (N- Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
5.23 g (8.0 mmol) of 5- (carboxy) pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside described in Example 30c), 1.3 g of 1-hydroxybenzotriazole ( 8.0 mmol) and 2.6 g (8.0 mmol) of 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU; Peboc Limited, UK). Dissolved in 75 ml of DMF and stirred for 15 minutes. The solution was subsequently mixed with 5.16 ml (30 mmol) of N-ethyldiisopropylamine and 5.93 g (8.0 mmol) of the amine described in example 40b) and stirred at room temperature for 1.5 days. For working up, the solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residue thus obtained was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 30: 1; (Using a solvent gradient that continuously increases the proportion of acetic acid ethyl ester).
[0559]
Yield: 9.70 g (88.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0560]
Elemental analysis:
Calculated value: C 52.29 H 4.97 N 3.05 F 23.43
S 2.33
Measured value: C 52.33 H 4.95 N 3.12 F 23.50
S 2.30
b) 6-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose] -2N- [2- (N- Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine
In 150 ml of methanol, 9.0 g (12.40 mmol) of the compound prepared from example 41a) were dissolved. Then a solution of 2.48 g (62.0 mmol) of sodium hydroxide in 15 ml of distilled water was added thereto and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After controlling the reaction process by thin-layer chromatography, saponification of the methyl ester was already performed quantitatively after the reaction time described above. It is concentrated to dryness in vacuo, the remaining residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase is extracted twice with 100 ml of dilute aqueous citric acid solution each. After drying over sodium sulfate, it was filtered and concentrated in vacuo to dryness. The residue obtained was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / chloroform / isopropanol 25: 10: 1). 15.88 g (93.9% of theory) of the title compound were obtained as a colorless and strongly viscous oil.
[0561]
Elemental analysis:
Calculated value: C 51.95 H 4.88 N 3.08 F 23.67
S 2.35
Measured value: C 51.99 H 4.91 N 3.09 F 23.70
S 2.33
c) 6-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -2N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- L-lysine
13.0 g (9.52 mmol) of the title compound from Example 41b) are dissolved in a mixture consisting of 150 ml of 2-propanol and 25 ml of water and added to 1.0 g of palladium catalyst (10% Pd on activated carbon). did. Hydrogenated at atmospheric hydrogen pressure 1 and room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue obtained was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / chloroform / isopropanol 15: 10: 1). 9.90 g (95.1% of theory) of the title compound were obtained as a colorless and strongly viscous oil.
[0562]
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.10 H 4.22 N 4.19 F 32.18
S 3.10
Measured value: C 37.09 H 4.21 N 4.19 F 32.20
S 3.13
d) 6-N- [1-o-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -2N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- L-lysine-N- {2-hydroxy-prop-3-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl]}- Amide, Gd-complex
7.93 g (7.91 mmol) of the title compound from Example 41c) were dissolved at 40 ° C. in 75 ml of dimethyl sulfoxide and mixed with 1.00 g (8.70 mol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to room temperature and a total of 1.795 g (8.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added. This was stirred at 20 ° C. for 1 hour and subsequently at 40 ° C. for 4 hours. Then, within 10 minutes at 40 ° C., 10- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraaza in 20 ml of dimethyl sulfoxide. A solution consisting of 4.53 g (7.91 mmol) of the gadolinium complex of cyclododecane [reference for preparation: WO 97/02051] was added dropwise to a solution of the active ester of the title compound of example 41c). This was stirred at 40 ° C. for 1 hour, then at room temperature overnight. The suspension thus obtained is subsequently mixed with a mixture of acetone / 2-propanol (2: 1) in a sufficient amount until the title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction and the acetic acid is removed. Post-wash with ethyl ester, dry, take up in water, filter off insoluble dicyclohexylurea and filter off the AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0563]
Yield: 9.71 g of a colorless lyophilizate (78.8% of theory).
[0564]
H2O content (Karl Fischer): 6.65%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 36.97 H 4.52 N 7.19 F 20.71
Gd 10.08 S 2.06
Measurement value: C 37.02 H 4.50 N 7.22 F 20.69
Gd 10.08 S 2.09
Example 42
a) 6-N- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-2-N- (1-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) L-lysine [1- (4-perfluoroacetylsulfonyl) -piperazine] -amide
Tetra-t. Of "Tyr-EDTA-carboxylic acid" 5.25 g (7.72 mmol) of the bu-ester and 781 mg (7.72 mmol) of triethylamine were dissolved in 50 ml of methylene chloride. At -15 DEG C., a solution consisting of 1.16 g (8.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 10 ml of methyl chloride was added dropwise within 5 minutes and stirred at -15 DEG C. for a further 20 minutes. Subsequently, the solution is cooled to -25 ° C. and a solution consisting of 7.07 g (7.72 mmol) of the title compound from Example 30e) and 2.12 g (21.0 mmol) of triethylamine in 70 ml of tetrahydrofuran is obtained within 30 minutes. It was added dropwise, followed by stirring at −15 ° C. for more than 30 minutes and subsequently stirring at room temperature overnight. For working up, the solvent was evaporated in vacuo and the residual oily residue was taken up in 250 ml of chloroform. The chloroform phase was extracted twice with 100 ml of a 10% strength aqueous ammonium chloride solution each time, the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: methylene chloride / ethanol = 20: 1).
[0565]
Yield: 9.60 g of a colorless and strongly viscous oil (79.0% of theory).
[0566]
Elemental analysis:
Calculated value: C 46.39 H 5.55 N 5.32 F 20.45
S $ 2.03
Measurement value: C 46.42 H 5.51 N 5.29 F 20.49
S $ 2.09
b) 6-N- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (carboxymethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-2-N- (1-α -D-carbonylmethyl-mannopyranose) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
In 150 ml of methanol, 9.0 g (5.70 mmol) of the compound prepared from Example 42a) were dissolved. Then a solution of 4 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 25 ml of distilled water was added thereto and stirred at 60 ° C. for 6 hours. After controlling the reaction process by thin layer chromatography, tetrat. The saponification of the -butyl ester has already been carried out quantitatively. It is concentrated to dryness in vacuo and the remaining residue is taken up in 50 ml of warm dimethyl sulphoxide and subsequently treated with a sufficient amount of acetone / ethyl acetate (1: 1) until the title compound has completely precipitated. And the precipitate thus obtained is filtered off with suction, thoroughly washed with ethyl acetate, dried, taken up in water and the pH of the product solution is adjusted to 3.5 with 1M hydrochloric acid. , The insoluble components which may be present are filtered off, and the filtrate is treated with AMICON.(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0567]
Yield: 6.76 g (87.6% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0568]
H2O content (Karl Fischer): 3.30%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 39.89 H 4.09 N 6.20 F 23.84
S 2.37
Measured value: C 36.92 H 4.15 N 6.22 F 23.92
S 2.29
c) 6-N- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (carboxylatemethyl) -amino-propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-2-N- (1-α -D-carbonylmethyl-mannopyranose) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Mn-complex, disodium salt
3.0 g (2.22 mmol) of the title compound from Example 42b) in 150 ml of a water / ethanol (3: 1) mixture are dissolved with boiling heat and at 80 ° C. 0.25 g (2.22 mmol) of manganese (II) carbonate. And small portions. Subsequently, the reaction solution thus obtained was boiled under reflux for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent mixture was completely evaporated in vacuo and the remaining residue was dissolved in a mixture consisting of 200 ml of distilled water / n-butanol (1: 1). The pH was adjusted to 7.2 by mixing with a 1N aqueous sodium hydroxide solution with vigorous stirring. After complete suction filtration of the n-butanol in vacuo, the remaining aqueous phase is(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0569]
Yield: 3.19 g (99.0% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0570]
H2O content (Karl Fischer): 5.08%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 37.23 H 3.54 F 22.25 Mn 3.78
N 5.79 Na 3.17 S 2.21
Measured value: C 37.30 H 3.49 F 22.29 Mn 3.81
N 5.76 Na 3.19 S 2.81
Example 43
a) 3-benzyloxycarbonylamino-glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -monoamide
3-N- (benzyloxycarbonyl) -glutaric anhydride in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran [synthesized as follows: Hatanaka, Minoru; Yamamoto, Yu-ichi; Nita, Hajime; Ishimaru, Toshiyasu; : EN; 22; 39; 1981; 3883-3886] 25.0 g (94.96 mmol) of a stirred solution of 53.97 g (95.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine in 150 ml of tetrahydrofuran with stirring. The solution was mixed and the reaction solution thus obtained was boiled under reflux for 12 hours. After cooling to room temperature, it was concentrated to dryness to dryness and the residual oily residue was purified on silica gel using dichloromethane / 2-propanol (20: 1) as eluent.
[0571]
Yield: 75.80 g (96.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and viscous oil.
[0572]
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.11 H 2.67 F 5.05 S 3.86
F $ 38.84
Measured value: C 36.12 H 2.61 F 5.08 S 3.88
F $ 38.82
b) 3-Amino-glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] monoamide
31.50 g (37.88 mmol) of the compound prepared from 43d) is dissolved in 300 ml of ethanol, mixed with 2.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C), and hydrogen is quantitatively determined at an atmospheric hydrogen pressure of 1. Hydrogenated until absorbed. The catalyst was filtered off with suction, post-washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a pale yellow, viscous oil.
[0573]
Yield: 25.22 g (95.5% of theory).
[0574]
Elemental analysis:
Calculated value: C 29.28 H 2.31 N 6.03 S 4.06
F 46.31
Measured value: C 29.32 H 2.29 N 6.08 S 4.08
F 46.28
c) 3-N- (1-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose) -glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] -Monoamide
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-o-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in patent application DE 197 28 954 C1] 21.52 g (18.96 mmol) at room temperature In 100 ml of anhydrous dimethylformamide and mixed at 0 ° C. with 2.56 g (22.2 mmol) of N-hydroxysuccinimide and subsequently with 4.55 g (22.2 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide. After a reaction time of 60 minutes at 0 ° C. and 3 hours at 22 ° C., the clear active ester solution of the title compound thus obtained was prepared from the compound from Example 43b) dissolved in 100 ml of dimethylformamide To a stirred solution of 13.22 g (18.96 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C. After a reaction time of 12 hours at room temperature, the solution is filtered off with suction in vacuo, the remaining residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate, the urea is filtered off, and the organic filtrate is separated from saturated sodium hydrogen carbonate solution. Washed twice with 100 ml each time, as well as once with 100 ml of a 10% strength aqueous citric acid solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were filtered off with suction and the ethyl acetate was evaporated in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:15) as eluent.
[0575]
Yield: 21.39 g of the title compound as a colorless and viscous oil (88.3% of theory).
[0576]
Elemental analysis:
Calculated value: C 49.81 H 4.10 N 3.29 F 25.27
S 2.51
Calculated value: C 49.89 H 4.11 N 3.32 F 25.22
S 2.51
d) 3-N- (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -monoamide
19.55 g (15.30 mmol) of the title compound from Example 43c) were dissolved in a mixture consisting of 250 ml of 2-propanol and 25 ml of water and mixed with 1.5 g of palladium catalyst (10% Pd on activated carbon). This was hydrogenated at room temperature and atmospheric hydrogen pressure for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product was precipitated by adding a total of 800 ml of diethyl ether. After suction filtration of the solid thus obtained, it was dried at 40 ° C. in vacuo.
[0577]
Yield: 17.49 g of amorphous solid (97.5% of theory).
[0578]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.73 H 3.08 N 4.58 S 3.49
S $ 35.20
Calculated value: C 32.68 H 3.15 N 4.55 S 3.50
S $ 35.17
e) 3-N- (1-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide-5-N- {2-hydroxy-prop -3-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl]} amide, Gd-complex
14.43 g (15.84 mmol) of the title compound from Example 43d) and 0.67 g (15.84 mmol) of anhydrous lithium chloride are dissolved in 100 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. with stirring and combined at this temperature. 1.82 g (15.84 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 10- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7, A gadolinium complex of 10-tetraazacyclododecane [reference for preparation: WO 97/02051] was mixed with a solution of 9.08 g (15.84 mmol). After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 3.27 g (15.84 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) The salt was desalted by means of a YM-3 @ ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components which could be present at the same time were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0579]
Yield: 18.71 g (80.2% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0580]
H2O content (Karl Fischer): 4.87%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 34.24 H 3.83 N 7.61 F 21.92
S 2.18 Gd 10.67
Measured value: C 34.26 H 3.79 N 7.58 F 21.87
S 2.18 Gd 10.68
Example 44
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-penta-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {-10- [2,6-N, N'-bis (1-o-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-o-benzyl-mannopyranose)]-L-lysyl -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
Prepared from Example 35a) in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform. 33.04 g (25.0 mmol) of the title compound from Example 18c) dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. and under a nitrogen atmosphere were added to a solution consisting of 27.0 g (24.4 mmol) of the amine. Subsequently, 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline) was added little by little at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. It was subsequently evaporated to dryness in vacuo and the residual oil was chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 25: 1). 45.87 g (78.0% of theory, based on sec.-amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0581]
Elemental analysis:
Calculated value: C 59.30 H 5.39 F 13.40 N 4.65
S 1.33
Measurement value: C 59.32 H 5.37 F 13.37 N 4.70
S 1.34
b) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-yl-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N'-bis (1-o-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-L-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
In 250 ml of ethanol was dissolved 24.1 g (10.0 mmol) of the title compound prepared from Example 44a) and this was mixed with 1.4 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). This was hydrogenated until hydrogen was quantitatively absorbed, then the catalyst was filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. The product was yellowish and was obtained as an extremely viscous oil.
[0582]
Yield: 12.80 g (90.1% of theory).
[0583]
Elemental analysis:
Calculated value: C 39.72 H 4.89 F 22.73 N 7.88
S 2.26
Measured value: C 39.72 H 4.87 F 22.77 N 7.90
S 2.24
c) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N′-bis (1-o-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-L-lysyl-4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3- Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, digadolinium complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g (8.8 mmol; 2.2 molar equivalents based on the amine component from Example 44b used) of Gd-complex of 4,7-triacetic acid and 0.37 g (8.8 mmol) of anhydrous lithium chloride at 40 ° C With 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the title from Example 44b) dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide with stirring and at this temperature in total dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. The compound was mixed with 5.68 g (4.0 mmol) of the compound. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is separated off. AMICON(R) Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were purified. Subsequently, the concentrated water was freeze-dried.
[0584]
Yield: 8.52 g (80.6% of theory, based on the diamino component used) as a colorless lyophilizate.
[0585]
H2O content (Karl Fischer): 6.09%
Elemental analysis (calculation for water-free substances):
Calculated value: C 38.61 H 4.76 N 9.53 F 12.21
Gd 11.89 S 1.12
Measurement value: C 38.57 H 4.82 N 9.52 F 12.21
Gd 11.93 S 1.15
Example 45
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide １０-10- ｛2,6-N, N′-bis (1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) ｝ -L-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
Example 37e) dissolved in a solution of 27.0 g (24.4 mmol) of the secondary amine prepared in Example 35a) in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform in 250 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. and a nitrogen atmosphere. 35.80 g (25.0 mmol) of the title compound are added. Subsequently, 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in small portions at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. It is subsequently concentrated to dryness under vacuum and the remaining oil is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 20: 1). 49.48 g (80.4% of theory, based on the secondary amine used) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0586]
Elemental analysis:
Calculated value: C60.47 {H5.79} F12.80 {N4.44} S1.27,
Measured value: C60.52 {H5.77} F12.77N4.50S1.30.
[0587]
b) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N'-bis (1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose)]-L-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
25.2 g (10.0 mmol) of the title compound prepared in Example 45a) are dissolved in 250 ml of ethanol and 1.8 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) are added. Hydrogenate until hydrogen is quantitatively absorbed, then filter off with suction from the catalyst, wash well with ethanol and concentrate to dryness under vacuum. The product is obtained as a very viscous oil colored yellowish.
[0588]
Yield: 14.11 g (92.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated values: C49.60 {H7.20} F21.17 {N7.34} S2.10,
Measurements: C49.62 {H7.17} F21.20 N7.30 S2.14.
[0589]
c) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N'-bis (1-O- [alpha] -D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose)]-L-lysyl-4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)- 10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, two gadolinium complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g of a Gd complex of 4,7-triacetic acid [8.8 mmol; 2.2 mol equivalents to the amine component used from Example 45b) and anhydrous lithium chloride (0.37 g, 8.8 mmol) ) Is dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. with stirring and, at this temperature, a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 6.10 g of the title compound from Example 45b) (4. (0.0 mmol) dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. To the subsequent suspension, enough acetone is added until the title compound is completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is filtered. AMICON(R)脱 Desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0590]
Yield: 9.26 g of a colorless lyophilizate (84.0% of theory; based on diamine component used).
[0591]
H2O content (Karl Fischer): 5.89%.
[0592]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C40.52 {H5.16} N9.15 / F11.72 / Gd11.4
1@S1.16
Measured value: C40.57 {H5.20} N9.12 {F11.69} Gd11.4
3@S1.18.
[0593]
Example 46
a) 6-Nt-butyloxycarbonyl-2-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
19.02 g (50.0 mmol) of α-N- (benzyloxycarbonyl) -ε-N ′-(t-butyloxycarbonyl) -L-lysine (commercially available from Bachem) are dissolved in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 8.31 g (50.0 mmol) of carbonyldiimidazole and 5.03 g (50.0 mmol) of triethylamine are dissolved in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran, added dropwise at 0 ° C. and stirred at this temperature for 10 minutes. Subsequently, a solution of 48.42 g (50.0 mmol) of perfluorooctylsulfonylpiperazine and 5.03 g (50.0 mmol) of triethylamine in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. After stirring overnight, the tetrahydrofuran is removed under vacuum and the remaining oil is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 15: 1). 49.48 g (80.4% of theory, based on the secondary amine used) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0594]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C40.01 / H3.79 / N6.02 / F34.70 / S3.45
Measured value: C 40.07 {H 3.82} N 6.02 {F 34.67} S 3.48.
b) 6-Nt-butyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
30.0 g (32.2 mmol) of the title compound from Example 46a) are dissolved in 300 ml of isopropanol and 1.5 g of Pearlman's catalyst (20% palladium hydroxide on activated carbon) are added. After 10 hours of hydrogenation at room temperature, the hydrogenolysis of the benzyloxycarbonyl-protecting group has already been carried out quantitatively after the above reaction times by controlling the course of the reaction by means of thin-film chromatography. Filter off the catalyst and concentrate the filtrate to dryness under vacuum. The remaining residue is chromatographed on silica gel. (Eluent: n-hexane / isopropanol 25: 1). 25.13 g (98.0% of theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0595]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.68 / H3.67 / F40.55 / N7.03 / S4.03
Measured value: C34.72 {H3.70} F40.60 N7.01 S3.98.
[0596]
c) 6-Nt-butyloxycarbonyl-2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-mannopyranose ] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl) -propionic acid (manufactured by J. Haensler et al., Bioconjugate {Chem.} 4, 85 in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 1993); Dissolve 60 g (35.60 mmol). After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 4.92 g (35.60 mmol) of isobutyl chloroformate in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise with stirring at this temperature, the internal temperature Is selected so that does not exceed −10 ° C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., 28.35 g (35.60 mmol) of the title compound from Example 42b) and 3.60 g (35.60 mmol) of triethylamine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are gradually added at 20 ° C. Add dropwise. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. After the organic phase has been dried over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off under vacuum. The residual oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:25) as eluent.
[0597]
Yield: 34.21 g (79.1% of theory) of the above title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0598]
Elemental analysis:
Calculated value: C39.54 {H4.23} N4.61 {F26.58} S5.28
Measured value: C39.49 {H4.21} N4.59 / F26.52 / S5.31.
[0599]
d) 6-Nt-butyloxycarbonyl-2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctyl) Sulfonyl) -piperazine] -amide
29.93 g (24.64 mmol) of the title compound from Example 46c) are suspended in 400 ml of anhydrous methanol and at 5 ° C. a catalytic amount of sodium methanolate is added. After a reaction time of 3 hours at room temperature, the control of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform / methanol = 9: 1) already shows a quantitative reaction. Amberlite® was then added to the clear reaction solution for post-treatment.(R)IR 120 (H+The cation exchange resin of form (I) is neutralized by adding it, the exchanger is suction filtered and the methanolic filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The amorphous residue obtained is purified by chromatography on silica gel using 2-propanol / ethyl acetate / n-hexane (1: 1: 15) as eluent.
[0600]
Yield: 23.42 g of a colorless and viscous oil (90.8% of theory).
[0601]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.72 {H4.14} N5.35 {F30.85} S6.13
Measurement: C36.69 {H4.11} N5.35 {F30.82} S6.11.
[0602]
e) 2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20.93 g (20.0 mmol) of the title compound from Example 46d) are dissolved at 0 ° C. under vigorous stirring in a mixture consisting of 50 ml of trifluoroacetic acid and 100 ml of dichloromethane and stirred at this temperature for 10 minutes. It is then evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 150 ml of water. The pH of the aqueous product solution is adjusted to 9.5 by dropwise addition of 2 molar aqueous sodium hydroxide solution. Aqueous product solution is converted to AMICON®(R)脱 Demineralized by means of a YM-3 ultrafiltration membrane (cut-off: 3000 Da) and, at the same time, purified from low-molecular components which are simultaneously possible. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0603]
Yield: 17.79 g of free amine as a colorless lyophilizate (94.2% of theory).
[0604]
H2O content (Karl Fischer): 3.09%.
[0605]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.26 / H3.73 / N5.92 / F34.12 / S6.77
Measured value: C34.26 / H3.79 / N5.88 / F34.07 / S6.80.
f) 2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3 -Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide, gadolinium complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g of Gd complex of 4,7-triacetic acid [(8.8 mmol, 2.2 molar equivalents based on amine component used) from Example 46e)] and 0.37 g of anhydrous lithium chloride (8.8) Mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 3.78 g of the title compound from Example 46e) ( (4.0 mmol) dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, enough acetone is added to the resulting suspension until the title compound is completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, taken up in water, filtered off from insoluble dichlorohexylurea and the filtrate is treated with AMICON.(R)脱 Desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0606]
Yield: 5.17 g (83.0% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0607]
H2O content (Karl Fischer): 4.43%.
[0608]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.45 {H4.07} N8.09 / F20.72 / Gd10.09 / S4.11,
Measured value: C35.50 {H4.01} N8.12 / F20.6 / Gd10.13 / S4.14.
[0609]
Example 47
a) '6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (1-O-β-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranose) -L-lysine- [1- ( 4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
8.02 g (13.4 mmol) of the title compound [1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-glucopyranoside] described in patent application DE 197 28 954 C1, Example 46a) and N 3.24 g (28.14 mmol) of -hydroxysuccinimide are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and, at 0 ° C., a total of 5.80 g (28.14 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide are added in small portions. Stir at this temperature for 3 hours. To the active ester solution thus prepared, a solution of 11.13 g (13.4 mmol) of the title compound from Example 21c) dissolved in 50 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., is added dropwise and at 0 ° C. for 2 hours And stir at room temperature for 12 hours. It is filtered off from the precipitated dicyclohexylurea for work-up and subsequently the solvent is distilled off and dried. Subsequently, the residue thus obtained is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol, 20: 1; the chromatography is carried out using a solvent gradient with a continuously increasing ethanol content. T).
[0610]
Yield: 12.67 g (67.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil.
[0611]
Calculated value: C52.77 H4.50 N3.97 F22.89 S2.27,
Measured value: C52.75 / H4.61 / N3.98 / F22.94 / S2.26.
[0612]
b) 2-N- (1-O-β-D-carbonylmethyl-glucopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Dissolve 11.52 g (8.17 mmol) of the compound prepared in 47a) in 100 ml of ethanol and add 0.5 g of Perlman's catalyst (Pd 20%, C) and add hydrogen until no more hydrogen absorption is observed. Hydrogenate at room temperature under an atmosphere (1 atm). The catalyst is filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (3 times with approx. 40 ml each time) and concentrated to dryness under vacuum. The title compound is obtained as a viscous and colorless oil.
[0613]
Yield: 7.36 g (98.4% of theory).
[0614]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.07 {H3.63} N6.11 {F35.24} S3.50,
Measured value: C 34.11 H 3.59 N 6.08 F 35.23 S 3.52
[0615]
c) 2-N- (1-O-β-D-carbonylmethyl-glucopyranose) -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (aza-4-oxo-5) -Methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 9.98 g of Gd complex of 4,7-triacetic acid [(15.84 mmol; 2.2 molar equivalents based on amine component used) from Example 47b)] and 0.67 g of anhydrous lithium chloride (15. 84 mmol) are dissolved in 80 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 1.82 g (15.84 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 7.25 g of the title compound from Example 47b) (7.19 mmol) in 30 ml of anhydrous dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, 3.27 g (15.84 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, the resulting suspension is added with sufficient acetone until the above-mentioned title compound is completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is treated with AMICON®.(R)The salt is desalted with a {YM-3} ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0616]
Yield: 9.11 g (83.0% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0617]
H2O content (by Karl Fischer): 4.02%.
[0618]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.37 / H4.02 / N8.25 / F21.13 / S2.10 / Gd10.29;
Measurement value: C35.42 {H4.07}N8.18F21.09@S2.06
Gd 10.34.
[0619]
Example 48
a) 2-N-trifluoroacetyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Dissolve 10.0 g (11.46 mmol) of the compound prepared in 21b) in 100 ml of ethanol, add 1.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20% / C) and hydrogenate until hydrogen is quantitatively absorbed. I do. The catalyst is filtered off with suction, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. The title compound is obtained as a viscous and colorless oil. Yield: 8.85 g (97.5% of theory).
[0620]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.31 {H2.54} N7.07 {F47.95} S4.05;
Measurement values: C30.36 {H2.50} N7.11 {F47.99} S4.00.
[0621]
b) 2-N-trifluoroacetyl-6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose]- L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
A mixture of 29.0 g (36.6 mmol) of the title compound from Example 48a) and 4.05 g (40.26 mmol) of triethylamine in 150 ml of dimethylformamide in 100 ml of dimethylformamide was cooled to 0 ° C. A solution of 27.51 g (36.6 mmol) of the title compound from Example 37c) is added dropwise. After the addition is complete, stir at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. Evaporate to dryness in vacuo and take up the residue in 300 ml of ethyl acetate. The insoluble constituents are filtered off and the filtrate is washed twice with 100 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution each time. The organic phase is dried with magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 25: 1). 42.05 g (80.4% of theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0622]
Elemental analysis:
Calculated value: C50.42 {H4.51} N7.96 {F26.59} S2.24,
Measured value: C50.38 {H4.50} N7.91 {F26.62} S2.20.
[0623]
c) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- ( 4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20.0 g (14.0 mmol) of the compound prepared in Example 48b) are dissolved in 150 ml of ethanol. Then a solution of 2.8 g (70.0 mmol) of sodium hydroxide in 25 ml of distilled water is added and stirred at 50 ° C. for 0.5 hour. According to the thin-film chromatogram, the separation of the protecting groups for this purpose has already been performed quantitatively. Concentrate to dryness under vacuum and remove several traces of water by azeotropic distillation with ethanol several times. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 20: 1). 16.66 g (89.3% of theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0624]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.25 {H4.91} N4.20 F24.22 {S2.41;
Measured value: C52.30 {H4.90} N4.18 {F24.22} S2.38.
[0625]
d) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
15.0 g (11.25 mmol) of the compound prepared under 48c) are dissolved in 150 ml of a 10: 1 mixture of ethanol and water, and 1.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20% / C) is added. Then hydrogenate at room temperature and under a hydrogen pressure atmosphere until hydrogen is quantitatively absorbed. The catalyst is filtered off with suction, washed with ethanol / water (10: 1) and concentrated to dryness in vacuo. The title compound is obtained as a viscous and colorless oil.
[0626]
Yield: 10.77 g (98.4% of theory).
[0627]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.04 {H4.25} N5.76 {F33.20} S3.30,
Measured value: C37.06 {H4.20} N5.81 {F33.19} S3.30.
[0628]
e) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -2-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3 -Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide, Gd complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g of the Gd complex of 4,7-triacetic acid ((8.8 mmol); 2.2 molar equivalents based on the amine component used from example 48d)) and 0.37 g of anhydrous lithium chloride (8 2.8 mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide with stirring at 40 ° C. and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the title compound from Example 48d) 3. 89 g (4.0 mmol) dissolved in 60 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide are added. After cooling to room temperature, 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, enough acetone is added to the resulting suspension until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is treated with AMICON®.(R)脱 Desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0629]
Yield: 4.81 g (75.9% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0630]
H2O content (Karl Fischer): 8.98%.
[0631]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C37.15 {H4.39 N7.96 F20.38 Gd9.92 S2.02;
Measured value: C37.27 / H4.40 / N8.02 / F20.31 / Gd10.00 / S1.98.
[0632]
Example 49
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (1-O-β-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galactopyranose) -10- {3- Oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
35.80 g of the title compound from Example 37e) at 0 ° C. and a nitrogen atmosphere in a solution consisting of 27.0 g (24.4 mmol) of the secondary amine prepared in Example 35a) in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform. (25.0 mmol) dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and added. Subsequently, 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in small portions at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. It is subsequently concentrated to dryness under vacuum and the remaining oil is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / isopropanol 20: 1). 32.11 g (78.0% of theory, based on the secondary amine used) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0633]
Elemental analysis:
Calculated value: C54.09 {H4.72} F19.14 N4.98 S1.90,
Measured value: C54.12 {H4.77} F19.17 N5.03 S1.90.
[0634]
b) 1- (1-O-β-D-carbonylmethyl-galactopyranose) -7- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctyl) Sulfonyl) -piperazine] -amide {-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
30.0 g (17.77 mmol) of the title compound prepared under 49a) are dissolved in 250 ml of ethanol and 3.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20% / C) are added. Hydrogenate until hydrogen is quantitatively absorbed, then filter off with suction from the catalyst, wash well with ethanol and concentrate to dryness under vacuum. The product is colored yellowish and is obtained as a very viscous oil.
[0635]
Yield: 17.89 g (95.1% of theory).
[0636]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.30 H4.09 F30.50 N7.94 S3.03;
Measurement: C36.26 {H4.12} F30.46 {N7.90} S3.04.
[0637]
c) 1- (1-O-β-D-carbonylmethyl-galactopyranose) -7- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctyl) Sulfonyl) -piperazine] -amide {-4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)-] 1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, two gadolinium complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g of the Gd complex of 4,7-triacetic acid ((8.8 mmol); 4.4 molar equivalents to the amine component used from Example 49b)) and 0.37 g of anhydrous lithium chloride (8 2.8 mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide with stirring at 40 ° C. and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the title compound from Example 49b) .2. 11 g (2.0 mmol) dissolved in 25 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide are added. After cooling to room temperature, 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, enough acetone is added to the resulting suspension until the title compound is completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and filtered off. AMICON(R)脱 Desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0638]
Yield: 3.29 g of colorless lyophilizate (72.2% of theory; based on amine component used).
[0639]
H2O content (Karl Fischer): 5.99%.
[0640]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C36.84 {H4.37} N9.82 {F14.15} Gd19.63 {S1.40,
Measurement: C36.87 {H4.40} N9.82 {F14.09} Gd19.59 {S1.38.
[0641]
Example 50
a) 3- (1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2-N-benzyloxycarbonyl-L-serine-methyl ester
In 500 ml of anhydrous acetonitrile, 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranose (manufactured by F. Kong et al., J. Carbohydr. Chem .; 16; 6; 1997; 877-877). Dissolve 21.42 g (39.61 mmol) (according to page 890). After cooling the reaction solution to 5 ° C., a solution consisting of 13.23 g (59.52 mmol) of trifluoromethanesulphonic acid-trimethylsilyl ester in 30 ml of acetonitrile and slowly stirring at this temperature, then N-benzyl in 50 ml of acetonitrile A solution consisting of 20.06 g (79.21 mmol) of oxycarbonyl-L-serine methyl ester (commercially available from Bachem) is added dropwise, the drop rate being chosen such that the internal temperature does not exceed 10 ° C. After a reaction time of 15 hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The remaining oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1: 5) as eluent.
[0642]
Yield: 23.60 g of the above title compound as a colorless oil (76.8% of theory).
[0643]
Elemental analysis:
Calculated value: C71.21 {H6.37} N1.81;
Measured value: C71.19 H6.14 N1.79.
[0644]
b) 3- (1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2-N-benzyloxycarbonyl-L-serine
10.0 g (12.90 mmol) of the compound prepared in Example 50a) are dissolved in a mixture of 20 ml of methanol, 20 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran. Then 0.47 g (19.35 mmol) of lithium hydroxide are dissolved in 25 ml of distilled water and added at room temperature and subsequently stirred at 60 ° C. for 6 hours. By controlling the course of the reaction by means of thin-film chromatography (eluent: methylene chloride / methanol 10: 1), the saponification of the methyl ester from Example 30a) already takes place quantitatively after the reaction times described above. For work-up purposes, the product solution is concentrated to dryness under vacuum and the remaining residue is taken up hot (about 60 ° C.) with 250 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phase thus obtained is subsequently washed twice with 50 ml of 15% aqueous hydrochloric acid solution and once with 100 ml of distilled water. The organic phase is dried with magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / ethyl acetate 5: 1). 8.40 g (85.7% of theory) of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
[0645]
Elemental analysis:
Calculated value: C70.94 {H6.22} N1.84,
Measured value: C70.97 {H6.30} N1.78.
[0646]
c) 3- (1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose-2-N-benzyloxycarbonyl-L-serine- [1- (4-perfluoro Octylsulfonyl) piperazine] -amide
13.86 g (24.40 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (prepared according to DE 196 03 033) dissolved in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform, carboxylic acid prepared according to Example 50b) at 0 ° C. and under a nitrogen atmosphere 20.57 g (27.0 mmol) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and added dropwise. Subsequently, 18.0 g (36.60 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in small portions at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated in vacuo and chromatographed for work-up purposes and the remaining, very viscous oil is purified on silica gel using n-hexane / isopropanol (15: 1) as eluent system. Purify using 17.0 g (79.6% of theory, based on primary amine used) of the title compound are obtained in the form of a colorless and viscous oil.
[0647]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.53 {H4.23} N3.15 {F25.65} S2.41;
Measured value: C 51.48 {H 4.27} N 3.10 {F 25.71} S 2.35.
[0648]
d) 3- (1-O-α-D-mannopyranose) -L-serine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) piperazine] -amide
15.0 g (11.41 mmol) of the compound prepared according to 50c) are dissolved in 200 ml of ethanol and 1.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) are added. Subsequently, hydrogenation is carried out under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature until hydrogen absorption is no longer observed (about 8 hours). For work-up, the catalyst is filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (in each case twice with approx. 100 ml) and the ethanolic filtrate containing the product is concentrated to dryness under vacuum. The product is obtained as a viscous and colorless oil.
[0649]
Yield: 8.79 g (94.0% of theory).
[0650]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.78 {H3.20} N5.13 {F39.41} S3.91,
Measurements: C30.87 {H3.14} N5.19 {F39.50} S3.88.
[0651]
e) 3- (1-O-α-D-mannopyranose) -2-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl -5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-serine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10- described in patent application DE 197 28 954 C1, Example 31h) in 75 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. 5.7 g of a Gd complex of tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid [(9.06 mmol); Example 50d), 1.5 mol based on the title compound (primary amine) used 0.68 g (15.9 mmol) of lithium chloride are added to the stirred suspension at 70 ° C. After stirring at 70 ° C. for 30 minutes, 1.83 g (15.9 mmol) of N-hydroxysuccinimide are added in small portions to the clear reaction solution and the reaction mixture is kept at 70 ° C. for a further hour. After cooling the reaction solution to 10 ° C., 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide are added and the reaction solution is stirred at 0 ° C. for a further hour and then at 22 ° C. for 12 hours. The N- of the Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid thus obtained is obtained. A solution of 4.94 g (6.03 mmol) of the title compound from Example 30d) in 15 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide is then added dropwise to the solution of the hydroxysuccinimide ester at 22 ° C. and stirring is continued at room temperature for a further 12 hours. I do. For work-up, the reaction solution is slowly added dropwise at 22 ° C. in a solvent mixture consisting of 250 ml of acetone and 250 ml of 2-propanol, with the title compound being completely pale yellow after 12 hours at 10 ° C. Precipitates as a thick oil. The upper eluent mixture is carefully removed by decantation and the oily product is taken up in 200 ml of distilled water, whereby a completely dissolved, pale yellow, aqueous solution of the title compound is obtained. Can be Subsequently, the aqueous product solution is first filtered through a membrane filter, and subsequently for the purpose of desalting and separation of low molecular components YM-3 ultrafiltration membrane (AMICON®).(R){Circle around (3)}: Ultrafiltration three times with a cut-off of 3000 Da) The residue thus obtained is subsequently freeze-dried.
[0652]
Yield: 8.63 g (80.2% of theory; 80.2% of theory; based on the title compound used) from a colorless lyophilizate with a water content of 7.65%.
[0653]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C33.57 / H3.80 / N7.83 / F22.57 / Gd10.99 / S2.24;
Measured value: C33.57 {H3.76} N7.82 F22.63 Gd11.06 S2.18.
[0654]
Example 51
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [O-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -gluconosyl] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] -Amide
To a stirred solution of 4.98 g (6.0 mmol) of the title compound from Example 21c) in 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at room temperature is added O-β-D-galactopyranosyl- (1 → 4) -D-Glucono-1,5-lactone [lactobionolactone; production is by: (a) Williams, T .; J. Pressas, N .; R. {Goldstein, I .; J. {Carbohydr. Res. {1978, 67, Cl. (B) Kobayashi, K .; Sumitomo, H .; Ina, Y .; Polym. {J. {1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. {1995, 6, 131-134], 13.3 g (37.2 mmol) of solution are added dropwise. Subsequently, the reaction solution thus obtained is stirred at 40 ° C. for 14 hours. For working up, 500 ml of anhydrous 2-propanol are added at room temperature, and the resulting colorless precipitate is filtered off with suction on a G4-frit and washed well with a total of 250 ml of anhydrous 2-propanol. The solid thus obtained was then dissolved in 300 ml of distilled water and a YM-3 ultrafiltration membrane (AMICON®) was used.(R); Cut-off: ultrafiltration three times in total according to 3000 Da). In three ultrafiltration steps, the excess lactobionolactone as well as the possible and still present low-molecular components are separated from the desired product. The residue remaining in the ultrafiltration membrane is subsequently completely dissolved in 300 ml of distilled water and freeze-dried.
[0655]
Yield: 6.51 g of anhydrous lyophilizate (92.7% of theory).
[0656]
Water content: 10.03%.
[0657]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C38.98 H4.05 N4.79 F27.58 S2.74,
Measurement value: C39.04 {H4.09} N4.82 {F27.61} S2.71.
[0658]
b) 2-N- [O-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -gluconosyl] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
5.0 g (4.27 mmol) of the compound prepared in 51a) are dissolved in 100 ml of ethanol, 0.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) is added, and oxygen is quantitatively absorbed at 1 atm of hydrogen pressure. Until hydrogenated. The catalyst is filtered off with suction, washed with ethanol and concentrated to dryness under vacuum. The title compound is obtained as a colorless and viscous oil.
[0659]
Yield: 4.36 g (98.5% of theory).
[0660]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.76 {H3.99} N5.40 F31.51 S3.09,
Measured value: C34.78 {H4.04} N5.34 @ F31.51 @ S3.15.
[0661]
c) 2-N- [O-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -gluconosyl] -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza -4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 5.54 g of the Gd complex of 4,7-triacetic acid [8.8 mmol; 2.2 molar equivalents based on the amine component used from Example 51b)] and 0.37 g of anhydrous lithium chloride (8.8) Mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 3.85 g of the title compound from Example 31Ab) are obtained. (4.0 mmol) dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and added. After cooling to room temperature, 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, enough acetone / 2-propanol (1: 1) is added to the resulting suspension until the title compound is completely precipitated, and the precipitate is filtered off with suction. The precipitate thus obtained is subsequently taken up in 300 ml of water and filtered off from the insoluble dicyclohexylurea. AMICON filtrate(R)限 Three ultrafiltration using a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da). By means of the three ultrafiltration steps performed, the excess Gd complex as well as possible and still present low molecular components are separated from the desired product. The residue remaining in the ultrafiltration membrane is subsequently completely dissolved in 500 ml of distilled water and freeze-dried.
[0662]
Yield: 4.64 g (70.4% of theory) as a colorless lyophilizate.
[0663]
H2O content (Karl Fischer): 10.08%.
[0664]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.70 {H4.22} N7.65 F19.59 Gd9.54 S1.95;
Measurements: C35.77 {H4.17} N7.71 {F19.61} Gd9.60} S1.99.
[0665]
Example 52
a) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-lysine
100 g (356.7 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl-lysine are dissolved in a mixture of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester / 500 ml of ethanol and stirred at room temperature for 24 hours. Evaporate to dryness and crystallize the residue from diisopropyl ether.
[0666]
Yield: 128.9 g of colorless crystalline powder (96% of theory).
[0667]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.07 H5.09 F15.14 N7.44,
Measured value: C51.25 / H5.18 / F15.03 / N7.58.
[0668]
b) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) piperazine] -amide
125 g (332 mmol) of the title compound from Example 52a) and 188.7 g (332 mmol) of 1-perfluorooctylsulphonyl-piperazine (prepared according to DE 196 03 033) in 800 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy-1,2-2- 164.2 g (0.664 mmol) of dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred at room temperature overnight. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0669]
Yield: 286 g of a colorless solid (93% of theory).
[0670]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.30 {H2.83} F41.01 {N6.05} S3.46,
Measured value: C36.18 {H2.94} F40.87 N5.98 S3.40.
[0671]
c) 6-N-benzyloxycarbonyl-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
A solution of 280 g (302.2 mmol) of the title compound from Example 52b) in 2000 ml of ethanol is passed at 0 ° C. with ammonia gas for 1 hour. Subsequently, the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours. It is evaporated to dryness and water is added to the residue, which is stirred and precipitated. The solid is filtered off and dried under vacuum (50 ° C.).
[0672]
Yield: 243.5 g of an amorphous solid (97% of theory).
[0673]
Elemental analysis:
Calculated values: C37.60 {H3.28} F38.89 {N6.75} S3.86,
Measurements: C37.15 {H3.33} F38.78 {N6.68} S3.81.
[0674]
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 50 g (60.20 mmol) of the title compound from Example 52c) and 7.10 g (70 mmol) of triethylamine dissolved in 350 ml of dichloromethane at 0 ° C. were added 3,6,9,12,15-pentaoxa in 50 ml of dichloromethane. Hexadecanoic acid chloride [Liebigs @ Ann. {Chem. (1980), (6), prepared by 852-62] A solution consisting of 19.93 g (70 mmol) is added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. 200 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are added and stirred for 5 minutes at room temperature. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0675]
Yield: 53.7 g (93% of theory) of a colorless and strongly viscous oil.
[0676]
Elemental analysis:
Calculated value: C33.83 {H4.94} F3.34 {N5.84} S33.69,
Measurements: C33.75 {H5.05} F3.29 {N5.78} S33.75.
[0677]
e) 50 g of the title compound from 2-N- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {example 52d). .15 mmol) in 500 ml of ethanol and 6 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[0678]
Yield: 43.0 g of a colorless solid (quantitative).
[0679]
Elemental analysis:
Calculated value: C27.68 {H5.01} F39.17 N6.79 S3.89;
Measurements: C27.60 {H5.13} F39.09 {N6.68} S3.81.
[0680]
f) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-2-N- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
20 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 52e), 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl ) -10-[(3-Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24.25 Is dissolved in 200 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetone gradient). Yield: 28.21 g of a colorless solid (81% of theory).
[0681]
Water content: 11.0%.
[0682]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C31.78 / H4.84 / F22.49 / N8.78 / S2.23 / Gd10.95;
Measurement: C31.74 {H4.98} F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87.
[0683]
Example 53
a) 6-N- [3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid bis (t-butyl ester) -6-carbonylmethyl] -2-N- [3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 52e) dissolved in 150 ml of dimethylformamide, 3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid To a solution consisting of 14.88 g (24.08 mmol) of acid-bis (t-butyl ester) and 2.77 g (24.08 mmol) of N-hydroxysuccinimide, at 25C, 8.25 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide ( Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight.Precipitating urea is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent). : = Dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0684]
Yield: 31.61 g of a highly viscous oil (91% of theory).
[0685]
Elemental analysis:
Calculated values: C40.80 {H6.71} F22.39 {N6.80} S2.22,
Measured value: C 40.72 {H 6.82} F 22.30 {N 6.75} S 2.14.
[0686]
b) 6-N- [6-carbonylmethyl-3,9-bis (carboxylatomethyl) -3,6,9-triazaundecanedicarboxylic acid-1-carboxy-11-carboxylato-]-2-N- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex, sodium salt
30 g (20.8 mmol) of the title compound from Example 53a) are dissolved in 300 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 5 hours. Evaporate to dryness, take up the residue in 300 ml of water and adjust the pH to 2.5 with 10% aqueous NaOH. Subsequently, 3.77 g (10.4 mmol) of gadolinium oxide are added and the mixture is stirred at 60 ° C. for 3 hours. Bring to room temperature and adjust the pH to 7.4 with sodium hydroxide solution. Evaporate to dryness and purify the residue using silica gel RP-18 (eluent: water / acetonitrile gradient).
[0687]
Yield: 19.18 g of a colorless amorphous solid (67% of theory).
[0688]
Water content: 9.8%.
[0689]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C28.80 / H4.25 / F23.47 / N7.12 / S2.33 / Gd11.48 / Na1.67;
Measured value: C28.67 / H4.34 / F23.38 / N7.03 / S2.27 / Gd11.37 / Na1.74.
[0690]
Example 54
a) Lysine- [1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine] -amide {20 g (24.08 mmol) of the title compound from example 52c) are dissolved in 300 ml of ethanol and 4 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. . Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. Yield: 16.77 g of a colorless solid (quantitative).
[0691]
Elemental analysis:
Calculated values: C31.04 {H3.04} F46.38 {N8.04} S4.60,
Measured value: C30.97 {H3.15} F46.31 {N7.98} S4.51.
[0692]
b) 2,6-N, N'-bis [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-) Oxo-5-methyl-5-yl)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl-piperazine] -amide, Gd complex (metal complex XVI)
10 g (14.36 mmol) of the title compound from Example 54a), 3.34 g (29 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.54 g (mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10 18.26 g (29 mmol) of-(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd complex in 200 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating Dissolve in At 10.degree. C., 12.38 g (60 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Yield: 19.02 g of a colorless solid (69% of theory).
[0693]
Water content: 11.3%.
[0694]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C35.03 {H4.04} F16.82 N10.21 S1.67 Gd16.38;
Measurement: C34.96 {H4.13} F16.74 N10.16 S1.61 Gd16.33.
[0696]
Example 55
a) 2- [4- (3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenylacetic acid methyl ester
To 200 g (1.204 mol) of 4-hydroxyphenylacetic acid methyl ester and 212 g (2 mol) of sodium carbonate in 2000 ml of acetone, add 233.8 g (1.4 mol) of 2-bromoacetic acid-ethyl ester and reflux. Boil down for 5 hours. The solid is filtered off and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 15: 1).
[0696]
Yield: 288.5 g of a colorless oil (95% of theory).
[0697]
Elemental analysis:
Calculated value: C61.90@H6.39,
Measurement value: C61.75@H6.51.
[0698]
b) 2- [4- (3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenyl-2-bromoacetic acid methyl ester
To 285 g (1.13 mol) of the title compound from Example 55a) dissolved in 2000 ml of carbon tetrachloride are added 201 g (1.13 mol) of N-bromosuccinimide and 100 mg of dibenzyl peroxide and refluxed for 8 hours Boil. Cool in an ice bath, filter off the precipitated succinimide and evaporate the filtrate to dryness under vacuum. The residue is purified using silica gel (eluent: n-hexane / acetone = 15: 1).
[0699]
Yield: 359.2 g of colorless and viscous oil (96% of theory).
[0700]
Elemental analysis:
Calculated value: C47.28 {H4.57} Br24.16,
Measurement value: C47.19 {H4.71} Br24.05.
[0701]
c) 2- [4- (3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenyl-2- [1- (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-7-yl] -acetic acid methyl ester
To 603 g (3.5 mol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane in 6000 ml of chloroform are added 350 g (1.057 mol) of the title compound from Example 55b) and stirred overnight at room temperature. Extract three times with 3000 ml of water, dry the organic phase over magnesium sulfate and evaporate to dryness under vacuum. The residue is used without further purification in the next reaction (3d).
[0702]
Yield: 448 g of a viscous oil (quantitative).
[0703]
Elemental analysis:
Calculated value: C59.70 {H8.11} N13.26,
Found: C 59.58 {H 8.20} N 13.18.
[0704]
d) 2- [4- (3-oxapropionic acid)]-phenyl-2- [1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-10-yl] -Acetic acid
445 g (1.053 mol) of the title compound from Example 55c) and 496 g (5.27 mol) of chloroacetic acid are dissolved in 4000 ml of water. The pH is adjusted to 10 using a 30% aqueous sodium hydroxide solution. Heat to 70 ° C. and maintain the pH at 10 by adding a 30% aqueous sodium hydroxide solution. Stir at 70 ° C. for 8 hours. The pH is subsequently adjusted to 13 and the mixture is boiled under reflux for 30 minutes. The solution is cooled in an ice bath and the pH is adjusted to 1 by adding concentrated hydrochloric acid. Evaporate to dryness under vacuum. The residue is taken up in 4000 ml of methanol and stirred at room temperature for 1 hour. It is filtered off from the precipitated sodium chloride, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is purified by silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0705]
Yield: 403 g of a colorless solid (69% of theory).
[0706]
Moisture content: 10.2%.
[0707]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C51.98 {H6.18} N10.10,
Measured value: C51.80 H6.31 N10.01.
[0708]
e) 2- [4- (3-oxapropionic acid)]-phenyl-2- [1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-10-yl] -Acetic acid, Gd complex
To 400 g (721.3 mmol) of the title compound from Example 55d) in 2000 ml of water are added 130.73 g (360.65 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 80 ° C. for 5 hours. The solution is filtered and the filtrate is lyophilized.
[0709]
Yield: 511 g of amorphous solid (quantitative).
[0710]
Water content: 11.0%.
[0711]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C40.67 H4.41 Gd22.19 N7.98,
Measured value: C 40.51 H 4.52 Gd22.05 N 8.03.
[0712]
f) 2,6-N, N'-bis {2- [4- (3-oxapropionyl) -phenyl] -2- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-10-yl] -acetic acid] -lysine- [4-perfluoro-octylsulfonyl) -piperazine] -amide, two gadolinium complex, disodium salt
10 g (14.36 mmol) of the title compound from Example 54a), 3.45 g (30 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.54 g (60 mmol) of lithium chloride and 21.26 g (30 mmol) of the title compound from Example 4Be. Are dissolved in 250 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10.degree. C., 16.51 g (80 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 2000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Dissolve in a small amount of water, adjust the pH to 7.4 with sodium hydroxide solution and freeze-dry.
[0713]
Yield: 21.02 g of a colorless solid (69% of theory).
[0714]
Moisture content: 11.2%.
[0715]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated values: C37.36 {H3.66} F15.22 {Gd14.82} N7.92 {Na2.17} S1.51,
Measured value: C37.28 / H3.74 / F15.14 / Gd14.75 / N8.03 / Na2.23 / S1.46.
[0716]
Example 56
a) 2,6-N, N'-bis [6-carbonylmethyl-3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid-bis (T-butyl ester)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
10 g (14.36 mmol) of the title compound from Example 54a) dissolved in 150 ml of dimethylformamide, 3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -6-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecane 10.32 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide at 0 ° C. in a solution consisting of 18.53 g (30 mmol) of -1,11-dicarboxylic acid-bis (t-butyl ester) and 3.45 g (30 mol) of N-hydroxysuccinimide (50 mmol) is added. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which has precipitated out is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol 20: 1).
[0717]
Yield: 19.60 g of strongly viscous oil (72% of theory).
[0718]
Elemental analysis
Calculated value: C49.41 {H6.75} F17.03 {N7.39} S1.69,
Measured value: C49.35 {H6.82} F16.92 {N7.32} S1.62.
[0719]
b) 2,6-N, N-bis [6-carbonylmethyl-3,9-bis (carboxylatomethyl) -3,6,9-triazaundecanedicarboxylic acid-1-carboxy-11-carboxylato-lysine -[1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex, sodium salt]
15 g (7.91 mol) of the title compound from Example 56a) are dissolved in 50 ml of chloroform and 200 ml of trifluoroacetic acid are added. Stir at room temperature for 10 minutes. Evaporate to dryness under vacuum and dissolve the residue in 150 ml of water. 2.87 g (7.91 mmol) of gadolinium oxide are added and stirred at 80 ° C. for 5 hours. Cool to room temperature and adjust to pH 7.4 with 2N sodium hydroxide solution. The solution is evaporated to dryness under vacuum and purified using RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0720]
Yield: 8.11 g of a colorless amorphous solid (57% of theory).
[0721]
Water content: 9.6%.
[0722]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C30.70 / H3.08 / Gd17.48 / N7.78 / Na2.56 / S1.78;
Measured value: C 30.58 {H 3.19} Gd 17.42 {N 7.71} Na 2.68} S 1.72.
[0723]
Example 57
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [6-carboxymethyl-3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid -Bis (t-butyl ester)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 52c) dissolved in 100 ml of dimethylformamide, 3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -6-carboxymethyl-3,6,9-triazaun-decane A solution of 14.88 g (24.08 mmol) of -1,11-dicarboxylic acid-bis (t-butyl ester) and 2.88 g (25 mol) of N-hydroxysuccinimide was added at 0 ° C. with N, N-dicyclo- 8.25 g (40 mol) of hexylcarbodiimide are added. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1). Yield: 27.21 g of strongly viscous oil (79% of theory).
[0724]
Elemental analysis:
Calculated value: C47.03 {H5.64} F22.58 {N6.85} S2.24,
Measured value: C46.94 {H5.58} F22.65 {N6.84} S2.31.
[0725]
b) 2-N- [carbonylmethyl-3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid-bis (t-butyl ester)]- Lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
25 g (17.48 mmol) of the title compound from Example 57a) are dissolved in 350 ml of ethanol and 5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. Filter off the catalyst and concentrate the filtrate to dryness under vacuum.
[0726]
Yield: 22.66 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C44.48 {H5.75} F24.92 {N7.56} S2.47,
Measured value: C44.59 / H5.81 / F25.03 / N7.46 / S2.52.
[0727]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5yl)]-2-N- [6-carbonylmethyl-3,9-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic acid-bis (t- Butyl ester)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine-]-amide, Gd complex
20 g (15.43 mmol) of the title compound from Example 57b), 1.78 g (15.43 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 1.48 g (35 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl ) -10- (3-Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) -pentanoic acid-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 9.72 g (15.43 mmol) of Gd complex Dissolve in 150 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 5.16 g (25 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 2500 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0728]
Yield: 22.94 g of a colorless solid (78% of theory).
[0729]
Water content: 7.9%.
[0730]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C42.22 {H5.29} F16.95 {Gd8.25} N8.82 {S1.68;
Measured value: C42.15 / H5.41 / F16.87 / Gd8.13 / N8.70 / S1.60.
[0731]
d) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5- Yl-pentanoyl)]-2-N- [6-carbonylmethyl-3,9-bis (carboxylatomethyl) -3,6,9-triazaundecanedicarboxylic acid-carboxy-11-carboxylato-z] -lysine -[1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, two gadolinium complex, sodium salt
20 g (10.49 mmol) of the title compound from Example 57c) are dissolved in 200 ml of trifluoroacetic acid. Stir at room temperature for 60 minutes. Evaporate to dryness under vacuum and dissolve the residue in 150 ml of water. 1.90 g (5.25 mmol) of gadolinium oxide are added and stirred at 80 ° C. for 5 hours. Cool to room temperature and adjust the pH to 7.4 with sodium hydroxide solution. The solution is evaporated to dryness under vacuum and purified on silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0732]
Yield: 11.89 g of a colorless amorphous solid (61% of theory).
[0733]
Moisture content: 10.2%.
[0734]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C32.97 {H3.47} F17.39 {Gd16.93} N9.05 {Na1.24} S1.75;
Measured value: C 32.90 H 3.53 F 17.31 Gd 16.87 N 8.92 Na 1.33 S 1.67
[0735]
Example 58
a) 5,6-bis (benzyloxy) -3-oxa-hexanoic acid-t-butyl ester
1,2-di-benzyl-glycerin [Chem. {Phys. Lipids (1987), 43 (2), prepared by 113-277] 100 g (376.2 mmol) and 5 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate are dissolved in a mixture consisting of 400 ml of toluene and 200 ml of a 50% aqueous sodium hydroxide solution. I do. 78 g (400 mmol) of 2-bromoacetic acid-t-butyl ester are added dropwise at 0 DEG C. over 30 minutes and subsequently stirred at 0 DEG C. for 3 hours. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: N-hexane / acetone = 20: 1).
[0736]
Yield: 133.4 g of a colorless oil (94% of theory).
[0737]
Elemental analysis:
Calculated value: C71.48 H7.82,
Measurement value: C71.61@H7.92.
[0738]
b) 5,6-bis (benzyloxy) -3-oxa-hexanoic acid
130 g (336.4 mmol) of the title compound from Example 58a) are dissolved in 200 ml of dichloromethane and at 0 ° C. 100 ml of trifluoroacetic acid are added. Stir at room temperature for 4 hours and subsequently evaporate to dryness. The residue is crystallized from pentane / diethyl ether.
[0739]
Yield: 102.2 g of waxy solid (92% of theory).
[0740]
Elemental analysis:
Calculated value: C69.07@H6.71;
Measurement: C69.19@H6.82.
[0741]
c) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane-10- (pentanoyl-3-aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysine- [1- (4-perfluoro-octylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
50 g (60.20 mmol) of the title compound from Example 52c), 6.93 g (60.20 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 5.09 g (120 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl ) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl), 37.91 g (60.20 mmol) of the Gd complex Dissolve in 400 ml of dimethyl sulfoxide with heating. At 10 DEG C., 20.63 g (100 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Yield: 75.53 g of a colorless solid (87% of theory). Water content: 10.1%.
[0742]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C37.48 {H3.84} F22.39 {Gd10.90} N8.74} S2.22;
Measured value: C37.39 {H4.02} F22.29 {Gd10.75} N8.70} S2.22.
[0734]
d) 2-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl] -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
70 g (48.53 mmol) of the title compound from Example 58c) are dissolved in 500 ml of water / 100 ml of ethanol and 5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[0744]
Yield: 63.5 g of a colorless solid (quantitative).
[0745]
Water content: 9.8%.
[0746]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C37.48 {H3.84} F22.39 {Gd10.90} N8.74} S2.22;
Measured value: C37.39 {H4.03} F22.31 {Gd10.78} N8.65} S2.20.
[0747]
e) 6-N- [5,6-bis (benzyloxy) -3-oxahexanoyl] -2-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10- Tetraazacycloundecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
10 g (7.64 mmol) of the title compound from Example 58d), 3.30 g (10 mmol) of the title compound from Example 7b, 0.85 g (20 mmol) of lithium chloride and 1.15 g (10 mmol) of N-hydroxysuccinimide Are dissolved in 150 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 3.10 g (15 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution is poured into 2000 ml of acetone and the precipitate which precipitates is isolated. The title compound is purified using silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0748]
Yield: 11.14 g of a colorless amorphous solid (90% of theory).
[0749]
Moisture content: 4.3%.
[0750]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C41.51 {H4.29} F19.93 N7.78 Gd9.70 S1.98,
Measured value: C41.45 {H4.38} F19.84 {N7.70} Gd9.58} S1.90.
[0751]
f) 6-N- (5,6-dihydroxy-3-oxahexanoyl) -2-N- [1,4,7-tris-carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -10-Pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
10 g (6.17 mmol) of the title compound from Example 58e) are dissolved in 200 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. Yield: 8.89 g of a colorless solid (quantitative).
[0752]
Water content: 3.1%.
[0753]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C35.03 {H3.99} F22.42 {Gd10.92 N8.75} S2.23;
Measured value: C34.95 {H4.12} F22.30 Gd10.78 N8.71 S2.18.
[0754]
Example 59
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [5,6-bis (benzyloxy) -3-oxa-hexanoyl] -lysine- [1- (4-perfluoro-octylsulfonyl) -piperazine] -amide
Solution consisting of 20 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 52c), 9.91 g (30 mmol) of the title compound from Example 7b and 3.45 g (30 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 100 ml of dimethylformamide. At 0 ° C. are added 9.28 g (45 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0755]
Yield: 24.50 g of a highly viscous oil (89% of theory).
[0756]
Elemental analysis:
Calculated value: C47.29 {H4.14} F28.26 {N4.90} S2.81;
Measured value: C47.14 {H4.26} F28.17 {N4.91} S2.69.
[0757]
b) 2-N- (5,6-dihydroxy-3-oxahexanoyl) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20 g (17.5 mmol) of the title compound from Example 52d) are dissolved in 300 ml of ethanol and 5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. Filter off the catalyst and evaporate the filtrate to dryness. Yield: 17.65 g of a colorless solid (quantitative).
[0758]
Elemental analysis:
Calculated value: C44.05 {H4.10} F32.02 {N5.55} S3.18,
Measured: C43.96 {H4.21} F31.94 {N5.48} S3.24.
[0759]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
15 g (14.87 mmol) of the title compound from Example 59b), 1.73 g (15 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 1.27 g (30 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl)- 9.48 g (15 mmol) of 10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) -pentanoic acid-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex were heated slightly. While dissolving in 100 ml of dimethylsulfoxide. At 10 DEG C., 5.16 g (25 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 1500 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0760]
Yield: 19.28 g of a colorless solid (80% of theory).
[0761]
Moisture content: 10.3%.
[0762]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated values: C41.51 {H4.29} F19.93 {Gd9.70} N7.78 {S1.98,
Measured value: C41.37 {H4.40} F19.88 {Gd9.58} N7.67} S1.85.
[0763]
Example 60
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [2,6-N, N'-bis (benzyloxycarbonyl) -lysyl] -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide
20 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 52c) and 2.53 g (25 mmol) of triethylamine are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran (THF) and di-N, N′-Z-lysine paranitrophenol ester 14 .46 g (27 mmol) are added. Stir at 50 ° C. for 5 hours. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph the residue on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0764]
Yield: 28.07 g of a colorless solid (95% of theory).
[0765]
Elemental analysis:
Calculated value: C46.99 {H4.19} F26.32 {N6.85} S2.61;
Measurement value: C47.08 {H4.32} F26.21 N6.75 S2.54.
[0766]
b) 2-N- (lysyl) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, trihydrobromide
100 ml of hydrobromic acid in acetic acid (48%) are added to 25 g (20.37 mmol) of the title compound from Example 60a) and stirred at 40 ° C. for 2 hours. It is cooled to 0 ° C., 1500 ml of diethyl ester are added dropwise and the solid which precipitates is filtered off. After drying under vacuum (60 ° C.), 21.52 g (99% of theory) of a yellowish crystalline solid are obtained.
[0767]
Elemental analysis:
Calculated values: C27.01 {H3.40} Br22.46 F30.26 N7.87 S3.00,
Measured value: C 26.92 H3.53 Br 22.15 F30.14 N7.69 S2.87
[0768]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-2-N-]-2,6-N, N'-bis [1,4,7-triscarboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (Pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysyl] -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, trigadolinium complex
1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) -pentanoic acid, 31.49 g (50 mmol) of Gd complex, N-hydroxysuccinimide 6.91 g (60 mmol) and 4.24 g (100 mmol) of lithium chloride are dissolved in 350 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10.degree. C., add 16.51 g (80 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide and stir at 10.degree. C. for 5 hours. 10 g (9.37 mmol) of the title compound from Example 60b) and 3.03 g (30 mmol) of triethylamine are added to this mixture and stirred at 60 ° C. for 12 hours. Cool to room temperature and pour the mixture into 3000 ml of acetone. The precipitate which precipitates is filtered off and purified using silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Yield: 16.7 g of a colorless solid (67% of theory).
[0769]
Water content: 7.9%.
[0770]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C36.58 / H4.43 / F12.14 / Gd17.74 / N11.06 / S1.14;
Measured value: C36.47 / H4.54 / F12.03 / Gd17.65 / N10.95 / S1.21.
[0771]
Example 61
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
18.13 g (68.1 mmol) of 3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoic acid in 300 ml of tetrahydrofuran and Z.I. Kovacs and A. D. {Sherry, J.M. {Chem. {Soc. Chem. {Commun. (1995) 24.73 g of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) at 30C in 30 g (68.1 mmol) of di-Z-cyclene prepared according to 2, 185. (100 mmol) and stir at room temperature overnight. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1). Yield: 19.13 g of a colorless solid (42% of theory).
[0772]
Elemental analysis:
Calculated value: C61.03 H7.61 N8.13,
Measured value: C60.92 H7.75 N8.04.
[0773]
b) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -10- (2H, 2H, 4H, 5H, 5H-3-oxa- Perfluorotridecanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
18 g (26.91 mmol) of the title compound from Example 61a) in 300 ml of tetrahydrofuran and 14.05 g (26.91 mmol) of 2H, 2H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid prepared according to DE 196 03 033 ) At 0 ° C., 12.36 g (50 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred overnight at room temperature. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0774]
Yield: 21.51 g of a colorless solid (67% of theory).
[0775]
Elemental analysis:
Calculated value: C47.32 {H4.82} F27.07 {N4.70,
Measurement value: C47.26 {H5.01} F26.94 @ N4.59.
[0776]
c) 1- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -7- (2H, 2H, 4H, 5H, 5H-3-oxaperfluorotridecanoyl) -1,4,7, 10-tetraazacyclododecane
20 g (16.77 mmol) of the title compound from Example 52d) are dissolved in 200 ml of ethanol and 2.5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[0777]
Yield: 15.5 g of a colorless solid (quantitative).
[0778]
Elemental analysis:
Calculated value: C40.27 {H4.90} F34.93 N6.06,
Measurement: C40.15 {H4.99} F34.87 @ N5.94.
[0779]
d) 1,7-bis (1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl -5-yl)]-4- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -10- (2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxaperfluorotridecanoyl) -1,4,7,10-Tetraazacycloundecane, Gd complex
15 g (16.22 mmol) of the title compound from Example 61c), 4.60 g (40 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 3.39 g (80 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl)- 25.19 g (40 mmol) of 10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) pentanoic acid, Gd complex are dissolved in 300 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 24.73 g (100 mmol) of EEDQ are added and subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid is filtered off and subsequently chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0780]
Yield: 19.86 g of a colorless solid (57% of theory)
Water content: 11.3%.
[0781]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C38.58 {H4.74} F15.04 {Gd14.64} N9.13,
Measured value: C38.47 {H4.91} F14.95 {Gd14.57} N9.04.
[0782]
Example 62
a) 3,5-Dinitrobenzoic acid-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 20 g (35.2 mmol) and 8.1 g (80 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane are added dropwise at 0 ° C. a solution of 8.76 g (38 mmol) of 3,5-dinitrobenzoyl chloride in 55 ml of dichloromethane. And stirred at 0 ° C. for 3 hours. 200 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are added and stirred for 5 minutes at room temperature. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0783]
Yield: 24.96 g of a colorless solid (93% of theory).
[0784]
Elemental analysis:
Calculated value: C29.35 {H1.45} F42.37 {N7.35} S4.21;
Measured value: C29.28 {H1.61} F42.15 N7.25 S4.15.
[0785]
b) 3,5-diaminobenzoic acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20 g (26.23 mmol) of the title compound from Example 62a) are dissolved in 400 ml of ethanol and 6 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. Yield: 18.43 g of cream solid (quantitative).
[0786]
Elemental analysis:
Calculated value: C32.49 {H2.15} F45.98 N7.98 S4.57;
Measured value: C 32.29 {H 2.35} F 45.69 {N 7.81} S 4.40.
[0787]
c) 3,5-N, N'-bis [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-) Oxo-5-methyl-5-yl)]-benzoic acid- [1- (4-perfluorooctyl-sulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
10 g (14.24 mmol) of the title compound from Example 62b), 3.45 g (30 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.54 g (60 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl)- 18.89 g (30 mmol) of 10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) -pentanoic acid, Gd complex are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10.degree. C., 10.32 g (50 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 2000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Yield: 19.74 g of a colorless solid (72% of theory).
[0788]
Water content: 11.8%.
[0789]
Elemental analysis: (calculated for anhydrous substance)
Calculated value: C35.55 H3.72 F16.77 Gd16.33 N10.18 S1.67;
Measured value: C35.48 {H3.84} F16.58 {Gd16.24} N10.07@S1.58.
[0790]
Example 63
a) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanecarboxylic acid-t-butyl ester
25.0 g (53.8 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-perfluoro-1-decanol (commercially available from Lancaster) are dissolved in 250 ml of anhydrous toluene and a catalytic amount (about 0.75 g) of tetrahydrofuran is added at room temperature. -Add n-butyl-ammonium hydrogen sulfate. Subsequently, 7.55 g (134.6 mmol; 2.5 equivalents based on the alcohol component used) of finely powdered potassium hydroxide powder, which are added in total at 0 ° C., are added, and then bromoacetic acid-t-butyl ester 15. 73 g (80.7 mmol; 1.5 equivalents relative to the alcohol component used) are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The reaction solution obtained in this way is stirred for 12 hours at room temperature, and a total of 500 ml of ethyl acetate and 250 ml of water are added for working up. The organic phase is separated off and washed twice with water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salt is filtered off and the solvent is distilled off under vacuum. The residual oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0791]
Yield: 26.3 g (84.6% of theory) of the above title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0792]
Elemental analysis:
Calculated value: C33.23 H2.61 F55.85,
Measured value: C33.29２H2.61 F55.90.
[0793]
b) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanecarboxylic acid
20.0 g (34.58 mmol) of the title compound from Example 63a) are suspended with stirring at room temperature in 200 ml of a mixture of methanol and 0.5 mol of sodium hydroxide in a 2: 1 ratio, Then, the temperature is continuously raised to 60 ° C. After a reaction time of 12 hours at 60 ° C., the clear reaction mixture was then purified by Amberlite® for work-up.(R)$ 120 (H+Form)-neutralized by addition of a cation exchange resin, suction filtered from the exchanger and the methanol-aqueous filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The resulting amorphous-oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1: 3) as eluent.
[0794]
Yield: 16.0 g of the above title compound as a colorless and strongly viscous oil (88.6% of theory).
[0795]
Elemental analysis:
Calculated value: C27.60 H1.35 F61.85,
Measurement: C27.58 {H1.36} F61.90.
[0796]
c) 1,7-bis {[1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7 , 10-Tetraazacyclododecane} -diethylenetriamine, two gadolinium complex
10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, described in patent application DE 197 28 954 C1, example 31h). 2.48 g of Gd complex of 4,7-triacetic acid [(3.94 mmol); 2.05 mol equivalent to diethylenetriamine used] and 167 mg (3.94 mmol) of anhydrous lithium chloride at 40 ° C. in anhydrous dimethyl Dissolve in 40 ml of sulphoxide under stirring and at this temperature a total of 453 mg (3.94 mmol) of N-hydroxysuccinimide are added. After cooling to room temperature, 814 mg (3.946 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction solution thus obtained and stirred at room temperature for 2 hours. The suspension of active ester obtained is subsequently added with 198.3 mg (1.92 mmol) of diethylenetriamine dissolved in 5 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and stirred at room temperature for 12 hours. For the purpose of work-up, sufficient acetone is added to the reaction mixture until the title compound is completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble dicyclohexylurea and the filtrate is filtered. AMICON(R)脱 Desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0797]
Yield: 1.85 g of a colorless lyophilizate (72.7% of theory).
[0798]
H2O content (Karl Fischer): 3.89%.
[0799]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C38.03 {H5.24} N13.73 {Gd23.71;
Measurement: C37.98 {H5.20} N13.69} Gd23.78.
[0800]
d) 1,7-bis {[1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7 , 10-Tetraazacyclododecane} -4- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) diethylenetriamine, 2 gadolinium complex
1.27 g of the title compound from Example 63b) at 50 ° C. and a nitrogen atmosphere in a solution of 3.23 g (2.44 mmol) of the title compound from Example 63c) in a mixture consisting of 30 ml of dimethyl sulfoxide and 3 ml of tetrahydrofuran. .44 mmol) is dissolved in a mixture of 15 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of dimethylsulfoxide and added dropwise. Subsequently, a total of 1.80 g (3.66 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] is added in small portions at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. Subsequent to the resulting reaction solution, enough acetone is added until the above-mentioned title compound has completely precipitated, the precipitate is filtered off with suction, dried, taken up in water, filtered off from insoluble components and the filtrate is treated with AMICON®.(R)Ultrafiltration through a @ YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da), which is used for complete desalting and purification of the title compound from low molecular weight components. The residue of the membrane separation is subsequently freeze-dried.
[0801]
Yield: 3.54 g of a colorless lyophilizate (79.4% of theory).
[0802]
H2O content (Karl Fischer): 5.87%.
[0803]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.43 {H4.07 N9.95 F17.64} Gd17.18,
Measured: C 35.42 {H 4.01} N 9.89 {F 17.67} Gd 17.18.
[0804]
Example 64
a) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine
100.0 g (356.7 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine are dissolved in a mixture of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester and 500 ml of ethanol and stirred at room temperature for 24 hours. Evaporate to dryness and crystallize the residue from diisopropyl ether.
[0805]
Yield: 128.9 g of colorless crystalline powder (96% of theory).
[0806]
Melting point: 98.5 ° C.
[0807]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.07 H5.09 N7.44 F15.14,
Measured value: C51.25 / H5.18 / N7.58 / F15.03.
[0808]
b) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
125.0 g (332.0 mmol) of the title compound from Example 52a) and 188.7 g (332.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (prepared according to DE 196 03 033) in 750 ml of tetrahydrofuran were added at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy). 164.2 g (0.664 mmol) of -1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred at room temperature overnight. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0809]
Yield: 286.0 g of a colorless solid (93% of theory).
[0810]
Melting point: 92 [deg.] C.
[0811]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.30 H2.83 N6.05 F41.01 S3.46,
Measurement: C36.18 {H2.94} N5.98 / F40.87 / S3.40.
[0812]
c) 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Ammonia gas is passed for 1 hour at 0 ° C. into a solution consisting of 280.0 g (302.2 mol) of the title compound from Example 52b) in 2000 ml of ethanol. Subsequently, the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours. Evaporate to dryness, add water to the residue, stir and precipitate. The solid is filtered off and dried at 50 ° C. under vacuum.
[0813]
Yield: 243.5 g of an amorphous solid (97.0% of theory).
[0814]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.60 {H3.28} N6.75 {F38.89} S3.86,
Measured: C 37.55 {H 3.33} N 6.68 {F 38.78} S 3.81.
[0815]
d) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
In 1000 ml of ethanol, 200.0 g (240.8 mmol) of the compound prepared in 64c) is dissolved, 5.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) is added, and hydrogen absorption is no longer observed. Hydrogenation at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). The catalyst is filtered off with suction, washed thoroughly with ethanol (3 times with approx. 100 ml each time) and concentrated to dryness under vacuum. The title compound is obtained as a viscous and yellow colored oil.
[0816]
Yield: 162.5 g (96.9% of theory).
[0817]
Elemental analysis:
Calculated value: C31.04 {H3.04 N8.05 F46.38} S4.60;
Measurements: C31.11 {H3.09} N8.08 {F46.33} S4.62.
[0818]
e) 6N-2N-bis- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-L- Lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
5.25 g (7.72 mmol) of 4- [2,3-bis- (N, N-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionic acid and triethylamine 781.0 mg (7.72 mmol) are dissolved in 50 ml of methyl chloride. At -15 DEG C., a solution consisting of 1.16 g (8.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 10 ml of methyl chloride is added within 5 minutes and stirred at -15 DEG C. for a further 20 minutes. The solution is subsequently cooled to -25 DEG C. and a solution consisting of 2.68 g (3.86 mmol) of the title compound from Example 64d) and 2.12 g (21.0 mmol) of triethylamine in 70 ml of tetrahydrofuran is obtained within 30 minutes. And subsequently stirring at −15 ° C. for a further 30 minutes and subsequently stirring at room temperature overnight. For work-up, the solvent is distilled off under vacuum, and the remaining oily residue is taken up in 250 ml of chloroform. The chloroform phase is extracted twice with in each case 100 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: methylene chloride / ethanol = 20: 1).
[0819]
Yield: 5.37 g of a colorless and very viscous oil (68.8% of theory).
[0820]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.27 {H6.43} N5.54 {F15.97} S1.59,
Measured value: C 52.22 {H 6.51} N 5.49 {F 15.99} S 1.63.
[0821]
f) 6N-2N-bis- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (carboxylatomethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-L-lysine- [ 1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, octasodium salt
5.0 g (2.47 mmol) of the title compound from Example 64e) are dissolved in 60 ml of anhydrous dichloromethane. Subsequently, at 0 ° C., a total of 75 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise. After a reaction time of 12 hours at room temperature, it is concentrated to dryness under vacuum. 100 ml of water are added to the remaining residue, which is again distilled off under vacuum and dried. The residue thus obtained is dissolved in 200 ml of distilled water and the aqueous product solution of the title compound is extracted twice with in each case 60 ml of diethyl ether. The resulting product aqueous solution is filled to a total volume of 300 ml by the addition of water, filtered off from insoluble components, and the filtrate is treated with AMICON®.(R)Ultrafiltration through a @ YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da), which is used for complete desalting and purification of the title compound from low molecular weight components. The residue of the membrane separation is filled to a total volume of 200 ml by the addition of water and the pH of the solution is subsequently adjusted to 10.0 with a 15% sodium hydroxide solution. The basic product aqueous solution is subsequently lyophilized. 4.0 g (92.8% of theory) of the title compound are obtained as the octasodium salt as an amorphous lyophilizate.
[0822]
Water content: 5.37%.
[0823]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated values: C38.46 {H3.28} N6.41 {F18.47} S1.83 {Na10.52,
Measured value: C38.42 {H3.31} N6.39 F18.51 S1.87 Na10.38
[0824]
g) 6N-2N-bis- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (carboxymethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-L-lysine- [1 -(4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, dimanganese complex, tetrasodium salt
1.94 g (1.11 mmol) of the title compound from Example 64f) are dissolved in 100 ml of distilled water and the resulting solution is adjusted to a pH of 4.0 by addition of a 1 molar aqueous hydrochloric acid solution. Then, at 80 ° C., 0.25 g (2.22 mmol) of manganese (II) carbonate are added. Subsequently, the reaction solution thus obtained is boiled under reflux for 5 hours. After cooling to room temperature, the pH value of the aqueous product solution is adjusted to 7.2 by adding 1N sodium hydroxide solution under vigorous stirring, and the AMICON®(R)脱 Desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da) and purified from low molecular components. Subsequently, the residue of the membrane separation is freeze-dried.
[0825]
Yield: 1.80 g (92.0% of theory) of the title compound as a colorless lyophilizate.
[0826]
H2O content (Karl Fischer): 7.28%
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated values: C38.07 {H3.25} F18.28 {Mn6.22} N6.34} Na5.20S1.81;
Measured value: C38.01 {H3.29} F18.29 {Mn6.21} N6.36 {Na5.28} S1.78.
[0827]
Example 65
a) 6-N- (benzyloxycarbonyl) -2-N-[(N-pteroyl) -L-glutaminyl] -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20 g (45.31 mmol) of folic acid are dissolved in 300 ml of dimethylsulphoxide and, at 10 ° C., 9.49 g (46 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added. Stir at room temperature overnight. 29.1 g (35 mmol) of the title compound from Example 52c) and 20 ml of pyridine are added to this mixture and stirred at 50 ° C. for 3 hours. Cool to room temperature and add a mixture consisting of 1500 ml of diethyl ether / 1500 ml of acetone. The precipitate which precipitates is filtered off and purified by (RP-18) (eluent = water / ethanol / tetrahydrofuran gradient).
[0828]
Yield: 21.59 g of yellow solid (38% of theory).
[0829]
Water content: 2.1%.
[0830]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C43.10 H3.54 F25.76 N11.29 S2.56,
Measured value: C43.02 {H3.62} F25.68 {N11.21} S2.48.
[0831]
b) 2-N-[(N-pteroyl) -L-glutaminyl] -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 20 g (15.95 mmol) of the title compound from Example 65a) are added 200 ml of hydrobromic acid in acetic acid (48%) and stirred at 40 ° C. for 2 hours. After cooling to 0 ° C., 2000 ml of diethyl ether are added dropwise and the solid which precipitates is filtered off. After drying under vacuum (60 ° C.) 18.96 g (99% of theory) of a yellow-colored crystalline solid are obtained.
[0832]
Elemental analysis:
Calculated values: C37.01 {H3.27} Br6.65 {F26.90} N12.83 {S2.67;
Measured value: C36.91 {H3.42} Br6.31 {F29.75} N12.723 {S2.56.
[0832]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl] -2-N-[(N-pteroyl] -L-glutaminyl] -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
0.92 g (8 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 0.68 g (16 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatomethyl-10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5 -Yl) -1,4,7,10-Tetraazacyclododecane, 5.04 g (8 mmol) of the Gd complex are dissolved in 80 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. 0.06 g (10 mol) are added and subsequently stirred for 3 hours at room temperature.5 g (4.16 mmol) of the title compound from Example 65b) and 10 ml of pyridine are added to the reaction solution and stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 1000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Dissolve in some water, adjust the pH to 7.4 with sodium hydroxide solution and freeze-dry.
[0834]
Yield: 3.87 g of a yellow solid (53% of theory). Water content 5.8%.
[0835]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C38.36 / H3.74 / F18.42 / Gd8.97 / N12.78 / Na1.31 / S1.83
Measured value: C38.28 / H3.85 / F18.33 / Gd8.85 / N12.69 / Na1.42 / S1.75.
[0836]
Example 66
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (2,3-dihydroxypropyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and at room temperature for 12 hours. Stir. Evaporate to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution consisting of 5.47 g (60 mmol) of 2,3-dihydroxypropylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. I do. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature for 6 hours. Add 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and stir well for 15 minutes. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 15: 1).
[0837]
Yield: 29.70 g of a colorless solid (87% of theory).
[0838]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.32 / H2.20 / N2.36 / F54.35;
Measured value: C30.12２H2.41 N2.18 F54.15.
[0839]
b) N- (2,3-dihydroxypropyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
30 g (48.8 mmol) of the title compound from Example 66a are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of 10M borane dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) are added. Boil under reflux for 16 hours. It is cooled to 0 ° C. and 300 ml of methanol are added dropwise and subsequently evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 10 50 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 60 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 15: 1).
[0840]
Yield: 24.07 g of a colorless solid (85% of theory).
[0841]
Elemental analysis:
Calculated value: C31.05 {H2.61}N2.41@F55.66,
Measured value: C31.91 {H2.78}N2.33@F55.47.
[0842]
c) 1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N- ( 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and lithium chloride 1. 35 g (31.76 mmol) are dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulphoxide. Cool to 15 ° C. and add 9.21 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 66b. Stir for 10 minutes and add 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinone. Stir at room temperature for 12 hours. The solution is poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ester and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate which precipitates is filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0843]
Yield: 16.09 g of a colorless amorphous powder (85% of theory).
[0844]
Moisture content: 6.3%.
[0845]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.26 / H3.64 / N7.05 / F27.10 / Gd13.19;
Measured value: C34.12 H3.83 N6.91 F26.88 Gd12.93.
[0846]
Example 67
1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H , 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of a gadolinium complex of 10- [1- (carboxymethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and lithium chloride 1. 35 g (31.76 mmol) and 3.66 g (31.76 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethylsulphoxide. Cool to 15 ° C. and add 3.51 g (17 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and stir at 15 ° C. for 5 hours. The solution is filtered to separate the urea. 8.63 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 68b and 5.06 g (50 mmol) of triethylamine are added to the filtrate and stirred at room temperature for 12 hours. The solution is poured into 1500 ml of diethyl ether / 100 ml of acetone and stirred for 30 minutes. The solid which precipitates is filtered off and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient consisting of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0847]
Yield: 13.86 g of a colorless amorphous powder (78% of theory).
[0848]
Water content: 9.3%.
[0849]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C33.28 {H3.42} N7.51 {F28.87} Gd14.05,
Found: C33.12 {H3.61} N7.37 / F28.69 / Gd13.89.
[0850]
Example 68
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and at room temperature for 12 hours. Stir. Evaporate to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of dichloromethane. The ammonia gas is then passed through the solution at 0 ° C. for about 2 hours. Stir at 0 ° C. for 4 hours and then at room temperature for 2 hours. Add 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and stir well for 15 minutes. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 20: 1).
[0851]
Yield: 27.85 g (93% of theory).
[0852]
Elemental analysis:
Calculated value: C27.66 H1.55２N2.69 F61.97,
Measured value: C27.49 / H1.72 / N2.54 / F61.81.
[0853]
b) 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecylamine, hydrochloride
27 g (51.8 mmol) of the title compound from Example 68a are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M boron dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) are added. Boil under reflux for 16 hours. It is cooled to 0 ° C. and 200 ml of methanol are added dropwise and subsequently evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in a mixture of 400 ml of ethanol / 10 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 60 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo and recrystallize the residue from a small amount of ethanol / diethyl ether.
[0854]
Yield: 26.75 g of a colorless crystalline solid (95% of theory).
[0855]
Elemental analysis:
Calculated value: C26.51 H2.04 N2.58 F59.41 Cl6.52,
Measured value: C 26.37 H 2.21 N 2.46 F 59.25 Cl 6.38
[0856]
c) 3,6,9,12,15-Pentaoxahexadecanoic acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide
26.5 g (48.74 mmol) of the title compound from Example 68b and 14.8 g (146.2 mmol) of triethylamine dissolved in 300 ml of dichloromethane at 0 ° C. with 3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoic acid 14.24 g (50 mmol) of chloride are added and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Add 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and stir well for 30 minutes. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone: 20: 1).
[0857]
Yield: 32.03 g of a colorless oil (87% of theory).
[0858]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.57 {H4.00 N1.85} F42.75,
Measured value: C36.46 / H4.12 / N1.76 / F42.53.
[0859]
d) N- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide
31 g (41.03 mmol) of the title compound from Example 68c are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of 10M boron dimethyl sulfide (in tetrahydrofuran) are added. Boil under reflux for 16 hours. It is cooled to 0 ° C. and 200 ml of methanol are added dropwise and subsequently evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in a mixture consisting of 300 ml of ethanol / 10 50 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 40 ° C. for 8 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 15: 1).
[0860]
Yield: 27.68 g (91% of theory).
[0861]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.26 H4.53 N1.89 F43.56,
Found: C37.11 {H4.51}N1.73@F43.41.
[0862]
e) 1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid- [N-3,6,9,12,15-pentaoxa ) -Hexadecyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane; Gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of gadolinium complex of 10- [1- (carboxylatomethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and lithium chloride 1 0.35 g (31.76 mmol) are dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulphoxide. Cool to 15 ° C. and add 11.77 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 68d. Stir for 10 minutes and add 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline. Stir at room temperature for 12 hours. The solution is poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate which precipitates is filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0863]
Yield: 18.05 g of a colorless amorphous powder (84% of theory).
[0864]
Water content: 6.2%.
[0865]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C37.28 {H4.47} N6.21 {F23.87} Gd11.62,
Measurement value: C37.11 {H4.61} N6.03 {F23.64} Gd11.42.
[0866]
Example 69
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (5-hydroxy-3-oxa-pentyl) -amide
To 30 g (57.45 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid in 300 ml of dichloromethane was added 8.90 g (70 mmol) of oxalyl chloride and at room temperature for 12 hours. Stir. Evaporate to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and at 0 ° C. a solution consisting of 6.25 g (60 mmol) of 5-hydroxy-3-oxa-pentylamine and 6.07 g (60 mmol) of triethylamine dissolved in 200 ml of dichloromethane. Is added dropwise. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature for 6 hours. Add 300 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and stir well for 15 minutes. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[0867]
Yield: 32.20 g of a colorless solid (92% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C31.54 {H2.65} N2.30 F53.01,
Measurement value: C31.61 {H2.84}N2.14@F52.85.
[0868]
b) N- (5-hydroxy-3-oxa-pentyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -amine
30 g (49.24 mmol) of the title compound from example 69a are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 31 ml of 10M dimethyl sulfide borate (in tetrahydrofuran) are added. Boil under reflux for 16 hours. It is cooled to 0 ° C. and 200 ml of methanol are added dropwise and subsequently evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up in a mixture of 300 ml of ethanol / 10 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 50 ° C. for 10 hours. Evaporate to dryness in vacuo, take up the residue in 300 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and extract three times with 300 ml of dichloromethane each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / 2-propanol = 20: 1).
[0869]
Yield: 26.09 g of a colorless solid (89% of theory).
[0870]
Elemental analysis:
Calculated value: C32.28 {H3.05}N2.35@F54.25,
Measured value: C 32.12 H 3.21 N 2.18 F 54.09.
[0871]
c) 1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid-N- (5-hydroxy-3-oxa-pentyl)- N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium complex
10 g (15.88 mmol) of gadolinium complex of 10- [1- (carboxylatomethylcarbamoyl) -ethyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and lithium chloride 1 0.35 g (31.76 mmol) are dissolved at 60 ° C. in 100 ml of dimethyl sulphoxide. Cool to 15 ° C. and add 9.45 g (15.88 mmol) of the title compound from Example 69b. Stir for 10 minutes and then add 7.42 g (30 mmol) of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline. Stir at room temperature for 12 hours. The solution is poured into a mixture consisting of 200 ml of acetone / 1300 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate which precipitates is filtered off, dissolved in a small amount of a mixture of ethanol / water and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: gradient of tetrahydrofuran / acetonitrile / water).
[0873]
Yield: 16.10 g of a colorless amorphous powder (84% of theory).
[0873]
Water content: 5.7%.
[0874]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.83 {H3.84} N6.96 F26.76 Gd13.03,
Measured value: C 34.65 H 3.96 N 6.84 F 26.62 Gd 12.91.
[0875]
Example 70
a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-α, β-D-mannopyranose
The method described in the literature [M. L. {Wolfrom and A.M. Thompson, Methods in Carbohydrate Chemistry (RL, Wistler, ML, Wolfrom and JN, BeMiller), Academic Press, New York, Vols. After work-up, by reaction of 150 g (832.5 mmol) of α, β-D-mannopyranose with 1500 ml of pyridine anhydride and 1500 ml of acetic anhydride, 315 g (96.7%) of the above title compound are obtained. ) Is obtained as a crude product in the form of a viscous and colorless oil. Of the title compound thus obtained1Examination by 1 H-NMR spectroscopy determined a ratio of α to β of both anomers of 4: 1. Separation of the α, β-anomer of the above title compound can be omitted for performing the next reaction step.
[0876]
Elemental analysis:
Calculated value: C49.21@H5.68,
Measurement: C49.12@H5.78.
[0877]
b) 6- [1-O-α- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-mannopyranosyl) -hexanoic acid ethyl ester]
Methods described in the literature for the synthesis of arylglycopyranosides [J. {Conchie and G.C. A. Levy, Methods in Carbohydrate Chemistry (RL, Wistler, ML, Wolfrom and JN, BeMiller), Academic Press, New York, Vols. 156.2 g (400 mmol) of the title compound from Example 70a in a total of 600 ml of 1,2-dichloroethane, 67 ml (400 mmol) of 6-hydroxy-hexanoic acid ethyl ester as an α, β-anomeric mixture and tin chloride IV60 After working up by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate 2: 1), 100.05 g of the above title compound (51% of theory) ) Is formed as a colorless and viscous oil. Of the title compound thus obtained11 H-NMR spectroscopy revealed that the title compound was exclusively a pure α-anomer.
[0878]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.94@H6.77,
Measurement value: C52.80@H6.78.
[0877]
c) 6- [1-O-α- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-mannopyranosyl) -hexanoic acid
To a stirred suspension of 141.0 g (289 mmol) of the title compound from Example 70b in 200 ml of dioxane at room temperature and simultaneously with vigorous stirring in small portions was added 238.5 g (4. .26 mol). A further 200 ml of dioxane are added to the reaction mixture in order to improve the stirability, and the suspension thus obtained is subsequently heated to boiling and, at this temperature, a total of 372 ml of benzyl bromide (3.128 mol) Is added dropwise over 2 hours. After a reaction time of 4 hours at 110 ° C. and then at room temperature for 12 hours, the reaction mixture is slowly poured into a total of 2.5 l of ice-water for work-up and the aqueous phase is then completely extracted with diethyl ether. After washing the ether phase thus obtained and subsequently drying the phase with sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the diethyl ether is distilled off in vacuo. The excess benzyl bromide is subsequently distilled off from the reaction mixture quantitatively at an oil bath temperature of 180 ° C. under an oil pump vacuum. The resinous-oily residue thus obtained is purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0880]
Yield: 172.2 g (91.0% of theory) of the above title compound as a colorless and very viscous oil.
[0881]
Elemental analysis:
Calculated value: C75.68@H7.16,
Measurement: C75.79@H7.04.
[0882]
d) 6- [1-O-α- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-mannopyranosyl) -hexanoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H , 4H, 5H, 5H-Perfluorotridecyl) -amide
In 1200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are dissolved 100 g (134 mmol) of the acid described in Example 70c and 13.5 g (134 mmol) of triethylamine. After cooling to −15 ° C., 18.45 g (135 mmol) of isobutyl chloroformate in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added dropwise with stirring, the internal temperature not exceeding −10 ° C. After a reaction time of 15 minutes at -15 DEG C., 165.5 g (134 mmol) of 1-amino-1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecane and 13.5 g (134 mmol) of triethylamine in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran at -20 DEG C. Add dropwise. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 400 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 500 ml of water. After the organic phase has been dried over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The residual oily residue is purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (10: 5: 1) as eluent.
[0883]
Yield: 143.8 g (86.9% of theory).
[0884]
Elemental analysis:
Calculated value: C57.38 {H4.98} N1.13@F26.15,
Measured value: C57.30５H5.44 N1.01 F26.25.
[0885]
e) 6- [1-O-α-D-mannopyranosyl) -hexanoic acid N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
40.0 g (32.38 mmol) of the title compound from Example 70d are dissolved in 750 ml of 2-propanol and 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. The reaction solution is hydrogenated at 22 ° C. and 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. Subsequently, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. The remaining residue is taken up in 300 ml of dimethyl sulfoxide and, after suction filtration of the solid which precipitates from the product solution thus obtained by the addition of 1000 ml of diethyl ether, 21.52 g of the abovementioned title compound (88.0 of theory). %) Is obtained as a colorless and crystalline powder having a decomposition melting point of 88.5 ° C.
[0886]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.01 {H5.92}N1.75@F40.34,
Measurement value: C36.07 {H6.08}N1.76@F40.66.
[0887]
f) Metal complex I and 6- [1-O-α-D-mannopyranosyl) -hexanoic acid N (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide Preparation of preparations from
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To a 35 ml solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in DTPA 0.25 mg / L) was added 3.17 g (4.2 mmol) of the title compound from Example 70e and a 0.9% saline solution Fill until 98 ml total. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N sodium hydroxide solution. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration 100 mmol / L Gd).
[0888]
Example 71
a) 1-O-α-D-[(1-Perfluorooctylsulfonylpiperazine-4-carbonyl) -pentyl-5] -2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose.
[0889]
74.59 g (100 mmol) of the acid described in Example 71c and 10.11 g (100 mmol) of triethylamine are dissolved in 800 ml of a mixture of tetrahydrofuran / acetonitrile (mixing ratio 7: 3). Subsequently, a solution of 58.0 g (102.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine was added dropwise at room temperature together with 500 ml of tetrahydrofuran, and 10.11 g (100 mmol) of triethylamine and 16.84 g (110 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole were added. Added. To the reaction solution thus obtained is added at -5 DEG C. a solution of 22.7 g (110 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 100 ml of tetrahydrofuran and subsequently stirred at -5 DEG C. for a further 2 hours. After the reaction solution has dissolved, it is stirred at room temperature for a further 12 hours, filtered off from the precipitated dicyclohexylurea and the filtrate obtained is evaporated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 600 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 300 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and twice with 300 ml of water each time. After the organic phase has been dried over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The residual oily residue is purified on silica gel using dichloromethane / acetone / 2-propanol (16: 2: 1) as eluent.
[0890]
Yield: 113.01 g of a colorless and viscous oil (79.8% of theory).
[0891]
Elemental analysis:
Calculated value: C58.52 {H4.27 N1.98 S2.26 F22.80;
Measured value: C58.42 {H4.41} N1.80 S2.28 F22.02
[0892]
b) 1-O-α-D-[(1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine-4-carbonyl) -pentyl-5-]-mannopyranose
50 g (35.30 mmol) of the title compound from Example 71a are dissolved in a mixture consisting of 500 ml of 2-propanol and 50 ml of water, and 2 g of palladium catalyst (10% of Pd on activated carbon) are added. Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product is precipitated by adding 800 ml of diethyl ether. After suction filtration of the solid thus obtained, it is dried at 50 ° C. under vacuum.
[0893]
Yield: 29.51 g of amorphous solid (99% of theory).
[0894]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.13 {H3.46} N3.32 {S3.80} F38.23,
Measured value: C34.28 {H3.81} N3.25 {S3.80} F38.01.
[0895]
c) Preparation of a preparation consisting of metal complex II and 1-O-α-D-[(1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine-4-carbonyl) -pentyl-5] -mannopyranose.
9.47 g (11.75 mmol) of the title compound from Example 71b are added to 47 ml of a solution of metal complex II (250 mmol / L) dissolved in a 0.45% aqueous sodium chloride solution and microwaved for 10 minutes Heat. The solution is cooled to room temperature, filtered through a 0.2 μm filter, and the filtrate is filled into vials. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 250 mmol / L Gd).
[0896]
Example 72
a) 2-acetamido-2-deoxy-1,3,4,6- (tetra-O-benzyl) -α, β-D-glucopyranose
A stirred suspension of 20.16 g (700 mmol; 80% in mineral oil) of sodium hydride in 150 ml of dimethyl sulfoxide was added at room temperature to give 2-acetamido-2-deoxy-α, β-D-glucopyranose 24 0.0 g (108.5 mmol) are dissolved in 500 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and added dropwise. Subsequently, stirring is carried out at room temperature for a further 120 minutes, and then 159.5 g (1.26 mol) of benzyl chloride are added dropwise. The reaction solution thus obtained is subsequently stirred at room temperature for a further 12 hours. For work-up, the reaction solution is slowly poured into 1.5 l of ice-water and subsequently extracted completely with diethyl ether. The combined diethyl ether phases are subsequently washed twice with in each case 600 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and twice with in each case 800 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the solvent is distilled off under vacuum. The residual oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1: 5) as eluent.
[0897]
Yield: 48.68 g of the above title compound in the form of a viscous and colorless oil (73.6% of theory).
[0898]
Elemental analysis:
Calculated value: C70.92 {H6.45} N6.89,
Measured: C 71.43 {H 6.44} N 7.02.
[0899]
b) 1-O-benzyl-3,4,6-tri-O-benzyl-2-amino-2-deoxy-α, β-D-glucopyranose
30.0 g (49.2 mmol) of the title compound from Example 72a are suspended in a mixture of 750 ml of methanol and 215 ml of water and at room temperature a total of 440 ml of a 0.112 mol aqueous solution of perchloric acid (49.2). Mmol) are added dropwise. After the end of the addition, the reaction solution is stirred at room temperature for a further 10 minutes and the thus obtained, now homogeneous reaction solution is subsequently concentrated to dryness under vacuum. The residue is crystallized by adding the same mixture of hexane and dichloromethane to the remaining oily residue. The crystalline reaction product is filtered off with suction, washed with hexane and dried under vacuum at room temperature.
[0900]
Yield: 27.08 g (86% of theory) of the above title compound in the form of a perchlorate which is present as a colorless crystalline compound.
[0901]
Melting point: 180.5-181.5C.
[0902]
Elemental analysis:
Calculated value: C63.68 H5.98 N2.19 Cl5.54,
Measured value: C 63.43 {H 6.04 N 2.02 Cl 5.71}.
[0903]
c) 1,3,4,6-tetra-O-benzyl-2-desoxy-2- [acetyl- (2-amino-N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -1-α, β- D-glucopyranose
Dissolve 20.8 g (35.6 mmol) of 2- [N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid and 3.60 g (35.6 mmol) of triethylamine in 350 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 4.92 g (35.6 mmol) of isobutyl chloroformate in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is slowly added dropwise at this temperature with stirring. The drop acceleration should be chosen so that the internal temperature does not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at -15 DEG C., subsequently 22.78 g (35.6 mmol) of perchlorate (title compound from Example 72b) and 3.60 g (35.6 mmol) of triethylamine in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Is slowly added dropwise at -20 ° C. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase with sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The residual oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1: 5) as eluent.
[0904]
Yield: 33.3 g (84.6% of theory) of the above title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0905]
Elemental analysis:
Calculated value: C49.92 {H3.92} N2.53 {F29.18} S2.90,
Measured value: C49.99 / H4.11 / N2.69 / F29.22 / S3.01.
[0906]
d) 2-Desoxy-2- [acetyl- (2-amino-N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -1-α, β-D-glucopyranose
20.0 g (18.06 mmol) of the title compound from Example 72c are dissolved in 250 ml of 2-propanol and 1.5 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. The reaction solution is hydrogenated at 22 ° C. and 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. Subsequently, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. The remaining residue is taken up in 300 ml of dimethyl sulphoxide and, after suction filtration of the solid which precipitates from the product solution obtained by addition of a mixture of 750 ml of the same part of diethyl ether and ethyl acetate, 12.65 g of the title compound described above ( 93.8% of theory) as a colorless, crystalline powder. The above title compound is present as an α / β-anomeric mixture, wherein the ratio for both possible anomers is1According to inspection by H-NMR spectroscopy, it was determined to be about 1: 1.2. Thus, the title compound is an α / β-anomeric mixture with approximately the same distribution.
[0907]
Melting point: 132.5-133C.
[0908]
Elemental analysis:
Calculated value: C28.97 {H2.57} N3.75 {F43.27} S4.30,
Measured value: C 29.09 {H 2.56} N 3.84 {F 43.36} S 4.42.
[0909]
e) Preparation of preparations consisting of metal complex XIV and 2-desoxy-2- [acetyl- (2-amino-N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -1-α, β-D-glucopyranose.
3. The title compound from Example 3d dissolved in 200 ml of ethanol in 51 ml of a solution of metal complex XIV (300 mmol / L) dissolved in 0.45% sodium chloride solution (pH 7.4 / 0.25 mg / L of CaNaDTPA). A solution consisting of 90 g (6.57 mmol) is added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is filled with distilled water to a total of 153 ml. Stir at 40 ° C. for 10 minutes and filter through a 0.2 μm filter. Fill the vial with the filtrate. The solution thus produced can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol / L Gd).
[0910]
Example 73
a) 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-α-D-glucopyranose {100 g of α-D-glucopyranose (555.0) as described for the synthesis of the title compound 70a. Mmol) was reacted with a mixture consisting of 1000 ml of pyridine anhydride and 1000 ml of acetic anhydride, worked up and recrystallized from 95% aqueous ethanol, after which 190.6 g (88.0%) of the above title compound were colorless. Obtained as a crystalline compound.1Examination by 1 H-NMR spectroscopy allowed the title compound thus obtained to determine the α: β ratio of both possible anomers, 98: 2. Thus, the title compound was found to be exclusively the anomeric α-configuration.
[0911]
Melting point: 110.5 ° C
Elemental analysis:
Calculated value: C49.21@H5.68,
Measurement: C49.24@H5.68.
[0912]
b) 5- (ethoxycarbonyl) pentyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranoside
Analogously to the method for synthesizing the title compound from Example 70b, 130.0 g (332.8 mmol) of the title compound from Example 4a) and 55.8 ml (332.8 mmol) of 6-hydroxy-hexanoic acid ethyl ester And 50.6 ml (520 mmol) of tin chloride IV in 500 ml of 1,2-dichloroethane and after work-up by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate 2: 1), the title compound 101. 85 g (62.4% of theory) are obtained as a colorless and viscous oil.1According to inspection by H-NMR spectroscopy, the title compound was J1.2Based on the value of the coupling constant of = 8.8 Hz, it can be clearly concluded that there is a β-configuration at the center of the anomer, which is furthermore a configuration that exists solely at the anomeric center. Thus, the above title compound could now be prepared only in the form of the anomeric β-configuration.
[0913]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.94@H6.77,
Measurement value: C52.77@H6.70.
[0914]
c) 5- (carboxy) pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranoside
Potassium hydroxide powder, in the form of a fine powder, combined in a stirred suspension of 100.0 g (204.96 mmol) of the title compound from Example 73b in 150 ml of dioxane at room temperature and simultaneously under vigorous stirring in small portions 169.14 g (3.02 mol) are added. A further 150 ml of dioxane are added to the reaction mixture in order to improve the stirring properties, and the suspension thus obtained is subsequently heated to boiling and, at this temperature, a total of 264 ml (2.218 mol) of benzyl bromide are added. Add dropwise over time. After a reaction time of 4 hours at 110 ° C. and then at room temperature for 12 hours, a total of 2.0 liters of ice-water are slowly poured in for the purpose of working up the reaction mixture, and the aqueous phase is subsequently completely extracted with diethyl ether. After washing the ether phase thus obtained and subsequently drying the organic phase with sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the diethyl ether is distilled off in vacuo. Excess benzyl bromide is subsequently distilled off from the reaction mixture quantitatively under an oil pump vacuum at an oil bath temperature of 180 ° C. The residual oil thus obtained is purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0915]
Yield: 128.8 g (84.3% of theory) of the title compound in the form of a colorless and very viscous oil.
[0916]
Elemental analysis:
Calculated value: C75.68@H7.16,
Measurement value: C75.66@H7.23.
[0917]
d) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1-O-β-D- [6-hexanoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H , 5H-Perfluorotridecyl) -amide] -glucopyranose
68.5 g (91.79 mmol) of the acid described in Example 73c and 9.25 g (91.79 mmol) of triethylamine are dissolved in 825 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 12.64 g (92.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran is slowly added dropwise at this temperature with stirring. The drop acceleration is chosen so that the internal temperature does not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., 46.40 g (91.79 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-heptadecafluoro-1- (2-aminoethoxy) -decane as a solution in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. And 9.25 g (91.79 mmol) of triethylamine are slowly added dropwise. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed in each case twice with 300 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 400 ml of water. After the organic phase has been dried over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The residual oily residue is purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (10: 5: 1) as eluent.
[0918]
Yield: 104.7 g (92.4% of theory) of the above title compound as a colorless and strongly viscous oil.
[0919]
Elemental analysis:
Calculated value: C57.38 {H4.98} N1.13@F26.15,
Measured value: C57.27 / H5.09 / N1.11 / F26.08.
[0920]
e) 1-O-β-D- [6-hexanoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide] -glucopyranose
40.0 g (32.38 mmol) of the title compound from Example 73d are dissolved in 750 ml of 2-propanol and 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. The reaction solution is hydrogenated at 22 ° C. and 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. Subsequently, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. The remaining residue is taken up in 300 ml of dimethyl sulfoxide and, from the product solution thus obtained, a total of 22.05 g (90.2% of theory) of the title compound are obtained by addition of 1000 ml of diethyl ether and subsequent suction filtration of the precipitated solid. ) Is obtained as a colorless and crystalline powder having a decomposition melting point of 122-124 ° C.
[0921]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.01 {H5.92}N1.75@F40.34,
Measurement value: C36.07 {H6.08}N1.76@F40.66.
[0922]
f) The title compound of Example 12 from WO 99/01161 (1,4,7-tris @ 1,4,7-tris (N-carboxylatomethyl) -10- (N-1-methyl-3-aza-2) , 5-Dioxo-pentane-1,5-diyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex {-10- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino]. -Acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane) and 1-O-β-D- [6-hexanoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, Preparation of Preparations from 5H, 5H-Perfluorotridecyl) -amido] -glucopyranose
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa31,4,7-Tris {1,4,7-tris (N-carboxylatomethyl) -10- (N-1-methyl-3-aza-2,5-) dissolved in DTPA (0.25 mg / L). Dioxo-pentane-1,5-diyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex {-10- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- To 37 ml of a solution of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (300 mmol / l) is added 20.29 g (25.9 mmol) of the title compound from Example 73e and a 0.9% saline solution Heat in an ultrasonic bath for 2 hours at 60 ° C. Cool the solution to room temperature and adjust to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filtered through over, and the filtrate is filled into vials. The thus prepared solution can be used directly for biological testing (concentration Gd100 mmol / L).
[0923]
Example 74
a) 1-O- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl)-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl) -α-D-mannopyranose
Analogously to the method described for synthesizing the title compounds from Examples 1b) and 4b), 50 g (128.09 mmol) of the title compound from Example 70a used as a 4: 1 mixture for the α, β-anomer And a solution of 75.84 g (128.1 mmol) of 1-hydroxy-1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecane in 150 ml of 1,2-dichloroethane and a total of 19.47 g (166.53 mmol) of zinc chloride IV. And work-up and purification by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate, 2: 1) gives the title compound in the form of a viscous, colorless oil.1According to inspection of the title compound by 1 H-NMR spectroscopy,1.2Based on the value of the coupling constant of = 1.3 Hz, it can clearly be concluded that there is an α-configuration at the anomeric center, which is more exclusively at the anomeric center, so that the title compound is pure It was possible to clarify that it was only an anomeric form having a different α-configuration.
[0924]
Elemental analysis:
Calculated value: C44.65 H2.53 F35.32.
Measured value: C44.77２H2.61 F35.09.
[0925]
b) 1-O- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl) -α-D-mannopyranose
25 g (27.33 mmol) of the title compound from Example 74a are suspended in 400 ml of anhydrous methanol and at 5 ° C. a catalytic amount of sodium methanolate is added. After a reaction time of 3 hours at room temperature, control of the course of the reaction by thin-film chromatography (eluent: chloroform / methanol 9: 1) already shows a quantitative reaction. For the purpose of post-treatment, the clarified reaction solution was then amberlite IR120 (H+Form)-neutralized by addition of a cation exchange resin, suction filtered from the exchanger and the methanolic filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The crystalline residue obtained is purified by recrystallization twice from ethanol.1According to inspection of the title compound by H-NMR spectroscopy, J1.2It can clearly be concluded that there is an α-configuration at the anomeric center based on the value of the coupling constant of = 1.0 Hz. The α-configuration present is exclusively that existing at the anomeric center, i.e. the amount of possible formed anomers of the β-configuration of the title compound is1Below the detection limit by H-NMR spectroscopy. Thus, it was possible to demonstrate that the above title compound was only in the pure α-configuration anomeric form.
[0926]
Yield: 16.2 g of a colorless and crystalline solid (94.6% of theory).
[0927]
Melting point: 172 DEG-174 DEG C. under decomposition.
[0928]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.69 H2.41 F51.57,
Measured value: C30.57２H2.48 F51.65.
[0929]
c) Preparation of a preparation consisting of metal complex II and 1-O- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl) -α-D-mannopyranose.
0.45% sodium chloride solution (pH 7.4, CaNa3To a 50 ml solution of metal complex II (150 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA) was added a solution consisting of 2.01 g (3.21 mmol) of the title compound from Example 74b dissolved in 200 ml of ethanol. And stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is filled to a total of 75 ml with distilled water. Stir at 40 ° C. for 10 minutes and filter through a 0.2 μm filter. Fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological testing (concentration is 100 mmol Gd / L).
[0930]
Example 75
a) 1-O- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecyl) -2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-mannopyranose
Analogously to the method described for the synthesis of the title compound from Examples 1b), 4b) and 5b), 35 g of the title compound from Example 70a (89.89) used as a 4: 1 mixture for the α, β-anomer. 66 mmol) in a solution of 50.60 g (89.7 mmol) of 1-hydroxy-1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecane in 100 ml of 1,2-dichloroethane and a total of 13.63 g of zinc chloride IV (16.16 mmol). After working up and purification by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2: 1), 62.49 g (68.7% of theory) of the above title compound are viscous And is formed in the form of a colorless oil.1According to inspection of the title compound by H-NMR spectroscopy, J1.2Based on the value of the coupling constant of = 1.4 Hz, it is clearly concluded that there is an α-configuration at the anomeric center, which is more exclusively at the anomeric center, so that the title compound is pure It was possible to clarify that it was only an anomeric form having a different α-configuration.
[0931]
Elemental analysis:
Calculated value: C42.62 {H2.28} F39.32.
Measured value: C42.55 H2.38 F39.40.
[0932]
b) 1-O- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecyl) -α-D-mannopyranose
25 g (24.64 mmol) of the title compound from Example 75a are suspended in 400 ml of anhydrous methanol and at 5 ° C. a catalytic amount of sodium methanolate is added. After a reaction time of 3 hours at room temperature, a control of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform / methanol = 9: 1) already shows a quantitative reaction. For the purpose of post-treatment, the clarified reaction solution was then amberlite IR120 (H+Form)-neutralized by addition of a cation exchange resin, suction filtered from the exchanger and the methanolic filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The crystalline residue obtained is purified by recrystallization twice from a mixture consisting of 2-propanol / ethanol (1: 1).1According to inspection of the title compound by 1 H-NMR spectroscopy,1.2It is clearly concluded that there is an α-configuration at the anomeric center based on a coupling constant of = 0.9 Hz. The α-configuration present is exclusively that existing at the anomeric center, i.e. the amount of possible formed anomers of the β-configuration of the title compound is1Below the detection limit of H-NMR spectroscopy. The above title compounds are therefore only in the pure α-configuration anomeric form.
[0933]
Yield: 16.96 g of a colorless and crystalline solid (90.8% of theory).
[0934]
Melting point: 187-188 ° C under decomposition.
[0935]
Elemental analysis:
Calculated value: C29.77 H2.08 F54.93,
Measured value: C 29.70２H 2.28 F 54.83.
[0936]
c) Preparation of a preparation consisting of metal complex VI and 1-O- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecyl) -α-D-mannopyranose.
To 52 ml of a solution of metal complex VI (180 mmol / L) dissolved in a 0.45% aqueous sodium chloride solution, 1.70 g (2.34 mmol) of the title compound from Example 75b were added and 10% by microwave. Heat for a minute. The solution is cooled to room temperature, filtered through a 0.2 μm filter, and the filtrate is filled into vials. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 180 mmol Gd / L).
[0937]
Example 76
a) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl) -1-O-α-D- [3,6,9-trioxa- (C12~ C19-Heptadecafluoro) -nonadecyl] -mannopyranose
Analogously to the method described for the synthesis of the title compounds from Examples 1b), 4b) and 5b), 20 g of the title compound from Example 70a (51.50%) used as a 4: 1 mixture for the α, β-anomer. 23 mmol) was converted to 30.54 g (51.23 mmol) of 1-hydroxy-tris- (1H, 1H, 2H, 2H-O) -1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecane in 100 ml of 1,2-dichloroethane. And a total of 5.98 g (51.23 mmol) of zinc chloride IV, after work-up and purification by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1: 1), give the above title compound 34 0.22 g (72.1% of theory) are formed in the form of a viscous and colorless oil.1According to inspection of the title compound by 1 H-NMR spectroscopy,1.2= 1.1 Hz It is clearly concluded that the α-configuration exists at the anomeric center based on the value of the coupling constant, which is a configuration that exists exclusively exclusively at the anomeric center. It was possible to clarify that it was only an anomeric form having a different α-configuration.
[0938]
Elemental analysis:
Calculated value: C38.89 H3.81 F34.86,
Measurement: C39.02 {H3.77} F34.90.
[0939]
b) 1-O-α-D- [3,6,9-trioxa- (C12~ C19-Peptadecafluoro) -nonadecyl] -mannopyranose
20 g (21.58 mmol) of the title compound from Example 76a are suspended in 350 ml of anhydrous methanol and at 5 ° C. a catalytic amount of sodium methanolate is added. After a reaction time of 3 hours at room temperature, a control of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform / methanol = 6: 1) already shows a quantitative reaction. For the work-up, the clear reaction solution was then transferred to Amberlite IR 120 (H+Form) Neutralized by addition of a cation exchange resin, suction filtered from the exchanger and the methanolic filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The crystalline residue obtained is purified by recrystallization twice from a mixture of ethyl acetate / 2-propanol / ethanol (1: 0.5: 1).1Examination of the title compound by 1 H-NMR spectroscopy indicated that1.2It can clearly be concluded that there is an α-configuration at the anomeric center based on the value of the coupling constant of = 1.0 Hz. The α-configuration that is present is the one that is exclusively present at the anomeric center, ie, the amount of possible formed anomeric β-configuration of the title compound is1Below the detection limit by H-NMR spectroscopy. Thus, it was possible to show that the title compound was in pure anomeric form only in the α-configuration.
[0940]
Yield: 15.20 g of a colorless crystalline solid (92.9% of theory).
[0941]
Melting point: 141 [deg.] C.
[0942]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.84 {H3.59} F42.58,
Measured value: C34.72３H3.66 F42.67.
[0943]
c) The title compound of Example 68 and 1-O-α-D- [3,6,9-trioxa- (C12~ C19-Heptadecafluoro) -nonadecyl] -Mannopyranose
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 38 ml of a solution of the title compound of Example 68 (300 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA), 3.71 g (4.89 mmol) of the title compound from Example 76b were added and 0.9% To a total of 114 ml. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests. (The concentration is 100 mmol / L Gd).
[0944]
Example 77
a) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-α-D- [3-thiopropionic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-Perfluorotridecyl) -amide] -mannopyranose
3- (Tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranosylmercapto) -propionic acid in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran [produced by Pompipom, Mitree @ M. Bugianesi, Robert @ L. Robbins, James @ C. Doebber, T .; W. Shen, T .; Y. J .; {Med. {Chem. 24; 12; 1981; 1388-1395] 25.0 g (57.28 mmol) and 5.77 g (57.28 mmol) of triethylamine are dissolved. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 7.82 g (57.28 mmol) of isobutyl chloroformate in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is slowly added dropwise at this temperature with stirring. The drop acceleration is chosen so that the internal temperature does not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., 29.05 g of 1H, 1H, 2H, 2H-heptadecafluoro-1- (2-aminoethyloxy) -decane at −20 ° C. subsequently as a solution in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. (57.28 mmol) and 5.77 g (57.28 mmol) of triethylamine are slowly added dropwise. After a reaction time of 1 hour at −15 ° C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution is concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed in each case twice with 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 300 ml of water. After the organic phase has been dried over sodium sulphate, the salt is filtered off with suction and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The residual oily residue is purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (8: 5: 1) as eluent.
[0945]
Yield: 44.90 g of the above title compound as a colorless and strongly viscous oil (84.7% of theory).
[0946]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.63 {H3.48} N1.51 {S3.46} F34.89,
Measured value: C37.77３H3.37 N1.61 S3.57 F35.21.
[0947]
b) 1-α-D- [3-thiopropionic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide] -mannopyranose
30 g (32.41 mmol) of the title compound from Example 77a are suspended in 400 ml of anhydrous methanol and at 5 ° C. a catalytic amount of sodium methanolate is added. After a reaction time of 3 hours at room temperature, control of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform: methanol = 9: 1) already shows a quantitative reaction. For the work-up, the clear reaction solution was then transferred to Amberlite IR 120 (H+Form) Neutralized by addition of a cation exchange resin, suction filtered from the exchanger and the methanolic filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The crystalline residue obtained is purified by recrystallization from a mixture consisting of ethyl acetate / methanol (0.5: 1).1Inspection of the title compound by H-NMR spectroscopy1.2It can clearly be concluded that there is an α-configuration at the anomeric center based on the value of the coupling constant of = 1.1 Hz. The α-configuration that is present is the one that is exclusively present at the anomeric center, ie, the amount of possible formed anomeric β-configuration of the title compound is1Below the detection limit by H-NMR spectroscopy. Thus, it was possible to show that the title compound was in pure anomeric form only in the α-configuration.
[0948]
Yield: 23.76 g of a colorless and crystalline solid (96.8% of theory).
[0949]
Melting point: 113-114.5 ° C.
[0950]
Elemental analysis:
Calculated values: C33.30 {H3.19} N1.85 {S4.23} F42.64,
Measured value: C33.21 {H3.26} N1.96 {S4.08} F42.77.
[0951]
c) The title compound from Example 66 and 1-α-D- [3-thiopropionic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl)- Of Preparations Containing Amido] -Mannopyranose
0.45% aqueous sodium chloride solution (pH 7.4; CaNa3A solution of 27.41 g (36.19 mmol) of the title compound from Example 77b in 200 ml of ethanol in 47 ml of a solution of the title compound from Example 66 (330 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA) And stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is filled with distilled water to a total of 155 ml. Stir at 40 ° C. for 10 minutes and filter through a 0.2 μm filter. Fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests. (The concentration is 100 mmol / L Gd).
[0952]
Example 78
a) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-β-D- [3,6,9-trioxa- (C12~ C19-Heptadecafluoro) -nonadecyl] -glucopyranosyluronic acid
Methyl (1-bromo-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranoside) uronate [produced by: Pelzer; Hoppe-Seyler's {Z. {Physiol. {Chem. 314; 1949; 234, 237 and Goebel; Babers; {Biol. {Chem. 111; 1935; 347, 350 and Bollenback et al. Amer. {Chem. {Soc. 77; 1955; 3310, 3313] 20.2 g (50.85 mmol) and 3,6,9-trioxa- (C12~ C1960.64 g (101.7 mmol) of -heptadecafluoro) -nonadecan-1-ol are dissolved in 250 ml of anhydrous acetonitrile and 13.0 g of freshly precipitated silver oxide at room temperature are added. After a reaction time of 12 hours at room temperature, the insoluble silver salt is filtered off, the salt is washed well with dichloromethane and the filtrate thus obtained is evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is purified by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 3: 1).
[0953]
Yield: 22.99 g (53.3% of theory) of the above title compound as a colorless highly viscous oil.
[0954]
Elemental analysis:
Calculated value: C41.05 H3.92 F38.06,
Measured: C 41.20 H 3.76 F 38.22.
[0955]
b) 1-O-β-D- [3,6,9-trioxa- (C12~ C19-Heptadecafluoro) -nonadecyl] -glucopyranosyluronic acid
10.0 g (11.78 mmol) of the title compound from Example 78a are suspended with stirring at room temperature in 200 ml of a mixture of 2: 1 methanol and 0.5 mol of sodium hydroxide solution. After a reaction time of 12 hours at room temperature, the now clear reaction mixture was purified for workup with Amberlite IR 120 (H+Form) Neutralized by the addition of a cation exchange resin, suction-filtered from the exchanger and the methanol-aqueous filtrate thus obtained is distilled off under vacuum and dried. The crystalline residue obtained is purified by recrystallization from a mixture consisting of ethyl acetate / methanol (0.25: 1).1Examination of the title compound by 1 H-NMR spectroscopy indicated that1.2It can clearly be concluded that there is a β-configuration at the anomeric center based on the value of the coupling constant of = 9.2 Hz. The β-configuration that is present is that which is exclusively present at the anomeric center, ie the amount of possible formed β-configuration anomers of the title compound is1Below the detection limit by H-NMR spectroscopy. Thus, it was revealed that the above title compound was in pure anomeric form only in the β-configuration.
[0956]
Melting point: 78.5 ° C.
[0957]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.21 H3.26 F41.81,
Measurement: C34.38 {H3.26} F41.90.
[0958]
c) Metal complex I and 1-O-β-D- [3,6,9-trioxa- (C12~ C19-Heptadecafluoro) -nonadecyl] -glucopyranosyluronic acid
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 38 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA was added 19.18 g (24.83 mmol) of the title compound from Example 78b and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 53.2 ml with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests. (The concentration is 200 mmol / L Gd).
[0959]
Example 79
a) 6- (2-oxa-1H, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H, perfluorodecyl) -O1, O2, O3, O4-Diisopropylidene-α-D-galactopyranose
A stirred suspension of 2.01 g (70.0 mmol; 80% in mineral oil) of sodium hydride in 25 ml of dimethylformamide was added at room temperature to a total of O 2.1, O2, O3, O4-Diisopropylidene-α-D-galactopyranose [produced by: Levene; Meyer; {Biol. {Chem. 64; 1925; 473 and McCreath; Smith; {Chem. {Soc. 1939; 387, 389 and Freudenberg; Hixon; Chem. Ber. 56; 1923; 2119, 2122] 12.15 g (46.66 mmol) are dissolved in 200 ml of anhydrous dimethylformamide and added dropwise. The mixture was subsequently stirred for a further 120 minutes at room temperature and subsequently a total of 30.09 g (48.0 mmol) of 1-bromo-1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecane were slowly added dropwise to 150 ml of anhydrous dimethylformamide. I do. The reaction solution thus obtained is subsequently stirred at room temperature for a further 12 hours. For work-up, the reaction solution is slowly poured into 1 liter of ice-water and subsequently extracted completely with diethyl ether. The combined organic phases are subsequently washed twice with in each case 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and twice with in each case 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts are filtered off with suction and the solvent is distilled off under vacuum. The residual oily residue is purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0960]
Yield: 29.8 g of the above title compound in the form of a viscous colorless oil (79.3% of theory).
[0961]
Elemental analysis:
Calculated value: C35.75 / H2.87 / F49.47;
Measured: C 35.64 H 2.98 F 49.54.
[0962]
b) 6- (2-oxa-1H, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluorodecyl) -α-D-galactopyranose
To 20 g (24.8 mmol) of the title compound from Example 79a are added 300 ml of 1% aqueous sulfuric acid and stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture is neutralized by addition of an aqueous barium hydroxide solution and subsequently filtered off from the precipitated barium sulfate, and the clear aqueous product solution thus obtained is lyophilized.1Examination of the title compound by 1 H-NMR spectroscopy can clearly show the presence of both possible configurations at the center of the anomer, wherein the ratio of α / β-configurations present is1Inspection by H-NMR spectroscopy revealed a ratio of 1: 1.4 (α: β) at the anomeric center. Thus, the above title compound was isolated in the form of a 1: 1.4 (α: β) -anomeric mixture, ie anomeric separation was omitted.
[0963]
Yield: 15.28 g (98.4% of theory) of the above title compound as a colorless lyophilizate.
[0964]
Elemental analysis (for anhydrous substance):
Calculated value: C35.75 / H2.87 / F49.47;
Measured: C 35.64 H 2.98 F 49.54.
[0965]
c) Preparation of a preparation consisting of the title compound of Example 67 and 6- (2-oxa-1H, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluorodecyl) -α-D-galactopyranose.
0.45% sodium chloride solution (pH 7.4, CaNa3A solution consisting of 1.68 g (2.69 mmol) of the title compound from Example 79b in 43 mL of a solution of the title compound of Example 67 (250 mmol / L) dissolved in 200 ml of ethanol dissolved in 0.25 mg / L DTPA). And stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is filled to a total of 107.5 ml with distilled water. Stir at 40 ° C. for 10 minutes and filter through a 0.2 μm filter. Fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[0967]
Example 80
a) 1-O-α-D-[(1-Perfluorooctylsulfonylpiperazine-4-carbonyl-)-methyl] -mannopyranose
30 g (52.8 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (preparation described in DE 196 03 033) and 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-carboxymethyl-mannopyranose (preparation) Are described in DE 197 28 954) 31.73 g (53 mmol) are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran. At 0 ° C., 24.73 g (100 mmol) of EEDQ (= 1,2-dihydro-2-ethoxyquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature for 6 hours. The solution is evaporated to dryness under vacuum and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: hexane / acetic ester = 10: 1). The fractions containing the product are evaporated to dryness, the residue is dissolved in a mixture consisting of 200 ml of methanol / 150 ml of dichloromethane and hydrogenated for 8 hours with palladium / activated carbon (10% Pd / C). It is filtered off from the hydrogenation catalyst and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetone / diethyl ether.
[0967]
Yield: 30.39 g of a waxy colorless solid (73% of theory).
[0968]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.47 {H2.68} F40.96 {N3.55} S4.07,
Measurements: C30.61 {H2.75} F41.10 N3.46 S4.12.
[0969]
b) Preparation of a preparation consisting of metal complex I and 1-O-α-D-[(1-perfluorooctylsulfonylpiperazine-4-carbonyl-)-methyl] -mannopyranose.
0.45% saline solution (pH 7.4, CaNa3To a 32 ml solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in DTPA 0.25 mg / L) was added 4.71 g (5.97 mmol) of the title compound from Example 80a and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 55 ml with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 using 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 200 mmol Gd / L).
[0970]
Example 81
a) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid, sodium salt
20 g (38.3 mmol) of 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid (prepared as described in DE 196 03 033) are dissolved in 300 ml of ethanol and 5N hydroxylated. 7.7 ml of an aqueous sodium solution are added. Evaporate to dryness and dry the residue in a drying cabinet under vacuum (8 hours at 60 ° C.).
[0971]
Yield: 20.85 g of a colorless crystalline powder (quantitative).
[0972]
Elemental analysis:
Calculated value: C26.49 {H1.11} F59.35} Na4.22,
Measured: C 26.60 {H 1.19} F 59.47} Na 4.30.
[0973]
b) Preparation of a preparation comprising metal complex I and 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid, sodium salt
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 32 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / l) dissolved in 0.25 mg / l DTPA) was added 2.09 g (3.84 mmol) of the title compound from Example 81a and 0.9% sodium chloride. Fill to 90 ml total with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[0974]
c) Preparation of a preparation comprising metal complex I and 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid, sodium salt
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 32 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / l) dissolved in 0.25 mg / l DTPA) was added 1.00 g (1.84 mmol) of the title compound from Example 81a and 0.9% sodium chloride. Fill to 90 ml total with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[0975]
d) Preparation of a preparation comprising metal complex I and 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid, sodium salt
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 32 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / l) dissolved in 0.25 mg / l DTPA) was added 0.54 g (1.0 mmol) of the title compound from Example 81a and 0.9% sodium chloride. Fill to 90 ml total with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[0976]
Example 82
a) 1-Perfluorooctylsulfonyl-4- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -piperazine
20 g (35.2 mmol) of perfluorooctylsulfonylpiperazine (see Example 80a) are dissolved in 300 ml of dichloromethane and 5.06 g (50 mmol) of triethylamine are added. It is cooled to 0 ° C. and, within 20 minutes, 14.24 g (50 mmol) of 3,6,9,12,15-pentaoxahexanoic acid chloride are added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Add 400 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and stir well. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent = dichloromethane / methanol: 15: 1).
[0977]
Yield: 26.44% of a waxy solid (92% of theory).
[0978]
Elemental analysis:
Calculated values: C33.83 {H3.58} N3.43 {F39.55} S3.93;
Measurement value: C33.96 {H3.66} N3.50 {F39.67} S3.82.
[0979]
b) Preparation of preparations consisting of metal complex I and 1-perfluorooctylsulfonyl-4- (3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoyl) -piperazine
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 47 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA was added 4.61 g (5.64 mmol) of the title compound from Example 82a and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 66 ml with the aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 200 mmol Gd / L).
[0980]
Example 83
a) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl-p-toluenesulfonic acid ester
20 g (43.1 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecanol are dissolved in 200 ml of pyridine and 9.53 g (50 mmol) of p-toluenesulfonic acid chloride are added in small portions at 0.degree. Stir at room temperature for 5 hours. The solution is poured into 1000 ml of ice water and stirred for 10 minutes. The precipitate is filtered off, washed with a large amount of water and subsequently recrystallized from acetone.
[0981]
Yield: 22.04 g of a colorless crystalline solid (97% of theory).
[0982]
Elemental analysis:
Calculated value: C22.78 / H0.78 / F61.26 / S6.08;
Measured value: C22.89 {H0.70} F61.39} S6.15.
[0983]
b) C18~ C25-Heptadeca-fluoro-3,6,9,12,15-pentaoxa-pentacosan-1-ol
20 g (37.94 mmol) of the title compound from Example 83a, 35.74 g (150 mmol) of pentaethylene glycol and 1 g of 18-crown-6 1 g are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 10.1 g of finely divided potassium hydroxide ( 180 mmol) are added. Stir at room temperature for 10 minutes. The solid is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 15: 1).
[0984]
Yield: 5.45 g of a colorless viscous oil (21% of theory).
[0985]
Elemental analysis:
Calculated value: C35.10 {H3.68} F47.19,
Measured: C 35.22 {H 3.77} F 47.10.
[0986]
c) Title compound of Example 69 and C18~ C25Preparation of preparations consisting of heptadeca-fluoro-3,6,9,12,15-pentaoxa-pentacosan-1-ol
To 53 ml of a solution of the title compound of Example 69 (310 mmol / L) in 0.45% aqueous sodium chloride solution, add 44.98 g (65.72 mmol) of the title compound from Example 83b and microwave. And heat for 10 minutes. The solution is cooled to room temperature, filtered through a 0.2 μm filter, and the filtrate is filled into vials. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 310 mmol / L Gd).
[0987]
Example 84
a) N, N-bis (8-hydroxy-3,6-dioxa-octyl) -perfluorooctylsulfonamide
15 g (29.23 mmol) of perfluorooctylsulfonamide and 22.16 g (87.7 ml) of 9- (tetrahydropyran-2-yl) -3,6,9-trioxa-nonyl chloride are dissolved in 200 ml of acetonitrile. 41.46 g (300 mmol) of potassium carbonate and 1 g (6 mmol) of potassium iodide are added and boiled under reflux for 10 hours. The solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 400 ml of ethanol and 30 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution are added. Stir at room temperature for 2 hours. Adjust the pH to 7 with sodium hydroxide solution and concentrate the solution under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 10: 1).
[0988]
Yield: 11.38 g of a colorless viscous oil (51% of theory).
[0989]
Elemental analysis:
Calculated value: C31.46 {H3.43} N1.83 {F42.30} S4.20,
Measured value: C 31.59 {H 3.50 N 1.90} F 42.46 S 4.08.
[0990]
b) Preparation of preparations consisting of metal complex I and N, N-bis (8-hydroxy-3,6-dioxa-octyl) -perfluorooctylsulphonamide
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 37 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA, add 7.91 g (10.36 mmol) of the title compound from Example 84a and add 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 104 ml with the aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[0991]
Example 85
a) N, N-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -perfluorooctylsulfonic acid amide
20 g (38.97 mmol) of perfluorocarboxylic acid amide and 20.73 g (150 mol) of potassium carbonate are suspended in 200 ml of acetone, and 17.56 g (90 mmol) of bromoacetic acid-t-butyl ester are added. Boil for 3 hours under reflux. The solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / acetic acid ester = 10: 1).
[0992]
Yield: 23.53 g of a colorless waxy solid (83% of theory).
[0993]
Elemental analysis:
Calculated value: C33.02 {H3.05} F44.40 {N1.93} S4.41;
Measured value: C33.19 {H3.11} F44.30 N1.99 S4.32.
[0994]
b) N, N-bis (carboxymethyl) -perfluorooctylsulfonic acid amide, disodium salt
23 g (31.62 mmol) of the title compound from Example 85a are dissolved in 300 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 5 hours. Evaporate to dryness under vacuum and recrystallize the residue from acetone. The crystals are filtered off with suction and dried at 50 ° C. under vacuum.
[0995]
Yield: 17.7 g of colorless crystalline powder (91% of theory).
[0996]
17 g (27.63 mmol) of the diacid thus obtained are dissolved in 100 ml of water / 300 ml of ethanol and 9.2 ml of a 3N aqueous sodium hydroxide solution are added. Stir at room temperature for 20 minutes and subsequently evaporate to dryness under vacuum. The residue is dried under vacuum (60 ° C./8 hours).
[0997]
Yield: 18.2 g of a colorless crystalline powder.
[0998]
Elemental analysis:
Calculated value: C21.87 H0.61 N2.12 F49.00 S4.86 Na6.98,
Measured value: C22.00 {H0.70} N2.20F49.17S4.93Na7.10.
[0999]
c) Preparation of a preparation comprising metal complex II and N, N-bis (carboxymethyl) -perfluorooctylsulfonic acid amide, disodium salt
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 41 ml of a solution of metal complex II (250 mmol / L) dissolved in DTPA (0.25 mg / L) was added 2.89 g (4.39 mmol) of the title compound from Example 85b and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 52 ml with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 200 mmol Gd / L).
[1000]
Example 86
a) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecyl-sulfuric acid monoester, sodium salt
10 g (17.73 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecanol are dissolved in 300 ml of chloroform and, at 0 DEG C., 2.82 g (17.73 mmol) of sulfur trioxide-pyridine complex are added. Stir at 0 ° C. for 1 hour and subsequently evaporate to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 300 ml of ethanol and 17.8 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution are added. The solution is evaporated to dryness and the residue is dried under vacuum (60 ° C./2 hours).
[1001]
Yield: 11.81 g (quantitative).
[1002]
Elemental analysis:
Calculated value: C21.64 H0.61 F59.89 Na3.45 S4.81;
Measured value: C 21.70 H 0.72 F 60.00 Na 3.57 S 4.92
[1003]
b) Preparation of preparations consisting of metal complex VI and 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorododecyl-sulfate monoester, sodium salt
To 38 ml of a solution of metal complex VI (290 mmol / L) in 0.45% aqueous sodium chloride solution, add 4.90 g (7.35 mmol) of the title compound from Example 86a and in the microwave Heat for 10 minutes. The solution is cooled to room temperature, filtered through a 0.2 μm filter, and the filtrate is filled into vials. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is Gd 290 mmol / L).
[1004]
Example 87
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluoropentadecanoic acid, sodium salt
10 g (16.07 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluoropentadecanoic acid are dissolved in 300 ml of ethanol and 16.1 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution are added. The solution is evaporated to dryness and the residue is dried under vacuum (60 ° C./2 hours).
[1005]
Yield: 10.35 g of a colorless amorphous powder (quantitative).
[1006]
Elemental analysis:
Calculated value: C26.10 H0.94 F61.94 Na3.57,
Measured value: C 26.22 H1.00 F62.05 Na3.66.
[1007]
b) Preparation of the preparation of the title compound from Example 66 and 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluoropentadecanoic acid, sodium salt
0.45% aqueous sodium chloride solution (pH 7.4; CaNa3To a 45 ml solution of the title compound of Example 66 (270 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA) was added 3.36 g (5.21 mmol) of the title compound from Example 87a dissolved in 200 ml of ethanol. And stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is filled to a total of 122 ml with distilled water. Stir at 40 ° C. for 10 minutes and filter through a 0.2 μm filter. Fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1008]
Example 88
a) Ethylenediamine-N, N-tetraacetic acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -monoamide
30 g (117.1 mmol) of EDTA-dianhydride suspended in 200 ml of dimethylformamide and 50 ml of pyridine were added at 50 DEG C. with 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotrifluoride 10.14 g (20 mmol) of decylamine are added in portions and stirred at 50 ° C. for 6 hours. 10 ml of water are added, stirred at 50 ° C. for 10 minutes and the residue is evaporated to dryness. The residue is taken up in a little water and adjusted to pH 4 with acetic acid. The insoluble precipitate is filtered off and chromatographed on RP-18 (eluent: acetonitrile / water / gradient).
[1009]
Yield: 9.58 g of a colorless solid (61% of theory).
[1010]
Moisture content: 8%,
Elemental analysis:
Calculated value: C33.64 / H3.59 / N5.35 / F41.12.
Measurement: C33.51 {H3.69}N5.44@F41.24.
[1011]
b) Ethylenediamine-N, N-tetraacetic acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -monoamide, calcium salt, sodium salt
9.0 g (11.46 mmol) of the title material from Example 88a are suspended in 300 ml of water and 11.4 ml of aqueous 1-N-sodium hydroxide solution are added. Subsequently, 1.15 g (11.46 mmol) of calcium carbonate are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 5 hours. The solution is filtered and the filtrate is lyophilized.
[1012]
Yield: 9.7% of a colorless amorphous solid (100% of theory).
[1013]
Moisture content: 7.5%.
[1014]
Elemental analysis:
Calculated value: C31.25 {H2.98} N4.97F38.20Na2.72Ca4.74;
Measurement values: C31.40 {H3.09}N5.10F38.07}Na2.81@Ca4.82.
[1015]
c) Metal complex I and ethylenediamine-N, N-tetraacetic acid-N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecyl) -monoamide, calcium salt, sodium salt Of a preparation consisting of
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 43 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / l) dissolved in 0.25 mg / l DTPA) was added 2.54 g (3.01 mmol) of the title compound from Example 88b and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 121 ml with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1016]
Example 89
a) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl- (2,2-dimethyl-5-hydroxy-1,3-dioxyheptane-6-yl) -ether
30 g (64.64 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecanol are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and at 0 ° C. 1.68 g (70 mmol) of sodium hydride are added. Stir at room temperature for 2 hours, then at 60 ° C. for 4 hours. The solution was added into a metal autoclave, followed by the addition of 9.31 g (64.64 mmol) of 2,2-dimethyl-1,3,6-trioxabicyclo [5.1.0] octane and Heat at 0 C for 10 hours. The reaction solution is poured into ice water and extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases are evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 10: 1).
[1017]
Yield: 16.12 g of a colorless solid (41% of theory).
[1018]
Elemental analysis:
Calculated value: C33.57 H2.82 F53.10.
Measured value: C33.69 H2.90 F53.35.
[1019]
b) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl- (1-hydroxymethyl-2,3-dihydropropyl) -ether
15 g (24.66 mmol) of the title compound from Example 89a are dissolved in 300 ml of ethanol and 30 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution are added. Heat under reflux for 5 hours. Adjust to pH 7 with sodium hydroxide solution, then concentrate to dryness and chromatograph the residue with RP-18 (eluent: acetonitrile / water / gradient).
[1020]
Yield: 12.75 g of a colorless solid (91% of theory).
[1021]
Moisture content: 4.5%.
[1022]
Elemental analysis:
Calculated value: C29.59 H2.31 F56.84,
Measured: C 29.48 {H 2.37} F 56.99.
[1023]
c) The title compound of Example 12 from WO 99/01161 (1,4,7-tris @ 1,4,7-tris (N-carboxylatomethyl) -10- (N-1-methyl-3-aza-2) , 5-Dioxo-pentane-1,5-diyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex {-10- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino]. Preparation of a preparation consisting of -acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane) and 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl- (1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl) -ether
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa31,4,7-Tris {1,4,7-tris (N-carboxylatomethyl) -10- (N-1-methyl-3-aza-2,5-) dissolved in DTPA (0.25 mg / L). Dioxo-pentane-1,5-diyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex {-10- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- To 37 ml of a solution of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (300 mmol / L) was added 9.46 g (16.65 mmol) of the title compound from Example 89b and a 0.9% saline solution Heat to 60 ° C. in an ultrasonic bath for 2 hours, cool the solution to room temperature, and adjust to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filtered through Luther, and the filtrate is filled into vials. Thus prepared solution can be used for direct biological test (concentration Gd100 mmol / L).
[1024]
Example 90
a) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl- [1,2-bis (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) -2-hydroxyethyl] -ether
30 g (64.64 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecanol are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and at 0 ° C. 1.68 g (70 mmol) of sodium hydride are added. Stir at room temperature for 2 hours, then at 60 ° C. for 4 hours. The solution is added into a metal autoclave, then 15.78 g (64.64 mmol) of 1,2-bis- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) -oxirane are added, and Subsequently, it is heated at 150 ° C. for 10 hours. The reaction solution is poured into ice water and extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases are evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 10: 1).
[1025]
Yield: 14.2 g of a colorless solid (31% of theory).
[1026]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.30 H3.56 F45.59,
Measured value: C37.48３H3.66 F45.71.
[1027]
b) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl- [1,2-bis (1,2-dihydroxy-ethyl) -2-hydroxyethyl] -ether
14 g (19.76 mmol) of the title compound from Example 90a are dissolved in 300 ml of ethanol and 30 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution are added. Heat under reflux for 5 hours. Adjust to pH 7 with sodium hydroxide solution, then concentrate to dryness and chromatograph the residue with RP-18 (eluent: acetonitrile / water / gradient).
[1028]
Yield: 10.55 g of a colorless solid (85% of theory).
[1029]
Water content: 3.2%.
[1030]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.59 {H2.73} F51.41,
Measured value: C30.73 H2.81 F51.58.
[1031]
c) Preparation of preparations consisting of metal complex II and 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl- [1,2-bis (1,2-dihydroxy-ethyl) -2-hydroxyethyl] -ether
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 41 ml of a solution of metal complex II (300 mmol / L) dissolved in DTPA 0.25 mg / L) was added 11.98 g (19.07 mmol) of the title compound from Example 90b and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 64 ml with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 200 mmol Gd / L).
[1032]
Example 91
a) Perfluorooctylsulfonic acid-N, N-bis [(8-sulfuric acid-monoester, sodium salt) -3,6-dioxaoctyl] -amide
13.54 g (17.73 mmol) of the title compound from Example 84a are dissolved in 300 ml of chloroform and, at 0 ° C., 2.82 g (17.73 mmol) of sulfur trioxide-pyridine-complex are added. Stir at 0 ° C. for 1 hour and subsequently evaporate to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 300 ml of ethanol and 17.8 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution are added. The solution is evaporated to dryness and the residue is dried under vacuum (60 ° C./2 hours).
[1033]
Yield: 17.15 g (quantitative).
[1034]
Elemental analysis:
Calculated value: C24.83 {H2.50} F33.83 {N1.45 S9.94} Na4.75,
Measurement value: C24.96 / H2.62 / F33.97 / N1.53 / S10.05 / Na4.86.
[1035]
b) Preparation of a preparation consisting of metal complex I and perfluorooctylsulfonic acid-N, N-bis [(8-sulphate-monoester, sodium salt) -3,6-dioxaoctyl] -amide
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 43 ml of a solution of metal complex I (380 mmol / l) dissolved in DTPA 0.25 mg / l) was added 142.29 g (147.06 mmol) of the title compound from Example 91a and 0.9% sodium chloride. Fill with aqueous solution to a total of 164 ml. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1036]
Example 92
a) 2- (2H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H-1,4-dioxaperfluorotetradec-1-yl) -succinic acid diethyl ester
30 g (59.03 mmol) of 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanol in 300 ml of tetrahydrofuran and at 1.degree. C. 1.68 g (70 mmol) of sodium hydride. Is added. Stir at 0 ° C. for 1 hour, then at 40 ° C. for 5 hours. 20.25 g (80 mmol) of 2-bromo-succinic acid diethyl ester are added to the hot solution at 40 ° C. within 10 minutes and subsequently stirred at this temperature for 12 hours. 500 ml of ice water are added and extracted twice with 300 ml of diethyl ether. The combined organic phases are evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / ethanol = 20: 1).
[1037]
Yield: 12.05 g (30% of theory).
[1038]
Elemental analysis:
Calculated value: C35.31 H3.11 F47.47,
Measured value: C35.19３H3.20４７F47.59.
[1039]
b) 2- (2H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H-1,4-dioxa-perfluorotetradec-1-yl) -succinic acid, disodium salt
To 11.5 g (16.90 mmol) of the title compound from Example 92a dissolved in 300 ml of methanol is added 50 ml of 3N aqueous sodium hydroxide solution and refluxed for 8 hours. Evaporate to dryness and take up the residue in 300 ml of water. The aqueous phase is extracted twice with 300 ml of diethyl ether. The aqueous phase is acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 300 ml of chloroform. The combined chloroform phases are dried with magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 300 ml of water and adjusted to pH 7.4 with 5% aqueous sodium hydroxide solution. Then freeze-dry.
[1040]
Yield: 10.50 g of a colorless amorphous solid (93% of theory).
[1041]
Water content: 5.7%.
[1042]
Elemental analysis:
Calculated value: C28.76 H1.66 F48.33８８Na6.88,
Measurement: C28.88 {H1.71} F48.25} Na6.95.
[1043]
c) Preparation comprising metal complex II and 2- (2H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H-1,4-dioxa-perfluorotetradec-1-yl) -succinic acid, disodium salt Manufacturing of
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To a 57 ml solution of metal complex II (300 mmol / L) dissolved in DTPA 0.25 mg / L) was added 1.14 g (1.71 mmol) of the title compound from Example 92b and 0.9% sodium chloride. Fill to a total of 154 ml with aqueous solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1044]
Example 93
a) 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (succin-2-yl) -amide
20 g (38.30 mmol) of 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorodecanoic acid and 9.21 g (80 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 150 ml of dimethylformamide at 0 DEG C. 16.51 g (80 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and stirred at this temperature for 3 hours. A solution of 5.10 g (38.30 mmol) of L-aspartic acid, dissolved in 300 ml of a 5% aqueous sodium carbonate solution, cooled to 0 ° C. is added to the active ester solution thus prepared and stirred at 0 ° C. for 2 hours. I do. It is poured into 500 ml of ice-water, filtered off from the precipitated dicyclohexylurea and adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. Extract three times with 300 ml of chloroform. The combined organic phases are concentrated to dryness and the residue is chromatographed on RP-18. (Eluent: acetonitrile / water / gradient). The diacid thus obtained is dissolved in 400 ml of water and adjusted to pH 7.4 with 1N aqueous sodium hydroxide solution. Filter and freeze-dry the filtrate.
[1045]
Moisture content: 6.3%.
[1046]
Yield: 21.13 g of a colorless amorphous powder (81% of theory).
[1047]
Elemental analysis:
Calculated values: C28.21 {H1.48 N2.06 F47.41 Na6.75,
Measurement value: C28.30 H1.53 N2.11 F47.53 Na6.83.
[1048]
b) Preparation of a preparation consisting of metal complex XIV and 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoic acid-N- (succin-2-yl) -amide
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To 37 ml of a solution of metal complex XIV (300 mmol / L) dissolved in DTPA (0.25 mg / L), 422 mg (0.62 mmol) of the title compound from Example 93a are added and with 0.9% saline solution Fill to a total of 111 ml. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1049]
Example 94
Preparation of a preparation consisting of the title compound of Example 67 and perfluorooctanesulfonic acid, sodium salt
0.45% sodium chloride solution (pH 7.4; CaNa3To 43 ml of a solution of the title compound of Example 67 (250 mmol / l) dissolved in 0.25 mg / l DTPA), 1.34 g (2.69 mmol) of perfluorooctanesulfonic acid, sodium salt, dissolved in 200 ml of ethanol. The solution is added and stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is filled to a total of 108 ml with distilled water. Stir at 40 ° C. for 10 minutes and filter through a 0.2 μm filter. Fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1050]
Example 95
Preparation of a preparation consisting of the title compound of Example 68 and perfluorodecanesulfonic acid, sodium salt
To 49 ml of a solution of the title compound of Example 68 (310 mmol / L) dissolved in 0.45% aqueous sodium chloride solution was added 3.03 g (5.06 mmol) of perfluorodecanesulfonic acid, sodium salt, and Heat in waves for 10 minutes. The solution is cooled to room temperature, filtered through a 0.2 μm filter, and the filtrate is filled into vials. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 310 mmol / L Gd).
[1051]
Example 96
a) (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl) -5-[(1,3-dicarboxy, disodium salt) -phenyl] -ether
To 20 g (80.62 mmol) of the trisodium salt of 5-hydroxy-isophthalic acid in 300 ml of dimethylformamide are added 42.5 g (80.62 mmol) of the title compound from Example 14a and stirred at 60 ° C. for 10 hours. I do. Pour into 1500 ml of ice water and adjust to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. Extract three times with 300 ml of chloroform. The combined organic phases are evaporated and the residue is chromatographed on RP-18 (eluent: acetonitrile / water / gradient). The diacid thus purified is dissolved in 400 ml of water and the pH is adjusted to pH 7.4 with a 1N aqueous sodium hydroxide solution. Filter and freeze-dry the filtrate.
[1052]
Yield: 20.05 g of a colorless amorphous solid (37% of theory).
[1053]
Water content: 5.0%.
[1054]
Elemental analysis:
Calculated value: C 32.16 H 1.05 F 48.05 Na 6.84;
Measured value: C 32.30 H 1.15 F 48.20 Na 6.95.
[1055]
b) The title compound of Example 12 from WO 99/01161 (1,4,7-tris @ 1,4,7-tris (N-carboxylatomethyl) -10- (N-1-methyl-3-aza-2) , 5-Dioxo-pentane-1,5-diyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex {-10- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino]. Acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane) and [1H, 1H, 1H, 2H-perfluorodecyl) -5-[(1,3-dicarboxy, disodium salt) -phenyl] -ether Preparation of preparations
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa31,4,7-Tris {1,4,7-tris (N-carboxylatomethyl) -10- (N-1-methyl-3-aza-2,5-) dissolved in DTPA (0.25 mg / L). Dioxo-pentane-1,5-diyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex {-10- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- To 51 ml of a solution of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (300 mmol / l) was added 6.86 g (10.2 mmol) of the title compound from Example 96a and a 0.9% saline solution Heat to 60 ° C. in an ultrasonic bath for 2 hours, cool the solution to room temperature and adjust to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filtered through coater, and the filtrate is filled into vials. Thus prepared solution can be used for direct biological test (concentration Gd100 mmol / L).
[1056]
Example 97
Preparation of a preparation comprising metal complex XIV and 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid, sodium salt
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa3To a 4 ml solution of metal complex XIV (320 mmol / l) dissolved in DTPA 0.25 mg / l) was added 434 mg (0.55 mmol) of the title compound from Example 80a and a 0.9% aqueous solution of sodium chloride. Fill to a total of 12.8 ml. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (concentration is 100 mmol Gd / L).
[1057]
Example 98
a) (Adamant-1-yl) -3-oxa-propionic acid-t-butyl ester
To 15.22 g (100 mmol) of 1-adamantanol in 300 ml of a 50% aqueous potassium hydroxide solution and 200 ml of toluene at 0 ° C. was added 29.26 g (150 mmol) of bromoacetic acid-t-butyl ester and, for 2 hours, Stir vigorously. Pour into 1500 ml of water and extract twice with 300 ml of diethyl ether. The combined organic phases are dried with magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: n-hexane / diethyl ether 20: 1).
[1058]
Yield: 21.58 g of a viscous colorless oil (81% of theory).
[1059]
Elemental analysis:
Calculated value: C72.14@H9.84,
Measurement: C72, 26@H9.95.
[1060]
b) (Adamant-1-yl) -3-oxa-propionic acid
20 g (75 mmol) of the title compound from Example 98a are dissolved at 0 ° C. in 200 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 8 hours. Evaporate to dryness and recrystallize the residue from diisopropyl ether.
[1061]
Yield: 14.68 g of colorless flakes (93% of theory).
[1062]
Elemental analysis:
Calculated value: C68.55@H8.63,
Measurement value: C68.41@H8.74.
[1063]
c) 1- (Perfluorooctylsulfonyl) -4-[(adamanto-1-yl) -oxapropionyl] -piperazine
14 g (66.6 mmol) of the title compound from Example 98b and 37.50 g (66.6 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and at 0 ° C. 1,2-dihydro-2-. 32.15 g (130 mmol) of ethoxyquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (= EEDQ) are added. Stir at room temperature for 5 hours. The solution is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / diethyl ether = 30: 1).
[1064]
Yield: 43.05 g of a colorless solid (85% of theory).
[1065]
Elemental analysis:
Calculated values: C37.90 {H3.31} N3.68 {S4.22} F42.47;
Measured value: C38.04 {H3.42} N3.49 {S4.11} F42.30.
[1066]
d) Inclusion compound consisting of 0.5 part of metal complex I and β-cyclodextrin monohydrate and 1- (perfluorooctylsulfonyl) -4-[(adamanto-1-yl) -oxapropionyl] -piperazine. Preparation of 5 parts
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa310.32 g (8.96 mmol) of the title compound from Example 98c, β-cyclodextrin monohydrate in 32 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in DTPA (0.25 mg / L). 33 g (8.96) are added and filled to a total of 98 ml with 0.9% saline solution. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological testing (Gd concentration is 100 mmol / L Gd).
[1067]
Example 99
a) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid-N- (1-adamantyl) -amide
15.12 g (100 mmol) of 1-amino-adamantane, 52.21 g (100 mmol) of 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H, perfluorotridecanoic acid and N-hydroxy dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran 30.95 g (150 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added at 0 ° C. to 11.51 g (100 mmol) of succinimide. Stir at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 6 hours. The urea which has precipitated out is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 30: 1).
[1068]
Yield: 54.4 g of a waxy solid (83% of theory).
[1069]
Elemental analysis:
Calculated value: C40.32 / H3.38 / N2.14 / F49.28
Measured value: C40.47 / H3.49 / N2.03 / F49.09.
[1070]
b) 0.6 parts of metal complex II and β-cyclodextrin monohydrate and 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid-N- (1-adamantyl) -amide A preparation consisting of 0.4 parts of an inclusion compound
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa36. To 41 ml of a solution of metal complex II (250 mmol / L) dissolved in DTPA (0.25 mg / L), 4.48 g (6.83 mmol) of the title compound from Example 99a and β-cyclodextrin monohydrate. 87 g (6.83 mmol) are added and filled with 0.9% saline solution to a total of 103 ml. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological testing (Gd concentration is 100 mmol / L Gd).
[1071]
Example 100
a) 2- [N- (ethyl) -N- (perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetic acid-N- (adamantyl) -amide
15.12 g (100 mmol) of 1-aminoadamantane, 58.52 g (100 mmol) of N- (ethyl) -N- (perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid and 11.51 g of N-hydroxysuccinimide dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran ( 100 mmol) at 0 ° C. are added 30.95 g (150 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Stir at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 6 hours. The urea which has precipitated out is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 30: 1).
[1072]
Yield: 55.65 g of an amorphous solid (79% of theory).
[1073]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.51 {H3.29} F45.85 {N1.99} S4.55,
Measurements: C37.64 {H3.41} F45.99 {N2.12} S4.43.
[1074]
b) 0.6 part of metal complex I, β-cyclodextrin monohydrate and 2- [N- (ethyl) -N- (perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetic acid-N- (1-adamantyl) -amide A preparation consisting of 0.4 parts of an inclusion compound consisting of
0.45% saline solution (pH 7.4; CaNa35.20 g (5.97 mmol) of the title compound from example 100a and β-cyclodextrin monohydrate in 32 ml of a solution of metal complex I (280 mmol / L) dissolved in 0.25 mg / L DTPA). 88 g (5.97 mmol) are added and filled with 0.9% saline solution to a total of 90 ml. Heat at 60 ° C. for 2 hours in an ultrasonic bath. The solution is cooled to room temperature and adjusted to pH 7.4 with 2N aqueous sodium hydroxide. Filter through a 0.2 μm filter and fill the vial with the filtrate. The solution thus prepared can be used directly for biological tests (Gs concentration is 100 mmol / L Gd).
[1075]
Example 101
a) 6-Na) Benzyloxycarbonyl-2-N- (3,6,9,12, -tetraoxatridecanoyl) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 50 g (60.20 mmol) of the title compound from Example 1c and 7.10 g (70 mmol) of triethylamine dissolved in 350 ml of dichloromethane at 0 ° C. are added 3,6,9,12-tetraoxatridecanoic acid in 50 ml of dichloromethane. A solution consisting of 16.85 g (70 mmol) of chloride is added dropwise and stirred at 0 ° C. for 3 hours. 200 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are added and stirred for 5 minutes at room temperature. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[1076]
Yield: 30.94 g of colorless viscous oil (92% of theory).
[1077]
Elemental analysis:
Calculated values: C40.63 {H4.19} F31.21 {N5.41} S3.10,
Measured value: C40.75 {H4.08} F31.29 N5.58 S3.25.
b) 2-N- (3,6,9,12-tetraoxatridecanoyl) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]
53.96 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 101a are dissolved in 500 ml of ethanol and 6 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1078]
Yield: 43.0 g of a colorless solid (quantitative).
[1079]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.01 {H4.14} F35.86 {N6.22} S3.56;
Measured value: C36.20 {H4.23} F35.99 {N6.38} S3.71.
[1080]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-2-N- (3,6,9,12-tetraoxatridecanoyl) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
21.84 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 101b, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. (25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient). Yield: 28.21 g of a colorless solid (81% of theory).
[1081]
Water content: 11.0%.
[1082]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C36.53 {H4.33} F21.36 {N8.34} S2.12 {Gd10.40;
Measured value: C36.64 / H4.48 / F21.39 / N8.29 / S2.15 / Gd10.57.
[1083]
Example 102
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (propyl-3-sulfonic acid) -lysine [1- (4-perfluorooctyl-sulfonyl) -piperazine] -amide
Solution of 50 g (60.20 mmol) of the title compound from Example 1c and 7.10 g (70 mmol) of triethylamine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 50 ° C. Are added dropwise and stirred at 60 ° C. for 3 hours. 200 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are added and stirred for 5 minutes at room temperature. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[1084]
Yield: 45.16 g of a colorless viscous oil (79% of theory).
[1085]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.56 / H3.49 / F33.90 / N5.88 / S6.73;
Measured value: C 36.72 {H 3.35} F 33.79 N 5.78 S 6.75.
b) 2-N- (propyl-3-sulfonic acid) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
49.68 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 102a are dissolved in 500 ml of ethanol and 6 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1086]
Yield: 42.69 g of a colorless solid (quantitative).
[1087]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.81 {H3.32} F39.46 {N6.84} S7.83,
Measured value: C30.64 {H4.1} F39.29 N6.68 S7.89.
[1088]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-2-N- (propyl-3-sulfonic acid) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
19.85 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 102b, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. (25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1089]
Yield: 28.13 g of a colorless solid (81% of theory).
[1090]
Water content: 11.0%.
[1091]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C33.27 / H3.70 / F22.36 / N8.73 / S4.44 / Gd10.89;
Measured value: C 32.41 {H 3.88} F 22.49 N 8.69 S 4.35 Gd 10.97.
[1092]
Example 103
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N, N-bis (propyl-3-sulfonic acid) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 50 g (60.20 mmol) of the title compound from Example 1c and 12.14 g (120 mmol) of triethylamine dissolved in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 50 ° C. 14.65 g (120 mmol) of 1,3-propanesulfone in 100 ml of tetrahydrofuran. ) Is added dropwise and stirred at 60 ° C. for 3 hours. 400 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are added, stirred for 5 minutes at room temperature, sodium chloride is added, the organic phase is separated off, the phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / acetone = 15: 1).
[1093]
Yield: 52.24 g of a colorless, highly viscous oil (81% of theory).
[1094]
Elemental analysis:
Calculated value: C35.76 {H3.66} F30.05 {N5.21} S8.95,
Measured value: C35.75 / H3.55 / F30.19 / N5.08 / S9.04.
b) 2-N, N-bis (propyl-3-sulfonic acid) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
53.74 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 103a are dissolved in 500 ml of ethanol and 6 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1095]
Yield: 49.06 g of a colorless solid (quantitative).
[1096]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.64 {H3.54} F34.33 {N5.96} S10.23;
Measurement values: C30.69 {H3.71} F34.19 N6.08 S10.38.
[1097]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-2-N, N-bis (propyl-3-sulfonic acid) -lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex, disodium salt
38.76 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 103b, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. (25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1098]
Yield: 31.63 g of a colorless solid (81% of theory).
[1099]
Water content: 11.0%.
[1100]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C32.07 H3.57 F20.06 N7.83 S5.97 Gd9.76 Na2.86;
Measured value: C 31.94 {H 3.48} F 20.19 {N 7.69} S 5.85 {Gd 9.87} Na 2.99
[1101]
Example 104
a) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5-benzyl ester
100 g (421.5 mmol) of L-glutamic acid-5-benzyl ester are dissolved in a mixture of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester / 500 ml of ethanol and stirred at room temperature for 24 hours. Evaporate to dryness and crystallize the residue from diisopropyl ether.
[1102]
Yield: 140.47 g of colorless crystalline powder (96% of theory).
[1103]
Elemental analysis:
Calculated values: C50.46 {H4.23} F17.10 N4.20;
Measured value: C 51.35 / H 4.18 / F 17.03 / N 4.28.
[1104]
b) 2-N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5-benzyl ester-N-bis (2-hydroxyethyl) -amide
To 24.9 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 104a, 2.53 g (24.08 mmol) of diethanolamine and 2.77 g (24.08 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 150 ml of dimethylsulfoxide, At 25 ° C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1105]
Yield: 9.11 g of a highly viscous oil (90% of theory).
[1106]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.43 {H5.51} F13.56 @ N6.66;
Measured value: C 51.22 {H 5.41} F 13.40 @ N 6.75.
[1107]
c) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) -monoamide
21.92 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 104a are dissolved in 500 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1108]
Yield: 43.0 g of a colorless solid (quantitative).
[1109]
Elemental analysis:
Calculated value: C40.01 {H5.19}F17.26@N8.48,
Measured value: C39.84 {H5.13} F17.09} N8.68.
[1110]
c) trifluoroacetyl-L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
10.96 g (33.2 mmol) of the title compound from Example 104a and 18.87 g (33.2 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine (prepared according to DE 196 03 033) in 80 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy). 16.42 g (66.4 mmol) of -1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred overnight at room temperature. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[1111]
Yield: 30.93 g of a colorless solid (93% of theory).
[1112]
Elemental analysis:
Calculated value: C39.61 {H2.89} F35.66 {N6.19} S3.54;
Measured value: C39.68 {H2.74} F35.81 {N6.13} S3.40.
[1113]
e) Ammonia gas was passed through L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide in 200 ml of ethanol at 0 ° C. for 1 hour. I do. Subsequently, the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours. Evaporate to dryness, add water to the residue, stir and precipitate. The solid is filtered off and dried under vacuum (50 ° C.).
[1114]
Yield: 26.55 g of amorphous solid (97% of theory).
[1115]
Elemental analysis:
Calculated value: C41.12 {H2.89} F35.66 N6.19 S3.54;
Measured value: C41.15 {H2.83} F35.78 {N6.28} S3.71.
[1116]
f) N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5- Yl)]-L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
211.96 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 104e, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. 25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethylsulphoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1117]
Yield: 27.43 g of a colorless solid (81% of theory).
[1118]
Water content: 11.0%.
[1119]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.41 {H3.83} F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26,
Measured value: c34.34 {H3.98} F23.29 {N9.19} S2.15 {Gd11.07.
[1120]
Example 105
a) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5-benzyl ester-N-dimethyl-bis (1,1-dihydroxymethyl) -amide
8.03 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 104a, 3.98 g (24.08 mmol) of dimethyl-bis (1,1-dihydroxymethyl) -amine and N-hydroxysuccinimide dissolved in 150 ml of dimethylformamide To a solution consisting of 2.77 g (24.08 mmol) at 0 ° C. are added 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1121]
Yield: 110.53 g of a highly viscous oil (91% of theory).
[1122]
Elemental analysis:
Calculated value: C50.00 / H5.66 / F11.86 / N7.18,
Measured value: C50.17 {H5.82} F11.80@N7.15.
[1123]
c) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-N-benzyl ester- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
25.05 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 105a are dissolved in 500 ml of ethanol and 6 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1124]
Yield: 20.36 g of a colorless solid (quantitative).
[1125]
Elemental analysis:
Calculated value: C40.00 / H5.42 / F14.60 / N7.18,
Measured value: C40.10 {H5.53} F14.69} N7.28.
[1126]
c) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-N-dimethyl-bis (1,1-dihydroxymethyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
12.96 g (33.2 mmol) of the title compound from Example 105ba and 18.87 g (33.2 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine (prepared according to DE 196 03 033) in 800 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy). 16.42 g (66.4 mmol) of -1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred overnight at room temperature. Evaporate to dryness and subsequently chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[1127]
Yield: 28.42 g of a colorless solid (91% of theory).
[1128]
Elemental analysis:
Calculated value: C31.93 {H3.00} F40.40 {N5.96} S3.41,
Measured value: C32.08 {H2.94} F40.57 {N5.88} S3.31.
[1129]
d) L-glutamic acid-N- [dimethyl-bis (1,1-dihydroxymethyl)]-amide-5-[(1-4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Ammonia gas is passed at 0 ° C. for 1 hour through a solution consisting of 28.41 g (30.2 mmol) of the title compound from Example 105c in 200 ml of ethanol. Subsequently, the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours. Evaporate to dryness, add water to the residue, stir and precipitate. The solid is filtered off and dried under vacuum (50 ° C.).
[1130]
Yield: 24.74 g of amorphous solid (97% of theory).
[1131]
Elemental analysis:
Calculated value: C32.71 {H3.46} F38.24 {N6.63} S3.80,
Measured value: C 32.75 / H 3.33 / F 38.38 / N 6.68 / S 3.81.
[1132]
e) 2-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-L-glutamic acid-N- [dimethyl-bis (1,1-dihydroxymethyl) -amide] -5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
20.48 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 105d, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. 25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethylsulphoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1133]
Yield: 29.05 g of a colorless solid (83% of theory).
[1134]
Water content: 11.0%.
[1135]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.12 H3.91 F22.38 N8.73 S2.22 Gd10.90,
Measured value: C34.24 / H3.98 / F22.39 / N8.69 / S2.15 / Gd10.87.
[1136]
Example 106
a) N-trifluoromethylacetyl-L-glutamic acid-5-benzyl ester- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {11.06 g of the title compound from Example 104a in 80 ml of tetrahydrofuran (33.2). EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) at 0 ° C. on 18.87 g (33.2 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine (prepared according to DE 196 03 033) 42 g (66.4 mmol) are added and stirred overnight at room temperature. Evaporate to dryness in vacuo and subsequently chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[1137]
Yield: 27.28 g of a colorless solid (93% of theory).
[1138]
Elemental analysis:
Calculated values: C35.35 {H2.40} F43.01 {N4.76} S3.63;
Measured value: C35.48 {H2.51} F42.87 N4.73 S3.50
[1139]
b) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
21.92 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 106a are dissolved in 500 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1140]
Yield: 41.37 g of a colorless solid (quantitative).
[1141]
Elemental analysis:
Calculated value: C28.76 {H1.91} F47.89 {N5.30} S4.04,
Measured value: C28.84 {H2.03} F47.79 {N5.28} S4.19.
[1142]
c) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Solution consisting of 24.9 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 106a, 2.53 g (24.08 mmol) of diethanolamine and 2.77 g (24.08 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 150 ml of dimethylformamide At 0 ° C. are added 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1143]
Yield: 9.11 g of a highly viscous oil (90% of theory).
[1144]
Elemental analysis:
Calculated values: C31.37 {H2.75} F43.15 {N6.36} S3.64,
Measurement values: C31.22 {H2.61} F43.30 N6.25 S3.81.
[1145]
d) L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Ammonia gas is passed at 0 ° C. for 1 hour through a solution consisting of 26.61 g (30.22 mmol) of the title compound from Example 106c in 200 ml of ethanol. Subsequently, the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours. Evaporate to dryness, add water to the residue, stir and precipitate. The solid is filtered off and dried under vacuum (50 ° C.).
[1146]
Yield: 23.93 g of an amorphous solid (97% of theory).
[1147]
Elemental analysis:
Calculated value: C30.89 {H3.09} F39.56 {N6.86} S3.93;
Measured value: C30.75 {H3.13} F39.78 {N6.75} S3.81.
[1148]
e) N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5- Yl)]-L-glutamic acid-N-bis (2-hydroxyethyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
16.43 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 106d, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. 25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethylsulphoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1149]
Yield: 28.10 g of a colorless solid (83% of theory).
[1150]
Water content: 11.0%.
[1151]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.41 {H3.83} F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26,
Measurement: C34.44 {H4.98} F23.19 {N8.89} S2.15 {Gd11.17.
[1152]
Example 107
a) N-trifluoroacetyl-glutamic acid-5-benzyl ester- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To a solution of 11.06 g (33.2 mmol) of the title compound from Example 104a and 18.87 g (33.2 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine (prepared by DE 196 03 033) in 80 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy). 16.42 g (66.4 mmol) of -1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred overnight at room temperature. Evaporate to dryness in vacuo and subsequently chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[1153]
Yield: 27.28 g of a colorless solid (93% of theory).
[1154]
Elemental analysis:
Calculated values: C35.35 {H2.40} F43.01 {N4.76} S3.63;
Measured value: C35.48 {H2.54} F42.87 N4.73 S3.40.
[1155]
b) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5- [1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
21.92 g (52.15 mmol) of the title compound from Example 107a are dissolved in 500 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1156]
Yield: 41.37 g of a colorless solid (quantitative).
[1157]
Elemental analysis:
Calculated value: C28.76 {H1.91} F47.89 {N5.30} S4.04,
Measurement value: C28.84 {H1.81} F47.79 {N5.28} S4.16.
[1158]
Example 108
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) L-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To a solution consisting of 100.0 g (120.4 mol) of the title compound from Example 21c) in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran, at 50 ° C., a solution consisting of 21.45 g (120.4 mol) of 5-gluconolactone in 50 ml of tetrahydrofuran Is added dropwise. Stir at 60 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph the residue on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1159]
Yield: 98.37 g of a highly viscous oil (82% of theory).
[1160]
Elemental analysis:
Calculated value: C38.10 {H3.70} F32.02 {N5.55} S3.18,
Measured value: C38.22 {H3.79} F32.02 {N5.42} S3.29.
[1161]
b) 2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 100.9 g (100.0 mmol) of the title compound from Example 108a) in 2000 ml of ethanol is added 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C). Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1162]
Yield: 87.46 g of a colorless solid (quantitative).
[1163]
Elemental analysis:
Calculated value: C32.96 {H3.57} N6.41 {S3.67} F36.93,
Measured value: C 32.91 {H 3.72} N 6.34 {S 3.50} F 36.78.
[1164]
f) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 21e), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (Carboxylatomethyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd complex (54 .55 mol) are dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1165]
Yield: 75.9 g of a colorless solid (91.0% of theory).
[1166]
Water content: 8.6%.
[1167]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.34 {H4.09 N8.24} S2.10 F21.12 Gd10.28;
Measured value: C35.28 / H4.15 / N8.19 / S2.15 / F21.03 / Gd10.14.
[1168]
Example 109
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) L-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To a solution consisting of 100.0 g (120.4 mol) of the title compound from Example 21c) and 12.18 g (120.4 mmol) of triethylamine in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 50 ° C. was added 5-gluconolactone 21 in 50 ml of tetrahydrofuran. A solution consisting of .45 g (120.4 mol) is added dropwise. Stir at 60 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. 400 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are then added, stirred for 5 minutes at room temperature, sodium chloride is added, the organic phase is separated off, the phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue is dried. Is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1169]
Yield: 100.97 g of a highly viscous oil (82% of theory).
[1170]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.58 {H3.45} F31.58 {N5.48} S3.14,
Measurement value: C37.72 {H3.59} F31.72 {N5.42} S3.29.
[1171]
b) 2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {100.9 g of the title compound from example 108a) (100.0 mmol) are dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1172]
Yield: 87.46 g of a colorless solid (quantitative).
[1173]
Elemental analysis:
Calculated value: C32.96 {H3.57} N6.41 {S3.67} F36.93,
Measured value: C 32.91 {H 3.72} N 6.34 {S 3.50} F 36.78.
[1174]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 21e), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (Carboxylatomethyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd complex (54 .55 mol) are dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1175]
Yield: 75.9 g of a colorless solid (91.0% of theory).
[1176]
Water content: 8.6%.
[1177]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.34 {H4.09 N8.24} S2.10 F21.12 Gd10.28;
Measured value: C35.28 / H4.15 / N8.19 / S2.15 / F21.03 / Gd10.14.
[1178]
Example 110
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranose] -L-lysine- [1 -(4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
100.0 g (120.4 mol) of the title compound from Example 21c) dissolved in 500 ml of dimethylformamide, 1-O-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucose To a solution consisting of 72.1 g (120.4 mol) of pyranose and 13.86 g (120.4 mol) of N-hydroxysuccinimide at 41 ° C. is added 41.27 g (200.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. . Stir at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1179]
Yield: 136.1 g of a highly viscous oil (87% of theory).
[1180]
Elemental analysis:
Calculated values: C57.32 {H4.89} N4.31 {F24.86} S2.47,
Measured value: C57.48 {H5.04} N4.20 F24.69 S2.38.
[1181]
b) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethylglucopyranose] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
130.0 g (100.0 mmol) of the title compound from Example 110a) are dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1182]
Yield: 91.7 g of a colorless solid (quantitative).
[1183]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.07 {H3.63} N6.11 {S3.50} F35.24,
Measured value: C33.92 {H3.71} N6.02 {S3.42} F35.33.
[1184]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-glucopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd Complex
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 110b), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (Carboxylatomethyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd complex (54 .55 mol) are dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1185]
Yield: 75.9 g of a colorless solid (91.0% of theory).
[1186]
Water content: 8.6%.
[1187]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.34 {H4.09 N8.24} S2.10 F21.12 Gd10.28;
Measured value: C35.26 / H4.18 / N8.14 / S2.158 / F21.01 / Gd10.13.
[1188]
Example 111
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzylgalactopyranose] -L-lysine- [1 -(4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
50.0 g (60.2 mol) of the title compound from Example 21c) dissolved in 500 ml of dimethylformamide, 1-O-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galacto To a solution consisting of 36.05 g (60.2 mmol) of pyranose and 6.93 g (60.2 mmol) of N-hydroxysuccinimide at 20 ° C. is added 20.64 g (100.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. . Stir at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1189]
Yield: 68.1 g of strongly viscous oil (87% of theory).
[1190]
Elemental analysis:
Calculated values: C57.32 {H4.89} N4.31 {F24.86} S2.47,
Measured value: C57.48 {H5.05} N4.19 {F24.72} S2.29.
[1191]
b) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-galactopyranose] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
65.0 g (50.0 mmol) of the title compound from Example 111a) are dissolved in 1000 ml of ethanol, and 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added thereto. Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1192]
Yield: 45.85 g of a colorless solid (quantitative).
[1193]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.07 {H3.63} N6.11 {S3.50} F35.24,
Measurement value: C33.93 {H3.74} N6.01 {S3.39} F35.05.
[1194]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-galactopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd Complex
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 111b), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (Carboxylatomethyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd complex (54 .55 mol) are dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1195]
Yield: 37.95 g of a colorless solid (91.0% of theory).
[1196]
Water content: 8.6%.
[1197]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.34 {H4.09 N8.24} S2.10 F21.12 Gd10.28;
Measured value: C35.22 {H4.17} N8.18 S2.19 F20.91 Gd10.12.
[1198]
Example 112
a) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-mono-benzyl ester 100 g (421.5 mmol) of L-glutamic acid-mono-benzyl ester are dissolved in a mixture consisting of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester / 500 ml of ethanol, and Stir at room temperature for 24 hours. Evaporate to dryness and crystallize the residue from diisopropyl ether.
[1199]
Yield: 140.47 g of colorless crystalline powder (96% of theory).
[1200]
Elemental analysis:
Calculated values: C50.46 {H4.23} F17.10 N4.20;
Measured value: C 51.35 / H 4.18 / F 17.03 / N 4.28.
[1201]
b) 2-N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-mono-benzyl ester-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide
From 24.9 g (24.08 mmol) of the title compound from Example 112a, 2 × g (24.08 mmol) of N-methylglucamine and 2.77 g (24.08 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 150 ml of dimethylformamide To the resulting solution at 0 ° C. are added 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Stir at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1202]
Yield: viscous oil 9. xxg (89% of theory).
[1203]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.43 {H5.51} F13.56 @ N6.66;
Measured value: C 51.22 {H 5.41} F 13.40 @ N 6.75.
[1204]
c) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide
21.9xxg (52.15 mmol) of the title compound from Example 112b are dissolved in 500 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1205]
Yield: 43.0 g of a colorless solid (quantitative).
[1206]
Elemental analysis:
Calculated value: C40.01 {H5.19}F17.26@N8.48,
Measured value: C39.84 {H5.13} F17.09} N8.68.
[1207]
d) trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] -Amidopiperazine] -Amide
10.96 g (33.2 mmol) of the title compound from Example 112c and 18.87 g (33.2 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine (prepared according to DE 196 03 033) in 80 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy). 16.42 g (66.4 mmol) of -1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) are added and stirred overnight at room temperature. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[1208]
Yield: 28.67 g of a colorless solid (92% of theory).
[1209]
Elemental analysis:
Calculated value: C39.61 {H2.89} F35.66 {N6.19} S3.54;
Measured value: C39.68 {H2.74} F35.81 {N6.13} S3.40.
[1210]
e) L-glutamic acid-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Ammonia gas is passed through at 0 ° C. for 1 hour to a solution consisting of 28.36 g (30.22 mmol) of the title compound from Example 112d in 200 ml of ethanol. Subsequently, the mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours. Evaporate to dryness, add water to the residue, stir and precipitate. The solid is filtered off and dried under vacuum (50 ° C.).
[1211]
Yield: 24.19 g of amorphous solid (95% of theory).
[1212]
Elemental analysis:
Calculated value: C41.12 {H2.89} F35.66 N6.19 S3.54;
Measured value: C41.15 {H2.83} F35.78 {N6.28} S3.71.
[1213]
f) N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5- Yl)]-L-glutamic acid-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] -Amide, Gd complex
20.43 g (24.25 mmol) of the title compound from Example 112e, 2.79 g (24.25 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 2.12 g (50 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylate Methyl) -10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 15.27 g of Gd complex (24. 25 mmol) are dissolved in 200 ml of dimethylsulphoxide with slight heating. At 10 DEG C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1214]
Yield: 28.45 g of a colorless solid (79% of theory).
[1215]
Water content: 11.0%.
[1216]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.41 {H3.83} F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26,
Measured value: C34.34 {H3.98} F23.29 N9.19 S2.15 Gd11.07.
[1217]
Example 113
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-0-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4-tri-O-benzyl-glucuronic acid-benzyl ester] -L-lysine- [1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
100.0 g (120.4 mol) of the title compound from Example 21c) dissolved in 500 ml of dimethylformamide, 1-O-α-D-carboxymethyl-2,3,4-tri-O-benzyl-glucuronic acid- To a solution consisting of 73.77 g (120.4 mol) of benzyl ester and 13.86 g (120.4 mol) of N-hydroxysuccinimide was added at 41 ° C. 41.27 g (200.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. I do. Stir at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1218]
Yield: 147.58 g of a highly viscous oil (86% of theory).
[1219]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.25 {H4.31} N3.93 {F22.66} S2.45,
Measurement value: C52.38 {H4.17} N4.12 {F22.78} S2.39.
[1220]
b) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-glucuronic acid] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {title compound from example 113a) 142. 52 g (100.0 mmol) are dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added thereto. Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1221]
Yield: 93.06 g of a colorless solid (quantitative).
[1222]
Elemental analysis:
Calculated value: C33.56 {H3.36} N6.02 {S3.45} F34.71;
Measurement: C33.31 {H3.42} N6.04 {S3.40} F35.51.
[1223]
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5- Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-glucuronic acid] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd complex , Sodium salt
50.76 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 113b), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (Carboxylatomethyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd complex (54 .55 mol) are dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1224]
Yield: 75.14.9 g of a colorless solid (88.0% of theory).
[1225]
Water content: 8.6%.
[1226]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C34.53 / H3.80 / N8.05 / Na1.47 / S2.05 / F20.63 / Gd10.05;
Measured value: C34.38 {H3.95} N8.19 Na1.63 S2.15 F20.83 Gd10.14
[1227]
Example 114
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl] -amino] -acetyl-L-lysine
31.82.0 g (113.5 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl) -L-lysine and 300 g of 2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid (prepared according to DE 196 03 033) in 300 ml of tetrahydrofuran To 42.42 g (113.5 mmol) at 0 ° C. was added 49.46 g (200.0 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) and stirred at room temperature overnight. I do. Evaporate to dryness in vacuo and chromatograph on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[1228]
Yield: 55.79 g of a colorless solid (58% of theory).
[1229]
Elemental analysis:
Calculated value: C36.85 {H3.09} N4.96 {F38.11} S3.78,
Measured: C 36.85 {H 3.19} N 4.87 {F 38.28} S 3.95.
b) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-methyl-N- (2,3,4 , 5,6-Pentahydroxy-hexyl) -amide
51.02 g (60.2 mol) of the title compound from Example 114a), 11.75 g (60.2 mol) of N-methyl-glucamine and 6.93 g (60.2 mol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 250 ml of dimethylformamide. Mol) at 0 ° C. is added 20.64 g (100.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. Stir at 0 ° C. for 3 hours and subsequently at room temperature overnight. The urea which precipitates is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[1230]
Yield: 53.05 g of a highly viscous oil (86% of theory).
[1231]
Elemental analysis:
Calculated values: C38.68 {H4.03 N5.47 F31.52 S3.13;
Measurements: C38.49 {H4.17} N5.32 {F31.70} S3.29.
[1232]
c) 2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-methyl-N- (2,3,4,5,6-pentahydroxy- Hexyl) -amide
102.48 g (100.0 mmol) of the title compound from Example 114b) are dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) are added. Hydrogenate at room temperature for 12 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.
[1233]
Yield: 89.06 g of a colorless solid (quantitative).
[1234]
Elemental analysis:
Calculated value: C33.72 {H3.96 N6.29 S3.60 F36.26;
Measured value: C33.91 {H3.82} N6.14 {S3.47} F36.31.
[1235]
d) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-methyl-N- (2,3,4, 5,6-pentahydroxy-hexyl) -amide, Gd complex
48.58 g (54.55 mmol) of the title compound from Example 114), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (Carboxylatomethyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 34.35 g of Gd complex (54 .55 mmol) is dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 DEG C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature overnight. The solution is poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The solid which precipitates is filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18, eluent: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[1236]
Yield: 73.27 g of a colorless solid (89.4% of theory).
[1237]
Water content: 8.6%.
[1238]
Elemental analysis (calculated for anhydrous substance):
Calculated value: C35.18 {H4.23} N4.23 {S2.13} F21.50 {Gd10.47;
Measurement value: C35.28 / H4.15 / N4.19 / S2.18 / F21.33 / Gd10.61.
[1239]
Example 115: MRT image of atherosclerotic plaque after intravenous administration of a metal complex according to the invention
In rabbits with genetically induced arteriosclerosis (Watanabe-rabbit), the compounds according to the invention were exposed to Td at 5-60 minutes and 24 and 48 hours after intravenous administration of 25 μmol Gd / kg body weight.1Gradient echography (TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, flip angle α15 °) based on 明 ら か 明 ら か で き 動脈 動脈 動脈 動脈. Healthy blood vessel walls show no or only slight absorption of contrast agent,1The signal increase in the absorption based on is not or only slightly recorded. Diagnosis of changes in atherosclerotic vascular walls is possible based on a comparison between plaques with high signal and healthy vascular walls with low signal.
[1240]
FIG. 1 shows MR imaging of Watanabe rabbits (genetically induced arteriosclerosis) at 24 and 48 hours after intravenous application of 25 μmol Gd / kg body weight of metal complex XV per kg of body weight. T1Gradient echo photography (1.5T; TR: 11.1ms, TE: 4.3ms; NA: 2; matrix: 123 * 256; layer thickness: 1.0mm) based on sparse plaque in atherosclerotic plaque The increase is clearly shown. The localization of the plaque, especially in the aortic arch as well as in the vessels, was confirmed by Sudan III staining.
[1241]
Example 116: Correlation of MRT images of atherosclerotic plaques and postmortem images with Sudan III staining in rats after intravenous administration of metal complex XV
The photographs in FIG. 2 show the MR images at 35, 60 and 24 hours after intravenous application of aorta and Gad metal complex XV at 10 μmol Gd / kg body weight in Watanabe rabbits (genetically induced arteriosclerosis). ing. T1Gradient echography (MPRage; 1.5T; TR: 11.1ms; TE: 4.3ms; NA: 2; matrix: 213 * 256; layer thickness: 1.0mm) based on The strong signal increase is clearly shown. Plaque identification, especially in the aortic arch and vessels, was confirmed by Sudan III staining. Subsequently, the MR imaging of the prepared slide embedded in the agar was renewed.1Gradient echo sequence (MPRage; 1.5T; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, flip angle α15 °; NA: 2; matrix: 213 * 256) and spin echo sequence (1.5 T; TR: 400 ms) , TE: 15 ms; NA: 16; matrix: 256 * 256) (postmortem image). Here, a significant correlation is shown between arterial sections with significant signal enhancement and stained plaques, which demonstrates the absorption of the compounds according to the invention into atherosclerotic plaques.
[1242]
Example 117: Infarct image (MRT) after intravenous administration of metal complex XV in rats {Photograph in FIG. 3 shows 24 hours after intravenous application of metal complex XV of 100 μmol Gd / kg body weight in rats in which myocardial infarction was acutely induced. 9 shows MR imaging of a later heart (in vivo and post-mortem). T1-Based spin echo imaging (1.5 T; TR: 400 ms, TE: 6 ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5 mm) clearly shows a significant signal increase in the infarct plane I have. Achievement of acute myocardial infarction was confirmed by NBT staining. Metal complex XV, 100 μmol / kg iv; T1-SE, TR / TE 400/6 ms; arrow: myocardial infarction.
[1243]
Example 118: Infarct image (MRT) after intravenous administration of metal complex I in rats
The photograph in FIG. 4 shows an MR image of the heart (in vivo and after death) in a rat in which myocardial infarction was acutely induced, 24 hours after intravenous application of 100 μmol Gd / kg body weight of metal complex I. T1-Based spin echo imaging (1.5 T; TR: 400 ms, TE: 6 ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5 mm) clearly shows a significant signal increase in the infarct plane I have. Achievement of acute myocardial infarction was confirmed by NBT staining.
[1244]
Example 119: VX2- lymph node images (MRT) after intravenous administration of metal complex XV in rabbits with tumors
The photograph in FIG. 5 shows the iliac lymph node precontrast in rabbits with VX2-tumors implanted intramuscularly as well as MR imaging up to 24 hours after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of metal complex XV. T1Gradient echography (1.5T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) based on 明 ら か に 明 ら か に 著 し い clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue. Zones without signal enhancement in the lymph nodes were diagnosed as metastases and confirmed histologically (H / E-staining of lymph node fragments). In contrast, at the time (24 hours) after the application of the contrast agent, signal inversion was unexpectedly observed. Signal enhancement in healthy lymph node tissue was reduced, whereas metastases had an apparent signal enhancement. Surprisingly already a clear enhancement of the primary tumor (especially the periphery) could be observed immediately after application. Already at a later time point (24 hours after injection) this enhancement had spread towards the tumor center.
[1245]
Example 120: Tumor image (MRT) after intravenous administration of metal complex I in rabbits with VX2-tumor
The photograph in FIG. 6 shows the precontrast of iliac lymph nodes and primary tumor (implanted VX2-tumor) in rabbits, 60 minutes and 20 hours after intravenous application of metal complex I at 100 μmol Gd / kg body weight. 3 shows MR imaging. T1Gradient echography (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) based on 明 ら か に 明 ら か に 明 ら か に clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue. At early time points after application (60 minutes after injection), a clear enhancement of the primary tumor (especially peripheral) could be observed. Over the subsequent time course (20 hours after injection), the signal increase spread to the central area of the tumor. The enhancement of contralateral pathological structures (possibly secondary tumors or necrosis) is particularly pronounced and is only seen on later imaging ("late enhancement").
[1246]
Metal complex X
Example 121: Image of infarction after intravenous administration of contrast agent in rats (MRT)
The photograph in FIG. 7 shows the heart (in vivo and post-mortem) 6 hours after intravenous application of 100 μmol / kg body weight of a polar Gd chelate with perfluorinated side chains (metal complex X) in rats with acutely induced myocardial infarction. 3 shows MR imaging. T1EKG-triggered spin echo imaging (1.5 T; TR (valid): 400 ms, TE: 12 ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5 mm) based on the infarct surface Clearly shows the significant signal increase in Achievement of acute myocardial infarction was confirmed by NBT staining.
[1247]
Example 122: Biodistribution (including lymph node enrichment) after intravenous administration of contrast agent in rats
Following intravenous application of a polar Gd chelate with perfluorinated side chains (metal complex X) in rats at 100 μmol / g total gadolinium / kg body weight, the metal content in various organs and lymph nodes was measured 24 hours after application (Pooled as mesenteric and peripheral lymph nodes) (MW, n = 2).
[1248]
[Table 4]
Figure 2004506025
[1249]
Example 123: Lymph node image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rats
The figure in FIG. 8 shows an example of the iliac lymph node pre-contrast and the MR imaging up to 60 minutes after intravenous administration of 100 μmol Gd / kg body weight of the metal complex X in the rat. T1-Based gradient echo imaging (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue already very early after injection. I have. For example, the enhancement is 263% at 15 minutes post injection and 254% at 60 minutes post injection.
[1250]
Example 124: Lymph node imaging (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rabbits with VX2-tumor
The photographs in FIG. 9 show examples of iliac lymph node pre-contrast in rabbits with VX2-tumor implanted intramuscularly and MR imaging up to 60 minutes after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of metal complex X. . T1Gradient echography (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) based on 明 ら か に 明 ら か に 明 ら か に clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue. Enhancement in healthy lymph node tissue was 382% at 15 minutes post injection and 419% at 60 minutes post injection. Zones without signal enhancement in the lymph nodes were diagnosed as metastases and confirmed histologically (H / E-staining of lymph node fragments). The ratio of healthy lymph node tissue to metastasis signal intensity was 3.0 at 15 minutes post-injection and 3.4 at 60 minutes post-injection. Surprisingly, an enhancement of the primary tumor (especially the periphery) as well as the lymph nodes was already clearly evident immediately after application (15 min after injection: 277%). Already at a later time point (by 24 hours) this enhancement had spread towards the tumor center (24 hours after injection: 217%).
[1251]
Metal complex V
Example 125: Infarct image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rats
The photograph in FIG. 10 shows MR imaging of the heart (in vivo and postmortem) 24 hours after intravenous application of 100 μmol Gd / kg body weight of a polar Gd chelate with perfluorinated side chains (metal complex V) in rats. . T1EKG triggered spin echo imaging (1.5T; TR (valid): 400ms, TE: 12ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5mm) based on the infarct surface Clearly shows the significant signal increase in Achievement of acute myocardial infarction was confirmed by NBT staining.
[1252]
Example 126: Biodistribution of contrast agent after intravenous administration in rats (including lymph node enrichment)
After intravenous application of polar Gd chelates with perfluorinated side chains (metal complex V) in rats at 200 μmol Gd / kg body weight, the metal content in various organs and lymph nodes was measured 24 hours after application (gut intestine) Pool as membrane and peripheral lymph nodes) (MW, n = 2).
[1253]
[Table 5]
Figure 2004506025
[1254]
Example 127: Lymph node image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rats
The photograph in FIG. 11 shows an example of precontrast of the iliac lymph node in a rat and MR imaging up to 60 minutes after intravenous application of 200 μmol of Gd / kg body weight of metal complex V. T1-Based gradient echo imaging (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE: 4.3 ms, α15 ゜) reveals a significant signal increase in healthy lymph node tissue already very early after injection Is shown. For example, the enhancement is 147% at 15 minutes post injection and 230% at 60 minutes post injection.
[1255]
Example 128: Lymph node imaging (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rabbits with VX2-tumor
The photograph in FIG. 12 shows an example of iliac lymph node pre-contrast in a rabbit with a VX2-tumor implanted intramuscularly and MR imaging up to 60 minutes after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of metal complex V. . T1Gradient echography (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) based on 明 ら か に 明 ら か に 明 ら か に clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue. Enhancement in healthy lymph node tissue was 246% at 15 minutes post injection and 282% at 60 minutes post injection. Zones without signal enhancement in the lymph nodes were diagnosed as metastases and confirmed histologically (H / E-staining of lymph node fragments). The ratio of healthy lymph node tissue to metastatic signal intensity was 2.5 at 15 minutes post-injection and 1.7 at 60 minutes post-injection. Surprisingly, enhancement of the primary tumor (especially the periphery) as well as the lymph nodes could be clearly observed immediately after application (15 min after injection: 350%). Already at a later time point (by 24 hours) this enhancement had spread towards the tumor center (24 hours after injection: 106%).
[1256]
Metal complex XIV
Example 129: Infarct image (MRT) after intravenous administration of a contrast agent in rats
The photograph in FIG. 13 shows MR imaging of the heart (in vivo and post-mortem) 3 hours after intravenous application of a polar Gd chelate with perfluorinated side chains (metal complex XIV) at 100 μmol Gd / kg body weight in rats. . T1EKG triggered spin echo imaging (1.5T; TR (valid): 400ms, TE: 12ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5mm) based on the infarct surface Clearly shows the significant signal increase in Achievement of acute myocardial infarction was confirmed by NBT staining.
[1257]
Example 130: Biodistribution of contrast agents after intravenous administration in rats with prostate cancer (including tumor and lymph node enrichment)
In rats (Cop-inbred, with prostate cancer Dunning {R3327} MAT-Lu previously implanted intramuscularly 12 days before), polar Gd chelates with perfluorinated side chains (metal complex XIV) were 200 gmol total gadolinium / kg body weight. Following intravenous application, 10 minutes, 1 hour and 24 hours after application, the metal content in various organs, tumors and lymph nodes was measured (pooled as mesenteric and peripheral lymph nodes) (MW ± SD , N = 3).
[1258]
[Table 6]
Figure 2004506025
[1259]
Example 131: Lymph node image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in guinea pig
The photographs in FIG. 14 show examples of iliac and inguinal lymph node pre-contrast in guinea pigs having stimulated lymph nodes (Freund's adjuvant) and MR imaging 24 hours after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of metal complex XIV. ing. T1Gradient echography (2.0T; TR10ms, TE5ms, α40 °) based on indicates clearly that the significant signal increase in healthy lymph node tissue is already very early after injection. For example, at 60 minutes post injection, the enhancement is 127%.
[1260]
Example 132: Lymph node images (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rabbits with VX2-t tumors
The photograph in FIG. 15 shows an example of iliac lymph node precontrast in a rabbit with a VX2-tumor implanted intramuscularly and MR imaging up to 23 hours after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of metal complex XIV. . T1Gradient echography (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) based on 明 ら か に 明 ら か に 明 ら か に clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue. Enhancement in healthy lymph node tissue was 297% at 10 minutes post injection and 269% at 60 minutes post injection. Zones without signal enhancement in the lymph nodes were diagnosed as metastases and confirmed histologically (H / E-staining of lymph node fragments). The ratio of healthy lymph node tissue to metastatic signal intensity was 5.1 at 10 minutes post-injection and 1.9 at 60 minutes post-injection. Surprisingly, an enhancement of the primary tumor (especially the periphery) as well as the lymph nodes could be clearly observed immediately after application (15 min after injection: 594%). Already at a later time point (by 24 hours) this enhancement had spread towards the tumor center (120 min after injection: 162%).
[1261]
Metal complex III
Example 133: Infarction image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rats
The photograph in FIG. 16 shows the heart (in vivo and postmortem) 22 hours after intravenous application of 100 μmol Gd / kg body weight of a polar Gd chelate with perfluorinated side chains (metal complex III) in rats with acutely induced myocardial infarction. 3 shows MR imaging. T1EKG triggered spin echo imaging (1.5T; TR (valid): 400ms, TE: 12ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5mm) based on the infarct surface Clearly shows the significant signal increase in Achievement of acute myocardial infarction was confirmed by NBT staining.
[1262]
Example 134: Biodistribution (including lymph node enrichment) after intravenous administration of contrast agent in rats
Following intravenous application of 200 gmol total gadolinium / kg body weight of polar Gd chelates with perfluorinated side chains (metal complex III) in rats, the metal content in various organs and lymph nodes was measured 24 hours after application ( Pooled as mesenteric and peripheral lymph nodes) (MW, n = 2).
[1263]
[Table 7]
Figure 2004506025
[1264]
Example 135: Lymph node image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rats
FIG. 17 shows an example of MR imaging up to 60 minutes after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of iliac lymph node pre-contrast and metal complex III in rats. T1-Based gradient echo imaging (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) indicates that a significant signal increase in healthy lymph node tissue is already very early after injection Is clearly shown. For example, the enhancement is 320% at 15 minutes post injection and 401% at 60 minutes post injection.
[1265]
Example 136: Lymph node image (MRT) after intravenous administration of contrast agent in rabbits with VX2-tumor
The photograph in FIG. 18 shows an example of iliac lymph node precontrast in rabbits with VX2-tumor implanted intramuscularly and MR imaging up to 60 minutes after intravenous application of 200 μmol Gd / kg body weight of metal complex III. I have. T1Gradient echography (1.5 T; sequence: MPRange; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) based on 明 ら か に 明 ら か に 明 ら か に clearly shows a significant signal increase in healthy lymph node tissue. Enhancement in healthy lymph node tissue was 195% at 15 minutes post injection and 233% at 60 minutes post injection. Zones without signal enhancement in the lymph nodes were diagnosed as metastases and confirmed histologically (H / E staining of lymph node fragments). The ratio of healthy lymph node tissue to metastasis signal intensity was 1.9 at 15 minutes post injection and 1.8 at 60 minutes post injection. Surprisingly, the enhancement of not only the lymph nodes but also of the primary tumor (especially the periphery) could be clearly observed immediately after application (15 min after injection: 232%).
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing MR imaging of an aorta.
FIG. 2 is a diagram showing MR imaging of an aorta.
FIG. 3 is a diagram showing MR imaging of a heart.
FIG. 4 is a diagram showing MR imaging of a heart.
FIG. 5 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 6 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 7 is a diagram showing MR imaging of a heart.
FIG. 8 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 9 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 10 is a diagram showing MR imaging of a heart.
FIG. 11 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 12 is a diagram showing MR imaging of an iliac lymph node.
FIG. 13 is a diagram showing MR imaging of the heart.
FIG. 14 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes and inguinal lymph nodes.
FIG. 15 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 16 is a diagram showing MR imaging of a heart.
FIG. 17 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.
FIG. 18 is a diagram showing MR imaging of the iliac lymph nodes.

Claims (50)

プラークを造影するためのＭＲ−イメージングにおける造影剤としての、臨界ミセル形成濃度＜１０− ３ｍｏｌ／ｌ、流体力学的ミセル直径（２Ｒｈ）＞１ｎｍおよび血漿中でのプロトン緩和（Ｒ１）＞１０ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓを有するペルフルオロアルキル含有金属錯体の使用。As contrast agents in MR- imaging for imaging plaques, critical micelle formation concentration <10 - 3 mol / l, hydrodynamic micelle diameter (2Rh)> 1nm and proton relaxation in plasma (R 1)> 10 Use of a perfluoroalkyl-containing metal complex having 1 / mmol · s. 該金属錯体をリンパ節を造影するためのＭＲＩ−造影剤としても使用する、請求項１記載の使用。The use according to claim 1, wherein the metal complex is also used as an MRI-contrast agent for imaging lymph nodes. 該金属錯体を梗塞組織および壊死組織を造影するためのＭＲＩ−造影剤としても使用する、請求項１または２記載の使用。3. Use according to claim 1 or 2, wherein the metal complex is also used as an MRI-contrast agent for imaging infarcted and necrotic tissues. 該金属錯体を壊死および腫瘍を独立して造影するためのＭＲＩ−造影剤としても使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。4. Use according to any one of the preceding claims, wherein the metal complex is also used as an MRI-contrast agent for independently imaging necrosis and tumors. ミセル形成濃度が＜１０− ４ｍｏｌ／ｌである、金属錯体を使用する、請求項１記載の使用。Micelle formation concentration <10 - a 4 mol / l, the use of metal complexes, the use of claim 1, wherein. 流体力学的ミセル直径が≧３ｎｍ、有利に＞４ｎｍである、金属錯体を使用する、請求項１記載の使用。The use according to claim 1, wherein a metal complex is used whose hydrodynamic micelle diameter is ≧ 3 nm, preferably> 4 nm. 血漿中でのプロトン緩和が＞１３ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ、有利に＞１５ ｌ／ｍｍｏｌ・ｓを有する金属錯体を使用する、請求項１記載の使用。Use according to claim 1, wherein a metal complex having a proton relaxation in plasma of> 13 l / mmol.s, preferably> 15 l / mmol.s, is used. ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉ
ＲＦ−Ｌ−Ｋ　　　　　　　　　　　Ｉ
［式中、ＲＦは式−ＣｎＦ２ｎＥで表される、ペルフルオロ化した直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表し、ここでＥは末端位のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表し、ｎは４〜３０の数値を表す、
Ｌは直接結合、メチレン基、−ＮＨＣＯ−基、基
Figure 2004506025
（ここで、ｐは０〜１０の数値を表し、ｑおよびｕは相互に独立して０または１の数値を表し、
Ｒａは水素原子、メチル基、−ＣＨ２−ＯＨ基、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ基またはＣ２〜Ｃ１５−鎖を表し、これは場合により酸素１〜３個、＞ＣＯ基１〜２個または場合により置換されたアリール基により中断されていてよく、かつ／またはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基１〜２個、カルボキシ基１〜２個または基−ＳＯ３Ｈにより置換されていてよい）を表すか、または
直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ３０−炭素鎖を表し、これは場合により酸素１〜１０個、−ＮＲａ−基１〜３個、硫黄原子１〜２個、ピペラジン、−ＣＯＮＲａ−基、−ＮＲａＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＮＲａＣＯ２−基、−ＣＯ−基１〜２個、基−ＣＯ−Ｎ−Ｔ−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−ＲＦ基または場合により置換されたアリール基１〜２個を含有するか、かつ／またはこれらの基により中断されており、かつ／または場合により−ＯＲａ−基１〜３個、オキソ基１〜２個、−ＮＨ−ＣＯＲａ−基１〜２個、−ＣＯＮＨＲａ−基１〜２個、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ１〜２個、基−（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ）ｑ−ＣＨ２ＣＨ２−ＲＦ１〜２個（ここで、Ｒａ、ＲＦおよびｐおよびｑは前記のものを表し、かつＴは場合により酸素原子１〜２個または−ＮＨＣＯ−基１〜２個により中断されていてよいＣ２〜Ｃ１０−鎖を表す）で置換されていてよく、
Ｋは錯形成剤または金属錯体またはその有機および／または無機塩基との塩またはアミノ酸またはアミノ酸アミドを表し、すなわち一般式ＩＩ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒｃ、Ｒ１およびＢは相互に独立して、
ＲｃはＲａの意味を有するか、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−ＲＦを表し、この際ｍは０、１または２を表し、ＬおよびＲＦは前記のものを表し、
Ｒ１は相互に独立して水素原子または原子番号２２〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表し、
ＢはＯＲ１または
Figure 2004506025
を表し、この際Ｒ１、Ｌ、ＲＦおよびＲｃは前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＩＩＩ
Figure 2004506025
（ここで、ＲｃおよびＲ１は前記のものを表し、ＲｂはＲａの意味を有する）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＩＶ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式Ｖ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、ｏおよびｑは数値０または１を表し、総数ｏ＋ｑ＝１である）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＶＩ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＶＩＩ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１およびＢは前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＶＩＩＩ
Figure 2004506025
（ここで、ＲｃおよびＲ１は前記のものを表し、ＲｂはＲａの前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＩＸ
Figure 2004506025
（ここで、ＲｃおよびＲ１は前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または一般式Ｘ
Figure 2004506025
（ここで、ＲｃおよびＲ１は前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または一般式ＸＩ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１、ｐおよびｑは前記のものを表し、ＲｂはＲａの意味を表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＸＩＩ
Figure 2004506025
（ここで、Ｌ、ＲＦおよびＲ１は前記のものを表す）の錯形成剤または錯体、または
一般式ＸＩＩＩ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）の錯形成剤または錯体を表す］の化合物を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。The perfluoroalkyl-containing metal complex is represented by the general formula I
R F -L-K I
Wherein R F represents a perfluorinated linear or branched carbon chain represented by the formula —C n F 2n E, wherein E is a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, Represents an iodine atom or a hydrogen atom, and n represents a numerical value of 4 to 30,
L is a direct bond, a methylene group, a -NHCO- group, a group
Figure 2004506025
 (Where p represents a numerical value of 0 to 10, q and u each independently represent a numerical value of 0 or 1,
Ra represents a hydrogen atom, a methyl group, a —CH 2 —OH group, a —CH 2 —CO 2 H group or a C 2 -C 15 -chain, which is optionally 1 to 3 oxygen atoms,> CO group 1 to It may be interrupted by two or optionally substituted aryl groups and / or substituted by hydroxy groups, 1-2 C 1 -C 4 -alkoxy groups, 1-2 carboxy groups or the group —SO 3 H. Or a linear or branched, saturated or unsaturated C 2 -C 30 -carbon chain, which optionally has 1 to 10 oxygens, -NR a -groups 1 to 3, 1 to 2 sulfur atom, piperazine, -CONR a - group, -NR a CO- group, -SO 2 - group, -NR a CO 2 - group, 1 to 2 -CO- group, group - the CO-N-T-N ( R a) -SO 2 -R F group or Or contain one or two conversion aryl group, and / or is interrupted by these groups and / or optionally -OR a - 1 to 3 amino groups, 1 to 2 oxo groups, -NH -COR a- 1 or 2 groups, -CONHR a- 1 or 2 groups,-(CH 2 ) p -CO 2 H 1 -2 groups,-(CH 2 ) p- (O) q -CH 2 CH 2- R F 1-2 (where R a , R F and p and q represent the above, and T is optionally interrupted by 1-2 oxygen atoms or 1-2 NHCO- groups) Represents an optionally substituted C 2 -C 10 -chain)
K represents a complexing agent or a metal complex or a salt thereof with an organic and / or inorganic base or an amino acid or an amino acid amide;
Figure 2004506025
 (Where R c , R 1 and B are, independently of each other,
R c has the meaning of R a , or represents — (CH 2 ) m —L—R F , wherein m represents 0, 1 or 2, L and R F are as defined above,
R 1 independently represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an atomic number of 22 to 29, 42 to 46 or 58 to 70,
B is OR 1 or
Figure 2004506025
 Wherein R 1 , L, R F and R c are as defined above) or a complex of the general formula III
Figure 2004506025
 Wherein R c and R 1 are as defined above, and R b has the meaning of R a , or a complex of formula IV
Figure 2004506025
 Wherein R 1 is as defined above, or a complex of formula V
Figure 2004506025
 Wherein R 1 is as defined above, and o and q are numerical values 0 or 1, and the total number o + q = 1, or a general formula VI
Figure 2004506025
 Wherein R 1 is as defined above, or a complex of the general formula VII
Figure 2004506025
 Wherein R 1 and B are as defined above, or a complex of formula VIII
Figure 2004506025
 Wherein R c and R 1 are as defined above, and R b is as defined above for R a , or a complex of formula IX
Figure 2004506025
 Wherein R c and R 1 are as defined above, or a complex of the general formula X
Figure 2004506025
 Wherein R c and R 1 are as defined above, or a complex of the general formula XI
Figure 2004506025
 Wherein R 1 , p and q represent the same as defined above, and R b represents the meaning of R a , or a general formula XII
Figure 2004506025
 Wherein L, R F and R 1 are as defined above, or a complex of the general formula XIII
Figure 2004506025
 Wherein R 1 represents a complexing agent or complex of the above formula.]. 一般式Ｉ中のＬが、
Figure 2004506025
Figure 2004506025
（ここでαは錯形成剤または金属錯体Ｋとの結合位を表し、かつβはフッ素基との結合位を表す）を表す、般式Ｉの化合物を使用する、請求項８記載の使用。L in the general formula I is
Figure 2004506025
Figure 2004506025
 9. The use according to claim 8, wherein a compound of the general formula I is used, wherein [alpha] represents the bonding position with the complexing agent or metal complex K and [beta] represents the bonding position with the fluorine group. 式−ＣｎＦ２ｎＥ中のｎが数値４〜１５を表し、かつ／またはこの式中のＥがフッ素原子を表す、一般式Ｉの化合物を使用する、請求項８または９記載の使用。It represents an n numeric 4-15 in the formula -C n F 2n E, and / or the E in the formula represents a fluorine atom, using a compound of general formula I, the use of claim 8 or 9, wherein. 次の化合物：
−１０−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−５−オキソ−｛４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル−ピペラジン−１−イル｝−ペンチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、
−１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７−ヘプタデカフルオロヘプタセチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、
−１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５，９−ジオキソ−９−｛４−ペルフルオロオクチル−ピペラジン−１−イル｝−ノニル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、−１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−アザ−７−（ペルフルオロオクチル−スルホニル）−ノニル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、
−１０−［２−ヒドロキシ−４−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−ペルフルオロ−テトラデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカンのガドリニウム錯体、
−１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−オキサ−１０，１０，１１，１１，１２，１２，１３，１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１７，１７，１８，１８，１９，１９−ヘンエイコサフルオロ−ノナデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、
−１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−１１−アザ−１１−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−トリデシル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、
−１０−［２−ヒドロキシ−４−アザ−５−オキソ−７−アザ−７−（ペルフルオロオクチル−スルホニル）−８−フェニル−オクチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体、
を使用する、請求項８から１０までのいずれか１項記載の使用。The following compounds:
-10- [1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo- {4-perfluoro-octylsulfonyl-piperazin-1-yl} -pentyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl)- A gadolinium complex of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane,
-10- [2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17, 17-heptadecafluoroheptacetyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane gadolinium complex,
-10- [2-hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9- {4-perfluorooctyl-piperazin-1-yl} -nonyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1, Gadolinium complex of 4,7,10-tetraazacyclododecane, -10- [2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7- (perfluorooctyl-sulfonyl) -nonyl] -1,4. Gadolinium complex of 7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane,
-10- [2-Hydroxy-4-oxa-1H, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H-perfluoro-tetradecyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4 Gadolinium complexes of 7,7,10-tetraaza-cyclododecane,
-10- [2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17, Gadolinium complex of 17,18,18,19,19-heneicosafluoro-nonadecyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane;
-10- [2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-11-aza-11- (perfluorooctylsulfonyl) -tridecyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10 A gadolinium complex of tetraazacyclododecane,
-10- [2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7- (perfluorooctyl-sulfonyl) -8-phenyl-octyl] -1,4,7-tris (carboxymethyl) -1, A gadolinium complex of 4,7,10-tetraazacyclododecane,
Use according to any one of claims 8 to 10, wherein ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉａ
Ａ−ＲＦ　　　　　　　　　　（Ｉａ）
［式中、
●　Ａは環状の骨格鎖の窒素原子に直接またはリンカーを介して結合している２〜６個の金属錯体を有する分子部分であり、かつ
●　ＲＦは式−ＣｎＦ２ｎＥを有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロ化炭素鎖を表し、ここで
Ｅは末端位のフッ素原子、塩素原子、臭素原子または水素原子を表し、かつ
ｎは数値４〜３０を表し、
この際分子部分Ａは次の構造を有し：
Figure 2004506025
この際
●　ｑ１は数値０、１、２または３を表し、
●　Ｋは錯形成剤または金属錯体または有機および／または無機塩基の塩またはアミノ酸またはアミノ酸アミドを表し、
●　Ｘはペルフルオロアルキル基への直接結合、フェニレン基またはＣ１〜Ｃ１０−アルキレン鎖であり、これは場合により酸素原子１〜１５個、硫黄原子１〜５個、カルボニル基１〜１０個、（ＮＲｄ）−１〜１０個、ＮＲｄＳＯ２−１〜２個、ＣＯＮＲｄ−１〜１０個、ピペリジン−１個、ＳＯ２−１〜３個、フェニレン基１〜２個を含有するか、または場合により基ＲＦ１〜３個により置換されていてよく、その際Ｒｄは水素原子、フェニル基、ベンジル基またはＣ１〜Ｃ１５−アルキル基を表し、これは場合によりＮＨＣＯ−１〜２個、ＣＯ−基１〜２個、酸素原子１〜５個を有していてよく、かつ場合によりヒドロキシ基１〜５個、メトキシ基１〜５個、カルボキシ基１〜３個、ＲＦ−基１〜３個で置換されていてよく、
●　Ｖは直接結合または一般式ＩＩａまたはＩＩＩａの鎖であり：
Figure 2004506025
式中、
■Ｒｅは水素原子、フェニル基、ベンジル基またはＣ１〜Ｃ７−アルキル基を表し、これは場合によりカルボキシ基、メトキシ基またはヒドロキシ基で置換されていてよく、
■Ｗは直接結合、グリコール単位５個までを有するポリグリコールエーテル基または一般式ＩＶａ
−ＣＨ（Ｒｈ）−　　　　　　　　　（ＩＶａ）
（ここで、ＲｈはＣ１〜Ｃ７−カルボン酸、フェニル基、ベンジル基または−（ＣＨ２）１ − ５−ＮＨ−Ｋ−基を表す）の分子部分であり、
■αは骨格鎖の窒素原子への結合を示し、βは錯形成剤または金属錯体Ｋへの結合を示し、
■および変数ｋおよびｍは０〜１０の間の自然数であり、かつｌは０または１を表し、かつこの際
●　ＤはＣＯ−またはＳＯ２−基を表す］の化合物を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。As a perfluoroalkyl-containing metal complex, a compound of the general formula Ia
A- RF (Ia)
[Where,
● A is a moiety having from 2 to 6 metal complexes are bound directly or through a linker to the nitrogen atom of an annular skeleton chain, and ● straight with R F is the formula -C n F 2n E Represents a chain or branched perfluorinated carbon chain, wherein E represents a terminal fluorine, chlorine, bromine or hydrogen atom, and n represents a value of 4 to 30,
In this case, the molecular part A has the following structure:
Figure 2004506025
 At this time, q 1 represents a numerical value 0, 1, 2, or 3,
● K represents a complexing agent or a metal complex or a salt of an organic and / or inorganic base or an amino acid or an amino acid amide;
● X is a direct bond to a perfluoroalkyl group, a phenylene group or a C 1 -C 10 -alkylene chain, which is optionally 1 to 15 oxygen atoms, 1 to 5 sulfur atoms, 1 to 10 carbonyl groups, (NR d ) -1 to 10, NR d SO 2 to 1-2, CONR d -1 to 10, piperidine-1, SO 2 to 1-3, and 1 to 2 phenylene groups Or optionally substituted by 1 to 3 groups R F , wherein R d represents a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a C 1 -C 15 -alkyl group, which is optionally NHCO- It may have 1 to 2, 1 to 2 CO-groups, 1 to 5 oxygen atoms, and optionally 1 to 5 hydroxy groups, 1 to 5 methoxy groups, 1 to 3 carboxy groups, optionally substituted with 1-3 groups - R F Ku,
• V is a direct bond or a chain of general formula IIa or IIIa:
Figure 2004506025
 Where:
(2) Re represents a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a C 1 -C 7 -alkyl group, which may be optionally substituted by a carboxy group, a methoxy group or a hydroxy group;
(2) W is a direct bond, a polyglycol ether group having up to 5 glycol units or a general formula IVa
—CH (R h ) — (IVa)
(Wherein, R h is C 1 ~C 7 - 5 represents a -NH-K-based carboxylic acid, a phenyl group, a benzyl group, or - - (CH 2) 1) a moiety of,
(1) α represents a bond to a nitrogen atom of a skeletal chain, β represents a bond to a complexing agent or a metal complex K,
And the variables k and m are natural numbers between 0 and 10, and l represents 0 or 1, and D represents a CO— or SO 2 — group. Use according to any one of 1 to 7. 一般式Ｉａ中のｑが数値１である、一般式Ｉａの化合物を使用する、請求項１２記載の使用。13. Use according to claim 12, wherein a compound of the general formula Ia is used, wherein q in the general formula Ia has the numerical value 1. 一般式Ｉａ中の分子部分ＸがＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基１〜１０個またはＣＯＣＨ２ＮＨ−基１〜５個を有するアルキレン鎖であるか、直接結合であるか、または次の構造
Figure 2004506025
の１つであり、ここでγはＤに、δはＲＦに結合する、一般式Ｉａの化合物を使用する、請求項１２記載の使用。Formula or moiety X in Ia is an alkylene chain having 1-5 1-10 or COCH 2 NH- group CH 2 CH 2 O-group, or a direct bond, or the following structure
Figure 2004506025
 Is one of where γ is the D, [delta] binds to R F, using the compounds of the general formula Ia, the use of claim 12, wherein. 一般式Ｉａ中のＶが次の構造
Figure 2004506025
の１つを有する分子部分である、一般式Ｉａの化合物を使用する、請求項１２記載の使用。V in the general formula Ia has the following structure
Figure 2004506025
 13. Use according to claim 12, wherein a compound of the general formula Ia is used, which is a molecular moiety having one of the following: 一般式Ｉａ中のＫが一般式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａまたはＶＩＩＩａ
Figure 2004506025
（ここで、
●　Ｒ１は相互に独立して水素原子、または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の元素の金属イオン当価を表し、
●　Ｒ８は水素原子、直鎖または分枝鎖で、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−アルキル鎖を表し、これは場合によりヒドロキシ基１〜５個、カルボキシ基１〜３個またはフェニル基１個により置換されていてよく、かつ／または場合により酸素原子１〜１０個、フェニレン基１個またはフェニレンオキシ基１個により中断されていてよい、
●　Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、
●　Ｒ７は水素原子、メチル基またはエチル基を表し、これは場合によりヒドロキシ基またはカルボキシ基により置換されていてよく、
●　Ｕ３は場合により、イミノ基１〜５個、フェニレン基１〜３個、フェニレンオキシ基１〜３個、フェニレンイミノ基１〜３個、アミド基１〜５個、ヒドラジド基１〜２個、カルボニル基１〜５個、エチレンオキシ基１〜５個、
尿素基１個、チオ尿素基１個、カルボキシアルキルイミノ基１〜２個、エステル基１〜２個、酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜５個および／または窒素原子１〜５個を含有し、かつ／または場合によりヒドロキシ基１〜５個、メルカプト基１〜２個、オキソ基１〜５個、チオキソ基１〜５個、
カルボキシ基１〜３個、カルボキシアルキル基１〜５個、エステル基１〜５個かつ／またはアミノ基１〜３個により置換された、直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基であり、この際場合により含有されるフェニレン基がカルボキシ基１〜２個、スルホン基１〜２個またはヒドロキシ基１〜２個により置換されていてよく、
●　Ｔ１は−ＣＯ−β、−ＮＨＣＯ−βまたは−ＮＨＣＳ−β基を表し、この際βはＶへの結合位である）の錯体を表す、一般式Ｉａの化合物を使用する、請求項２記載の使用。K in the general formula Ia is represented by the general formula Va, VIa, VIIa or VIIIa
Figure 2004506025
 (here,
● R 1 independently represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element having an atomic number of 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70;
● R 8 is a hydrogen atom, a straight or branched chain and represents a saturated or unsaturated C 1 -C 30 -alkyl chain, which is optionally 1 to 5 hydroxy groups, 1 to 3 carboxy groups or phenyl Optionally substituted by one group and / or optionally interrupted by 1 to 10 oxygen atoms, one phenylene group or one phenyleneoxy group,
● R 6 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 7 -alkyl group, a phenyl group or a benzyl group,
● R7 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, which may be optionally substituted by a hydroxy group or a carboxy group,
● U 3 is optionally 1 to 5 imino groups, 1 to 3 phenylene groups, 1 to 3 phenyleneoxy groups, 1 to 3 phenylene imino groups, 1 to 5 amide groups, 1 to 2 hydrazide groups , 1 to 5 carbonyl groups, 1 to 5 ethyleneoxy groups,
One urea group, one thiourea group, one or two carboxyalkylimino groups, one or two ester groups, one to ten oxygen atoms, one to five sulfur atoms and / or one to five nitrogen atoms Containing and / or optionally 1 to 5 hydroxy groups, 1 to 2 mercapto groups, 1 to 5 oxo groups, 1 to 5 thioxo groups,
Straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 1 -substituted by 1 to 3 carboxy groups, 1 to 5 carboxyalkyl groups, 1 to 5 ester groups and / or 1 to 3 amino groups A C 20 -alkylene group, wherein a phenylene group optionally contained may be substituted by 1 to 2 carboxy groups, 1 to 2 sulfone groups or 1 to 2 hydroxy groups,
Wherein T 1 represents a —CO—β, —NHCO—β or —NHCS-β group, wherein β is the position of attachment to V), wherein a compound of the general formula Ia is used. Use according to 2. Ｕ３中に記載されているＣ１〜Ｃ２０−アルキレン鎖が−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４−、−ＮＨＣＳＮＨＣ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含有しかつ／または基−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨにより置換されている、請求項１６記載の使用。U 3 in C 1 -C 20 are described in - alkylene chain -CH 2 NHCO -, - NHCOCH 2 O -, - NHCOCH 2 OC 6 H 4 -, N (CH 2 CO 2 H) -, - CH Containing 2 OCH 2 —, —NHCOCH 2 C 6 H 4 —, —NHCSNHC 6 H 4 —, —CH 2 OC 6 H 4 —, —CH 2 CH 2 O— and / or containing groups —COOH, —CH 2 17. Use according to claim 16, which has been replaced by COOH. Ｕ３が
Figure 2004506025
を表す、請求項１６記載の使用。U 3 is
Figure 2004506025
 17. Use according to claim 16, which represents 一般式Ｉａ中のＫが次の構造：
Figure 2004506025
の１つを有する、一般式Ｉａの化合物を使用する、請求項１２記載の使用。K in the general formula Ia has the following structure:
Figure 2004506025
 13. Use according to claim 12, wherein a compound of the general formula Ia is used, which has one of the following: 一般式Ｉａ中のペルフルオロアルキル鎖ＲＦが−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１０Ｆ２１または−Ｃ１２Ｆ２５である、一般式Ｉａの化合物を使用する、請求項１２から１９までのいずれか１項記載の使用。Formula perfluoroalkyl chain R F in Ia is -C 6 F 13, -C 8 F 17, a -C 10 F 21 or -C 12 F 25, using the compounds of the general formula Ia, claim 12 Use according to any one of the preceding claims up to 19. １，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−（カルボキシラトメチル）−１０−［Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソオクタン−１，８−ジイル）］−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン、Ｇｄ−錯体｝−１０−［Ｎ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを使用する、請求項１２から２０までのいずれか１項記載の使用。1,4,7-tris @ 1,4,7-tris (N- (carboxylatomethyl) -10- [N-1-methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctane-1 , 8-diyl)]-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane, Gd-complex {-10- [N-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluorotridecanoyl] 21. Use according to any one of claims 12 to 20, wherein -1,4,7,10-tetraazacyclododecane is used. ペルフルオロアルキル含有金属錯体として一般式Ｉｂ
Figure 2004506025
［式中、Ｋは一般式ＩＩｂ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は水素原子または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表し、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−ＯＣＨ３を表し、
Ｕ２はＬ１に関するものを表すが、この際Ｌ１とＵ２は相互に独立して、同一または異なっていてよい）の錯形成剤または金属錯体を表し、
Ａ１は水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキル基を表し、これは場合により酸素原子１〜１５個により中断されており、かつ／または場合によりヒドロキシ基１〜１０個、ＣＯＯＨ−基１〜２個、フェニル基、ベンジル基および／またはＯＲｇ−基（ここでＲｇは水素原子またはＣ１〜Ｃ７−アルキル基を表す）１〜５個により置換されていてよく、またはＡ１は−Ｌ１−ＲＦを表し、Ｌ１は直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３０−アルキレン基を表し、これは場合により酸素原子１〜１０個、−ＮＨ−ＣＯ−基１〜５個、−ＣＯ−ＮＨ−基１〜５個により中断されているか、場合によりＣＯＯＨ−基により置換されたフェニレン基、硫黄原子１〜３個、−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基１〜２個かつ／または−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基（ここでＢ１はＡ１の意味を表す）１〜２個により、更にＮＨＣＯ−基、ＣＯＮＨ−基、−Ｎ（Ｂ１）−ＳＯ２−基または−ＳＯ２−Ｎ（Ｂ１）−基により中断されていてよく、かつ／または場合により基ＲＦで置換されている、
ＲＦは直鎖または分枝鎖の式ＣｎＦ２ｎＥのペルフルオロ化アルキル基を表し、この際ｎは数値４〜３０を表し、かつＥは末端位のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表す、
かつ場合により前記の酸基は場合により有機および／または無機塩基の塩としてまたはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在していてよい］の化合物を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。The perfluoroalkyl-containing metal complex represented by the general formula Ib
Figure 2004506025
 [Wherein K is a group represented by the general formula IIb
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70,
R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a C 1 -C 7 -alkyl group, a benzyl group, a phenyl group, —CH 2 OH or —CH 2 —OCH 3 ;
U 2 represents that for L 1 , wherein L 1 and U 2 independently of one another may be the same or different), or a complexing agent or metal complex,
A 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 30 -alkyl group, which is optionally interrupted by 1 to 15 oxygen atoms and / or optionally 1 to 10 hydroxy groups. pieces, COOH-1 to 2 amino groups, a phenyl group, a benzyl group and / or oR g - group (where R g is a hydrogen atom or a C 1 -C 7 - alkyl group) optionally substituted by 1 to 5 well Te, or a 1 represents a -L 1 -R F, L 1 is C 1 -C 30 straight or branched chain - represents an alkylene group, which is 1 to 10 oxygen atoms or optionally, -NH 1-5 -CO- group, -CO-NH- or is interrupted by 1 to 5 groups, optionally phenylene group substituted by a COOH- group, 1-3 sulfur atoms, -N (B 1) -SO 2 - group 1-2 and / or -SO -N (B 1) - by a group (wherein B 1 represents the meaning of A 1) 1 to 2, still NHCO- group, CONH- group, -N (B 1) -SO 2 - or -SO 2 -N (B 1) - may be interrupted and / or optionally substituted with a group R F by group,
R F represents a linear or branched perfluorinated alkyl group of the formula C n F 2n E, wherein n represents a value of 4 to 30, and E represents a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, Represents an iodine atom or a hydrogen atom,
And optionally the acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or as amino acids or amino acid amides]. use. 一般式Ｉｂ中のＲ２、Ｒ３およびＲｇが相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す、一般式Ｉｂの化合物を使用する、請求項２２記載の使用。Formula R 2 in Ib, R 3 and R g are independently of one another hydrogen or C 1 -C 4 - alkyl group, using a compound of general formula Ib, use according to claim 22, wherein. 一般式Ｉｂ中のＡ１が、
Figure 2004506025
を表し、この際
ｓは整数１〜１５、
ｔは整数０〜１３、
ｕ１は整数１〜１０、
ｎは整数４〜２０を表し、
Ｅは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を表す、
一般式Ｉｂの化合物、並びに場合により可能であればその分枝異性体を使用する、請求項２２記載の使用。A 1 in the general formula Ib is
Figure 2004506025
 Where s is an integer from 1 to 15,
t is an integer from 0 to 13,
u 1 is an integer of 1 to 10,
n represents an integer of 4 to 20,
E represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom;
23. Use according to claim 22, wherein the compound of general formula Ib is used, and optionally its branched isomers. 一般式Ｉｂ中のＡ１が、
Figure 2004506025
を表し、この際
ｘは整数０〜５、
ｙは整数１〜６、
ｗは整数１〜１０、
ｎは整数４〜１５を表し、
Ｅはフッ素原子を表す、
一般式Ｉｂの化合物、並びに場合により可能であればその分枝異性体を使用する、請求項２２記載の使用。A 1 in the general formula Ib is
Figure 2004506025
 Where x is an integer from 0 to 5,
y is an integer from 1 to 6,
w is an integer from 1 to 10,
n represents an integer of 4 to 15,
E represents a fluorine atom,
23. Use according to claim 22, wherein the compound of general formula Ib is used, and optionally its branched isomers. 一般式Ｉｂ中のＬ１が、
Figure 2004506025
Figure 2004506025
を表し、この際
ｓは整数１〜１５、
ｙは整数１〜６を表す、
一般式Ｉｂの化合物を使用する、請求項２２記載の使用。L 1 in the general formula Ib is
Figure 2004506025
Figure 2004506025
 Where s is an integer from 1 to 15,
y represents an integer of 1 to 6,
23. Use according to claim 22, wherein a compound of general formula Ib is used. 一般式Ｉｂ中のＬ１が、
Figure 2004506025
を表し、この際
ｙは整数１〜６を表す、
一般式Ｉｂの化合物を使用する、請求項２２記載の使用。L 1 in the general formula Ib is
Figure 2004506025
 Wherein y represents an integer of 1 to 6,
23. Use according to claim 22, wherein a compound of general formula Ib is used. 一般式Ｉｂ中のＲＦが直鎖または分枝鎖の式ＣｎＦ２ｎＥのペルフルオロ化アルキル基をあらわし、この際ｎは数値４〜１５を表し、Ｅは末端位フッ素原子を表す、一般式Ｉｂの化合物を使用する、請求項２２記載の使用。R F in the general formula Ib represents a linear or branched perfluorinated alkyl group of the formula C n F 2n E, wherein n represents a value of 4 to 15, and E represents a terminal fluorine atom. 23. Use according to claim 22, wherein a compound of formula Ib is used. 次の化合物：
−１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム−錯体、
−１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ）−ヘキサデシル）−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム−錯体、
−１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）酸−Ｎ−５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム−錯体、
−１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−［Ｎ−３，６，９，１５−テトラオキサ−１２−アザ−オキソ−Ｃ１７−Ｃ２６−ヘプタ−デカフルオロ）ヘキサコシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム−錯体、
−１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル）−酸−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム−錯体、
を使用する、請求項２２から２８までのいずれか１項記載の使用。The following compounds:
-1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10- (3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N- (1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl) -amide] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium-complex,
-1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N- (3,6,9,12,15-pentaoxa)- Hexadecyl)-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium-complex,
-1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) acid-N-5-hydroxy-3-oxa-pentyl-N- (1H , 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium-complex,
-1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10-{(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid- [N-3,6,9,15-tetraoxa-12- aza - oxo -C 17 -C 26 - hepta - decafluoro) hexacosyl] - amide} -1,4,7,10 tetraazacyclododecane, gadolinium - complex,
-1,4,7-Tris (carboxylatomethyl) -10-[(3-aza-4-oxo-hexane-5-yl) -acid-N- (2-methoxyethyl) -N- (1H, 1H , 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa) -perfluorotridecyl] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, gadolinium-complex,
Use according to any one of claims 22 to 28, wherein ペルフルオロアルキル含有金属錯体として一般式Ｉｃ
Figure 2004506025
［式中、
Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合したモノ−またはオリゴサッカリド基を表し、
ＲＦは直鎖または分枝鎖の式−ＣｎＦ２ｎＥを有するペルフルオロ化炭素鎖を表し、Ｅは末端位フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表し、ｎは４〜３０の数値を表し、
Ｋは一般式ＩＩｃ、
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は水素原子または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表す、但し少なくとも２個のＲ１は金属イオン当価を表し、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１ − ５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０ − １−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により酸素原子１個または複数個、−ＮＨＣＯ−基１〜３個、−ＣＯＮＨ−基１〜３個により中断されかつ／または−（ＣＨ２）０ − ５ＣＯＯＨ−基１〜３個で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＩＩｃ、
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素原子またはＲ１で挙げた金属イオン当価を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＶｃ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１およびＲ２は前記のものを表す）、または
一般式ＶｃＡまたはＶｃＢ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩｃ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩＩｃ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＶＩＩＩｃ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）の金属錯体を表し、かつ
基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は有機および／または無機塩基の塩として、またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在してもよく、
Ｇは、Ｋが金属錯体ＩＩｃ〜ＶＩＩｃを表す場合、以下の基ａ）〜ｊ）から選択された少なくとも３カ所で官能化された基を表し：
Figure 2004506025
Figure 2004506025
Figure 2004506025
かつＧは、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩｃを表す場合、ｋ）またはｌ）から選択された少なくとも３カ所で官能化された基を表す：
Figure 2004506025
この際、αはＧの錯体Ｋへの結合位を表し、βはＧの基Ｙへの結合位を表し、かつγはＧの基Ｚへの結合位を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）（１ − ５）ＣＯ−β、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βまたはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βを表し、その際δは糖残基Ｒへの結合位を表し、βは基Ｇへの結合位を表す、
Ｚは、
Figure 2004506025
を表し、その際γは基ＧへのＺの結合位であり、εはＺのペルフルオロ化基ＲＦへの結合位であり、
ｌ１、ｍ１は相互に独立して整数１または２を表し、
ｐは１〜４の整数を表す］の糖残基を有する化合物を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。The perfluoroalkyl-containing metal complex represented by the general formula Ic
Figure 2004506025
 [Where,
R represents a mono- or oligosaccharide group linked via the 1-OH-position or the 1-SH-position;
R F represents a linear or branched perfluorinated carbon chain having the formula —C n F 2n E, E represents a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or hydrogen atom, and n represents 4 Represents a number from ~ 30,
K is the general formula IIc,
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70, provided that at least two R 1 represent a metal ion equivalent;
R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 7 -alkyl group, a benzyl group, a phenyl group, —CH 2 OH or —CH 2 OCH 3 , and U is —C 6 H 4 -O-CH 2 -ω -, - (CH 2) 1 - 5 -ω, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -ω, -C 6 H 4 - (OCH 2 CH 2 ) 0 - 1 -N (CH 2 COOH) -CH 2 -ω or optionally one oxygen atom or more, 1-3 -NHCO- group, -CONH- group 1 the three interrupted and / or - (CH 2) 0 - 5 COOH- groups 1-3 with substituted C 1 -C 12 - alkylene or C 7 ~C 12 -C 6 H 4 -O- group Wherein ω is the bonding position to —CO—), or Formula IIIc,
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents the above, R 4 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent listed for R 1 , U 1 represents —C 6 H 4 —O—CH 2 —ω—, In this case, ω is a bonding position to —CO—) or a compound of the general formula IVc
Figure 2004506025
 (Wherein R 1 and R 2 represent the same as defined above), or the general formula VcA or VcB
Figure 2004506025
 (Wherein R 1 represents the same as defined above), or the general formula VIc
Figure 2004506025
 (Wherein R 1 represents the same as defined above), or general formula VIIc
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents the above,
U 1 represents —C 6 H 4 —O—CH 2 —ω—, wherein ω is a bonding position to —CO—, or a general formula VIIIc
Figure 2004506025
 Wherein R 1 is as defined above, and the free acid groups optionally present in the group K are present as salts of organic and / or inorganic bases or as amino acids or amino acid amides May be
G represents a group functionalized in at least three places selected from the following groups a) to j) when K represents a metal complex IIc to VIIc:
Figure 2004506025
Figure 2004506025
Figure 2004506025
 And G represents a group functionalized in at least three places selected from k) or l) when K represents metal complex VIIIc:
Figure 2004506025
 Here, α represents the bonding position of G to the complex K, β represents the bonding position of G to the group Y, and γ represents the bonding position of G to the group Z;
Y is -CH 2 -, δ- (CH 2 ) (1 - 5) CO-β, δ-CH 2 -CHOH-CO-β or δ-CH (CHOH-CH 2 OH) -CHOH-CHOH-CO- represents β, wherein δ represents a bonding position to the sugar residue R, and β represents a bonding position to the group G.
Z is
Figure 2004506025
 Wherein γ is the bonding position of Z to the group G, ε is the bonding position of Z to the perfluorinated group R F ,
l 1 and m 1 independently represent an integer 1 or 2;
p represents an integer of from 1 to 4], and a compound having a sugar residue is used. 一般式Ｉｃ中のＲが炭素原子数５〜６のモノサッカリド基またはそのデスオキシ化合物を表す、有利にグルコース、マンノースまたはガラクトースを表す、一般式Ｉｃの化合物を使用する、請求項３０記載の使用。31. The use according to claim 30, wherein a compound of the general formula Ic is used, wherein R in the general formula Ic represents a monosaccharide group having 5 to 6 carbon atoms or a desoxy compound thereof, preferably glucose, mannose or galactose. 一般式Ｉｃ中のＲ２およびＲ３が相互に独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつ／または式−ＣｎＦ２ｎＥ中のＥがフッ素原子を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用する、請求項３０記載の使用。A general formula wherein R 2 and R 3 in the general formula Ic independently represent a hydrogen atom or C 1 -C 4 -alkyl, and / or E in the formula —C n F 2n E represents a fluorine atom. 31. Use according to claim 30, wherein a compound of Ic is used. 一般式Ｉｃ中のＧがリシン基（ａ）または（ｂ）を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用する、請求項３０記載の使用。31. Use according to claim 30, wherein a compound of the general formula Ic is used, wherein G in the general formula Ic represents a lysine group (a) or (b). 一般式Ｉｃ中のＺが
Figure 2004506025
を表し、その際γは基ＧへのＺの結合位を表し、かつεはペルフルオロ化基ＲＦへのＺの結合位を表し、かつ／またはＹはδ−ＣＨ２ＣＯ−βを表し、その際δは糖残基Ｒへの結合位を表し、βは基Ｇに対する結合位を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用する、請求項３０記載の使用。Z in the general formula Ic is
Figure 2004506025
 The stands, where γ represents the binding position of Z to radical G, and ε denotes the attachment position of Z to perfluorinated groups R F, and / or Y represents a δ-CH 2 CO-β, 31. The use according to claim 30, wherein a compound of the general formula Ic is used, in which δ represents the position of attachment to the sugar residue R and β represents the position of attachment to the group G. 一般式Ｉｃにおいて金属錯体Ｋ中のＵが−ＣＨ２−または−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際ωが−ＣＯ−への結合位を表す、一般式Ｉｃの化合物を使用する、請求項３０記載の使用。Formula U of the metal complex in K in Ic is -CH 2 - or -C 6 H 4 represents a -O-CH 2 -ω, this time ω represents a binding position to -CO-, compounds of general formula Ic 31. The use according to claim 30, wherein is used. ６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミドのガドリニウム−錯体を使用する、請求項２０記載の使用。6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- Using a gadolinium complex of 5-yl)]-2-N [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] amide. 21. The use according to claim 20, wherein ペルフルオロアルキル含有金属錯体として一般式Ｉｄ
Figure 2004506025
［式中、
ＲＦは直鎖または分枝鎖の式−ＣｎＦ２ｎＥを有する炭素鎖を表し、Ｅは末端位フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子または水素原子を表し、ｎは４〜３０の数値を表し、
Ｋは一般式ＩＩｄ、
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は水素原子または原子番号２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表す、但し少なくとも２個のＲ１は金属イオン当価を表す、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１ − ５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０ − １−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により酸素原子１個または複数個、−ＮＨＣＯ−基１〜３個、−ＣＯＮＨ−基１〜３個により中断されかつ／または−（ＣＨ２）０ − ５ＣＯＯＨ−基１〜３個で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＩＩｄ、
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ４は水素原子またはＲ１で挙げた金属イオン当価を表し、Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）、または
一般式ＩＶｄ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１およびＲ２は前記のものを表す）、または
一般式ＶｄＡまたはＶｄＢ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩｄ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表す）、または
一般式ＶＩＩｄ
Figure 2004506025
（ここで、Ｒ１は前記のものを表し、
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位である）の金属錯体を表し、かつ
基Ｋ中に場合により存在する遊離の酸基は場合により有機および／または無機塩基の塩、またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在してもよく、
Ｇは、以下の基ａ）〜ｉ）から選択された少なくとも３カ所で官能化された基を表す：
Figure 2004506025
Figure 2004506025
この際、αはＧの錯体Ｋへの結合位を表し、βはＧの基Ｒへの結合位を表し、かつγはＧの基Ｚへの結合位を表し、
Ｚは、
Figure 2004506025
を表し、その際γは基ＧへのＺの結合位であり、εはＺのペルフルオロ化基Ｒｆへの結合位である、
Ｒは一般式ＩＩｄ〜ＶＩＩｄの錯体Ｋから選択された極性基を表し、ここでＲ１は水素原子または原子番号２０、２３〜２９、４２〜４６または５８〜７０の金属イオン当価を表し、
かつ基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＵおよびＵ１は前記のものを表すか、または
葉酸残基
または
−ＣＯ−、ＳＯ２−または直接結合を介して基Ｇに結合する炭素原子２〜３０個を有する炭素鎖を表し、これは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、場合により酸素原子１〜１０個、−ＮＨＣＯ−基１〜５個、−ＣＯＮＨ−基１〜５個、硫黄原子１〜２個、ＮＨ−基１〜５個またはフェニレン基１〜２個により中断され、場合によりＯＨ−基１〜２個、ＮＨ２−基１〜２個、−ＣＯＯＨ−基１〜２個、またはＳＯ３Ｈ−基１〜２個で置換されていてよいか、または
場合によりＯＨ−基１〜８個、ＣＯＯＨ−基１〜５個、ＳＯ３Ｈ基１〜２個、ＮＨ２基１〜５個、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基１〜５個で置換されていてよく、
ｌ１、ｍ１、ｐ２は相互に独立して整数１または２を表す］の極性基を有する化合物を使用する請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。The perfluoroalkyl-containing metal complex represented by the general formula Id
Figure 2004506025
 [Where,
R F is represents a carbon chain having the formula -C n F 2n E straight or branched chain, E is expressed terminal position fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a hydrogen atom, n represents 4-30 Represents the numerical value of
K is the general formula IId,
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70, provided that at least two R 1 represent a metal ion equivalent.
R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 7 -alkyl group, a benzyl group, a phenyl group, —CH 2 OH or —CH 2 OCH 3 , and U is —C 6 H 4 -O-CH 2 -ω -, - (CH 2) 1 - 5 -ω, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -ω -, - C 6 H 4 - (OCH 2 CH 2) 0 - 1 -N (CH 2 COOH) -CH 2 -ω or optionally one oxygen atom or more, 1-3 -NHCO- group, -CONH- group 1 by to three interrupted and / or - (CH 2) 0 - 5 COOH- C substituted with 1-3 groups 1 -C 12 - alkylene or C 7 ~C 12 -C 6 H 4 -O- Represents a group, wherein ω is a bonding position to —CO—), or General formula IIId,
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents the above, R 4 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent listed for R 1 , U 1 represents —C 6 H 4 —O—CH 2 —ω—, In this case, ω is a bonding position to —CO—) or the general formula IVd
Figure 2004506025
 (Wherein R 1 and R 2 represent the same as described above), or the general formula VdA or VdB
Figure 2004506025
 (Wherein R 1 represents the same as defined above), or the general formula VId
Figure 2004506025
 (Wherein R 1 represents the same as defined above), or general formula VIId
Figure 2004506025
 (Where R 1 represents the above,
U 1 represents —C 6 H 4 —O—CH 2 —ω—, where ω is the point of attachment to —CO—), and free radicals optionally present in the radical K The acid group may optionally be present as a salt of an organic and / or inorganic base, or as an amino acid or amino acid amide;
G represents a group functionalized in at least three places selected from the following groups a) to i):
Figure 2004506025
Figure 2004506025
 Here, α represents the bonding position of G to the complex K, β represents the bonding position of G to the group R, and γ represents the bonding position of G to the group Z,
Z is
Figure 2004506025
 Wherein γ is the bonding position of Z to the group G, and ε is the bonding position of Z to the perfluorinated group R f ,
R represents a polar group selected from the complex K of the general formulas IId to VIId, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an atomic number 20, 23 to 29, 42 to 46 or 58 to 70,
And the radicals R 2 , R 3 , R 4 , U and U 1 represent the above or represent a folate residue or a carbon atom of 2 to 2 which is bonded to the radical G via —CO—, SO 2 — or a direct bond. Represents a carbon chain having 30 carbon atoms, which may be straight or branched, saturated or unsaturated, optionally 1 to 10 oxygen atoms, 1 to 5 -NHCO- groups, 1 to 5 -CONH- groups 1 to 5 , 1 to 2 sulfur atoms, 1 to 5 NH-groups or 1 to 2 phenylene groups, optionally 1 to 2 OH- groups, 1 to 2 NH2- groups, -COOH- group May be substituted with 1 to 2 or 1 to 2 SO 3 H-groups, or optionally 1 to 8 OH-groups, 1 to 5 COOH- groups, 1 to 2 SO 3 H groups , 1 to 5 NH 2 groups, and 1 to 5 C 1 to C 4 -alkoxy groups,
l 1 , m 1 and p 2 independently of one another represent an integer 1 or 2], and a compound having a polar group of the formula (1) is used. 一般式Ｉｄ中のＫが一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＢまたはＶＩＩｄの金属錯体を表す一般式Ｉｄの化合物を使用する、請求項３７記載の使用。38. Use according to claim 37, wherein a compound of the general formula Id is used wherein K in the general formula Id represents a metal complex of the general formula IId, IIId, VdB or VIId. 一般式Ｉｄ中の極性基Ｒが錯体Ｋを表し、有利に一般式ＩＩｄ、ＩＩＩｄ、ＶｄＡまたはＶＩＩｄの錯体Ｋを表す、一般式Ｉｄの化合物を使用する、請求項３７記載の使用。38. Use according to claim 37, wherein a compound of the general formula Id is used, wherein the polar group R in the general formula Id represents a complex K, preferably a complex K of the general formula IId, IIId, VdA or VIId. 一般式Ｉｄ中の極性基Ｒが次の意味：
Figure 2004506025
を有する一般式Ｉｄの化合物を使用する、請求項３７記載の使用。The polar group R in the general formula Id has the following meaning:
Figure 2004506025
 38. The use according to claim 37, wherein a compound of general formula Id is used. 一般式Ｉｄ中の極性基Ｒが葉酸残基である、一般式Ｉｄの化合物を使用する、請求項３７記載の使用。38. Use according to claim 37, wherein a compound of the general formula Id is used, wherein the polar group R in the general formula Id is a folate residue. 一般式Ｉｄ中のＧがリシン基（ａ）または（ｂ）を表す、一般式Ｉｄの化合物を使用する請求項３７記載の使用。38. Use according to claim 37, wherein a compound of the general formula Id is used, wherein G in the general formula Id represents a lysine group (a) or (b). 一般式Ｉｄ中の金属錯体Ｋ中のＵが基−ＣＨ２−または−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、この際ωは−ＣＯ−への結合位を表す、一般式Ｉｄの化合物を使用する、請求項３７記載の使用。U in the metal complex K in the general formula Id represents a group —CH 2 — or —C 6 H 4 —O—CH 2 —ω, where ω represents a bonding position to —CO—. 38. The use according to claim 37, wherein the compound is used. ２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミドのガドリニウム−錯体を使用する、請求項３７から４３までのいずれか１項記載の使用。2,6-N, N'-bis [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo- 44. Use according to any one of claims 37 to 43, wherein a gadolinium complex of 5-methyl-5-yl)]-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] amide is used. ペルフルオロアルキル含有金属錯体として、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの常磁性ペルフルオロアルキル含有金属錯体および反磁性のペルフルオロアルキル含有物質を含有する、有利には水性溶剤中に溶かして含有する製剤を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。As perfluoroalkyl-containing metal complex, it contains a paramagnetic perfluoroalkyl-containing metal complex of the general formula I, Ia, Ib, Ic and / or Id and a diamagnetic perfluoroalkyl-containing substance, preferably dissolved in an aqueous solvent 8. Use according to any one of the preceding claims, wherein the preparation is used. 反磁性のペルフルオロアルキル含有物質として一般式ＸＸ：　　　　　　　　ＲＦ−Ｌ２−Ｂ２　　　　　　　　　（ＸＸ）
［式中、ＲＦは炭素原子４〜３０個を有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｌ２はリンカーを表し、かつＢ２は親水性基を表す］の物質を使用する、請求項４５記載の使用。A diamagnetic perfluoroalkyl-containing substance represented by the general formula XX: R F -L 2 -B 2 (XX)
Wherein R F represents a linear or branched perfluoroalkyl group having 4 to 30 carbon atoms, L 2 represents a linker and B 2 represents a hydrophilic group. Use according to claim 45. リンカーＬ２が直接結合、−ＳＯ２−基または直鎖または分枝鎖の炭素原子２０個までの炭素鎖を表し、この炭素鎖は−ＯＨ、−ＣＯＯ−、−ＳＯ３−基１個または複数個で置換されていてよく、かつ／または場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ４ −−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−基１個または複数個、アリール環またはピペラジンを有していてよく、この際Ｒ９はＣ１〜Ｃ２０−アルキル基を表し、これは再びＯ原子１個または複数個含有していてよく、かつ／または−ＣＯＯ−またはＳＯ３−基で置換されていてよい、請求項４６記載の使用。Directly bonded linker L 2, -SO 2 - represents a carbon chain of up to 20 carbon atoms group, or a straight or branched chain, this carbon chain is -OH, -COO -, -SO 3 - 1 one group or may be substituted with a plurality, and / or optionally -O -, - S -, - CO -, - CONH -, - NHCO -, - CONR 9 -, - NR 9 CO -, - SO 2 -, It may have one or more —PO 4 —— , —NH—, —NR 9 — groups, an aryl ring or piperazine, wherein R 9 represents a C 1 -C 20 -alkyl group, it may contain a plurality one or O atoms again, and / or -COO - or SO 3 - may be substituted with group use according claim 46. 親水性基Ｂ２がモノ−またはジサッカリド、隣接する−ＣＯＯ−または−ＳＯ３ −−基１個または複数個、ジカルボン酸、イソフタル酸、ピコリン酸、ベンゼンスルホン酸、テトラヒドロピランジカルボン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、四級化アンモニウムイオン、アミノポリカルボン酸、アミノジポリエチレングリコールスルホン酸、アミノポリエチレングリコール基、ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＨ基、少なくともヒドロキシ基２個を有するポリヒドロキシアルキル鎖または少なくともグリコール単位２個を有するポリエチレングリコール鎖１個または複数個を表し、この際ポリエチレングリコール鎖は−ＯＨまたは−ＯＣＨ３基を末端に有する、請求項４６記載の使用。Hydrophilic group B 2 is a mono - or disaccharides, adjacent -COO - or -SO 3 - - 1 one or more groups, a dicarboxylic acid, isophthalic acid, picolinic acid, benzenesulfonic acid, tetrahydropyran dicarboxylic acid, 2,6 - pyridinedicarboxylic acid, quaternized ammonium ions, amino polycarboxylic acids, amino di polyethylene glycol acid, amino polyethylene glycol group, SO 2 - (CH 2) 2 -OH group, polyhydroxyalkyl having two least hydroxy groups It represents a chain or a polyethylene glycol chain one or more having at least two glycol units, this time a polyethylene glycol chain terminated with -OH or -OCH 3 group, use according claim 46. 反磁性ペルフルオロアルキル含有物質として、α−、β−またはγ−シクロデキストリンと、一般式ＸＸＩＩ：
Ａ２−Ｌ３−ＲＦ　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩＩ）
［式中、Ａ２はアダマンタン−、ビフェニル−またはアントラセン分子を表し、Ｌ３はリンカーを表し、かつＲＦは炭素原子４〜３０個を有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し；かつこの際リンカーＬ３は炭素原子１〜２０個の直鎖炭化水素鎖を表し、これは酸素原子１または複数個、ＣＯ−、ＳＯ２−、ＣＯＮＨ−、ＮＨＣＯ−、ＣＯＮＲ１０−、ＮＲ１０ＣＯ−、ＮＨ−、ＮＲ１０−基１個または複数個またはピペラジンにより中断されていてよく、この際Ｒ１０はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表す］の化合物とからなる複合体を使用する、請求項４５記載の使用。As a diamagnetic perfluoroalkyl-containing substance, α-, β- or γ-cyclodextrin is represented by the general formula XXII:
A 2 -L 3 -R F (XXII )
Wherein A 2 represents an adamantane-, biphenyl- or anthracene molecule, L 3 represents a linker, and R F represents a linear or branched perfluoroalkyl group having 4 to 30 carbon atoms; and this time linker L 3 represents a 1-20 linear hydrocarbon chain carbon atoms, which is an oxygen atom 1 or more, CO-, SO 2 -, CONH- , NHCO-, CONR 10 -, NR 10 CO-, NH-, NR 10 -groups, which may be interrupted by one or more radicals or piperazine, wherein R 10 represents a C 1 -C 5 -alkyl radical]. Use according to claim 45. 反磁性ペルフルオロアルキル含有物質として、一般式ＸＸＩ：
ＲＦ−Ｘ１　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩ）
［式中、ＲＦは炭素原子４〜３０個を有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロアルキル基を表し、Ｘ１は次の基
Figure 2004506025
Figure 2004506025
Figure 2004506025
Figure 2004506025
（ここで、ｎは１〜１０の数値を表す）の群から選択された基を表す］の物質を使用する、請求項４５記載の使用。As a diamagnetic perfluoroalkyl-containing substance, a compound of the general formula XXI:
R F -X 1 (XXI)
Wherein, R F represents a perfluoroalkyl group of straight or branched chain having 4-30 carbon atoms, X 1 is the following groups
Figure 2004506025
Figure 2004506025
Figure 2004506025
Figure 2004506025
 Wherein n represents a group selected from the group of: wherein n represents a number from 1 to 10.].
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