JP2004500307A - 癌治療のためのモノテルペノイド誘導体 - Google Patents
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Abstract
腫瘍細胞の成長を抑制または予防する方法が開示されている。１つの実施態様において、本方法は、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ファルネシル、アントラニル酸ファルネシル、チグリン酸ファルネシル、酢酸ファルネシルおよびそれらの組合せから成る群から選択される化合物を、ヒト腫瘍患者に投与する段階を含み、その量は、腫瘍の成長を少なくとも５０％だけ減少させまたは抑制するのに有効である。
Description
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、１９９８年３月１２日に出願された米国出願番号第６０／０７７，７３４号に基づく優先権を主張するものであり、その出願は参照して本明細書の記載の一部とする。
【０００２】
（連邦政府により援助された研究又は開発に関する陳述）
該当せず。
【０００３】
発明の背景
細胞の増殖には、メバロン酸経路中間体が一群のタンパク質、とりわけ低分子Ｇタンパク質および核ラミンに転移することが必要である。この転移過程（フェルネシル化、ゲラニルゲラニル化）の阻害を目的とした試剤、たとえばフェルネシル擬似体やペリリルアルコールなどが、化学治療剤として潜在的な価値を有している。メバロン酸経路中間体の合成を遮断する試剤、たとえば３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（スタチン）およびメバロン酸キナーゼ（フェニル酢酸ナトリウム）などの阻害剤もまた、治療的可能性を有している。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を競争的に阻害する。植物のメバロン酸代謝の多様な最終産物（純粋および混合イソプレノイド）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を抑制する（エルソン、１９９５；エルソンおよびクレシ、１９９５；エルソンおよびユー、１９９４）。
【０００４】
内在性イソプレノイド、モノテルペンおよびセスキテルペンアルコールゲラニオールおよびファルネソールもまた、レダクターゼ活性を抑制する。ゲラニオールは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼｍＲＮＡ翻訳効率を減衰させて、レダクターゼｍＲＮＡを減少させる（エルソンら、１９９８）。ファルネソールは、レダクターゼｍＲＮＡの翻訳効率を減衰させ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのタンパク質分解のシグナルを与える（コレルら、１９９４）。これらのイソプレノイドは、過剰のメバロネートが存在する場合にのみ、哺乳動物細胞内に蓄積される。これらのプレニルアルコールは、サイトゾルデヒドロゲナーゼおよびミクロソームモノオキシゲナーゼ活性によって迅速にα，ω−プレニルジカルボン酸に転換されるために、比較的短い生物学的半減期を有している。前記サイトゾルデヒドロゲナーゼおよびミクロソームモノオキシダーゼ活性は、プレニルアルデヒド、α−プレノイック酸（α−ｐｒｅｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、ω−およびω−３−ヒドロキシ−α−プレノイック酸、およびα，ω−プレニルジカルボン酸の形成を引き続き触媒する（クリストフェおよびポップジャック、１９６１；ゴンザレス−パカノブスカら、１９８８；オースティンら、１９８８；ケウン、１９９１；ヒローンら、１９９３）。
【０００５】
ω−およびω−３ヒドロキシ−α−プレノイック酸の形成を触媒するミクロソームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性の誘導物質であるペントバルビタールは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性のイソプレノイド媒介性抑制を完全に逆転させる（ユーら、１９９４）。これらの誘導性活性は、レダクターゼ活性をダウンレギュレートする内在イソプレノイド（ゲラニオールおよびファルネソール）の半減期を短縮する。
【０００６】
内在性イソプレノイドの分解
プレニルジフォスフェート（ゲラニル−ＰＰ、ファルネシル−ＰＰ）
↓ ミクロソームジホスファターゼ
プレニルアルコール（ゲラニオール、ファルネソール）
↓ サイトゾルプレニルアルコールデヒドロゲナーゼ
プレニルアルデヒド（ゲラニアール、ファルネサル）
↓ サイトゾルプレニルアルデヒドデヒドロゲナーゼ
α−プレノイック酸（ゲラノイック酸、ファルネソニック酸）
↓ モノオキシゲナーゼ、シトクロムＰ４５０ ＩＩＢ
↓ ω，ω−３−ヒドロキシル化、酸化
α，ω−プレニルジカルボン酸（ヒルデブラント酸）
【０００７】
ゲラニオール（ショッフら、１９９１；ヒら、１９９７；バークら、１９９７）およびファルネソール（ミーケルら、１９９６；ヒーら、１９９７；バークら、１９９７）は、メバロン酸経路代謝生成物を補足することにより逆転される作用、細胞の増殖を抑制する（ショッフら、１９９１）。ペリリルアルコール（環状モノテルペン）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼｍＲＮＡの翻訳効率を減衰させ（エルソンら、１９９８）、細胞増殖を抑制する（ヒーら、１９９７）。ファルネシルアミン（コサパリら、１９９３）およびペリリルアミン（バークら、１９９７）は、対応するアルコールよりもより強力に細胞増殖を抑制するが、これはおそらくそれらの分解性が小さいからである。
【０００８】
発明の要約
本発明は腫瘍細胞の成長を阻害する方法である。１つの実施態様において、本発明は、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される有効量の化合物を腫瘍患者に投与する段階を含む。その量は主要細胞の増殖または成長を抑制するのに有効である。好ましくは、対照増殖の少なくとも５０％だけが抑制される。さらに好ましくは８０％が抑制される。最も好ましくは１００％が抑制される。
【０００９】
本発明の別の実施態様において、前記の化合物中の炭素数１５のセスキテルペノイド構造が炭素数１０のモノテルペノイド構造に置換されている。したがって、ファルネシル誘導体、たとえばチグリン酸ファルネシルやアントラニル酸ファルネシルは、非常に有効な化合物であり、本発明に適している。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は腫瘍細胞の成長を抑制または予防するのに有効な薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される化合物と、薬学的に許容されうる担体から成る。本発明の好ましい実施態様において、上記化合物は、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびその組合せから成る群より選択される。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は前記の薬学的組成物であって、炭素数１５の化合物、好ましくはアントラニル酸ファルネシル、安息香酸ファルネシル、チグリン酸ファルネシル、または酢酸ファルネシルに置換されている薬学的組成物である。
【００１２】
最も好ましい実施態様において、薬学的調製物は１５０ポンドのヒトの日用量が１〜２ｇとすることができる。好ましい実施態様において、１５０ポンドのヒトの日用量は１〜４ｇの間である。
【００１３】
本発明の目的は、有効な化学治療剤を提供することにある。好ましくは、この化学治療剤はペリリルアルコールの少なくとも５倍、好ましくは６倍に相当する効力を有する。効力は、５０％の細胞成長を示すのに必要とされる化合物の濃度であるＩＣ５０値によって示される。ＩＣ５０が低いほど効力は高い。したがって、比率が大きいほど効力は大きい。
【００１４】
本発明の利点は、腫瘍細胞の成長を抑制または予防するのに必要なペリリルアルコールの用量の約２０％で有効であり、ペリリルアルコールと同様の挙動を示す化学治療剤を提供できることである。
【００１５】
発明の詳細な説明
Ａ．総論
本発明は腫瘍細胞の増殖を抑制または予防するための方法であって、腫瘍細胞を、腫瘍細胞の増殖を抑制または予防するのに有効な、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル及びアントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される一定量の化合物にさらす段階を含む方法である。好ましくは、その化合物はチグリン酸ゲラニルまたはアントラニル酸ゲラニルのいずれか、あるいはそれらの組合せである。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、前記の化合物中、炭素数１５のセスキテルペノイド構造が炭素数１０のモノテルペノイド構造に置換されている。したがって、アントラニル酸ファルネシル、安息香酸ファルネシル及びチグリン酸ファルネシルおよびそれらの組合せもまた最適である。我々は、所望により炭素数１０の化合物と炭素数１５の化合物とが組み合わせて用いられてもよいことを想定している。
【００１７】
最も好ましくは、前記化合物は腫瘍患者に対して経口投与される。我々は、前記化合物は最も好ましくはカプセル封入するか、あるいは食品に組み合わされることを想定している。あるいは、前記組成物は錠剤または液剤であってもよい。第２の好ましい実施態様において、前記化合物は軟膏剤として投与される。
【００１８】
投与される調剤は、典型的には薬学的に許容されうる担体と、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される組成物とを含む。調剤の量は、腫瘍細胞の成長を少なくとも５０％だけ、好ましくは８０％だけ減少させ、または抑制するのに有効である。最も好ましくは、腫瘍細胞の成長が１００％阻害される。
【００１９】
本発明の化合物に対する好ましい用量は、体重１５０ポンドのヒト患者に対して１〜４ｇの日用量である。最も好ましくは、体重１５０ポンドのヒト患者に対して１〜２ｇの日用量である。
【００２０】
本発明のすべてのゲラニル誘導体およびファルネソール化合物は、ＧＲＡＳまたはＦＥＭＡであるとともに、毒性を有すことから、化学療法量は十分な抗毒性を有するであろうことが示される。例えば、チグリン酸グラニルはラットにおいて測定した場合、５ｇ／ｋｇの経口ＬＤ５０を示す。
【００２１】
Ｂ．ＩＣ ５０ 値の比較
リモネン（４５０）、ペリリルアルコール（２５０）、ゲラニオール（１５０）およびファルネソール（５０）による、メラノーマＢ１６細胞の増殖抑制に対するＩＣ５０値（μｍｏｌ／Ｌ）※１からは、非環式モノテルペン、ゲラニオールおよび非環式セスキテルペン、ファルネソールが、単環式モノテルペンよりも大きな効力を有することが示される。しかしながら、ゲラニオールおよびファルネソールは、腎臓を介する排出作用に先だってさらなる酸化を受ける。我々は、より長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有するであろう多数のゲラニオール誘導体の腫瘍抑制活性について調べた。その結果、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニルおよびアントラニル酸ゲラニルが、ペリリルアルコールよりも５倍も高いｉｎ ｖｉｔｒｏ腫瘍抑制活性を有していたことを報告する。これらの誘導体は、ペリリルアルコールよりも低用量で有効であるとともに、ゲラニオール、ゲラニアールおよびファルネソールよりも長い半減期を有するという利点を持つと考えられる。
（脚注）※１４０時間細胞数の５０％を抑制するイソプレノイドの濃度。
【００２２】
前記物質は、転移性の高いマウスＢ１６メラノーマのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける成長を抑制する。この腫瘍細胞系は、イソプレノイド媒介性成長抑制に対してヒト腫瘍細胞系よりも高い耐性を有している。試験に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果は、ｉｎ ｖｉｖｏ応答と平行関係にある。これらの物質は、食品および／または化粧品用途にも認められている。
【００２３】
ＦＥＭＡ ＴＳＣＡ
シトラセタール Ｘ
シトラールジメチルアセタール ２３０５ Ｘ
シトラールジエチルアセタール ２３０４ Ｘ
安息香酸ゲラニル ２５１１ Ｘ
チグリン酸ゲラニル Ｘ
アントラニル酸ゲラニル Ｘ
ＴＳＣＡ：化粧品、食品、および食品添加物における使用に対する毒性物質規制法（Ｔｏｘｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｃｔ）下に登録されている。
【００２４】
Ｃ．例
１．背景
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性がトコトリエノールによっては抑制されるが、トコフェロールによっては抑制されないということを我々は発見しており（クレシら、１９８６）、このことに導引されて我々はゲラニオールのレダクターゼ抑制効力を評価するに至った（フィッチら、１９８９）。ゲラニオールはトコトリエノールの側鎖の構造的アナログと見ることもできる。これに続いて我々は、レモングラス油（ゲラニオールとシトラールとから本質的に成るＧＲＡＳ物質）を２２人の高キロミクロン血症患者に投与すると（１４０ｍｇ／日）、血清コレステロールが有意水準近くまで低下することを報告した（Ｐ＜０．０６）。さらなる分析において、我々は第１の患者集合（ｎ＝１４）が治療に対して反応を示さなかったのに対し、第２の患者集合（ｎ＝８）では血清コレステロールが１１％（Ｐ＜０．０２５）減少することを見いだした。これらの応答を示した患者に対するコレステロール値は、実験の終了後に実験前のレベルに回復した（エルソンら、１９８９）。
【００２５】
メバロン酸（コレステロール合成）経路から転流した中間体が細胞分裂（ショッフら（１９９１）に概説されている）における必須の役割を果たしているという得られた証拠をさらに追跡するために、我々はレダクターゼ競争阻害剤であるゲラニオールとメビノリンが、マウスＰ３８８白血病細胞およびＢ１６メラノーマ細胞の増殖に与える影響について調べた。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの応答と同様に、ショッフら（１９９１）は、０．１％のゲラニオールを含有する食餌（１０ｇ；６５ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）をＰ３８８白血病細胞の腹腔内移植の前と後に１４日間に亘って給餌した。半数生存時間は、５０％長くなり（２４日から３６日）、５０日間の間、２０％のマウスに対しては腫瘍が認められなかった。
【００２６】
ユーら（１９９５）は、モリス７７７７ヘパトーマの移植の前と後に１４日間に亘ってバッファロー・ラットに対してゲラニオール（３．５ｇ；２３ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）を給餌した。２７日目における実験用ラット内のヘパトーマの平均値は対照の１６％（Ｐ＜０．００１）であった。続いて、ユーらはメラノーマＢ１６腫瘍細胞の移植の前と後に１４日間に亘ってマウスに対してゲラニオール（１ｇ；６．５ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌および１０ｇ；６５ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）を給餌した。移植後２１日目において、ゲラニオールを受容したマウスから切除された腫瘍の重量は、それぞれ対照の７０％Ｐ＜０．０２）および５６％（Ｐ＜０．０２）であった。これらの研究において、ゲラニオールは体重増加にいかなる負の影響も有しなかった。
【００２７】
バークら（１９９７）は、ペリリルアルコール（４０ｇ；２６３ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）、ゲラニオール（２０ｇ；１３０ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）およびファルネソール（２０ｇ；９０ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）が、移植された膵腫瘍の成長に及ぼす影響を比較した。ハムスターは、腫瘍移植前の１週間に亘って前記食餌に順応させた。移植後２５日目における腫瘍の平均径は、ペリリルアルコール、ゲラニオール、およびファルネソールを受容したハムスターの群において、それぞれ対照に対して、５５％（ＮＳ）、１５％（Ｐ＜０．０２５）、および２３％（Ｐ＜０．０５）であった。次にバークらは、膵腫瘍を検出した後にハムスターに対してゲラニオールとファルネソールを給餌した。２０日目において、実験用食餌を受容したハムスターにおける腫瘍の平均径は、対照に対して記録されたものの２５％（Ｐ＜０．０５）であった。これらの研究において、ゲラニオールは体重増加に対していかなる負の影響も有しなかった。
【００２８】
２．化合物の選択
我々は、分解耐性を有すと考えられるゲラニオールの構造的アナログに対する化学物質（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびに香味料および香料（Ｂｅｄｏｕｋｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ａｌｄｒｉｃｈ）をカタログで調べ、ゲラニオール（およびシトラール）の多数の誘導体について試験した。そのうちの幾つかは、メラノーマ細胞の増殖に対して殆ど影響を及ぼさなかった（表１）。
【００２９】
【表１】
【００３０】
しかしながら、我々は、自らのスクリーニング分析においてゲラニオール（図５、表１）よりも数倍大きな効力（図２〜４）を有するか、あるいはファルネソールの効力と同等の効力を有する６つの炭素数１０の誘導体を同定した。我々はまた、炭素数１５のセスキテルペノイド構造が炭素数１０のモノテルペノイド構造に置換された活性化合物についても同定した（図６、表１）。
【００３１】
３．材料と方法
ＩＣ ５０ の測定：高い転移潜在性を有する腫瘍細胞系であるマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞（塚本ら、１９９１）を、１０％新生子ウシ血清（ＧＩＢＣＯＢＲＬ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， ＮＹ）と８０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）とを添加した３ｍＬのＲＭＰＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ）中、単層培養（３５×１０ｍｍフラスコ）によって成長させた。１〜１．５×１０５個の細胞を接種した培養を、５％ＣＯ２の給湿雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後に、無水エタノール中に溶解させたイソプレノイドを加え（０タイム）、すべての培養が５ｍＬエタノール／Ｌ（８５ｍｍｏｌ／Ｌ）を含有するようにした。培養をさらに４８時間インキュベートした。培地を除去し、単層をハンクス液（Ｓｉｇｍａ）で２回洗浄した後、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ）とともに３７℃で２分間インキュベートした。トリプシンは１０％ウサギ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を含む培地中に細胞を懸濁することにより、不活性化した。細胞を２５０×ｇでペレット状にし、ハンクス平衡塩溶液に再懸濁した。０．４％トリパンブルー（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を排除した細胞である生存細胞を血球計数計で計数した。そして２４時間細胞の数を最終細胞数から差し引き、正味の増加細胞数を概算した。４８時間細胞数の正味増加量を５０％（ＩＣ５０）阻害するのに必要とされるイソプレノイドの濃度をデータのプロットから計算した（モーら、１９９８）。
【００３２】
図１は選択された誘導体である種々のイソプレノイドの構造、ペリリルアルコール（２５０μｍｏｌ／Ｌ）と比較しての各イソプレノイドの効力およびＩＣ５０値、および起源を示したものである。ＩＣ５０値は、Ｂ１６メラノーマ細胞集団における正味増加量を５０％抑制するのに必要とされるイソプレノイドの濃度である。図２〜６は、それぞれチグリン酸ゲラニル（図２）、シトラセタール（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタール（図４）、ゲラニオール（図５）ならびにチグリン酸ファルネシル（図６）に応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長をプロットしたものである。
【００３３】
図２は、チグリン酸ゲラニルを介するマウスＢ１６メラノーマ細胞およびヒトＨＬ−６０白血病細胞の成長抑制を示したプロットである。図６は、チグリン酸ファルネシルおよびシトロネロールによって媒介されるマウスメラノーマＢ１６細胞の４８時間成長（正味増加細胞数）の抑制、ならびにＩＣ５０の概算値のプロットである。
【００３４】
ヒト細胞に対する実験は、細胞の成長を懸濁培養中でモニターしたことを除いては、マウスＢ１６細胞の場合と同様に行った。
【００３５】
ヒトＨＬ−６０急性前骨髄球白血病細胞（ＣＣＬ−２４０，ＡＴＣＣ）は、２０％ＦＢＳおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンとともに、８ｍＬのＲＰＭＩ１６４０培地中で、懸濁培養（２５ｃｍ２フラスコ）中にて成長させた。１．２５×１０８個／Ｌの細胞を接種した培養を、試験試薬とともに５％ＣＯ２の給湿雰囲気中において、３７℃で２４時間インキュベートした。ＨＬ−６０細胞は２５０×ｇでペレット状にし、ＨＢＳＳ中に再懸濁した。０．４％トリパンブルーを排除した細胞である生存細胞を血球計数計で計数した。そして０−タイム（接種）の細胞数を最終細胞数から差し引き、正味の増加細胞数を概算した。
【００３６】
イソプレノイド：シトラセタール、シトラールジエチルアセタール、シトラールジメチルアセタール、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニルは、Ｂｅｄｏｕｋｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．， Ｄａｎｂｕｒｙ， ＣＴから贈呈されたものであり、以下により詳細に記載する。シトラール（ゲラニアール）、ファルネソール、ゲラニオール、ｄ−リモネン、ペリリルアルコール、およびペリルアルデヒドは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩより購入した。これらの分析の間にゲラニオール（〜１５０μｍｏｌ／Ｌ）およびペリリルアルコール（〜２５０μｍｏｌ／Ｌ）に対して決定されたＩＣ５０値は、報告値（ヒーら、１９９７）の１０％以内に収まっている。
【００３７】
非環式モノテルペノイドアルコール
ゲラニオール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，（Ｅ）−
ＣＡＳ番号：１０６−２４−１
ＦＥＭＡ：２５０７
香水に用いられる超高品質バラの芳香、およびフルーツ香味料
分子量：１５４．２６
分子式：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ
ネロール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，Ｚ）−
ＣＡＳ番号：１０６−２５−２
ＦＥＭＡ：２７７０
様々な花の香水に用いられるシトラスレモン香味料、ベリー香味料
分子量：１５４．２５
分子式：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ
シトロネロール：３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール
リナロール：３，７−ジメチル−１−６−オクタジエン−３−オール
【００３８】
非環式モノテルペノイドアルデヒド
ゲラニアール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−アール
ネラール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−アール
シトラール：幾何異性体の混合物
【００３９】
誘導体
シトラセタール
ＣＡＳ名：１，３−ジオキソラン，２−（２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル）−
ＣＡＳ番号：６６４０８−７８−４
ＦＥＭＡ：
清潔な、レモンの香りのする、花の芳香
分子量：１９６．２８
分子式：Ｃ１２Ｈ２０Ｏ２
シトラールジエチルアセタール
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン，１，１−ジエトキシ−３，７−ジメチル−
ＣＡＳ番号：７４９２−６６−２
ＦＥＭＡ：２３９５
香水中で用いられる良好、新鮮、シトラスの芳香およびシトラス香味料
分子量： ２２６．３６
分子式：Ｃ１４Ｈ２６Ｏ２
シトラールジメチルアセタール
ＣＡＳ名： ２，６−オクタジエン，１，１−ジメトキシ−３，７−ジメチル−
ＣＡＳ番号： ７５４９−３７−３
ＦＥＭＡ：２３０４
香水中で用いられる非常に好ましい、フローラルレモンの香りおよびシトラス香味料
分子量：１９８．３１
分子式：Ｃ１２Ｈ２２Ｏ２
アントラニル酸ゲラニル
ＣＡＳ名： ２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，２−アミノ安息香酸，（Ｅ）−
ＣＡＳ番号：６７８７４−６９−５
ＦＥＭＡ：
香水中で用いられる強いスイカズラの芳香（スイカズラ、クチナシ）
分子量：２７３．３８
分子式：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２
安息香酸ゲラニル
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，ベンゾエート，（Ｅ）−
ＣＡＳ番号：９４−４８−４
ＦＥＭＡ：２５１１
香水中で用いられる長時間持続性のバラ、琥珀の芳香およびフルーツ香味料
分子量：２５８．３６
分子式：Ｃ１７Ｈ２２Ｏ２
チグリン酸ゲラニル
ＣＡＳ名：２−ブテン酸，２−メチル−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルエステル，（Ｅ，Ｅ）−
ＣＡＳ番号： ７７８５−３３−３
ＦＥＭＡ：
ゼラニウム、バラおよびラベンダーの香水中で用いられる多少のフルーツ、ゼラニウム様の芳香
分子量：２３６．３６
分子式：Ｃ１５Ｈ２４Ｏ２
【００４０】
非環式セスキテルペノイドアルコール
アントラニル酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−２−アミノ安息香酸（Ｅ，Ｅ）
安息香酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−安息香酸（Ｅ，Ｅ）
チグリン酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−オクタジエニルエステル（Ｅ，Ｅ）
酢酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−オクタジエニルエステル（Ｅ，Ｅ）
【００４１】
参考文献
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【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図１Ｂ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図１Ｃ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図１Ｄ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図２】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図３】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図４】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図５】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図６】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
（関連出願の相互参照）
本出願は、１９９８年３月１２日に出願された米国出願番号第６０／０７７，７３４号に基づく優先権を主張するものであり、その出願は参照して本明細書の記載の一部とする。
【０００２】
（連邦政府により援助された研究又は開発に関する陳述）
該当せず。
【０００３】
発明の背景
細胞の増殖には、メバロン酸経路中間体が一群のタンパク質、とりわけ低分子Ｇタンパク質および核ラミンに転移することが必要である。この転移過程（フェルネシル化、ゲラニルゲラニル化）の阻害を目的とした試剤、たとえばフェルネシル擬似体やペリリルアルコールなどが、化学治療剤として潜在的な価値を有している。メバロン酸経路中間体の合成を遮断する試剤、たとえば３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（スタチン）およびメバロン酸キナーゼ（フェニル酢酸ナトリウム）などの阻害剤もまた、治療的可能性を有している。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を競争的に阻害する。植物のメバロン酸代謝の多様な最終産物（純粋および混合イソプレノイド）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を抑制する（エルソン、１９９５；エルソンおよびクレシ、１９９５；エルソンおよびユー、１９９４）。
【０００４】
内在性イソプレノイド、モノテルペンおよびセスキテルペンアルコールゲラニオールおよびファルネソールもまた、レダクターゼ活性を抑制する。ゲラニオールは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼｍＲＮＡ翻訳効率を減衰させて、レダクターゼｍＲＮＡを減少させる（エルソンら、１９９８）。ファルネソールは、レダクターゼｍＲＮＡの翻訳効率を減衰させ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのタンパク質分解のシグナルを与える（コレルら、１９９４）。これらのイソプレノイドは、過剰のメバロネートが存在する場合にのみ、哺乳動物細胞内に蓄積される。これらのプレニルアルコールは、サイトゾルデヒドロゲナーゼおよびミクロソームモノオキシゲナーゼ活性によって迅速にα，ω−プレニルジカルボン酸に転換されるために、比較的短い生物学的半減期を有している。前記サイトゾルデヒドロゲナーゼおよびミクロソームモノオキシダーゼ活性は、プレニルアルデヒド、α−プレノイック酸（α−ｐｒｅｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、ω−およびω−３−ヒドロキシ−α−プレノイック酸、およびα，ω−プレニルジカルボン酸の形成を引き続き触媒する（クリストフェおよびポップジャック、１９６１；ゴンザレス−パカノブスカら、１９８８；オースティンら、１９８８；ケウン、１９９１；ヒローンら、１９９３）。
【０００５】
ω−およびω−３ヒドロキシ−α−プレノイック酸の形成を触媒するミクロソームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性の誘導物質であるペントバルビタールは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性のイソプレノイド媒介性抑制を完全に逆転させる（ユーら、１９９４）。これらの誘導性活性は、レダクターゼ活性をダウンレギュレートする内在イソプレノイド（ゲラニオールおよびファルネソール）の半減期を短縮する。
【０００６】
内在性イソプレノイドの分解
プレニルジフォスフェート（ゲラニル−ＰＰ、ファルネシル−ＰＰ）
↓ ミクロソームジホスファターゼ
プレニルアルコール（ゲラニオール、ファルネソール）
↓ サイトゾルプレニルアルコールデヒドロゲナーゼ
プレニルアルデヒド（ゲラニアール、ファルネサル）
↓ サイトゾルプレニルアルデヒドデヒドロゲナーゼ
α−プレノイック酸（ゲラノイック酸、ファルネソニック酸）
↓ モノオキシゲナーゼ、シトクロムＰ４５０ ＩＩＢ
↓ ω，ω−３−ヒドロキシル化、酸化
α，ω−プレニルジカルボン酸（ヒルデブラント酸）
【０００７】
ゲラニオール（ショッフら、１９９１；ヒら、１９９７；バークら、１９９７）およびファルネソール（ミーケルら、１９９６；ヒーら、１９９７；バークら、１９９７）は、メバロン酸経路代謝生成物を補足することにより逆転される作用、細胞の増殖を抑制する（ショッフら、１９９１）。ペリリルアルコール（環状モノテルペン）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼｍＲＮＡの翻訳効率を減衰させ（エルソンら、１９９８）、細胞増殖を抑制する（ヒーら、１９９７）。ファルネシルアミン（コサパリら、１９９３）およびペリリルアミン（バークら、１９９７）は、対応するアルコールよりもより強力に細胞増殖を抑制するが、これはおそらくそれらの分解性が小さいからである。
【０００８】
発明の要約
本発明は腫瘍細胞の成長を阻害する方法である。１つの実施態様において、本発明は、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される有効量の化合物を腫瘍患者に投与する段階を含む。その量は主要細胞の増殖または成長を抑制するのに有効である。好ましくは、対照増殖の少なくとも５０％だけが抑制される。さらに好ましくは８０％が抑制される。最も好ましくは１００％が抑制される。
【０００９】
本発明の別の実施態様において、前記の化合物中の炭素数１５のセスキテルペノイド構造が炭素数１０のモノテルペノイド構造に置換されている。したがって、ファルネシル誘導体、たとえばチグリン酸ファルネシルやアントラニル酸ファルネシルは、非常に有効な化合物であり、本発明に適している。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は腫瘍細胞の成長を抑制または予防するのに有効な薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される化合物と、薬学的に許容されうる担体から成る。本発明の好ましい実施態様において、上記化合物は、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびその組合せから成る群より選択される。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は前記の薬学的組成物であって、炭素数１５の化合物、好ましくはアントラニル酸ファルネシル、安息香酸ファルネシル、チグリン酸ファルネシル、または酢酸ファルネシルに置換されている薬学的組成物である。
【００１２】
最も好ましい実施態様において、薬学的調製物は１５０ポンドのヒトの日用量が１〜２ｇとすることができる。好ましい実施態様において、１５０ポンドのヒトの日用量は１〜４ｇの間である。
【００１３】
本発明の目的は、有効な化学治療剤を提供することにある。好ましくは、この化学治療剤はペリリルアルコールの少なくとも５倍、好ましくは６倍に相当する効力を有する。効力は、５０％の細胞成長を示すのに必要とされる化合物の濃度であるＩＣ５０値によって示される。ＩＣ５０が低いほど効力は高い。したがって、比率が大きいほど効力は大きい。
【００１４】
本発明の利点は、腫瘍細胞の成長を抑制または予防するのに必要なペリリルアルコールの用量の約２０％で有効であり、ペリリルアルコールと同様の挙動を示す化学治療剤を提供できることである。
【００１５】
発明の詳細な説明
Ａ．総論
本発明は腫瘍細胞の増殖を抑制または予防するための方法であって、腫瘍細胞を、腫瘍細胞の増殖を抑制または予防するのに有効な、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル及びアントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される一定量の化合物にさらす段階を含む方法である。好ましくは、その化合物はチグリン酸ゲラニルまたはアントラニル酸ゲラニルのいずれか、あるいはそれらの組合せである。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、前記の化合物中、炭素数１５のセスキテルペノイド構造が炭素数１０のモノテルペノイド構造に置換されている。したがって、アントラニル酸ファルネシル、安息香酸ファルネシル及びチグリン酸ファルネシルおよびそれらの組合せもまた最適である。我々は、所望により炭素数１０の化合物と炭素数１５の化合物とが組み合わせて用いられてもよいことを想定している。
【００１７】
最も好ましくは、前記化合物は腫瘍患者に対して経口投与される。我々は、前記化合物は最も好ましくはカプセル封入するか、あるいは食品に組み合わされることを想定している。あるいは、前記組成物は錠剤または液剤であってもよい。第２の好ましい実施態様において、前記化合物は軟膏剤として投与される。
【００１８】
投与される調剤は、典型的には薬学的に許容されうる担体と、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルおよびそれらの組合せから成る群より選択される組成物とを含む。調剤の量は、腫瘍細胞の成長を少なくとも５０％だけ、好ましくは８０％だけ減少させ、または抑制するのに有効である。最も好ましくは、腫瘍細胞の成長が１００％阻害される。
【００１９】
本発明の化合物に対する好ましい用量は、体重１５０ポンドのヒト患者に対して１〜４ｇの日用量である。最も好ましくは、体重１５０ポンドのヒト患者に対して１〜２ｇの日用量である。
【００２０】
本発明のすべてのゲラニル誘導体およびファルネソール化合物は、ＧＲＡＳまたはＦＥＭＡであるとともに、毒性を有すことから、化学療法量は十分な抗毒性を有するであろうことが示される。例えば、チグリン酸グラニルはラットにおいて測定した場合、５ｇ／ｋｇの経口ＬＤ５０を示す。
【００２１】
Ｂ．ＩＣ ５０ 値の比較
リモネン（４５０）、ペリリルアルコール（２５０）、ゲラニオール（１５０）およびファルネソール（５０）による、メラノーマＢ１６細胞の増殖抑制に対するＩＣ５０値（μｍｏｌ／Ｌ）※１からは、非環式モノテルペン、ゲラニオールおよび非環式セスキテルペン、ファルネソールが、単環式モノテルペンよりも大きな効力を有することが示される。しかしながら、ゲラニオールおよびファルネソールは、腎臓を介する排出作用に先だってさらなる酸化を受ける。我々は、より長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有するであろう多数のゲラニオール誘導体の腫瘍抑制活性について調べた。その結果、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニルおよびアントラニル酸ゲラニルが、ペリリルアルコールよりも５倍も高いｉｎ ｖｉｔｒｏ腫瘍抑制活性を有していたことを報告する。これらの誘導体は、ペリリルアルコールよりも低用量で有効であるとともに、ゲラニオール、ゲラニアールおよびファルネソールよりも長い半減期を有するという利点を持つと考えられる。
（脚注）※１４０時間細胞数の５０％を抑制するイソプレノイドの濃度。
【００２２】
前記物質は、転移性の高いマウスＢ１６メラノーマのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける成長を抑制する。この腫瘍細胞系は、イソプレノイド媒介性成長抑制に対してヒト腫瘍細胞系よりも高い耐性を有している。試験に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果は、ｉｎ ｖｉｖｏ応答と平行関係にある。これらの物質は、食品および／または化粧品用途にも認められている。
【００２３】
ＦＥＭＡ ＴＳＣＡ
シトラセタール Ｘ
シトラールジメチルアセタール ２３０５ Ｘ
シトラールジエチルアセタール ２３０４ Ｘ
安息香酸ゲラニル ２５１１ Ｘ
チグリン酸ゲラニル Ｘ
アントラニル酸ゲラニル Ｘ
ＴＳＣＡ：化粧品、食品、および食品添加物における使用に対する毒性物質規制法（Ｔｏｘｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｃｔ）下に登録されている。
【００２４】
Ｃ．例
１．背景
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性がトコトリエノールによっては抑制されるが、トコフェロールによっては抑制されないということを我々は発見しており（クレシら、１９８６）、このことに導引されて我々はゲラニオールのレダクターゼ抑制効力を評価するに至った（フィッチら、１９８９）。ゲラニオールはトコトリエノールの側鎖の構造的アナログと見ることもできる。これに続いて我々は、レモングラス油（ゲラニオールとシトラールとから本質的に成るＧＲＡＳ物質）を２２人の高キロミクロン血症患者に投与すると（１４０ｍｇ／日）、血清コレステロールが有意水準近くまで低下することを報告した（Ｐ＜０．０６）。さらなる分析において、我々は第１の患者集合（ｎ＝１４）が治療に対して反応を示さなかったのに対し、第２の患者集合（ｎ＝８）では血清コレステロールが１１％（Ｐ＜０．０２５）減少することを見いだした。これらの応答を示した患者に対するコレステロール値は、実験の終了後に実験前のレベルに回復した（エルソンら、１９８９）。
【００２５】
メバロン酸（コレステロール合成）経路から転流した中間体が細胞分裂（ショッフら（１９９１）に概説されている）における必須の役割を果たしているという得られた証拠をさらに追跡するために、我々はレダクターゼ競争阻害剤であるゲラニオールとメビノリンが、マウスＰ３８８白血病細胞およびＢ１６メラノーマ細胞の増殖に与える影響について調べた。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの応答と同様に、ショッフら（１９９１）は、０．１％のゲラニオールを含有する食餌（１０ｇ；６５ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）をＰ３８８白血病細胞の腹腔内移植の前と後に１４日間に亘って給餌した。半数生存時間は、５０％長くなり（２４日から３６日）、５０日間の間、２０％のマウスに対しては腫瘍が認められなかった。
【００２６】
ユーら（１９９５）は、モリス７７７７ヘパトーマの移植の前と後に１４日間に亘ってバッファロー・ラットに対してゲラニオール（３．５ｇ；２３ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）を給餌した。２７日目における実験用ラット内のヘパトーマの平均値は対照の１６％（Ｐ＜０．００１）であった。続いて、ユーらはメラノーマＢ１６腫瘍細胞の移植の前と後に１４日間に亘ってマウスに対してゲラニオール（１ｇ；６．５ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌および１０ｇ；６５ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）を給餌した。移植後２１日目において、ゲラニオールを受容したマウスから切除された腫瘍の重量は、それぞれ対照の７０％Ｐ＜０．０２）および５６％（Ｐ＜０．０２）であった。これらの研究において、ゲラニオールは体重増加にいかなる負の影響も有しなかった。
【００２７】
バークら（１９９７）は、ペリリルアルコール（４０ｇ；２６３ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）、ゲラニオール（２０ｇ；１３０ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）およびファルネソール（２０ｇ；９０ｍｍｏｌ／ｋｇ食餌）が、移植された膵腫瘍の成長に及ぼす影響を比較した。ハムスターは、腫瘍移植前の１週間に亘って前記食餌に順応させた。移植後２５日目における腫瘍の平均径は、ペリリルアルコール、ゲラニオール、およびファルネソールを受容したハムスターの群において、それぞれ対照に対して、５５％（ＮＳ）、１５％（Ｐ＜０．０２５）、および２３％（Ｐ＜０．０５）であった。次にバークらは、膵腫瘍を検出した後にハムスターに対してゲラニオールとファルネソールを給餌した。２０日目において、実験用食餌を受容したハムスターにおける腫瘍の平均径は、対照に対して記録されたものの２５％（Ｐ＜０．０５）であった。これらの研究において、ゲラニオールは体重増加に対していかなる負の影響も有しなかった。
【００２８】
２．化合物の選択
我々は、分解耐性を有すと考えられるゲラニオールの構造的アナログに対する化学物質（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびに香味料および香料（Ｂｅｄｏｕｋｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ａｌｄｒｉｃｈ）をカタログで調べ、ゲラニオール（およびシトラール）の多数の誘導体について試験した。そのうちの幾つかは、メラノーマ細胞の増殖に対して殆ど影響を及ぼさなかった（表１）。
【００２９】
【表１】
しかしながら、我々は、自らのスクリーニング分析においてゲラニオール（図５、表１）よりも数倍大きな効力（図２〜４）を有するか、あるいはファルネソールの効力と同等の効力を有する６つの炭素数１０の誘導体を同定した。我々はまた、炭素数１５のセスキテルペノイド構造が炭素数１０のモノテルペノイド構造に置換された活性化合物についても同定した（図６、表１）。
【００３１】
３．材料と方法
ＩＣ ５０ の測定：高い転移潜在性を有する腫瘍細胞系であるマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞（塚本ら、１９９１）を、１０％新生子ウシ血清（ＧＩＢＣＯＢＲＬ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， ＮＹ）と８０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）とを添加した３ｍＬのＲＭＰＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ）中、単層培養（３５×１０ｍｍフラスコ）によって成長させた。１〜１．５×１０５個の細胞を接種した培養を、５％ＣＯ２の給湿雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後に、無水エタノール中に溶解させたイソプレノイドを加え（０タイム）、すべての培養が５ｍＬエタノール／Ｌ（８５ｍｍｏｌ／Ｌ）を含有するようにした。培養をさらに４８時間インキュベートした。培地を除去し、単層をハンクス液（Ｓｉｇｍａ）で２回洗浄した後、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ）とともに３７℃で２分間インキュベートした。トリプシンは１０％ウサギ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を含む培地中に細胞を懸濁することにより、不活性化した。細胞を２５０×ｇでペレット状にし、ハンクス平衡塩溶液に再懸濁した。０．４％トリパンブルー（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を排除した細胞である生存細胞を血球計数計で計数した。そして２４時間細胞の数を最終細胞数から差し引き、正味の増加細胞数を概算した。４８時間細胞数の正味増加量を５０％（ＩＣ５０）阻害するのに必要とされるイソプレノイドの濃度をデータのプロットから計算した（モーら、１９９８）。
【００３２】
図１は選択された誘導体である種々のイソプレノイドの構造、ペリリルアルコール（２５０μｍｏｌ／Ｌ）と比較しての各イソプレノイドの効力およびＩＣ５０値、および起源を示したものである。ＩＣ５０値は、Ｂ１６メラノーマ細胞集団における正味増加量を５０％抑制するのに必要とされるイソプレノイドの濃度である。図２〜６は、それぞれチグリン酸ゲラニル（図２）、シトラセタール（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタール（図４）、ゲラニオール（図５）ならびにチグリン酸ファルネシル（図６）に応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長をプロットしたものである。
【００３３】
図２は、チグリン酸ゲラニルを介するマウスＢ１６メラノーマ細胞およびヒトＨＬ−６０白血病細胞の成長抑制を示したプロットである。図６は、チグリン酸ファルネシルおよびシトロネロールによって媒介されるマウスメラノーマＢ１６細胞の４８時間成長（正味増加細胞数）の抑制、ならびにＩＣ５０の概算値のプロットである。
【００３４】
ヒト細胞に対する実験は、細胞の成長を懸濁培養中でモニターしたことを除いては、マウスＢ１６細胞の場合と同様に行った。
【００３５】
ヒトＨＬ−６０急性前骨髄球白血病細胞（ＣＣＬ−２４０，ＡＴＣＣ）は、２０％ＦＢＳおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンとともに、８ｍＬのＲＰＭＩ１６４０培地中で、懸濁培養（２５ｃｍ２フラスコ）中にて成長させた。１．２５×１０８個／Ｌの細胞を接種した培養を、試験試薬とともに５％ＣＯ２の給湿雰囲気中において、３７℃で２４時間インキュベートした。ＨＬ−６０細胞は２５０×ｇでペレット状にし、ＨＢＳＳ中に再懸濁した。０．４％トリパンブルーを排除した細胞である生存細胞を血球計数計で計数した。そして０−タイム（接種）の細胞数を最終細胞数から差し引き、正味の増加細胞数を概算した。
【００３６】
イソプレノイド：シトラセタール、シトラールジエチルアセタール、シトラールジメチルアセタール、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニルは、Ｂｅｄｏｕｋｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．， Ｄａｎｂｕｒｙ， ＣＴから贈呈されたものであり、以下により詳細に記載する。シトラール（ゲラニアール）、ファルネソール、ゲラニオール、ｄ−リモネン、ペリリルアルコール、およびペリルアルデヒドは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩより購入した。これらの分析の間にゲラニオール（〜１５０μｍｏｌ／Ｌ）およびペリリルアルコール（〜２５０μｍｏｌ／Ｌ）に対して決定されたＩＣ５０値は、報告値（ヒーら、１９９７）の１０％以内に収まっている。
【００３７】
非環式モノテルペノイドアルコール
ゲラニオール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，（Ｅ）−
ＣＡＳ番号：１０６−２４−１
ＦＥＭＡ：２５０７
香水に用いられる超高品質バラの芳香、およびフルーツ香味料
分子量：１５４．２６
分子式：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ
ネロール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，Ｚ）−
ＣＡＳ番号：１０６−２５−２
ＦＥＭＡ：２７７０
様々な花の香水に用いられるシトラスレモン香味料、ベリー香味料
分子量：１５４．２５
分子式：Ｃ１０Ｈ１８Ｏ
シトロネロール：３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール
リナロール：３，７−ジメチル−１−６−オクタジエン−３−オール
【００３８】
非環式モノテルペノイドアルデヒド
ゲラニアール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−アール
ネラール：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−アール
シトラール：幾何異性体の混合物
【００３９】
誘導体
シトラセタール
ＣＡＳ名：１，３−ジオキソラン，２−（２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル）−
ＣＡＳ番号：６６４０８−７８−４
ＦＥＭＡ：
清潔な、レモンの香りのする、花の芳香
分子量：１９６．２８
分子式：Ｃ１２Ｈ２０Ｏ２
シトラールジエチルアセタール
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン，１，１−ジエトキシ−３，７−ジメチル−
ＣＡＳ番号：７４９２−６６−２
ＦＥＭＡ：２３９５
香水中で用いられる良好、新鮮、シトラスの芳香およびシトラス香味料
分子量： ２２６．３６
分子式：Ｃ１４Ｈ２６Ｏ２
シトラールジメチルアセタール
ＣＡＳ名： ２，６−オクタジエン，１，１−ジメトキシ−３，７−ジメチル−
ＣＡＳ番号： ７５４９−３７−３
ＦＥＭＡ：２３０４
香水中で用いられる非常に好ましい、フローラルレモンの香りおよびシトラス香味料
分子量：１９８．３１
分子式：Ｃ１２Ｈ２２Ｏ２
アントラニル酸ゲラニル
ＣＡＳ名： ２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，２−アミノ安息香酸，（Ｅ）−
ＣＡＳ番号：６７８７４−６９−５
ＦＥＭＡ：
香水中で用いられる強いスイカズラの芳香（スイカズラ、クチナシ）
分子量：２７３．３８
分子式：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２
安息香酸ゲラニル
ＣＡＳ名：２，６−オクタジエン−１−オール，３，７−ジメチル−，ベンゾエート，（Ｅ）−
ＣＡＳ番号：９４−４８−４
ＦＥＭＡ：２５１１
香水中で用いられる長時間持続性のバラ、琥珀の芳香およびフルーツ香味料
分子量：２５８．３６
分子式：Ｃ１７Ｈ２２Ｏ２
チグリン酸ゲラニル
ＣＡＳ名：２−ブテン酸，２−メチル−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルエステル，（Ｅ，Ｅ）−
ＣＡＳ番号： ７７８５−３３−３
ＦＥＭＡ：
ゼラニウム、バラおよびラベンダーの香水中で用いられる多少のフルーツ、ゼラニウム様の芳香
分子量：２３６．３６
分子式：Ｃ１５Ｈ２４Ｏ２
【００４０】
非環式セスキテルペノイドアルコール
アントラニル酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−２−アミノ安息香酸（Ｅ，Ｅ）
安息香酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−安息香酸（Ｅ，Ｅ）
チグリン酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−オクタジエニルエステル（Ｅ，Ｅ）
酢酸ファルネシル：
２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール，３，７，１１トリメチル−オクタジエニルエステル（Ｅ，Ｅ）
【００４１】
参考文献
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【００４４】
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エルソン・シー・イー、モ・エイチ（Ｍｏ，Ｈ．）、ヘントッシュ・ピー・エー（Ｈｅｎｔｏｓｈ，Ｐ．Ａ．）およびペフリー・ディー・エム（Ｐｅｆｆｌｅｙ，Ｄ．Ｍ．）（１９９８）「イソプレノイドによる３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼの調節の機能的結果」ＡＡＣＲ Ｐｒｏｃｅｅｄ． ３９：３１２
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【００４８】
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エルソン・シー・イーおよびユー・エス・ジー（Ｙｕ，Ｓ．Ｇ．）（１９９４）「果物および野菜のメバロン酸誘導構成成分による癌の化学的予防」Ｊ． Ｎｕｔｒ． １２４：６０７−６１４
【００５０】
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【００５８】
クレシ・エー・エー、バーガー・ダブリュー・シー（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｗ．Ｃ．）、ピーターソン・ディー・エム（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．）およびエルソン・シー・イー（１９８６）「オオムギから単離されたコレステロール合成阻害剤の構造」Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６１：１０５４４−１０５５０
【００５９】
ショッフ・エス・エム（Ｓｈｏｆｆ，Ｓ．Ｍ．）、グルマー・エム（Ｇｒｕｍｍｅｒ，Ｍ．）、ヤットビン・エム・ビー（Ｙａｔｖｉｎ，Ｍ．Ｂ．）およびエルソン・シー・イー（１９９１）「非環式モノテルペンゲラニオールによる、マウスＰ３８８およびＢ１６集団倍加時間の濃度依存性増加」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５１：３７−４２
【００６０】
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【００６２】
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【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図１Ｂ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図１Ｃ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図１Ｄ】
ゲラニオールおよびファルネシル誘導体の構造、ＩＣ５０、およびペリリルアルコールに対する相対効力を示す図。
【図２】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図３】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図４】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図５】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
【図６】
図２から６はチグリン酸ゲラニルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図２）、シトラセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図３）、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ゲラニル、シトラールジエチルアセタール、およびシトラールジメチルアセタールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図４）、ゲラニオールに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図５）、チグリン酸ファルネシルに応答したマウスＢ１６（Ｆ１０）メラノーマ細胞の成長曲線（図６）である。
Claims (20)
- 腫瘍細胞の成長を抑制または予防する方法であって、腫瘍細胞を、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル及びアントラニル酸ゲラニル、安息香酸ファルネシル、アントラニル酸ファルネシル、チグリン酸ファルネシル、酢酸ファルネシルおよびそれらの組合せから成る群から選択される化合物にさらす段階を含み、その量は、腫瘍細胞の成長を抑制または予防するのに有効である方法。
- 前記化合物が、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルまたはそれらの組合せである請求項１に記載の方法。
- 前記化合物が、アントラニル酸ゲラニルである請求項２に記載の方法。
- 前記化合物が、チグリン酸ゲラニルである請求項２に記載の方法。
- 腫瘍細胞の成長を抑制または予防する方法であって、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル及びアントラニル酸ゲラニル、安息香酸ファルネシル、アントラニル酸ファルネシル、チグリン酸ファルネシル、酢酸ファルネシルおよびそれらの組合せから成る群から選択される化合物を、ヒト腫瘍患者に投与する段階を含み、その量は、腫瘍の成長を少なくとも５０％だけ減少させまたは抑制するのに有効である方法。
- 前記化合物が、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニルまたはそれらの組合せである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、アントラニル酸ゲラニルである請求項６に記載の方法。
- 前記化合物が、チグリン酸ゲラニルである請求項６に記載の方法。
- 前記化合物が、シトラセタールである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、シトラールジメチルアセタールである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、シトラールジエチルアセタールである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、安息香酸ゲラニルである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、安息香酸ファルネシルである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、アントラニル酸ファルネシルである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、酢酸ファルネシルである請求項５に記載の方法。
- 前記化合物が、チグリン酸ファルネシルである請求項５に記載の方法。
- 抑制が、対照成長の少なくとも５０％である請求項５に記載の方法。
- 抑制が、少なくとも８０％である請求項１７に記載の方法。
- 抑制が、１００％である請求項１８に記載の方法。
- 薬学的に許容されうる担体中に、シトラセタール、シトラールジメチルアセタール、シトラールジエチルアセタール、安息香酸ゲラニル、チグリン酸ゲラニル、アントラニル酸ゲラニル、安息香酸ファルネシル、アントラニル酸ファルネシル、チグリン酸ファルネシル、酢酸ファルネシルおよびそれらの組合せから成る群から選択される化合物を含んでなる薬学的組成物。
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