JP2004344067A - Method for producing optically active alkylamine compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially producing an optically active hydroxyalkylamine compound without using any optical resolution agent. <P>SOLUTION: This method for producing the optically active hydroxyalkylamine compound and an enantiomorphic optically active acyloxyalkylamine compound comprises carrying out an asymmetric hydrolysis of the ester linkage site of the corresponding acyloxyalkylamine compound of the formula(1)[wherein, Ar is a (substituted) aryl or (substituted) heteroaryl; R<SP>1</SP>to R<SP>3</SP>are each H or a (substituted) alkyl; and (n) is 1 or 2] by the action of an enzyme having the ability to preferentially hydrolyze one of optical activators, or microorganisms capable of producing the enzyme or a treated product thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

（２）水素化アルミニウムリチウムと不斉修飾アミノアルコールを系内で調製したのち、アミノケトンを添加し還元する方法（例えば非特許文献２参照）

（３）不斉修飾されたロジウム錯体触媒を用いて、水添還元する方法（例えば非特許文献３参照）

（４）光学活性なカルボン酸を用いて光学分割する方法等が挙げられる。
しかしながら、上記（１）および（２）は非常に危険な水素化アルミニウムリチウムを用いており、工業的に適した方法とは言い難く、（３）は非常に高価な不斉ロジウム触媒を用いており、経済的に不利である。（４）に関しては、工業的製造においては、光学分割剤の回収リサイクル工程が必須となる。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＩＩ．，９９（１９９７）
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，７１０１（１９９０）
【非特許文献３】
Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９１，５，６８９
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的にも製造可能で、かつ、光学分割剤を用いずに光学活性ヒドロキシアルキルアミン化合物を得る方法を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ラセミ体のアシルオキシアルキルアミン化合物を特定の酵素を用いて加水分解することによって光学活性ヒドロキシアルキルアミン化合物を容易に効率よく製造できることを見いだし、本発明に至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ^１〜Ｒ^３はそれぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、ｎは１または２を表す。）
で表されるアシルオキシアルキルアミン化合物（以下、化合物（１）と称す。）のエステル結合部位を、光学活性体の一方を優先的に加水分解する能力を有する酵素または当該酵素を産出する微生物、あるいはそれらの処理物を作用させ不斉加水分解することを特徴とする下記一般式（２）

（式中、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎは前記と同じ意味を表し、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
で表される光学活性ヒドロキシアルキルアミン化合物（以下、化合物（２）と称す。）および下記一般式（３）

（式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよび＊は前記と同じ意味を表す。）
で表される対掌体である光学活性アシルオキシアルキルアミン化合物（以下、化合物（３）と称す。）の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において原料として用いられる化合物（１）のうちｎ＝１のものは、特開平７−１８８０６５号公報に記載されている方法に従って、例えば、２−アセチルチオフェンからＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミンを合成する。そしてその後、そのヒドロキシ基をアシル化することで製造できる。すなわち、公知の方法に準じて合成した例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミンを下記一般式（４）
ＣｌＣＯＯＲ^１（４）
（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。）
で表される塩化アシル化合物、または下記一般式（５）
Ｒ^１ＣＯＯＣＯＲ^１（５）
（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。）
で表される酸無水物を用いて、そのヒドロキシ基をアシル化することで製造することができる。
また、化合物（１）のうちｎ＝２のものは、例えば、ＷＯ０２／１０１１５号明細書に記載の方法（Ｅｘａｍｐｌｅ ３−６）に準じ、対応する４−アリール−４−オキソ−１−ヒドロキシ化合物の水酸基をハロゲン化し、カルボニル基を還元しアシルオキシ化した後、ハロゲン原子を種々のアミノ基で置換することにより製造することができる。
【０００７】
上記一般式（１）において、Ａｒのアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等が挙げられ、ヘテロアリール基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、インデニル基等が挙げられ、これらを置換する置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルスルホニルアミノ基、ベンゾイルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、これらを置換する置換基としては、例えば水酸基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
化合物（１）の具体例としては、例えばＮ−メチル−３−フェニル−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−トリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（３−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（３−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（４−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−ベンゾフリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ベンゾフリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、
Ｎ−エチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−（１−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−（２−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ−（１−ブチル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（１−ブチル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、
Ｎ−メチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ−エチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ−（１−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ−（２−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ−（１−ブチル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（１−ブチル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、
Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−プロピオニルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ブチリルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−イソブチリルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ペンタノイルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−イソペンタノイルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ｔ−ペンタノイルオキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ヘキサノイルオキシプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−プロピオニルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ブチリルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−イソブチリルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ペンタノイルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−イソペンタノイルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ｔ−ペンタノイルオキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヘキサノイルオキシプロピルアミン等が挙げられる。
化合物（１）において、不斉炭素原子を不斉中心とする２種類の光学活性体が存在するが、本発明の方法に用いられる化合物（１）は、これらの光学活性体をそれぞれ等量ずつ含むラセミ体であってもよいし、いずれかの光学活性体を過剰に含む化合物であってもよい。
【０００８】
本発明の製造方法において用いられる化合物（１）に対して加水分解能を有する酵素としては、微生物起源の酵素、動物起源の酵素、植物起源の酵素等が挙げられる。
微生物起源の酵素としては、例えばアルスロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｏｒ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、またはサーマス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）属の微生物を起源とする酵素、あるいはこれらの微生物を突然変異剤もしくは紫外線により誘導された突然変異体を起源とする酵素、あるいはこれらの微生物が有する酵素遺伝子が導入されることによって形質転換された組換え微生物が産出する酵素などが挙げられる。
【０００９】
アルスロバクター属、アスペルギルス属、バチルス属、リゾプス属、キャンディダ属、シュードモナス属、ペニシリウム属、ムコール属等の微生物を起源とする酵素が特に好ましい結果を与える。
【００１０】
動物酵素の起源としては、例えば、豚内臓、牛内臓、羊内臓を起源とする酵素などが挙げられる。
【００１１】
植物起源の酵素としては、例えば小麦胚芽を起源とする酵素などが挙げられる。
本発明の製造方法において用いられる酵素としては、例えば、ＰＬＥ−Ａ（ブタ肝臓由来）、プロテアーゼＮ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来）、リパーゼＡ６（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来）、リパーゼＮ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｖｅｕｓ由来）、リパーゼＤ２０（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｍｕｒ由来）、プロテアーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来）、リパーゼＦ−ＡＰ１５（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来）、プロテアーゼＰ３（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｕｓ由来）、ＣＨＥ“Ａｍａｎｏ”２（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．由来）、アシラーゼ「アマノ」原末（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ由来）、リパーゼＡＰ４（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来）、リパーゼＡＰ６（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来）、リパーゼＧ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉｉ由来）、プロテアーゼＭ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来） （以上、天野製薬製）、リパーゼＯＦ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来）、リパーゼＭＹ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ ｎｏｖ．ｓｐ．由来）（以上、名糖産業製）、キラザイムＬ−９（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ由来）、キラザイムＰ−１（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ由来）、コレステロールエステラーゼ （Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ由来）、（以上、ロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）社製）、Ｐｕｒａｆｅｃｔ４０００Ｅ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来）（ＧＥＮＥＣＯＲ製）、エステラーゼ４６０５４（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｉｕｓ由来）（Ｆｌｕｋａ製）等が挙げられる。また、特許第３１５１８９３号記載のアルスロバクター・グロビフオルミス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｏｒ ｇｌｏｂｉｆｏｍｉｓ）由来の酵素を用いることもできる。本発明の製造方法において用いられる酵素の純度あるいは形態については特に制限されるものではなく、精製酵素、粗酵素、微生物培養物、菌体、およびそれらの処理物などの種々の形態で用いることができる。ここで処理物としては、例えば、凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体磨砕物、菌体の自己消化物、菌体の超音波処理物、菌体抽出物、あるいはアルカリ処理物等が挙げられる。さらに、上記のような種々の純度あるいは形態の酵素を、例えば、シリカゲルやセラミックス等の無機担体、セルロース、またはイオン交換樹脂等への吸着法、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（例えばカラギーナンゲル法）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知の方法により固定化してもよい。
かかる酵素は、目的とする化合物（２）に応じて適宜選択して用いられる。酵素の使用量は反応時間の遅延や選択性の低下が起こらないように適宜選択され、例えば、精製酵素、粗酵素、または市販品酵素を用いる場合、その使用量は化合物（１）に対して通常は０．００１〜２重量倍、好ましくは０．０１〜１重量倍程度であり、微生物培養物、菌体、およびそれらの処理物を用いる場合、その使用量は化合物（１）に対して通常は０．０１〜１００重量倍、好ましくは０．１〜５０重量倍程度である。
不斉加水分解に用いられる水は、特に限定されるものではないが、緩衝水溶液が好ましく用いられる。緩衝水溶液としては、例えばリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液などといったリン酸アルカリ金属塩水溶液などの無機酸塩の緩衝水溶液、酢酸ナトリウム水溶液、酢酸カリウム水溶液などといった酢酸アルカリ金属塩などの有機酸塩の緩衝水溶液などが挙げられる。かかる水の使用量は化合物（１）に対して通常０．５倍モル以上であればよく、場合によっては溶媒量用いられ、通常は１００重量倍以下である。
不斉加水分解は、疎水性有機溶媒、親水性有機溶媒などの有機溶媒の存在下に行われてもよい。かかる疎水性有機溶媒としては、例えばｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類などが、親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの疎水性有機溶媒や親水性有機溶媒はそれぞれ単独または２種以上を組み合わせて用いられ、疎水性有機溶媒と親水性有機溶媒とを組み合わせてもよい。混合比率は特に限定されない。
かかる有機溶媒を用いる場合、その使用量は通常、化合物（１）に対して１００重量倍以下、好ましくは７０重量倍以下である。
不斉加水分解は、例えば水、化合物（１）および酵素を混合する方法で行われ、有機溶媒を用いる場合には、有機溶媒、水、化合物（１）および酵素を混合すればよく、加える順序は限定されない。
反応系のｐＨは酵素による不斉加水分解が選択性良く進行する値が適宜選択され、特に限定はされないが、通常はｐＨ＝４〜１０程度の範囲である。
反応温度は、高すぎると酵素の安定性が低下する傾向にあり、また、低すぎると反応速度が低下する傾向にあるため、通常５〜６５℃程度であり、好ましくは１５〜５０℃程度の範囲である。
かかる加水分解によって化合物（１）の一方の光学活性体が、不斉炭素原子の周りの立体配置を維持したまま優先的に加水分解されて、目的とする化合物（２）が生成し、対掌体である化合物（３）が加水分解されずに残る。
反応後の反応混合物を、水層と有機層に分液し、水層として化合物（２）の水溶液を、有機層に化合物（３）を得る。この際、水層と有機層に効率よく分配するように水層のｐＨを塩酸、硫酸等の酸性水溶液または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア水等のアルカリ性水溶液を用いて調整するとよい。化合物（２）はｐＨ＝６以下ではその大部分が水層に分配する。疎水性有機溶媒を用いなかった場合やその量が少ないために容易には分液できない場合、あるいは水の使用量が少ないために容易には分液できない場合には、疎水性有機溶媒または水などを適宜加えたのちｐＨを調整し、分液すればよい。疎水性有機溶媒としては例えばｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などが挙げられる。
得られた化合物（２）の水溶液から水を除去することによって、目的の化合物（２）を取り出すことができる。また、この水溶液にアルカリを加えた後、適当な有機溶媒を用いて抽出し、その有機溶媒を除去することによっても取り出すことができる。得られた化合物（２）をさらに再結晶、カラムクロマトグラフィーなど通常の精製法によって精製することもできる。
不斉加水分解に際して加水分解されなかった化合物（３）は分液後の有機層に含まれており、溶媒の蒸留除去などの方法によって容易に有機層から取り出すことができる。
更に、反応後の分液時のｐＨを１２以上にすることで、化合物（３）および化合物（２）の両者とも有機層に分配させ、その有機層から、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなど通常の方法により分離、精製し、化合物（３）、化合物（２）をそれぞれ単離することもできる。
かくして得られる化合物（２）の具体例として、Ｓ体の例としては、例えば、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−トリル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−ピリジル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−ベンゾフリル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ピリジル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ベンゾフリル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−ブチル）−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−ブチル）−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−ブチル）−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−ブチル）−４−（２−チエニル）−４−ヒドロキシブチルアミン等が挙げられる。
また、Ｒ体の例としては、上記Ｓ体例示化合物において、（Ｓ）−を（Ｒ）−に変更したものが例示される。
また、化合物（３）の具体例として、Ｓ体の例としては、例えば、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−トリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（３−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（４−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−ベンゾフリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，６−ジメトキシ−９−フェナントリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［１，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９−フェナントリル］−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ピリジル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ベンゾフリル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロピル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−ブチル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−ブチル）−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（２−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロピル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−ブチル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ（１−ブチル）−４−（２−チエニル）−４−アセチルオキシブチルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−プロピオニルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ブチリルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−イソブチリルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ペンタノイルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−イソペンタノイルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ｔ−ペンタノイルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）−３−ヘキサノイルオキシプロピルアミン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−プロピオニルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ブチリルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−イソブチリルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ペンタノイルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−イソペンタノイルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ｔ−ペンタノイルオキシプロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヘキサノイルオキシプロピルアミン等が挙げられる。
また、Ｒ体の例としては、上記Ｓ体例示化合物において、（Ｓ）−を（Ｒ）−に変更したものが例示される。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミン３．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル３０ｍｌからなる溶液に、無水酢酸３．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、室温で８時間撹拌した。反応液を飽和炭酸カリウム溶液３０ｍｌで洗浄し、さらに水５ｍｌで洗浄し有機層を得た。有機層を濃縮することで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミンを無色油状物（４．１ｇ）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ／ｐｐｍ）
２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．２１（６Ｈ、ｓ）、２．１５〜２．３２（４Ｈ、ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｔ）、６．９５（１Ｈ，ｔ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）
実施例２〜２２
光学活性Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン及び、光学活性Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミンの製造
表１に示した種々の酵素１０ｍｇを１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）２ｍｌに溶解させた。これにラセミ体のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン２３ｍｇのｔ−ブチルメチルエーテル溶液２ｍｌ溶液を加えて室温で撹拌した。２２〜２４時間後、反応液の一部を取って、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で生成した光学活性Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミン、光学活性Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロピルアミンの転換率および光学純度を求めた。転換率は、反応原料であるＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−アセチルオキシプロピルアミンの反応率を表わし、光学純度は、それぞれ、目的化合物である光学活性化合物のいずれか一方の鏡像異性体の過剰率を表わすもので、その結果を表２に示した。
＜ＨＰＬＣ条件（転換率）＞
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６ｍｍφ×２５ｃｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）、移動層：アセトニトリル／水（０．０１５ｗｔ％Ｎａ_２ＨＰＯ_４＋０．０１５ｗｔ％ＮａＨ_２ＰＯ_４添加）＝３０／７０（ジエチルアミン０．１体積％添加）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
＜ＨＰＬＣ条件（光学純度）＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ ４．６ｍｍφ×２５ｃｍ（ダイセル社製）、移動層：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５（ジエチルアミン０．１体積％添加）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
【００１３】
【表１】

【００１４】
【表２】

【００１５】
【発明の効果】
本発明によれば、特定の酵素を用いることによって上記一般式（２）で表される光学活性ヒドロキシアルキルアミン化合物および上記一般式（３）で表される光学活性アシルオキシアルキルアミン化合物を容易に効率よく製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active hydroxyalkylamine compound and an optically active acyloxyalkylamine compound. Optically active hydroxyalkylamine compounds are useful as synthetic intermediates for various pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art]
Various methods have been known as methods for producing optically active hydroxyalkylamine compounds. For example,
(1) Method for reducing aminoketone using asymmetrically modified lithium aluminum hydride (for example, see Non-Patent Document 1)

(2) A method in which lithium aluminum hydride and an asymmetrically modified amino alcohol are prepared in a system, and an aminoketone is added and reduced (for example, see Non-Patent Document 2).

(3) Hydrogenation reduction using an asymmetrically modified rhodium complex catalyst (for example, see Non-Patent Document 3)

(4) A method of performing optical resolution using an optically active carboxylic acid, and the like.
However, the above (1) and (2) use very dangerous lithium aluminum hydride, and it is difficult to say that it is an industrially suitable method, and (3) uses a very expensive asymmetric rhodium catalyst. Economically disadvantageous. Regarding (4), in industrial production, a step of collecting and recycling an optical resolving agent is essential.
[0003]
[Non-patent document 1]
Chirality in Industry II. , 99 (1997)
[Non-patent document 2]
Tetrahedron Letters, 31, 7101 (1990)
[Non-Patent Document 3]
Synlett 1991, 5,689
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for producing an optically active hydroxyalkylamine compound which can be produced industrially and does not use an optical resolving agent.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that an optically active hydroxyalkylamine compound can be easily and efficiently produced by hydrolyzing a racemic acyloxyalkylamine compound using a specific enzyme. Found and led to the present invention.
That is, the present invention provides the following general formula (1)

(Wherein, Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent; ¹ ~ R ³ Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, and n represents 1 or 2. )
An enzyme having the ability to preferentially hydrolyze one of the optically active substances at the ester bond site of the acyloxyalkylamine compound represented by the following formula (hereinafter, referred to as compound (1)), a microorganism producing the enzyme, or The following general formula (2) characterized in that these treated products act to cause asymmetric hydrolysis.

(Where Ar, R ² , R ³ , N represents the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom. )
An optically active hydroxyalkylamine compound (hereinafter, referred to as compound (2)) represented by the following general formula (3):

(Where Ar, R ¹ , R ² , R ³ , N and * have the same meanings as described above. )
And a method for producing an optically active acyloxyalkylamine compound (hereinafter, referred to as compound (3)) which is an enantiomer represented by the formula:
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Among the compounds (1) used as a raw material in the present invention, those having n = 1 can be prepared, for example, from 2-acetylthiophene to N, N-dimethyl-3- according to the method described in JP-A-7-1880065. (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine is synthesized. And after that, it can be produced by acylating the hydroxy group. That is, for example, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine synthesized according to a known method is converted into the following general formula (4)
ClCOOR ¹ (4)
(Where R ¹ Represents the same meaning as described above. )
Or an acyl chloride compound represented by the following general formula (5)
R ¹ COOCOR ¹ (5)
(Where R ¹ Represents the same meaning as described above. )
By acylating the hydroxy group using an acid anhydride represented by the formula:
Further, among compounds (1), those having n = 2 correspond to, for example, the corresponding 4-aryl-4-oxo-1-hydroxy compounds according to the method (Example 3-6) described in WO02 / 10115. Can be produced by halogenating the hydroxyl group of the above, reducing the carbonyl group to acyloxylate, and then substituting the halogen atom with various amino groups.
[0007]
In the general formula (1), examples of the aryl group of Ar include a phenyl group, a naphthyl group, and a phenanthryl group. Examples of the heteroaryl group include a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, and a benzofuryl group. And an indenyl group.Examples of the substituents that substitute these include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a nitro group, an amino group, a methylsulfonylamino group, a benzoyloxy group, Examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
R ¹ , R ² And R ³ Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and the like. Examples thereof include a hydroxyl group, a methoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Specific examples of compound (1) include, for example, N-methyl-3-phenyl-3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4-tolyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3 -(4-trifluoromethylphenyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4-nitrophenyl)- 3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (3-methylsulfonylaminophenyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4-benzoyloxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4-chlorophenyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4 6-dimethoxy-9-phenanthryl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- [1,3-dichloro-6- (trifluoromethyl) -9-phenanthryl] -3-acetyloxypropylamine, N -Methyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (3-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (3-pyridyl) -3 -Acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (4-pyridyl) -3-acetyloxypropylamine, N-methyl-3- (2-benzofuryl) -3-acetyloxypropylamine,
N, N-dimethyl-3-phenyl-3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (4-tolyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (4-trioxy Fluoromethylphenyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (4-nitrophenyl) -3 -Acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (3-methylsulfonylaminophenyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (4-benzoyloxyphenyl) -3-acetyloxy Propylamine, N, N-dimethyl-3- (4-chlorophenyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N- Methyl-3- (4,6-dimethoxy-9-phenanthryl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- [1,3-dichloro-6- (trifluoromethyl) -9-phenanthryl] -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (3-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (3-pyridyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (4-pyridyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-benzofuryl) -3-acetyloxypropylamine,
N-ethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-diethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N- (1-propyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-di (1-propyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N- (2-propyl) -3- ( 2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-di (2-propyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N- (1-butyl) -3- (2 -Thienyl) -3-acetyloxypropylamine, N, N-di (1-butyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine,
N-methyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N, N-dimethyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N-ethyl-4- (2-thienyl)- 4-acetyloxybutylamine, N, N-diethyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N- (1-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N-di (1-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N- (2-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N, N-di (2-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, N- (1-butyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, , N- di (1-butyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxy-butyl amine,
N-methyl-3- (2-thienyl) -3-propionyloxypropylamine, N-methyl-3- (2-thienyl) -3-butyryloxypropylamine, N-methyl-3- (2-thienyl) -3-isobutyryloxypropylamine, N-methyl-3- (2-thienyl) -3-pentanoyloxypropylamine, N-methyl-3- (2-thienyl) -3-isopentanoyloxypropylamine N-methyl-3- (2-thienyl) -3-t-pentanoyloxypropylamine, N-methyl-3- (2-thienyl) -3-hexanoyloxypropylamine,
N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-propionyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-butyryloxypropylamine, N, N-dimethyl-3 -(2-thienyl) -3-isobutyryloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-pentanoyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl ) -3-Isopentanoyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-t-pentanoyloxypropylamine, N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3 -Hexanoyloxypropylamine and the like.
In the compound (1), there are two kinds of optically active compounds having an asymmetric carbon atom as an asymmetric center, and the compound (1) used in the method of the present invention is prepared by using equal amounts of these optically active compounds respectively. And may be a compound containing an excess of any of the optically active isomers.
[0008]
Enzymes having a hydrolytic capacity for compound (1) used in the production method of the present invention include enzymes of microbial origin, enzymes of animal origin, and enzymes of plant origin.
Examples of enzymes of microbial origin include, for example, Arthrobacter, Aspergillus, Bacillus, Candida, Chromobacterium, Humicola, and Humicola. An enzyme originating from a microorganism of the genus (Mucor), Penicillium, Pseudomonas, Rhizopus, Streptomyces, or Thermus, or suddenly transforming these microorganisms Enzymes originating from mutants or mutants induced by ultraviolet light, or the enzyme genes of these microorganisms Such enzymes recombinant microorganism transformed by being input to output and the like.
[0009]
Enzymes originating from microorganisms such as Arthrobacter, Aspergillus, Bacillus, Rhizopus, Candida, Pseudomonas, Penicillium, Mucor and the like give particularly favorable results.
[0010]
Examples of the origin of animal enzymes include enzymes originating from pig internal organs, bovine internal organs, and sheep internal organs.
[0011]
Examples of plant-derived enzymes include enzymes derived from wheat germ.
Examples of the enzymes used in the production method of the present invention include PLE-A (derived from pig liver), protease N (derived from Bacillus subtilis), lipase A6 (derived from Aspergillus niger), lipase N (derived from Rhizopus nieveus), and lipase D20 (derived from Rhizopus nieveus). Rhizopus delmur, Protease A (from Aspergillus oryzae), Lipase F-AP15 (from Rhizopus oryzae), Protease P3 (from Aspergillus melurus), CHE "Amano" 2 (from Pseudomonas aroma, Pseudomonas anus). Aspergillus melleus), Lipase AP4 (from Aspergillus niger), Lipa Ase AP6 (from Aspergillus niger), lipase G (from Penicillium camembertii), protease M (from Aspergillus oryzae) (all from Amano Pharmaceutical), lipase OF (from Candida cylindairase daincerase, and from Y. ) (From Meito Sangyo), Kirazyme L-9 (from Mucor miehei), Kirazyme P-1 (from Bacillus licheniformis), cholesterol esterase (from Candida rugosa), (from Roche Diagnostics) ), Purafect 4000E (Bacillus subti) lis) (from GENECOR), Esterase 46054 (from Bacillus thermoglucosidasius) (from Fluka), and the like. In addition, an enzyme derived from Arthrobacter globiformis described in Japanese Patent No. 3151893 can also be used. The purity or form of the enzyme used in the production method of the present invention is not particularly limited, and may be used in various forms such as a purified enzyme, a crude enzyme, a microorganism culture, a bacterial cell, and a processed product thereof. it can. Examples of the processed product include freeze-dried cells, acetone-dried cells, ground cells, autolysed cells, ultrasonically treated cells, cell extracts, and alkali-treated products. No. Further, enzymes having various purity or forms as described above are adsorbed on an inorganic carrier such as silica gel or ceramics, cellulose, ion exchange resin, etc., polyacrylamide method, sulfur-containing polysaccharide gel method (for example, carrageenan gel). Method), an alginic acid gel method, an agar gel method and the like.
Such an enzyme is appropriately selected and used depending on the desired compound (2). The amount of the enzyme used is appropriately selected so as not to cause a delay in the reaction time or a decrease in the selectivity. Usually, it is about 0.001 to 2 times by weight, preferably about 0.01 to 1 time by weight. When a microorganism culture, a bacterial body, or a processed product thereof is used, the amount of the microorganism to be used is based on the compound (1) It is usually about 0.01 to 100 times by weight, preferably about 0.1 to 50 times by weight.
The water used for the asymmetric hydrolysis is not particularly limited, but a buffered aqueous solution is preferably used. As the buffer aqueous solution, for example, a buffer aqueous solution of an inorganic acid salt such as an aqueous solution of an alkali metal phosphate such as an aqueous solution of sodium phosphate or an aqueous solution of potassium phosphate, or an organic acid salt such as an aqueous solution of an alkali metal acetate such as an aqueous solution of sodium acetate or potassium acetate. Buffer aqueous solution. The amount of the water to be used may be generally 0.5 times or more mol of the compound (1), and in some cases, the amount of the solvent is used, and usually 100 times or less.
Asymmetric hydrolysis may be performed in the presence of an organic solvent such as a hydrophobic organic solvent and a hydrophilic organic solvent. Examples of such a hydrophobic organic solvent include ethers such as t-butyl methyl ether and isopropyl ether; hydrocarbons such as toluene, hexane, cyclohexane, and heptane; and examples of hydrophilic organic solvents include methanol, ethanol, and isopropanol. And alcohols such as n-butanol and t-butanol, ethers such as tetrahydrofuran, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, ketones such as acetone, and nitriles such as acetonitrile. These hydrophobic organic solvents and hydrophilic organic solvents are used alone or in combination of two or more, and a hydrophobic organic solvent and a hydrophilic organic solvent may be combined. The mixing ratio is not particularly limited.
When such an organic solvent is used, its use amount is usually 100 times by weight or less, preferably 70 times by weight or less, relative to compound (1).
Asymmetric hydrolysis is performed by, for example, mixing water, compound (1) and an enzyme. When an organic solvent is used, the organic solvent, water, compound (1) and the enzyme may be mixed, and Is not limited.
The pH of the reaction system is appropriately selected so that the asymmetric hydrolysis by the enzyme proceeds with good selectivity, and is not particularly limited, but is usually in the range of about pH = 4 to 10.
If the reaction temperature is too high, the stability of the enzyme tends to decrease, and if the reaction temperature is too low, the reaction rate tends to decrease, so it is usually about 5 to 65 ° C, preferably about 15 to 50 ° C. Range.
By such hydrolysis, one of the optically active forms of the compound (1) is preferentially hydrolyzed while maintaining the configuration around the asymmetric carbon atom, whereby the target compound (2) is formed, Compound (3), which is a body, remains without hydrolysis.
The reaction mixture after the reaction is separated into an aqueous layer and an organic layer, and an aqueous solution of the compound (2) is obtained as the aqueous layer, and the compound (3) is obtained in the organic layer. At this time, the pH of the aqueous layer may be adjusted using an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide, sodium carbonate, or ammonia water so that the aqueous layer and the organic layer are efficiently distributed. Most of the compound (2) partitions to the aqueous layer at pH = 6 or less. When the hydrophobic organic solvent is not used or when the amount cannot be easily separated due to the small amount, or when the amount of water used is small, the liquid cannot be easily separated. , The pH may be adjusted and liquid separation may be performed. Examples of the hydrophobic organic solvent include ethers such as t-butyl methyl ether and isopropyl ether; hydrocarbons such as toluene, hexane, cyclohexane and heptane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene and orthodichlorobenzene. And esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate.
By removing water from the resulting aqueous solution of compound (2), the desired compound (2) can be taken out. Alternatively, the aqueous solution can be extracted by adding an alkali, extracting with an appropriate organic solvent, and removing the organic solvent. The obtained compound (2) can be further purified by an ordinary purification method such as recrystallization and column chromatography.
The compound (3) that has not been hydrolyzed in the asymmetric hydrolysis is contained in the organic layer after liquid separation, and can be easily removed from the organic layer by a method such as removal of the solvent by distillation.
Further, by adjusting the pH at the time of liquid separation after the reaction to 12 or more, both the compound (3) and the compound (2) are distributed to the organic layer, and from the organic layer, distillation, recrystallization, column chromatography, etc. The compound (3) and the compound (2) can be isolated by separation and purification by a usual method.
Specific examples of the compound (2) thus obtained include, for example, (S) -N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine and (S) -N-methyl-3- ( 4-tolyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-methoxy Phenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-nitrophenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (3-methylsulfonylaminophenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-benzoyloxyphenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-k (Phenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4,6-dimethoxy-9-phenanthryl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- [1, 3-Dichloro-6- (trifluoromethyl) -9-phenanthryl] -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N -Methyl-3- (3-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (3-pyridyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- ( 4-pyridyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-benzofuryl) -3-hydroxypropylamine,
(S) -N, N-dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-tolyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxypropylamine, (S)- N, N-dimethyl-3- (4-nitrophenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (3-methylsulfonylaminophenyl) -3-hydroxypropylamine, (S ) -N, N-dimethyl-3- (4-benzoyloxyphenyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-chlorophenyl) -3-h Roxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4,6-dimethoxy-9-phenanthryl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- [1,3 -Dichloro-6- (trifluoromethyl) -9-phenanthryl] -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S)- N, N-dimethyl-3- (3-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (3-pyridyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-pyridyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-benzofuryl) -3-hydroxypropylamine,
(S) -N-ethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-diethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S)- N- (1-propyl) -3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-di (1-propyl) -3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine , (S) -N- (2-propyl) -3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-di (2-propyl) -3- (2-thienyl)- 3-hydroxypropylamine, (S) -N- (1-butyl) -3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine, (S) -N, N-di (1-butyl) -3- ( 2-thienyl) -3-hydroxypropylamine,
(S) -N-methyl-4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N, N-dimethyl-4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N- Ethyl-4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N, N-diethyl-4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N- (1-propyl)- 4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N, N-di (1-propyl) -4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N- (2- Propyl) -4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N, N-di (2-propyl) -4- (2-thienyl) -4-hydroxybutylamine, (S) -N- (1-butyl) -4- (2-thier ) -4- hydroxybutyl-amine, (S) -N, N-di (1-butyl) -4- (2-thienyl) -4-hydroxybutyl amine.
In addition, examples of the R-form include those in which (S)-is changed to (R)-in the S-form exemplified compounds.
Further, specific examples of the compound (3) include, for example, (S) -N-methyl-3-phenyl-3-acetyloxypropylamine and (S) -N-methyl-3- ( 4-tolyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4 -Methoxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-nitrophenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (3-methyl Sulfonylaminophenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4-benzoyloxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-meth 3- (4-chlorophenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (4,6-dimethoxy-9-phenanthryl) -3-acetyloxypropylamine, (S)- N-methyl-3- [1,3-dichloro-6- (trifluoromethyl) -9-phenanthryl] -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3 -Acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (3-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (3-pyridyl) -3-acetyloxypropyl Amine, (S) -N-methyl-3- (4-pyridyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-benzofuryl) -3-acetyloxy Ropiruamin,
(S) -N, N-dimethyl-3-phenyl-3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-tolyl) -3-acetyloxypropylamine, (S)- N, N-dimethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-methoxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-nitrophenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (3-methylsulfonylaminophenyl) -3-acetyl Oxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-benzoyloxyphenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- ( -Chlorophenyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4,6-dimethoxy-9-phenanthryl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N- Dimethyl-3- [1,3-dichloro-6- (trifluoromethyl) -9-phenanthryl] -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3 -Acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (3-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (3-pyridyl) -3 -Acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (4-pyridyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-ben Furyl) -3-acetyloxy-propylamine,
(S) -N-ethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-diethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S ) -N- (1-Propyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-di (1-propyl) -3- (2-thienyl) -3- Acetyloxypropylamine, (S) -N- (2-propyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-di (2-propyl) -3- ( 2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N- (1-butyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, (S) -N, N-di (1 -Butyl) -3- (2-thienyl) -3-acetyl Propyl amine,
(S) -N-methyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S) -N, N-dimethyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S)- N-ethyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S) -N, N-diethyl-4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S) -N- (1 -Propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S) -N, N-di (1-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S) -N- (2-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxybutylamine, (S) -N, N-di (2-propyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxy Butylamine, (S) -N (1-butyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxy-butyl amine, (S) -N, N-di (1-butyl) -4- (2-thienyl) -4-acetyloxy-butyl amine,
(S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-propionyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-butyryloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-isobutyryloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-pentanoyloxypropylamine, (S)- N-methyl-3- (2-thienyl) -3-isopentanoyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-t-pentanoyloxypropylamine, (S) -N-methyl-3- (2-thienyl) -3-hexanoyloxypropylamine,
(S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-propionyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-butyryloxypropylamine , (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-isobutyryloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-pentanoyl Oxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-isopentanoyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3 -T-pentanoyloxypropylamine, (S) -N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-hexanoyloxypropylamine and the like.
In addition, examples of the R-form include those in which (S)-is changed to (R)-in the S-form exemplified compounds.
[0012]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1
Production of N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine
To a solution consisting of 3.7 g (20 mmol) of N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine and 30 ml of diethyl ether, 3.0 g (29 mmol) of acetic anhydride was added dropwise over 1 hour, Stir at room temperature for 8 hours. The reaction solution was washed with 30 ml of a saturated potassium carbonate solution and further washed with 5 ml of water to obtain an organic layer. The organic layer was concentrated to give N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine as a colorless oil (4.1 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 300MHz / ppm)
2.06 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.15 to 2.32 (4H, m), 6.12 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7 .07 (1H, d), 7.27 (1H, d)
Examples 2 to 22
Production of optically active N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine and optically active N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine
10 mg of various enzymes shown in Table 1 were dissolved in 2 ml of 100 mM phosphate buffer (pH = 7). A 2 ml solution of 23 mg of racemic N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine in t-butyl methyl ether was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature. After 22 to 24 hours, a part of the reaction solution was taken, and optically active N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine generated by high performance liquid chromatography (HPLC) was used. The conversion and optical purity of N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-hydroxypropylamine were determined. The conversion rate indicates the reaction rate of N, N-dimethyl-3- (2-thienyl) -3-acetyloxypropylamine, which is a reaction raw material, and the optical purity is one of the desired optically active compounds. It shows the excess of one enantiomer, and the results are shown in Table 2.
<HPLC conditions (conversion rate)>
Column: Inertsil ODS-3V 4.6 mmφ × 25 cm (manufactured by GL Science), moving bed: acetonitrile / water (0.015 wt% Na) ₂ HPO ₄ +0.015 wt% NaH ₂ PO ₄ (Addition) = 30/70 (addition of 0.1% by volume of diethylamine), flow rate: 1.0 ml / min, temperature: 40 ° C., detector: UV 210 nm
<HPLC conditions (optical purity)>
Column: CHIRALCEL OF 4.6 mmφ × 25 cm (manufactured by Daicel), moving bed: n-hexane / isopropanol = 95/5 (addition of 0.1 vol% of diethylamine), flow rate: 0.5 ml / min, temperature: 40 ° C. Detector: UV254nm
[0013]
[Table 1]

[0014]
[Table 2]

[0015]
【The invention's effect】
According to the present invention, by using a specific enzyme, the optically active hydroxyalkylamine compound represented by the above general formula (2) and the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the above general formula (3) can be easily and efficiently used. Can be manufactured well.

Claims (17)

The following general formula (1)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent, and R ^{1 to} R ³ each independently have a hydrogen atom or a substituent. Represents an optionally substituted alkyl group, and n represents 1 or 2.)
Asymmetric hydrolysis of the ester bond site of the acyloxyalkylamine compound represented by the formula (1) by the action of an enzyme capable of preferentially hydrolyzing one of the optically active substances, a microorganism producing the enzyme, or a processed product thereof. The following general formula (2):

(In the formula, Ar, R ² , R ³ , and n represent the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom.)
And an optically active hydroxyalkylamine compound represented by the following general formula (3):

(In the formula, Ar, R ¹ , R ² , R ³ , n and * represent the same meaning as described above.)
A method for producing an optically active acyloxyalkylamine compound which is an enantiomer represented by The method according to claim 1, wherein in the acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1), Ar is a phenyl group or a 2-thienyl group. In acyloxyalkyl amine compound represented by the general formula (1), The method according to claim 2 R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or a methyl group. In acyloxyalkyl amine compound represented by the general formula (1), The method according to claim 2 R ² and R ³ are each methyl group. The method according to claim 3, wherein n is 1 in the acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1). In acyloxyalkyl amine compound represented by the general formula (1), The process according to claim 1 R ¹ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. In acyloxyalkyl amine compound represented by the general formula (1), The process according to claim 6 R ¹ is a methyl group. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the enzyme is a microorganism-derived enzyme, an animal-derived enzyme, or a plant-derived enzyme. Enzymes are of the genus Bacillus, the genus Aspergillus, the genus Rhizopus, the genus Pseudomonas, the genus Penicillium, the genus Candida, or the genus Mucor or Mucor The method according to any one of claims 1 to 7, which is an enzyme derived from a microorganism of Arthrobacter. An ester hydrolase having the ability to asymmetrically hydrolyze the ester bond site of the acyloxyalkylamine compound represented by the above general formula (1), a microorganism producing the enzyme, or a treated product thereof has an artificial effect. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the transformant is a transformant or a killed cell thereof. The acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1) or the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (3) according to claim 1, wherein Ar is a phenyl group or a 2-thienyl group. The acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1) or the optically active acyloxyalkylamine represented by the general formula (3) according to claim 11, wherein R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or a methyl group. Compound. The acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1) or the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (3) according to claim 11, wherein R ² and R ³ are each a methyl group. The acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1) or the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (3) according to claim 12 or 13, wherein n is 1. The acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1) or the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (3) according to claim 14, wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. The acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (1) or the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (3) according to claim 14, wherein R ¹ is a methyl group. The compound according to any one of claims 11 to 16, wherein in the optically active acyloxyalkylamine compound represented by the general formula (3), the absolute configuration is S-form.