JP2004337089A - 薬剤の代謝能の評価方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のグルクロン酸抱合を受ける薬剤代謝能の評価方法
【効果】血中エストラジオール濃度を測定することにより、その被験者個有のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能、例えば該薬剤が塩酸イリノテカンである場合、その腫瘍活性本体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの代謝能、すなわちビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1による7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの抱合体の形成が予測でき、化学療法の指標として極めて有用である。
【選択図】 なし
【効果】血中エストラジオール濃度を測定することにより、その被験者個有のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能、例えば該薬剤が塩酸イリノテカンである場合、その腫瘍活性本体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの代謝能、すなわちビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1による7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの抱合体の形成が予測でき、化学療法の指標として極めて有用である。
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、塩酸イリノテカン等のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能の評価方法及びビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性の評価方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
カンプトテシン(camptothecin、CPT)は、中国原産の喜樹(Camptothecaacuminata)の葉や樹皮等に含有されるアルカロイドであって、優れた抗腫瘍活性を有する。しかしながら、そのキノリンの窒素原子が弱い塩基性であるため水に難溶性物質であり、その水溶性を高めたカンプトテシンの半合成誘導体である塩酸イリノテカン(7−エチル−10−[4−(1−ピペリジノ)−1−ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの塩酸塩)(特許文献1参照)が医薬品として開発されている。塩酸イリノテカンは、カンプトテシンの高い抗腫瘍性を維持し、かつ毒性が軽減されていて、抗腫瘍剤として広く使用されている。
【0003】
塩酸イリノテカンは、生体内でエステラーゼにより代謝され、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(特許文献2参照)となって、抗腫瘍活性が発現し、小細胞肺癌、大腸癌等の固形癌において、有効性が確立され、癌の薬物療法において重要な薬剤となっている。この7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンは、抗腫瘍活性本体であるが生体内に必要以上長時間とどまる時に重篤な下痢、骨髄毒性等の副作用を生じることが知られている(非特許文献1参照)。7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンは、生体内において、ビリルビンのグルクロン酸抱合酵素であるビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1によってグルクロン酸抱合を受けて抗腫瘍活性及び副作用のない7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシングルクロン酸抱合体となり胆汁中に排泄され、尿となって体外に排泄される。この7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの生体内での代謝速度等は、その個体によって大きく相違することから、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンによる副作用の発現の予測は極めて困難である。
このように癌等の化学療法をより効果あるものとするためにも、塩酸イリノテカンに代表されるグルクロン酸抱合を受ける薬剤の副作用の予測方法の開発が望まれている。
【0004】
一方、エストラジオールは、女性ホルモンの一種であって生体内に存在するが、薬剤の代謝能やビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性との関連については、何も知られていない。
【0005】
【特許文献1】
特公平3−4077公報
【特許文献2】
特公昭62−47193号公報
【非特許文献1】
Therapeutic Drug Monitoring (米国)24巻、p.111−116
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、塩酸イリノテカンの生体内での活性本体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン等のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能を予測する方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、塩酸イリノテカンを投与された癌患者における塩酸イリノテカンの代謝能と血中成分との関係について種々検討したところ、全く意外にもエストラジオールの血中濃度と塩酸イリノテカンの代謝能、すなわちビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1による7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのグルクロン酸抱合能との間に極めて高い相関があること、更にはビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1との間に高い相関性があることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
本発明は、被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能の評価方法を提供するものである。
また、本発明は、被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性の評価方法を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の評価方法で使用される薬剤は、それ自体又はそれが生体内で分解され生成した活性体が、ビリルビンのグルクロン酸抱合酵素であるビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1によってグルクロン酸抱合を受ける薬剤であって、例えば塩酸イリノテカン(以下、CPT−11と記載することがある)、エチニロエストラジオール(ethinyloestradiol)、ノボビオシン(novobiocin)等の薬剤が挙げられる。このうち、有効性と副作用の予測が特に望まれる癌化学療法剤、特にCPT−11が好ましい。
【0010】
以下、薬剤としてCPT−11を用いて本発明を説明する。
CPT−11は、特許文献1に記載の方法で製造される。CPT−11は、生体内でエステラーゼによって分解され7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(以下、SN−38と記載することがある)となり、抗腫瘍活性を示す。SN−38は、ビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1(以下、UGT1A1と記載することがある)によってグルクロン酸抱合を受けて副作用のない7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシングルクロン酸抱合体(以下、SN−38Gと記載することがある)となり尿中に排泄される。
当該、塩酸イリノテカンの代謝過程において、エステラーゼによる分解能は、患者間で大きな差のないことが知られている。従って投与された塩酸イリノテカンの抗腫瘍活性効果及び副作用の発現についての患者間のバラツキは、当該患者における前記SN−38のグルクロン酸抱合能のバラツキに依存する。そして、前記本発明の知見によればSN−38のグルクロン酸抱合能と血中エストラジオール濃度の間には高い相関性があるから、塩酸イリノテカン投与前の癌患者における血中エストラジオール濃度を測定しておけば、SN−38のグルクロン酸抱合能、すなわち、塩酸イリノテカンの代謝能が評価でき、当該患者における抗腫瘍効果及び副作用の発現の予測が可能になる。このように薬剤のグルクロン酸抱合能と血中エストラジオール濃度に高い相関性があるから、グルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能が評価できる。
【0011】
また、SN−38のグルクロン酸抱合能は、患者のUGT1A1活性に依存するから、血中エストラジオール濃度を測定すれば、当該患者のUGT1A1活性の評価が可能である。薬剤投与前に、患者のUGT1A1活性の評価ができれば、その薬剤のグルクロン酸抱合を経由した代謝能が予測可能である。
【0012】
本発明の評価方法の被験者は、塩酸イリノテカン又はグルクロン酸抱合による代謝を受けることが判明している薬剤を投与する前のヒトであり、好ましくは癌患者である。
【0013】
本発明における血中エストラジオール濃度の測定は、自体公知の方法、例えば、RIA固相法、RIA硫安塩析法、EIA法等により行うことができる。
【0014】
血中エストラジオール濃度の高い被験者は、SN−38のグルクロン酸抱合能が高く、SN−38の代謝速度が高いと判定できる。したがって、この被験者に塩酸イリノテカンを投与した場合、SN−38からSN−38Gへの代謝が速いことから、SN−38による抗腫瘍活性及び副作用の発現も弱いと予測できるので、これに対応した塩酸イリノテカンの投与スケジュールを決定することができる。一方、血中エストラジオール濃度の低い被験者は、SN−38のグルクロン酸抱合能が低く、SN−38の代謝速度が低いと判定できる。従って、この被験者は塩酸イリノテカンを投与した場合、SN−38からSN−38Gへの代謝が遅いことから、SN−38による抗腫瘍活性及び副作用も強いと予測できるので、これに対応した塩酸イリノテカンの投与スケジュールを決定することができる。
【0015】
また、血中エストラジオール濃度の高い被験者は、UGT1A1活性が高く、投与された薬剤のグルクロン酸抱合による代謝が速いと判定できる。従って、この被験者に当該薬剤を投与した場合の代謝速度が評価でき、薬剤の効果の持続性や副作用が予測できる。
【0016】
なお、血中エストラジオール濃度とSN−38のグルクロン酸抱合能との関係は、多くの患者による血中エストラジオール濃度とSN−38G/SN−38血中濃度比との関係を予め測定しておくことにより容易に評価できる。
SN−38G/SN−38血中濃度比は、被験者に塩酸イリノテカンを静注し、所定時間毎に血液を採取し、該血液から血清を分取し、血清中のSN−38G及びSN−38をHPLCで測定する。血清中のSN−38G量とSN−38量からAUCを求め、この比を算出する。
【0017】
なお、エストラジオールは女性ホルモンであることから、被験者が比較的高齢である場合には、本発明の評価は、男性被験者に適用するのが好ましい。
【0018】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0019】
実施例1
肺癌患者の血中及び尿中のエストラジオール濃度をRIA固相法を用いて測定し、その後、CPT−11 150mg/m2とゲムシタビン1000mg/m2投与群、(以下、CPT−11/ゲムシタビン投与群と記載する)また、CPT−11 100mg/m2単剤投与群(以下、CPT−11単剤投与群と記載する)の二群に分けて検討を行った。CPT−11は5重量%ブドウ糖液に希釈して、末梢静脈より90分かけて点滴静注を行った。CPT−11/ゲムシタビン投与群ではCPT−11投与後、100mLの生理食塩水に溶解したゲムシタビンを30分かけて点滴静注を行った。点滴終了後、0、0.5、1、2、4、6、10及び24時間後に採血し、血中のCPT−11、SN−38及びSN−38Gを測定した。
【0020】
RIA固相法
測定用ポリプロピレンチューブ壁に固定されたエストラジオール抗体に、ヨウ化エストラジオール(COAT−A−COUNT E2:規格500test、日本DPC社製)1mL及び被検サンプル100μLを入れ、室温で3時間攪拌して競合反応させた後、チューブ内の溶液を除去(B/F分離機:型式BFW−50、PSS社製)し、γ−カウンター(型式ARC−950、アロカ社製)にてチューブに結合した放射能を計測し、標準曲線上より検体エストラジオール濃度を求めた。
【0021】
肺癌患者から採取した血液の血清を常法により分離し血清及び尿中のエストラジオールを測定した結果、血清中のエストラジオール量は、男性肺癌患者(22例)は10〜46.6pg/mLと約5倍の個体差が認められた。また、尿中では1.0〜7.6pg/mLと約7倍の個体差を認めた。
【0022】
血中のCPT−11、SN−38及びSN−38Gの測定は次法によって行った。
被検サンプル50μLに200μLの0.146mol/L リン酸を加え、さらにinternal standard(CPT−11 1μL/mL)250μLを加えサンプルの調整を行った。固相抽出はcartridge−C18とautomated solid−phase extraction system(PROSPEKT社製)を用いた。HPLCシステムはwaterd616ポンプ及び470scanning fluorescence detector(waterTSK社製)とHPLCカラムはwaters symmertry column C18(Spark社製)を用いた。SN−38G測定はexcitation380nm,emission wavelength540gain x100で0分から2.7分、SN−38の測定はexcitation380nm,emission wavelength428nm,gain x100で2.7分から3.8分、CPT−11の測定はexcitation373nm,emission wavelength428nm,gain x100で3.8分から8.5分で分析した。
【0023】
点滴終了後、0、0.5、1、2、4、6、10及び24時間後の血中のCPT−11、SN−38及びSN−38Gの濃度より 時間、濃度曲線を作成し、それをもとに、AUC(Area under the concentration−time curve) を線形台形法により計算した。
【0024】
CPT−11単剤投与群(肺癌男性患者5例)の、AUCは、CPT−11は4638ng/mL・h(3501〜6138(中央値、範囲;以下同様)ng/mL・h)、SN−38は193ng/mL・h(73〜366ng/mL・h)、SN−38Gは1190ng/mL・h(791〜2033ng/mL・h)であった。また、AUCのSN−38G/SN−38比は、平均10.2(範囲3.02〜19.03)であった。
【0025】
このSN−38G/SN−38比と血中のエストラジール量の関係を図1に示す。
血中のエストラジオール含有量が多い被験者は、AUCのSN−38G/SN−38比が高く、SN−38がUGT1A1によって抱合され易く、SN−38のグルクロン酸抱合能が高いことがわかる。
【0026】
CPT−11/ゲムシタビン投与群(肺癌男性患者16例)、CPT−11は10943ng/mL・h(8091〜20892ng/mL・h)、SN−38は224ng/mL・h(28〜517ng/mL・h)、SN−38Gは1530ng/mL・h(876〜4340ng/mL・h)であった。また、AUCのSN−38G/SN−38比は、平均8.3(範囲2.7〜3.1)であった。
【0027】
このSN−38G/SN−38比と血清中のエストラジール量の関係を図2に示す。
CPT−11単剤投与群と同様に、血中のエストラジオール含有量が多い被験者は、AUCのSN−38G/SN−38比が高く、SN−38がUGT1A1によって抱合され易く、SN−38のグルクロン酸抱合能が高いことが確認された。
【0028】
【発明の効果】
血中エストラジオール濃度を測定することにより、その被験者個有のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能、例えば該薬剤が塩酸イリノテカンである場合、その腫瘍活性本体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの代謝能、すなわちビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1による7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの抱合体の形成が予測でき、化学療法の指標として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】CPT−11単剤投与群のAUCのSN−38G/SN−38比と血中のエストラジオール含量の関連を示す図である。
【図2】CPT−11/ゲムシタビン投与群のAUCのSN−38G/SN−38比と血中のエストラジオール含量の関連を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、塩酸イリノテカン等のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能の評価方法及びビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性の評価方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
カンプトテシン(camptothecin、CPT)は、中国原産の喜樹(Camptothecaacuminata)の葉や樹皮等に含有されるアルカロイドであって、優れた抗腫瘍活性を有する。しかしながら、そのキノリンの窒素原子が弱い塩基性であるため水に難溶性物質であり、その水溶性を高めたカンプトテシンの半合成誘導体である塩酸イリノテカン(7−エチル−10−[4−(1−ピペリジノ)−1−ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの塩酸塩)(特許文献1参照)が医薬品として開発されている。塩酸イリノテカンは、カンプトテシンの高い抗腫瘍性を維持し、かつ毒性が軽減されていて、抗腫瘍剤として広く使用されている。
【0003】
塩酸イリノテカンは、生体内でエステラーゼにより代謝され、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(特許文献2参照)となって、抗腫瘍活性が発現し、小細胞肺癌、大腸癌等の固形癌において、有効性が確立され、癌の薬物療法において重要な薬剤となっている。この7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンは、抗腫瘍活性本体であるが生体内に必要以上長時間とどまる時に重篤な下痢、骨髄毒性等の副作用を生じることが知られている(非特許文献1参照)。7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンは、生体内において、ビリルビンのグルクロン酸抱合酵素であるビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1によってグルクロン酸抱合を受けて抗腫瘍活性及び副作用のない7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシングルクロン酸抱合体となり胆汁中に排泄され、尿となって体外に排泄される。この7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの生体内での代謝速度等は、その個体によって大きく相違することから、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンによる副作用の発現の予測は極めて困難である。
このように癌等の化学療法をより効果あるものとするためにも、塩酸イリノテカンに代表されるグルクロン酸抱合を受ける薬剤の副作用の予測方法の開発が望まれている。
【0004】
一方、エストラジオールは、女性ホルモンの一種であって生体内に存在するが、薬剤の代謝能やビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性との関連については、何も知られていない。
【0005】
【特許文献1】
特公平3−4077公報
【特許文献2】
特公昭62−47193号公報
【非特許文献1】
Therapeutic Drug Monitoring (米国)24巻、p.111−116
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、塩酸イリノテカンの生体内での活性本体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン等のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能を予測する方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、塩酸イリノテカンを投与された癌患者における塩酸イリノテカンの代謝能と血中成分との関係について種々検討したところ、全く意外にもエストラジオールの血中濃度と塩酸イリノテカンの代謝能、すなわちビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1による7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのグルクロン酸抱合能との間に極めて高い相関があること、更にはビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1との間に高い相関性があることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
本発明は、被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能の評価方法を提供するものである。
また、本発明は、被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性の評価方法を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の評価方法で使用される薬剤は、それ自体又はそれが生体内で分解され生成した活性体が、ビリルビンのグルクロン酸抱合酵素であるビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1によってグルクロン酸抱合を受ける薬剤であって、例えば塩酸イリノテカン(以下、CPT−11と記載することがある)、エチニロエストラジオール(ethinyloestradiol)、ノボビオシン(novobiocin)等の薬剤が挙げられる。このうち、有効性と副作用の予測が特に望まれる癌化学療法剤、特にCPT−11が好ましい。
【0010】
以下、薬剤としてCPT−11を用いて本発明を説明する。
CPT−11は、特許文献1に記載の方法で製造される。CPT−11は、生体内でエステラーゼによって分解され7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(以下、SN−38と記載することがある)となり、抗腫瘍活性を示す。SN−38は、ビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1(以下、UGT1A1と記載することがある)によってグルクロン酸抱合を受けて副作用のない7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシングルクロン酸抱合体(以下、SN−38Gと記載することがある)となり尿中に排泄される。
当該、塩酸イリノテカンの代謝過程において、エステラーゼによる分解能は、患者間で大きな差のないことが知られている。従って投与された塩酸イリノテカンの抗腫瘍活性効果及び副作用の発現についての患者間のバラツキは、当該患者における前記SN−38のグルクロン酸抱合能のバラツキに依存する。そして、前記本発明の知見によればSN−38のグルクロン酸抱合能と血中エストラジオール濃度の間には高い相関性があるから、塩酸イリノテカン投与前の癌患者における血中エストラジオール濃度を測定しておけば、SN−38のグルクロン酸抱合能、すなわち、塩酸イリノテカンの代謝能が評価でき、当該患者における抗腫瘍効果及び副作用の発現の予測が可能になる。このように薬剤のグルクロン酸抱合能と血中エストラジオール濃度に高い相関性があるから、グルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能が評価できる。
【0011】
また、SN−38のグルクロン酸抱合能は、患者のUGT1A1活性に依存するから、血中エストラジオール濃度を測定すれば、当該患者のUGT1A1活性の評価が可能である。薬剤投与前に、患者のUGT1A1活性の評価ができれば、その薬剤のグルクロン酸抱合を経由した代謝能が予測可能である。
【0012】
本発明の評価方法の被験者は、塩酸イリノテカン又はグルクロン酸抱合による代謝を受けることが判明している薬剤を投与する前のヒトであり、好ましくは癌患者である。
【0013】
本発明における血中エストラジオール濃度の測定は、自体公知の方法、例えば、RIA固相法、RIA硫安塩析法、EIA法等により行うことができる。
【0014】
血中エストラジオール濃度の高い被験者は、SN−38のグルクロン酸抱合能が高く、SN−38の代謝速度が高いと判定できる。したがって、この被験者に塩酸イリノテカンを投与した場合、SN−38からSN−38Gへの代謝が速いことから、SN−38による抗腫瘍活性及び副作用の発現も弱いと予測できるので、これに対応した塩酸イリノテカンの投与スケジュールを決定することができる。一方、血中エストラジオール濃度の低い被験者は、SN−38のグルクロン酸抱合能が低く、SN−38の代謝速度が低いと判定できる。従って、この被験者は塩酸イリノテカンを投与した場合、SN−38からSN−38Gへの代謝が遅いことから、SN−38による抗腫瘍活性及び副作用も強いと予測できるので、これに対応した塩酸イリノテカンの投与スケジュールを決定することができる。
【0015】
また、血中エストラジオール濃度の高い被験者は、UGT1A1活性が高く、投与された薬剤のグルクロン酸抱合による代謝が速いと判定できる。従って、この被験者に当該薬剤を投与した場合の代謝速度が評価でき、薬剤の効果の持続性や副作用が予測できる。
【0016】
なお、血中エストラジオール濃度とSN−38のグルクロン酸抱合能との関係は、多くの患者による血中エストラジオール濃度とSN−38G/SN−38血中濃度比との関係を予め測定しておくことにより容易に評価できる。
SN−38G/SN−38血中濃度比は、被験者に塩酸イリノテカンを静注し、所定時間毎に血液を採取し、該血液から血清を分取し、血清中のSN−38G及びSN−38をHPLCで測定する。血清中のSN−38G量とSN−38量からAUCを求め、この比を算出する。
【0017】
なお、エストラジオールは女性ホルモンであることから、被験者が比較的高齢である場合には、本発明の評価は、男性被験者に適用するのが好ましい。
【0018】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0019】
実施例1
肺癌患者の血中及び尿中のエストラジオール濃度をRIA固相法を用いて測定し、その後、CPT−11 150mg/m2とゲムシタビン1000mg/m2投与群、(以下、CPT−11/ゲムシタビン投与群と記載する)また、CPT−11 100mg/m2単剤投与群(以下、CPT−11単剤投与群と記載する)の二群に分けて検討を行った。CPT−11は5重量%ブドウ糖液に希釈して、末梢静脈より90分かけて点滴静注を行った。CPT−11/ゲムシタビン投与群ではCPT−11投与後、100mLの生理食塩水に溶解したゲムシタビンを30分かけて点滴静注を行った。点滴終了後、0、0.5、1、2、4、6、10及び24時間後に採血し、血中のCPT−11、SN−38及びSN−38Gを測定した。
【0020】
RIA固相法
測定用ポリプロピレンチューブ壁に固定されたエストラジオール抗体に、ヨウ化エストラジオール(COAT−A−COUNT E2:規格500test、日本DPC社製)1mL及び被検サンプル100μLを入れ、室温で3時間攪拌して競合反応させた後、チューブ内の溶液を除去(B/F分離機:型式BFW−50、PSS社製)し、γ−カウンター(型式ARC−950、アロカ社製)にてチューブに結合した放射能を計測し、標準曲線上より検体エストラジオール濃度を求めた。
【0021】
肺癌患者から採取した血液の血清を常法により分離し血清及び尿中のエストラジオールを測定した結果、血清中のエストラジオール量は、男性肺癌患者(22例)は10〜46.6pg/mLと約5倍の個体差が認められた。また、尿中では1.0〜7.6pg/mLと約7倍の個体差を認めた。
【0022】
血中のCPT−11、SN−38及びSN−38Gの測定は次法によって行った。
被検サンプル50μLに200μLの0.146mol/L リン酸を加え、さらにinternal standard(CPT−11 1μL/mL)250μLを加えサンプルの調整を行った。固相抽出はcartridge−C18とautomated solid−phase extraction system(PROSPEKT社製)を用いた。HPLCシステムはwaterd616ポンプ及び470scanning fluorescence detector(waterTSK社製)とHPLCカラムはwaters symmertry column C18(Spark社製)を用いた。SN−38G測定はexcitation380nm,emission wavelength540gain x100で0分から2.7分、SN−38の測定はexcitation380nm,emission wavelength428nm,gain x100で2.7分から3.8分、CPT−11の測定はexcitation373nm,emission wavelength428nm,gain x100で3.8分から8.5分で分析した。
【0023】
点滴終了後、0、0.5、1、2、4、6、10及び24時間後の血中のCPT−11、SN−38及びSN−38Gの濃度より 時間、濃度曲線を作成し、それをもとに、AUC(Area under the concentration−time curve) を線形台形法により計算した。
【0024】
CPT−11単剤投与群(肺癌男性患者5例)の、AUCは、CPT−11は4638ng/mL・h(3501〜6138(中央値、範囲;以下同様)ng/mL・h)、SN−38は193ng/mL・h(73〜366ng/mL・h)、SN−38Gは1190ng/mL・h(791〜2033ng/mL・h)であった。また、AUCのSN−38G/SN−38比は、平均10.2(範囲3.02〜19.03)であった。
【0025】
このSN−38G/SN−38比と血中のエストラジール量の関係を図1に示す。
血中のエストラジオール含有量が多い被験者は、AUCのSN−38G/SN−38比が高く、SN−38がUGT1A1によって抱合され易く、SN−38のグルクロン酸抱合能が高いことがわかる。
【0026】
CPT−11/ゲムシタビン投与群(肺癌男性患者16例)、CPT−11は10943ng/mL・h(8091〜20892ng/mL・h)、SN−38は224ng/mL・h(28〜517ng/mL・h)、SN−38Gは1530ng/mL・h(876〜4340ng/mL・h)であった。また、AUCのSN−38G/SN−38比は、平均8.3(範囲2.7〜3.1)であった。
【0027】
このSN−38G/SN−38比と血清中のエストラジール量の関係を図2に示す。
CPT−11単剤投与群と同様に、血中のエストラジオール含有量が多い被験者は、AUCのSN−38G/SN−38比が高く、SN−38がUGT1A1によって抱合され易く、SN−38のグルクロン酸抱合能が高いことが確認された。
【0028】
【発明の効果】
血中エストラジオール濃度を測定することにより、その被験者個有のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能、例えば該薬剤が塩酸イリノテカンである場合、その腫瘍活性本体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの代謝能、すなわちビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1による7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの抱合体の形成が予測でき、化学療法の指標として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】CPT−11単剤投与群のAUCのSN−38G/SN−38比と血中のエストラジオール含量の関連を示す図である。
【図2】CPT−11/ゲムシタビン投与群のAUCのSN−38G/SN−38比と血中のエストラジオール含量の関連を示す図である。
Claims (4)
- 被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のグルクロン酸抱合を受ける薬剤の代謝能の評価方法。
- グルクロン酸抱合を受ける薬剤が塩酸イリノテカンである請求項1記載の評価方法。
- 塩酸イリノテカン代謝能が、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのグルクロン酸抱合能である請求項2記載の評価方法。
- 被験者の血中エストラジオール濃度を測定することを特徴とする当該被験者のビリルビン−UDPグルクロン酸転移酵素1活性の評価方法。
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