JP2004307562A - Mixture of cyclic lactic acid oligomer - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a mixture having a composition permitting efficient isolation of a cyclic lactic acid oligomer having a desired condensation degree. <P>SOLUTION: A terminal carboxyl group in a linear m-mer oligomer (wherein m is an integer of 3-15) of lactic acid as the starting substance is caused to react with a compound: O=R (wherein R is a cyclic or linear organic group) or a compound: R'SSR" (wherein R' and R" are each a cyclic or linear organic group); subsequently, n oligomers are cyclized. The product obtained by the method is a mixture of cyclic (m×n)-mer oligomers of lactic acid (namely oligomers having m×n units of lactic acid). The condensation degree of the produced cyclic lactic acid oligomer is specified by the condensation degree m of the linear m-mer oligomer of lactic acid and is n times the m-mer. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【００１１】
を、ｎ個環化することにより得られ（ｎは、１以上の整数であり、これらの整数のうち、２つ以上の値をとる。）、分子内に乳酸単位をｍｎ個含むことを特徴とする、下式（２）で表される環状乳酸オリゴマーの混合物である。
【００１２】
【化４】

【００１３】
【発明の具体的説明】
本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物は、分子内に乳酸単位をｍｎ個（ｍは、３〜１５の整数である。ｎは１以上の整数であり、これらの整数のうち、２つ以上の値をとる。）含む環状乳酸オリゴマー（一般に式（２）で表される）の混合物である。この混合物は、単一の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーを出発物質として、以下の工程（ｉ）および（ｉｉ）によって製造することができる。その結果、生成する環状乳酸オリゴマーは、鎖長に関し、原料物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのｎ倍体となっている。
【００１４】
（ｉ） 式（１）
【００１５】
【化５】

【００１６】
で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、化合物
【００１７】
【化６】

【００１８】
（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）と反応させて、
【００１９】
【化７】

【００２０】
を形成し、
（ｉｉ）次いで得られた鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（４）を、好ましくは触媒の存在下で、環化させることにより、式（２）で表される環状乳酸オリゴマーを得る。
【００２１】
【化８】

【００２２】
あるいは、式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基を、上記の式（３）で表される化合物の代わりに、化合物
【００２３】
【化９】

【００２４】
（式（５）において、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、環状または鎖状の有機基である。）と反応させて、
【００２５】
【化１０】

【００２６】
を形成し、
（ｉｉ）次いで得られたｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（式（６））を環化させることによっても、環状乳酸オリゴマー（式（２））を得ることができる。
生成する環状乳酸オリゴマーｍｎ量体（ｍ量体のｎ倍体となっている。）の縮合度は、平均して３〜６０、好ましくは３〜２４である。所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを選択的に得るためには、出発物質である単一の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの鎖長を、後述するように適切に選択する必要がある。
【００２７】
本明細書で「縮合度」とは、乳酸縮合物中における反復単位である乳酸単位の個数を意味し、ｍ量体であればその縮合度はｍとなる。「ｎ倍体」とは、出発物質の乳酸ｍ量体オリゴマー骨格をｎ個含む乳酸オリゴマーをいう。
例えば出発物質として鎖状乳酸３量体オリゴマーの単一化合物を用いて、上記の方法に従って環状乳酸オリゴマーを合成するならば（ｍ＝３）、３量体（ｎ＝１）、６量体（ｎ＝２）、９量体（ｎ＝３）を主体とし、さらに１２量体（ｎ＝４）、１５量体（ｎ＝５）、・・・、３ｎ量体の環状乳酸オリゴマーを含む混合物が生成する（図１）。ただし、その中に各量体が含まれる割合は必ずしも互いに同一ではない。
【００２８】
同様に、鎖状乳酸４量体オリゴマーの単一化合物から出発すると（ｍ＝４）、上記の製造方法による合成の結果、生成する環状乳酸オリゴマーは、４量体（ｎ＝１）、８量体（ｎ＝２）、１２量体（ｎ＝３）を主体とし、さらに１６量体（ｎ＝４）・・・、４ｎ量体を含む混合物が生成する（図２）。この場合も、各量体が含まれる割合は、必ずしも互いに同一ではない。また、上記の製造方法では、４量体、５量体、６量体、７量体・・・が共存している組成の生成物は生じない。
【００２９】
一般的に乳酸オリゴマーの縮合度ｍ、その倍数ｎのとり得る数および生成した環状オリゴマーについての関係は、次のようになる。出発物質として単一の鎖状乳酸ｍ量体を使用すれば、上記（２）式により表される環状乳酸オリゴマーの生成物は、そのｍ量体に対しｎ倍体であるオリゴマー、すなわちｍｎ量体オリゴマー（乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物となっている。混合物となるのは、ｎが１以上の整数であり、これらの整数のうち、ｎが同時に２つ以上の値をとるためである。したがって、生成する混合物に含まれる環状乳酸オリゴマーの縮合度は、ｍ、ｍ＋１、ｍ＋２、ｍ＋３・・・のような連続した数をとらず、出発物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度に規定される離散的分布となる。
【００３０】
このように、上記環状乳酸ｍｎ量体オリゴマーの混合物には、特定鎖長の環状乳酸オリゴマーが主な成分として含まれる。そのような比較的単純な組成の混合物から、所望の縮合度を有する単一の環状乳酸オリゴマーを単離することは、鎖長分布が連続して変わる環状乳酸オリゴマー混合物から単離する場合と比べれば格段に容易であると考えられる。上記の混合物から液体クロマトグラフィーなどの手段により各オリゴマー成分を分離精製しようとすると、例えば、４量体、５量体、６量体間の分子的性質は互いに接近しているために、それら相互の分離は不充分となることも多い。これに対して、例えば４量体、８量体、１２量体などの間では、分子量の違いを含め、分子の差異が大きくなることから良好な分離が期待できる。よって本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物から、所望する単一の環状乳酸オリゴマーを効率的に単離することができる。
【００３１】
乳酸オリゴマーの様々な用途を開発していくためには、異なる鎖長の鎖状ポリ乳酸および／または環状ポリ乳酸の混合物ではなく、特定の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一の化合物として単離し、その利用を開発していくことが望ましい。本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物においては、出発物質の鎖状ｍ量体乳酸オリゴマーの種類あるいは式（３）または（５）で表される反応物質の種類を選択することにより、混合物の組成の調節、環状乳酸オリゴマーの縮合度、すなわち乳酸骨格からなる環の大きさも調整できる。
【００３２】
本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物に含まれる化合物には不斉炭素が存在するため、その立体異性体が存在する。それぞれの異性体ならびに２種類以上のその異性体を任意の比率で含む混合物もまた本発明の混合物である。すなわち、本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物に含まれる化合物には、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマーなどの各種光学異性体の混合物およびそれらの単離されたものも含まれる。本発明においてオリゴマーの立体配置は、原料として使用するオリゴマーにおける乳酸単位の立体配置に依存する。具体的には原料として使用するオリゴマーにおける乳酸単位として、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体を使用するかにより、本発明のオリゴマーの立体配置も様々である。本発明では、乳酸単位の立体配置として、一般にはＬ体のものを使用することが好ましい。
【００３３】
同様に、上記オリゴマーについての各種の塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形の物質もまた本発明の環状乳酸オリゴマーの混合物の範囲内のものである。
製造方法
上記の製造方法は、少なくともエステル形成の工程（ｉ）および環化の工程（ｉｉ）を含む。工程（ｉ）において鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基と反応させる化合物として、Ｏ＝Ｒで表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’で表されるジスルフィド含有化合物のいずれを使用するかで２通りの方法がある。それぞれの場合の反応条件、使用する物質などは必ずしも同一ではない。
【００３４】
工程（ｉ）において、式（１）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、Ｏ＝Ｒで表される化合物と反応させる。この反応は、塩基の存在下で行なうことが好ましい。鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に、活性基−ＯＲが結合して式（４）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを形成する。
【００３５】
次の工程（ｉｉ）では、上記鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを、好ましくは触媒の存在下で、環化させる。ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルは、その末端カルボキシル基のエステル−ＣＯＯＲから−ＯＲ基が脱離することにより選択的に環化する。その結果、生成物である環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（式（２）で表される。ｎはｍ量体の倍数である。）の混合物が生成する。
【００３６】
他方、工程（ｉ）において、式（３）のＯ＝Ｒで表される化合物の代わりに、式（５）で表されるジスルフィド含有化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’を使用する場合には、次のようになる。
工程（ｉ）において、式（１）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、Ｒ’ＳＳＲ’’（式（５））で表される化合物と反応させる。この反応は、通常ホスフィン類の存在下で、低温（−１００〜４℃）で行なうことが好ましい。上記鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に活性基−ＳＲ’が結合して、式（６）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのチオールエステルを形成する。この中間体は、通常、単離することができる。
【００３７】
次の工程（ｉｉ）において、好ましくは触媒の存在下で室温またはそれ以下の温度で、上記鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのチオールエステルを一定時間撹拌する。ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのチオールエステルは、末端カルボキシル基のチオエステル、−ＣＯＳＲ’から−ＳＲ’基が脱離することにより選択的に環化する。その結果、式（２）で表される生成物、すなわち環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（ｎは、ｍ量体の倍数である）の混合物が得られる。
鎖状乳酸オリゴマー
上記製造方法において、環状乳酸オリゴマー（２）を合成するための出発物質として、式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーの単一化合物を用いる。その鎖状乳酸オリゴマーとして、任意の鎖状乳酸ｍ量体縮合物から出発することができ、ｍは２以上の整数である。具体的にｍはたとえば２〜３０の整数であり、通常は、３〜１５、好ましくは３〜１０、より好ましくは、３〜６の整数である。実際には、所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを得るためには、原料とする単一化合物の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を適切に選択することが望ましい。出発物質の縮合度ｍと、生成物が出発物質のｎ倍体となる関係を考慮して選択すればよい。
【００３８】
このような特定鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸の製造方法については、すでに本出願と同一の出願人により提案されている（特願２００２−０４２００９）。この方法によれば、たとえば２量体から３０量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。そこで本発明においては、この方法を使用することにより、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴマーを直接的に調製することができる。
化合物Ｏ＝Ｒ
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、その末端カルボキシル基に特定の保護基を結合させる。その基として−ＯＲ基を供与できる化合物、すなわち、上記の一般式（３）で表される化合物、Ｏ＝Ｒ（Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）が、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基との反応のために使用される。なお「有機基」とは、有機化合物の中に含まれる原子団であり、基として振舞うものを指すとする。具体的には炭素および水素を有する鎖状または環状の基（いずれも置換されていてもよい。）であり、好ましくは脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基あるいはその組み合わせ（これらの基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。たとえば、アルキル基、フェニル基または含窒素芳香族複素環式基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であってもよい。
【００３９】
−ＯＲで表される基を供与し得る化合物、Ｏ＝Ｒは、下記の式（７）で表されるカルボニル含有化合物がより好ましく、上記Ｒ部分は、式（７）においてＣ（Ｒ^１）Ｒ^２に相当する。
【００４０】
【化１１】

【００４１】
（式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、Ｒ^２はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基であるか、これらの基以外の鎖状または環状の有機基、あるいはＲ^１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。）
式（７）で表される化合物として、後述するように特に好適である２つの化合物群およびそれらを使用する好ましい態様の系が確立されている。
【００４２】
上記式（７）において、Ｒ^１は、置換されていてもよい鎖状または環状の有機基である。Ｒ^１の基として、好ましくは、炭素および水素を有する基、具体的には脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基などが挙げられ、これらの基は置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよい脂肪族基として、たとえば低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基などが挙げられる。脂肪族基の炭素数は、特に限定されないが、一般的には１〜１２であり、好ましくは１〜６であり、特に好ましくは１〜４である。またその鎖型も特に限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。
【００４３】
置換基を有していてもよいアリール基は、炭素数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。アリール基の具体例として、フェニル基、トリール基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、キシリル基、メシチル基、フェナシル基、ベンズヒドリル基、キュメニル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００４４】
置換基を有していてもよいヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環である。ヘテロ環基の具体例として、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、トリアジニル、フラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピラニル、キノリル、イソキノリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアントレニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピペリジノ、モルホリノなどの基が挙げられる。これらのヘテロ環は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００４５】
上記の脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の具体例は、上記式（７）のＲ^２がとり得る原子または基として下記に挙げる基のうち、水素原子を除く基の例示と同じである。
これらの化合物の中で、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に保護基として結合し、そのオリゴマーの環化に際し都合よく脱離する基として、好ましくは電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが望ましい。具体的には、酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。特に好適な化合物群として、Ｒ^２がハロゲン原子であるハロゲン化アシルが挙げられる。とりわけ、Ｒ^１がハロゲン置換フェニル基である化合物が好ましい。これには、例えば２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、４−ヨードベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモベンゾイルブロミド、たとえば２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドなどが含まれる。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。これらのクロリド化合物が、上記の好適な２つの化合物群の１つを構成する。
【００４６】
Ｒ^２は、具体的にはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、鎖状（直鎖もしくは分岐）または環状のアルキル基、鎖状（直鎖もしくは分岐）または環状のアルケニル基、鎖状（直鎖もしくは分岐）または環状のアルキニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、カルボンアミド基、スルホンアミド基、スルファモイル基、スルファモイルアミノ基、Ｎ−アシルスルファモイル基、Ｎ−スルファモイルカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホンアミド基、スルホ基、メルカプト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アリールスルホニル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルホンアミド基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環基（例えば窒素、酸素およびイオウなどを少なくとも１個以上含み、３〜１２員環の単環、縮合環）、ヘテロ環オキシ基またはヘテロ環チオ基、あるいはその組み合わせである基などが挙げられる。
【００４７】
上記式（５）において、Ｒ^２の原子とＲ^１の原子とが結合することにより環構造を形成してもよい。この場合、Ｒ^２はＲ^１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。特にＲ^２が窒素原子含有基であり、かつその窒素原子がＲ^１の炭素原子と結合してヘテロ環、とりわけヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。そうしたヘテロ芳香環の化合物のうち、当該窒素が水素原子を結合しており、当該窒素に隣接してカルボニル基が存在するものが特に望ましい。これらには、具体的には、２−ピリドン類、２（３Ｈ）−ピラジノン類、オキサゾロン類、２−キノロン類、イソキノロン類、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン類、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン類、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン類などが挙げられる。
【００４８】
これらの化合物のうち、特に好ましく用いられるものとして、２−ピリドン類が示される。すなわち、２−ピリドン類は、上記ハロゲン化アシル類と並び、鎖状乳酸オリゴマーの選択的な環化に好都合な基を与え、もう１つの好適な化合物群として位置づけられる。具体的には、６−フェニル−２−ピリドン、４−メチル−６−フェニル−２−ピリドン、６−ベンジル−２−ピリドン、６−トリル−２−ピリドンなどが例示される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００４９】
式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーと式（３）で表される化合物との使用量のモル比は、特に限定されず、必要に応じて設定できる。その比は、好ましくは１：０．７〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０である。式（３）で表される化合物としてハロゲン化アシル類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し、１〜５当量、好ましくは１〜３当量、より好ましくは、１〜２．５当量である。また、式（３）で表される化合物としてピリドン類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し、１〜２０当量、好ましくは、５〜１２当量である。
化合物Ｒ ’ ＳＳＲ ’’
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、その末端カルボキシル基に特定の保護基を結合させる。その基として−ＳＲ’基を供与できる化合物、すなわち、上記の一般式（５）で表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、環状または鎖状の有機基である。）が、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基との反応のために使用される。
【００５０】
上記式（５）において、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、それぞれ鎖状または環状の基（いずれの基もさらに置換されていてもよい）である。具体的にはＲ’およびＲ’’の基として、それぞれ脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基またはその組み合わせが挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
【００５１】
置換基を有していてもよい脂肪族基として、脂肪族基の炭素数は、特に限定されないが、一般的には炭素数１〜１２であり、好ましくは炭素数１〜６であり、特に好ましくは炭素数１〜４である。その鎖型は特に限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。置換基を有していてもよい脂肪族基、その脂肪族基の置換基の具体例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて例示した基と同じである。
【００５２】
本発明におけるアリール基として、炭素数は６〜３０、好ましくは６〜２４、より好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。このようなアリール基の具体例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて例示したアリール基と同じである。
本発明におけるヘテロ環基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環である。ヘテロ環基の具体例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて例示したヘテロ環基と同じである。これらのヘテロ環基は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００５３】
上記のアリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の例は、上記Ｏ＝Ｒにおいて式（７）のＲ^２がとり得る原子または基として挙げた基のうち、水素原子を除く基と同じである。
Ｒ’およびＲ’’の基として、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に保護基として結合し、そのオリゴマーの環化に際し都合よく脱離する基が好ましく、特に電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが望ましい。具体的には、ＲおよびＲ′は、好ましくは芳香族基であり、特に好ましくは、Ｒ’およびＲ’’の基は１もしくは２個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基である。なかでもそのヘテロ原子として、少なくとも１個の窒素原子をもつものが好ましい。
【００５４】
したがって、式（５）で表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’として窒素を含有するヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。窒素を含有するヘテロ環の例として、上記に挙げたヘテロ環の他に、さらに２−ピリドン、２（３Ｈ）−ピラジノン、ピロリドン、オキサゾロン、キノロン、イソキノロン、チアゾロン、チアゾリドンなどが挙げられる。また縮合ヘテロ環として、例えばインドール、イソインドール、ピロリジン、インドリジン、インダゾール、プリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ベンゾジアゼピン、トリアゾールなどが挙げられる。
【００５５】
式（５）で表される化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’として特に好適な化合物には、２，２’−ジピリジルジスルフィド、２，２’−ビス−（４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル）イミダゾリルジスルフィド、ビス−ｐ−ブロモフェナシルジスルフィドなどが例示される。
式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーと式（５）で表される化合物との使用量のモル比は、特に限定されず、必要に応じて設定できる。その比は、好ましくは１：０．７〜１：５、より好ましくは１：１〜１：３、特に好ましくは１：１〜１：２である。
塩基
上記工程（ｉ）の反応は、式（３）で表される化合物、Ｏ＝Ｒを使用する場合、塩基の存在下で行われることが望ましい。おそらくその塩基は、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基がエステル化される際に触媒として作用すると考えられる。このような塩基として、無機塩基または有機塩基のいずれも使用できる。
【００５６】
無機塩基として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩などが挙げられる。
有機塩基としては、アンモニア；ピリジン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン系化合物；第４級アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ナフチルアミンまたはその置換体などのアミンなどが挙げられ、これらは単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００５７】
一般式（３）で表される化合物として、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったハロゲン化アシル類を使用する場合の塩基には、トリエチルアミンなどのアミン類が好ましい。そのアミン類の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは、１〜３当量である。式（３）で表される化合物として、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合の塩基には、トリエチルアミンなどのアミン類およびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムが好ましい。アミン類およびピリジニウム塩の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量である。
反応助剤
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったハロゲン化アシル類を使用する場合、工程（ｉｉ）の環化反応にはアミノピリジン類が用いられる。特に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が好ましい。これに対し、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合には、工程（ｉｉ）の環化反応には芳香族スルホン酸類、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−トルエンスルホン酸などが一緒に用いられる。出発物質に対するＤＭＡＰまたはｐ−トルエンスルホン酸などの使用量は、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量である。
【００５８】
他方、式（５）で表されるジスルフィド含有化合物を使用する場合、工程（ｉ）のエステル化反応において、触媒としてホスフィン類が用いられる。具体的にはトリフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エチル（フェニル）プロピルホスフィン、（フェニルスルフォニル）ホスフィン、クロロジフェニルホスフィン、ジヒドロキシフェニルホスフィンなどが挙げられる。このうちトリフェニルホスフィンが好ましく用いられる。その使用量は、一般に鎖状乳酸オリゴマーに対して、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量である。
溶媒
上記製造方法による反応は、通常、反応溶媒の存在下で実施される。その溶媒としては、特に式（５）で表されるジスルフィド含有化合物を使用する場合には、その反応が好ましくは低温条件下で実施されるため、溶媒そのものが凝固しないことが必要である。したがって、そのような条件下でも原料、反応助剤を溶解し、かつこれらの物質または生成物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。
【００５９】
具体的には、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどが例示される。
特に、反応物質の溶解性に優れ、かつ凝固点および沸点が比較的低い溶媒が好ましく用いられる。具体的にはベンゼン、キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、アセトニトリルなどが好適である。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
反応条件
式（３）で表される化合物、Ｏ＝Ｒを使用する場合、エステル形成の工程（ｉ）は、通常、４〜４０℃、好ましくは室温で行なわれる。次に環化の工程（ｉｉ）は、５０〜１３０℃、好ましくは７０〜１１０℃で行なわれる。他方、式（５）で表されるジスルフィド含有化合物、Ｒ’ＳＳＲ’’を使用する場合には、エステル形成の工程（ｉ）は、通常−１１０〜４０℃、好ましくは−１００〜４℃、より好ましくは−７８〜−５０℃で行なわれる。次に環化の工程（ｉｉ）では、通常４〜４０℃、好ましくは４〜３０℃、さらに好ましくは５〜２５℃で行なわれる。
【００６０】
反応圧力は、特に制約されず、通常は常圧でよい。反応雰囲気として、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を各工程において使用することができる。反応時間は、一概に決められないが、通常、工程（ｉ）が、１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間であり、また工程（ｉｉ）は１〜２４時間、好ましくは５〜１２時間である。
【００６１】
生成した環状乳酸オリゴマーの混合物は、精製することなくそのまま使用することができ、必要であればさらにそれを濃縮してもよい。あるいはその混合物から所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一化合物として単離してもよい。通常の分離方法、例えば、塩析、ろ過、液体クロマトグラフィーなどを利用することにより、未反応の出発物質、副生成物、他の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーなどから分離して、所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを純粋の状態で得ることができる。
【００６２】
本発明の製造方法に基づいて、特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーの混合物が生成する機構は、次のように考えられる。もっとも反応機構を説明する何らかの理論に対し、本発明はいかなる意味においても拘束されることはない。
上記工程（ｉ）において式（４）または（６）で表されるエステルが生成し、この中間体は通常、分離可能である。
【００６３】
【化１２】

【００６４】
あるいは、
【００６５】
【化１３】

【００６６】
続いて行なわれる工程（ｉｉ）により、ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーは、１分子を形成するように重合するとともに、おそらく「頭部から尾部への縮合」（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）方式の環化も起きる。その際に加わるｍ量体の分子数（すなわちｎ）に応じ、ｎ倍体の環状オリゴマーとして生成すると考えられる。このような選択的な環化が起きることにより、上記のように特異な組成の環状乳酸オリゴマー生成物を与える。
【００６７】
【発明の効果】
本発明の環状乳酸ｍｎ量体オリゴマーの混合物では、出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度および反応物質の種類を選択することにより、含まれる環状乳酸オリゴマーの種類および含量を調整することができる。
上記混合物から、特定鎖長を有する単一化合物の環状乳酸オリゴマーを効率よく単離することができ、この単一環状乳酸オリゴマーは各種原料、合成中間体、製剤原料、製剤添加物などとして利用が期待されている。
【００６８】
【実施例】
本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されることはない。
【００６９】
【実施例１】
【００７０】
【化１４】

【００７１】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸３量体０．１１７０ｇ（０．４９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液５ｍｌに、トリエチルアミン０．１５３５ｍｌ（２当量）を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド０．２５６１ｇ（２当量）のＴＨＦ溶液５ｍｌを加えて２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、トルエン２５０ｍｌで希釈した。０．３６６７ｇ（６当量）の４−ＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れて還流を行なった。高還流状態になったら、これに対し上記混合物の希釈トルエン溶液２５０ｍｌを、自動滴下装置を用いて５時間以上かけて滴下した。滴下終了後３０分間さらに還流を続け、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離したところ、環状乳酸３量体および環状乳酸６量体を含む混合物が０．０２３１ｇ、環状乳酸９量体オリゴマーの画分が０．００６６ｇ、これらのオリゴマーを含む混合物が０．０２５５ｇ得られた。環状乳酸９量体オリゴマーは、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で容易に単離できた。
【００７２】
上記の製造により生成したオリゴマーを含む画分のうち、主に環状乳酸３量体、環状乳酸６量体、環状乳酸９量体のオリゴマーを含む混合物の質量スペクトルを測定した（ＥＳＩ−ＭＳ法による。）。図３に示すように、それぞれの環状乳酸オリゴマーの分子イオンピークが、構成単位Ｃ_３Ｈ_４Ｏ_２の整数倍の分子量に相当するところに規則的に出現しており、それらの生成と存在が確認された。
【００７３】
【実施例２】
【００７４】
【化１５】

【００７５】
窒素雰囲気下、０℃で、０．１７３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の鎖状乳酸４量体の１．５ｍｌトルエン溶液に０．２７０ｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）の２， ２’−ビス−（４−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル）イミダゾリルジスルフィドの１．５ｍｌトルエン溶液を加え、０．１７８ｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンのトルエン溶液を加え１時間撹拌した。０℃に冷却したトルエン４５．５ｍｌを加えて得られた溶液を、メカニカルシリンジを使って、還流中のベンゼン９０ｍｌの中に５時間かけて滴下した。滴下終了後２時間還流を続け、室温に戻してから濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離したところ、粗収量８０％の環状物が得られた。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、鎖状乳酸３量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【図２】図２は、鎖状乳酸４量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【図３】図３は環状乳酸３量体オリゴマーの混合物の質量スペクトルを示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a unique mixture of cyclic lactic acid oligomers. Specifically, the present invention relates to a mixture of cyclic lactic acid oligomers including cyclic lactic acid oligomers having a specific degree of condensation.
[0002]
TECHNICAL BACKGROUND OF THE INVENTION
Various synthetic methods have been proposed so far in order to obtain cyclic lactic acid oligomers that are expected to be used in various applications.
In order to synthesize a single cyclic lactic acid oligomer having a desired chain length, for example, an attempt is made to sequentially synthesize a chain oligolactic acid having a target chain length on a solid phase and finally cyclize (for example, (Refer nonpatent literature 1.). In such a synthesis method, there is a problem that it is very complicated including protection of a functional group, and the final yield is also lowered and lacks practicality.
[0003]
A chain and / or cyclic lactic acid oligomer mixture having a condensation degree of 3 to 19 is synthesized by subjecting lactic acid to a dehydration condensation reaction under reduced pressure (see, for example, Patent Document 1). In this manufacturing method, it is difficult to control so that many cyclic polylactic acids to be produced have a constant composition. Therefore, the production method provided a mixture of chain and cyclic lactic acid polymers containing a high polymer and having a wide molecular weight distribution.
[0004]
A production method for obtaining only cyclic lactic acid oligomers without containing chain lactic acid oligomers has been disclosed by the applicant of the present application (see, for example, Patent Documents 2 and 3). The production method is a method in which dehydration polymerization is performed using lactide (3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione) produced by dehydration condensation of two molecules of lactic acid (Patent Document 2). In that case, only a cyclic lactic acid oligomer can be selectively obtained substantially by selecting an alkali metal compound as a catalyst and selecting the kind (patent document 3). The generated cyclic lactic acid oligomer has a chain length distribution in which the number of lactic acid units is changed to 2, 3, 4,..., And is a mixture of cyclic oligomers having different contents.
[0005]
If a product obtained by cyclizing a chain lactic acid polymer is a mixture of cyclic polymers having a relatively simple composition, a cyclic lactic acid oligomer having a specific chain length can be easily isolated as a single compound therefrom. . Such products are also needed for the development of new applications of cyclic lactic acid oligomers with specific chain lengths.
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-9-227388
[Patent Document 2]
WO01 / 21613A1 pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. 01 / 21612A1 Pamphlet
[Non-Patent Document 1]
Quistle O. (Kuisle O.), Quinoa E .; (Quinoa E.) and Rigella R. (Riguera R.) Organic Chemistry Journal (J. Org. Chem.), 1999, 64, p8063
[0007]
OBJECT OF THE INVENTION
An object of the present invention is to provide a mixture of cyclic lactic acid oligomers containing a cyclic lactic acid oligomer having a desired degree of condensation as a main component.
[0008]
SUMMARY OF THE INVENTION
The present inventors have developed a production method for directly synthesizing a chain lactic acid oligomer having a constant chain length as a single compound. Based on this, a method for cyclizing the chain lactic acid oligomer was also studied earnestly. As a result, according to the newly developed production method, a mixture with a specific composition is generated that contains a cyclic lactic acid oligomer whose chain length is a multiple of the condensation degree of the chain lactic acid oligomer as a raw material. .
[0009]
The outline of the present invention is as follows.
The mixture of cyclic lactic acid oligomers according to the present invention is a chain lactic acid m-mer oligomer represented by the formula (1) (m is an integer of 3 to 15).
[0010]
[Chemical 3]

[0011]
Is obtained by cyclization of n (n is an integer of 1 or more, and takes a value of 2 or more of these integers), and includes mn lactic acid units in the molecule. And a mixture of cyclic lactic acid oligomers represented by the following formula (2).
[0012]
[Formula 4]

[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The mixture of cyclic lactic acid oligomers of the present invention has mn lactic acid units in the molecule (m is an integer of 3 to 15. n is an integer of 1 or more, and two or more values among these integers. A mixture of cyclic lactic acid oligomers (generally represented by formula (2)). This mixture can be produced by the following steps (i) and (ii) using a single chain lactic acid m-mer oligomer as a starting material. As a result, the generated cyclic lactic acid oligomer is an n-fold of the chain lactic acid m-mer oligomer which is a raw material with respect to the chain length.
[0014]
(I) Formula (1)
[0015]
[Chemical formula 5]

[0016]
A terminal carboxyl group of a chain lactic acid m-mer oligomer represented by the formula (m is an integer of 3 to 15)
[0017]
[Chemical 6]

[0018]
(Wherein R is a cyclic or chain organic group)
[0019]
[Chemical 7]

[0020]
Form the
(Ii) Next, the obtained chain lactic acid m-mer oligomer (4) is preferably cyclized in the presence of a catalyst to obtain a cyclic lactic acid oligomer represented by the formula (2).
[0021]
[Chemical 8]

[0022]
Alternatively, the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer represented by the formula (1) is replaced by a compound instead of the compound represented by the above formula (3).
[0023]
[Chemical 9]

[0024]
(In the formula (5), R ′ and R ″ may be the same or different, and are cyclic or chain organic groups).
[0025]
Embedded image

[0026]
Form the
(Ii) The cyclic lactic acid oligomer (formula (2)) can also be obtained by cyclizing the n chain lactic acid m-mer oligomers obtained (formula (6)).
The degree of condensation of the produced cyclic lactic acid oligomer mn-mer (which is an n-fold of the m-mer) is 3-60 on average, preferably 3-24. In order to selectively obtain a cyclic lactic acid oligomer having a desired chain length, it is necessary to appropriately select the chain length of a single chain lactic acid m-mer oligomer as a starting material as described later.
[0027]
In the present specification, the “degree of condensation” means the number of lactic acid units as repeating units in the lactic acid condensate, and the degree of condensation is m in the case of m-mer. The “n-ploid” refers to a lactic acid oligomer containing n lactic acid m-mer oligomer skeletons as starting materials.
For example, when a cyclic lactic acid oligomer is synthesized according to the above method using a single compound of a chain lactic acid trimer oligomer as a starting material (m = 3), a trimer (n = 1), a hexamer ( n = 2), 9-mer (n = 3) as a main component, and 12-mer (n = 4), 15-mer (n = 5),..., 3n-mer cyclic lactic acid oligomer mixture (FIG. 1). However, the ratio in which each monomer is contained in it is not necessarily mutually the same.
[0028]
Similarly, starting from a single compound of a chain lactic acid tetramer oligomer (m = 4), the cyclic lactic acid oligomer produced as a result of the synthesis by the above production method is tetramer (n = 1), 8 amounts. A mixture containing a body (n = 2) and a 12-mer (n = 3) as a main component, and a 16-mer (n = 4)..., A 4n-mer is formed (FIG. 2). Also in this case, the proportions of each monomer are not necessarily the same. Further, in the above production method, a product having a composition in which a tetramer, a pentamer, a hexamer, a heptamer,.
[0029]
In general, the degree of condensation m of a lactic acid oligomer, the number that can be taken by a multiple n thereof, and the relationship with respect to the generated cyclic oligomer are as follows. If a single chain lactic acid m-mer is used as a starting material, the product of the cyclic lactic acid oligomer represented by the above formula (2) is an n-fold oligomer with respect to the m-mer, that is, the mn amount. It is a mixture of body oligomers (oligomers having mn lactic acid units). The reason why the mixture is formed is that n is an integer of 1 or more, and among these integers, n takes two or more values at the same time. Therefore, the condensation degree of the cyclic lactic acid oligomer contained in the resulting mixture does not take a continuous number such as m, m + 1, m + 2, m + 3..., And the condensation degree of the chain lactic acid m-mer oligomer as the starting material. It becomes a discrete distribution specified in.
[0030]
Thus, a cyclic lactic acid oligomer having a specific chain length is contained as a main component in the mixture of cyclic lactic acid mnmer oligomers. Isolating a single cyclic lactic acid oligomer having the desired degree of condensation from such a relatively simple composition mixture is compared to isolating from a cyclic lactic acid oligomer mixture with a continuously varying chain length distribution. This is considered to be much easier. When attempting to separate and purify each oligomer component from the above mixture by means such as liquid chromatography, the molecular properties between the tetramer, pentamer, and hexamer are close to each other. Often, the separation of is insufficient. On the other hand, for example, between tetramer, octamer, 12mer and the like, the difference in molecular weight, including the difference in molecular weight, becomes large, so that good separation can be expected. Therefore, a desired single cyclic lactic acid oligomer can be efficiently isolated from the mixture of cyclic lactic acid oligomers of the present invention.
[0031]
In order to develop various uses of lactic acid oligomers, a cyclic lactic acid oligomer having a specific chain length is not a mixture of chain polylactic acid and / or cyclic polylactic acid having different chain lengths as a single compound. It is desirable to separate and develop its use. In the mixture of cyclic lactic acid oligomers of the present invention, the composition of the mixture can be determined by selecting the type of chain m-mer lactic acid oligomer of the starting material or the type of reactant represented by formula (3) or (5). It is also possible to adjust the degree of condensation of the cyclic lactic acid oligomer, that is, the size of the ring comprising the lactic acid skeleton.
[0032]
Since the compound contained in the mixture of the cyclic lactic acid oligomer of the present invention has an asymmetric carbon, its stereoisomer exists. Each isomer as well as mixtures containing two or more isomers in any proportion are also mixtures of the present invention. That is, the compound contained in the mixture of the cyclic lactic acid oligomer of the present invention includes a mixture of various optical isomers such as an optically active substance, a racemate and a diastereomer, and an isolated product thereof. In the present invention, the configuration of the oligomer depends on the configuration of the lactic acid unit in the oligomer used as a raw material. Specifically, the configuration of the oligomer of the present invention varies depending on whether the L-form, D-form or racemic form is used as the lactic acid unit in the oligomer used as a raw material. In the present invention, it is generally preferable to use the L-form configuration of the lactic acid unit.
[0033]
Similarly, various salts (sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, zinc salt, etc.), hydrates, solvates, and crystalline polymorphic substances for the above oligomer are also used in the cyclic form of the present invention. It is within the range of a mixture of lactic acid oligomers.
Production method
The above production method includes at least an ester formation step (i) and a cyclization step (ii). There are two types of compounds depending on which one of the compound represented by O = R and the disulfide-containing compound represented by R′SSR ″ is used as the compound to be reacted with the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer in the step (i). There is a way. The reaction conditions and the substances used in each case are not necessarily the same.
[0034]
In step (i), the terminal carboxyl group of the chain lactic acid m-mer oligomer represented by the formula (1) (m is an integer of 3 to 15) is reacted with the compound represented by O = R. Let This reaction is preferably carried out in the presence of a base. An active group —OR is bonded to the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer to form a chain lactic acid m-mer oligomer ester represented by the formula (4).
[0035]
In the next step (ii), the chain lactic acid m-mer oligomer ester is cyclized, preferably in the presence of a catalyst. The n chain lactic acid m-mer oligomer ester is selectively cyclized by elimination of the —OR group from the terminal carboxyl group ester —COOR. As a result, a mixture of cyclic lactic acid mnmer oligomers (represented by the formula (2), where n is a multiple of the mer) is formed.
[0036]
On the other hand, when the disulfide-containing compound R′SSR ″ represented by the formula (5) is used instead of the compound represented by O═R in the formula (3) in the step (i), become that way.
In step (i), the terminal carboxyl group of the chain lactic acid m-mer oligomer represented by formula (1) (m is an integer of 3 to 15) is converted to R′SSR ″ (formula (5) ). This reaction is usually preferably carried out at a low temperature (−100 to 4 ° C.) in the presence of phosphines. The active group -SR 'is bonded to the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer to form a thiol ester of the chain lactic acid m-mer oligomer represented by the formula (6). This intermediate can usually be isolated.
[0037]
In the next step (ii), the thiol ester of the chain lactic acid m-mer oligomer is stirred for a predetermined time, preferably in the presence of a catalyst at room temperature or lower. The thiol ester of n chain lactic acid m-mer oligomers is selectively cyclized by elimination of the -SR 'group from the terminal carboxyl group thioester, -COSR'. As a result, a product represented by the formula (2), that is, a mixture of cyclic lactic acid mnmer oligomers (n is a multiple of mmer) is obtained.
Linear lactic acid oligomer
In the said manufacturing method, the single compound of the chain | strand-shaped lactic acid oligomer represented by Formula (1) is used as a starting material for synthesize | combining cyclic lactic acid oligomer (2). As the chain lactic acid oligomer, any chain lactic acid m-mer condensate can be started, and m is an integer of 2 or more. Specifically, m is an integer of 2 to 30, for example, and is usually an integer of 3 to 15, preferably 3 to 10, more preferably 3 to 6. In practice, in order to obtain a cyclic lactic acid oligomer having a desired chain length, it is desirable to appropriately select the chain length of a single compound chain lactic acid oligomer as a raw material. The selection may be made in consideration of the degree of condensation m of the starting material and the relationship in which the product is n-fold of the starting material.
[0038]
About the manufacturing method of the linear oligolactic acid which has such a specific chain length, the same applicant as this application has already been proposed (Japanese Patent Application No. 2002-042009). According to this method, for example, a chain lactic acid oligomer having a constant chain length between a dimer and a 30-mer can be directly synthesized as a single compound. Therefore, in the present invention, by using this method, a chain lactic acid oligomer desirable as a starting material can be directly prepared.
Compound O = R
Prior to cyclization of the chain lactic acid oligomer, a specific protecting group is bonded to the terminal carboxyl group. A compound capable of providing an -OR group as the group, that is, a compound represented by the above general formula (3), O = R (R is a cyclic or chain organic group) is a chain lactic acid oligomer. Used for the reaction with the terminal carboxyl group. The “organic group” is an atomic group contained in an organic compound and refers to an entity that acts as a group. Specifically, it is a chain or cyclic group having carbon and hydrogen (both may be substituted), preferably an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group or a combination thereof (these groups are substituted). Which may have a group). For example, it may be an alkyl group, a phenyl group, or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group (these groups may have a substituent).
[0039]
The compound capable of donating a group represented by —OR, O═R is more preferably a carbonyl-containing compound represented by the following formula (7), and the R moiety is represented by C (R¹) R²It corresponds to.
[0040]
Embedded image

[0041]
(Wherein R¹Is a chain-like or cyclic organic group which may have a substituent, and R²Is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an amino group, a chain or cyclic organic group other than these groups, or R¹It is a chain-like organic group that forms a ring structure by bonding to the above atoms. )
As the compound represented by the formula (7), two compound groups which are particularly suitable as described later and a system of a preferred embodiment using them are established.
[0042]
In the above formula (7), R¹Is a linear or cyclic organic group which may be substituted. R¹The group preferably includes a group having carbon and hydrogen, specifically, an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group and the like, and these groups may have a substituent.
Examples of the aliphatic group which may have a substituent include a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, a lower Examples thereof include an alkylsulfinyl group and a lower alkylsulfonyl group. Although carbon number of an aliphatic group is not specifically limited, Generally it is 1-12, Preferably it is 1-6, Most preferably, it is 1-4. The chain type is not particularly limited, and may be a straight chain, a branched chain, a cyclic chain, or a combination thereof.
[0043]
The aryl group which may have a substituent is an aryl group having 6 to 24 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, and this aryl group may have one or more substituents. Specific examples of the aryl group include phenyl group, tolyl group, naphthyl group, benzyl group, phenethyl group, xylyl group, mesityl group, phenacyl group, benzhydryl group, cumenyl group, naphthylmethyl group and the like.
[0044]
The heterocyclic group which may have a substituent is a 5- to 10-membered saturated or unsaturated monocyclic or condensed ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom or phosphorus atom. . Specific examples of the heterocyclic group include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, phthalazinyl, triazinyl, furanyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathinyl, pyranyl, quinolyl, isoquinolyl, Examples include furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiantenyl, triazolyl, benzimidazolyl, piperidino, morpholino and the like. These heterocycles may have one or more substituents.
[0045]
Specific examples of the substituent that the aliphatic group, aryl group or heterocyclic group may have include R in the above formula (7).²Among the groups listed below as the atoms or groups that can be taken, it is the same as the examples of the groups excluding the hydrogen atom.
Among these compounds, those containing a substituent having an electron-withdrawing property as a group that binds to the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer as a protective group and is conveniently removed upon cyclization of the oligomer Is desirable. Specifically, an acid halide or a compound similar thereto is preferable. As a particularly preferred group of compounds, R²An acyl halide in which is a halogen atom. In particular, R¹Are preferably halogen-substituted phenyl groups. For example, 2,6-dichlorobenzoyl chloride, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, 4-iodobenzoyl chloride, 2,4,6-tribromobenzoyl bromide, such as 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Etc. are included. These are used alone or in combination of two or more. These chloride compounds constitute one of the two preferred groups of compounds described above.
[0046]
R²Is specifically a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), hydroxyl group, carboxyl group, nitro group, nitroso group, amino group, chain (straight or branched) or cyclic alkyl group, Chain (linear or branched) or cyclic alkenyl group, chain (linear or branched) or cyclic alkynyl group, acyl group, acyloxy group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonyloxy group, Alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, carbamoyloxy group, carbonamido group, sulfonamido group, sulfamoyl group, sulfamoylamino group, N-acylsulfamoyl group, N-sulfamoylcarbamoyl group, alkylsulfinyl group, alkyl Sulfonyl group, alkyl sulfone Group, sulfo group, mercapto group, thiocyanato group, isothiocyanato group, aryl group, aryloxy group, aryloxycarbonyl group, aryloxycarbonyloxy group, arylsulfonyl group, aryloxycarbonylamino group, arylsulfinyl group, arylsulfonyl group An arylsulfonamido group, an alkylthio group, an arylthio group, a heterocyclic group (for example, containing at least one nitrogen, oxygen, sulfur, etc., a 3- to 12-membered monocyclic or condensed ring), a heterocyclic oxy group or a heterocyclic ring Examples thereof include a thio group or a group that is a combination thereof.
[0047]
In the above formula (5), R²Atoms and R¹A ring structure may be formed by bonding to the above atoms. In this case, R²Is R¹It is a chain-like organic group that forms a ring structure by bonding to the above atoms. Especially R²Is a nitrogen atom-containing group, and the nitrogen atom is R¹A compound in which a heterocycle, especially a heteroaromatic ring, is bonded to the carbon atom is preferably used. Among such heteroaromatic compounds, those in which the nitrogen is bonded to a hydrogen atom and a carbonyl group is present adjacent to the nitrogen are particularly desirable. Specific examples thereof include 2-pyridones, 2 (3H) -pyrazinones, oxazolones, 2-quinolones, isoquinolones, pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1,4- Examples include dihydro-2H-indol-2-ones, 1,7-dihydro-6H-purin-6-ones, 3H-1,2,4-triazole-3,5 (4H) -diones, and the like.
[0048]
Among these compounds, 2-pyridones are particularly preferably used. That is, 2-pyridones, together with the above acyl halides, provide groups that are convenient for the selective cyclization of chain lactic acid oligomers, and are positioned as another preferred group of compounds. Specifically, 6-phenyl-2-pyridone, 4-methyl-6-phenyl-2-pyridone, 6-benzyl-2-pyridone, 6-tolyl-2-pyridone and the like are exemplified. These are used alone or in combination of two or more.
[0049]
The molar ratio of the amount of the chain lactic acid oligomer represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (3) is not particularly limited and can be set as necessary. The ratio is preferably 1: 0.7 to 1:20, more preferably 1: 1 to 1:10. When acyl halides are used as the compound represented by the formula (3), the amount used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1 to 2 relative to the starting material. .5 equivalents. Moreover, when using pyridones as a compound represented by Formula (3), the usage-amount is 1-20 equivalent normally with respect to a starting material, Preferably, it is 5-12 equivalent.
Compound R ' SSR ''
Prior to cyclization of the chain lactic acid oligomer, a specific protecting group is bonded to the terminal carboxyl group. A compound capable of donating —SR ′ group as the group, that is, a compound represented by the above general formula (5), R′SSR ″ (wherein R ′ and R ″ may be the same or different; A cyclic or chain organic group) is used for the reaction with the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer.
[0050]
In the above formula (5), R ′ and R ″ may be the same or different, and each is a chain or cyclic group (any group may be further substituted). Specific examples of R ′ and R ″ groups include an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, and combinations thereof. These groups may have a substituent.
[0051]
As the aliphatic group which may have a substituent, the carbon number of the aliphatic group is not particularly limited, but is generally 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly Preferably it is C1-C4. The chain type is not particularly limited, but may be a straight chain, a branched chain, a cyclic chain, or a combination thereof. Specific examples of the aliphatic group which may have a substituent and the substituent of the aliphatic group are the same as the groups exemplified in the above O═R.
[0052]
The aryl group in the present invention is an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, preferably 6 to 24 carbon atoms, more preferably 6 to 12 carbon atoms, and this aryl group may have one or more substituents. Specific examples of such an aryl group are the same as the aryl groups exemplified in the above O═R.
The heterocyclic group in the present invention is a 5- to 10-membered saturated or unsaturated monocyclic or condensed ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom or phosphorus atom. Specific examples of the heterocyclic group are the same as the heterocyclic groups exemplified in the above O═R. These heterocyclic groups may have one or more substituents.
[0053]
Examples of the substituent that the above aryl group or heterocyclic group may have include R in the formula (7) in the above O = R.²Among the groups listed as possible atoms or groups, is the same as the group other than the hydrogen atom.
As the group of R ′ and R ″, a group which is bonded as a protective group to the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer and is conveniently removed upon cyclization of the oligomer is preferable, and particularly a substituent having an electron-withdrawing character. It is desirable to include Specifically, R and R ′ are preferably aromatic groups, particularly preferably the groups R ′ and R ″ are 5- to 10-membered aromatic heterocycles containing 1 or 2 heteroatoms. It is a cyclic group. Of these, those having at least one nitrogen atom as the heteroatom are preferred.
[0054]
Therefore, a compound represented by the formula (5) and a compound forming a heteroaromatic ring containing nitrogen as R′SSR ″ are preferably used. Examples of the nitrogen-containing heterocycle include 2-pyridone, 2 (3H) -pyrazinone, pyrrolidone, oxazolone, quinolone, isoquinolone, thiazolone, thiazolidone and the like in addition to the heterocycles listed above. Examples of the condensed heterocycle include indole, isoindole, pyrrolidine, indolizine, indazole, purine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, carbazole, phenanthridine, acridine, phenanthroline, phenazine, phenothiazine, phenoxazine, benzodiazepine, and triazole. It is done.
[0055]
Compounds represented by the formula (5), particularly suitable as R′SSR ″ include 2,2′-dipyridyl disulfide and 2,2′-bis- (4-tert-butyl-N-isopropyl) imidazolyl. Examples include disulfide and bis-p-bromophenacyl disulfide.
The molar ratio of the amount of the chain lactic acid oligomer represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (5) is not particularly limited, and can be set as necessary. The ratio is preferably 1: 0.7 to 1: 5, more preferably 1: 1 to 1: 3, particularly preferably 1: 1 to 1: 2.
base
The reaction in the step (i) is preferably performed in the presence of a base when the compound represented by the formula (3), O = R, is used. Perhaps the base acts as a catalyst when the terminal carboxyl group of the chain lactic acid oligomer is esterified. As such a base, either an inorganic base or an organic base can be used.
[0056]
Inorganic bases include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, hydrides, carbonates, bicarbonates, and the like.
Examples of the organic base include ammonia; pyridine compounds such as pyridine, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 4-dimethylaminopyridine; quaternary ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, methylethylamine, diisopropylethylamine, aniline, naphthylamine. Or amines, such as its substitution, etc. are mentioned, and these are used individually or in combination of 2 or more.
[0057]
As the compound represented by the general formula (3), an amine such as triethylamine is preferable as a base when an acyl halide such as 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride is used. The amount of amine used is usually 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents relative to the starting material. As the compound represented by the formula (3), as the base when pyridones such as 6-phenyl-2-pyridone are used, amines such as triethylamine and 2-chloro-1-methylpyridinium iodide are preferable. The amount of amines and pyridinium salt used is usually 1-30 equivalents, preferably 10-20 equivalents, relative to the starting material.
Reaction aid
When acyl halides such as 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride are used, aminopyridines are used in the cyclization reaction in step (ii). 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) is particularly preferable. On the other hand, when pyridones such as 6-phenyl-2-pyridone are used, aromatic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and o-toluenesulfonic acid are used for the cyclization reaction in step (ii). Used together. The amount of DMAP or p-toluenesulfonic acid used for the starting material is 0.01 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
[0058]
On the other hand, when the disulfide-containing compound represented by the formula (5) is used, phosphines are used as a catalyst in the esterification reaction in the step (i). Specific examples include triphenylphosphine, methoxydiphenylphosphine, ethyl (phenyl) propylphosphine, (phenylsulfonyl) phosphine, chlorodiphenylphosphine, and dihydroxyphenylphosphine. Of these, triphenylphosphine is preferably used. The amount used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, with respect to the chain lactic acid oligomer.
solvent
The reaction by the above production method is usually carried out in the presence of a reaction solvent. As the solvent, particularly when the disulfide-containing compound represented by the formula (5) is used, the reaction is preferably carried out under a low temperature condition, so that the solvent itself needs not to be solidified. Therefore, there is no particular limitation as long as it is a solvent that dissolves the raw materials and reaction aids under such conditions and does not react with these substances or products.
[0059]
Specific examples include ketone solvents, nitrile solvents, hydrocarbon solvents, ether solvents, ester solvents, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, dichloroethylene, trichloroethylene, N, N-dimethylformamide, pyridine, and the like. .
In particular, a solvent having excellent solubility of the reactant and a relatively low freezing point and boiling point is preferably used. Specifically, benzene, xylene, toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, dichloromethane, ethylene chloride, trichloroethylene, acetonitrile and the like are preferable. These solvents are used alone or in combination of two or more.
Reaction conditions
When using the compound represented by the formula (3), O = R, the step (i) of ester formation is usually performed at 4 to 40 ° C, preferably at room temperature. Next, the cyclization step (ii) is carried out at 50 to 130 ° C, preferably 70 to 110 ° C. On the other hand, when the disulfide-containing compound represented by formula (5), R′SSR ″ is used, the step (i) of ester formation is usually −110 to 40 ° C., preferably −100 to 4 ° C., More preferably, it is carried out at -78 to -50 ° C. Next, in the cyclization step (ii), the reaction is usually performed at 4 to 40 ° C, preferably 4 to 30 ° C, more preferably 5 to 25 ° C.
[0060]
The reaction pressure is not particularly limited, and may usually be normal pressure. As the reaction atmosphere, an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas can be used in each step. The reaction time is not generally determined, but usually, step (i) is 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours, and step (ii) is 1 to 24 hours, preferably 5 to 12 hours. It is.
[0061]
The produced mixture of cyclic lactic acid oligomers can be used as it is without purification, and if necessary, it may be further concentrated. Alternatively, a cyclic lactic acid oligomer having a desired chain length may be isolated from the mixture as a single compound. Separation from unreacted starting materials, by-products, cyclic lactic acid oligomers with other chain lengths, etc. by using usual separation methods such as salting out, filtration, liquid chromatography, etc. A cyclic lactic acid oligomer having a length can be obtained in a pure state.
[0062]
Based on the production method of the present invention, the mechanism for producing a mixture of cyclic lactic acid oligomers having a specific chain length is considered as follows. However, for any theory that explains the reaction mechanism, the present invention is not bound in any way.
In the step (i), an ester represented by the formula (4) or (6) is generated, and this intermediate is usually separable.
[0063]
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[0064]
Or
[0065]
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[0066]
Subsequent step (ii) causes the n chain lactic acid m-mer oligomers to polymerize to form one molecule and possibly “head-to-tail condensation” (head-to-tail condensation). ) Cyclization also occurs. Depending on the number of molecules of the m-mer added at that time (i.e., n), it is considered to be produced as an n-fold cyclic oligomer. By such selective cyclization, a cyclic lactic acid oligomer product having a specific composition as described above is obtained.
[0067]
【The invention's effect】
In the mixture of cyclic lactic acid mnomer oligomers of the present invention, the type and content of cyclic lactic acid oligomers contained are adjusted by selecting the degree of condensation of the starting chain lactic acid m-mer oligomer and the type of reactant. Can do.
A single compound cyclic lactic acid oligomer having a specific chain length can be efficiently isolated from the above mixture, and this single cyclic lactic acid oligomer can be used as various raw materials, synthetic intermediates, pharmaceutical raw materials, pharmaceutical additives and the like. Expected.
[0068]
【Example】
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0069]
[Example 1]
[0070]
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[0071]
Under an argon atmosphere, 0.1535 g (2 equivalents) of triethylamine was added to 5 ml of a THF (tetrahydrofuran) solution of 0.1170 g (0.4996 mmol) of chain lactic acid trimer at room temperature, and 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride was further added. 5 ml of a solution of 0.2561 g (2 equivalents) in THF was added and stirred for 2 hours. The resulting mixture was filtered under an argon atmosphere and then diluted with 250 ml of toluene. 0.3667 g (6 equivalents) of 4-DMAP was dissolved in 50 ml of toluene and refluxed. When it reached a high reflux state, 250 ml of the diluted toluene solution of the above mixture was dropped over 5 hours or more using an automatic dropping device. Refluxing was further continued for 30 minutes after the completion of dropping, and the mixture was cooled to room temperature after the refluxing. This was concentrated and isolated by column chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 15: 4). As a result, 0.0231 g of a mixture containing cyclic lactic acid trimer and cyclic lactic acid hexamer was obtained, and 9 amounts of cyclic lactic acid were obtained. The body oligomer fraction was 0.0066 g, and 0.0255 g of a mixture containing these oligomers was obtained. The cyclic lactic acid 9-mer oligomer could be easily isolated by column chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 15: 4).
[0072]
Among the fractions containing oligomers produced by the above production, the mass spectrum of a mixture mainly containing oligomers of cyclic lactic acid trimer, cyclic lactic acid hexamer, and cyclic lactic acid 9-mer was measured (by ESI-MS method). .) As shown in FIG. 3, the molecular ion peak of each cyclic lactic acid oligomer is the structural unit C₃H₄O₂It appeared regularly at a position corresponding to a molecular weight that is an integer multiple of.
[0073]
[Example 2]
[0074]
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[0075]
0.270 g (0.675 mmol) of 2,2′-bis- (4-t) in a 1.5 ml toluene solution of 0.173 g (0.45 mmol) of chain lactic acid tetramer at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere. -Butyl-N-isopropyl) imidazolyl disulfide in 1.5 ml toluene was added, 0.178 g (0.675 mmol) of triphenylphosphine in toluene was added and stirred for 1 hour. A solution obtained by adding 45.5 ml of toluene cooled to 0 ° C. was dropped into 90 ml of refluxing benzene over 5 hours using a mechanical syringe. After completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for 2 hours, returned to room temperature, concentrated, and isolated by column chromatography (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 15: 4) to obtain a cyclic product with a crude yield of 80%. .
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the synthesis of a cyclic lactic acid oligomer from a chain lactic acid trimer.
TEA is triethylamine, DMAP is 4-N, N-dimethylaminopyridine, and toluene is toluene. refl means reflux.
FIG. 2 shows the synthesis of a cyclic lactic acid oligomer from a chain lactic acid tetramer.
TEA is triethylamine, DMAP is 4-N, N-dimethylaminopyridine, and toluene is toluene. refl means reflux.
FIG. 3 shows a mass spectrum of a mixture of cyclic lactic acid trimer oligomers.

Claims (1)

A chain lactic acid m-mer oligomer represented by the formula (1) (m is an integer of 3 to 15).

Is obtained by cyclization of n (n is an integer of 1 or more, and takes a value of 2 or more of these integers), and includes mn lactic acid units in the molecule. A mixture of cyclic lactic acid oligomers represented by the following formula (2).

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