【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、アンモニア吸収阻害組成物に関する。さらに詳しくは、この発明は、アルドン酸、その非毒性塩および／または分子内エステル化合物の少なくとも１つを有効成分として含有するアンモニア吸収阻害組成物、該組成物を含む医薬品、食品または飼料、ならびに、これらをヒトまたは動物に与えることからなる高アンモニア血症および／または肝機能低下の予防または治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
元来、肝臓は、生体内の恒常性を保つために、血液中の有毒な物質や過剰な物質を代謝して、全身に運ばれる血液を正常化する作用を担っている。このため、肝機能の低下によって上記の作用が行われなくなると、有毒な物質や過剰な物質が血流にのって全身へと運ばれ、種々の症状を誘発することが知られている。
肝臓で代謝され、腎臓から排出される物質の一例はアンモニアである。通常、アンモニアは消化管から吸収されて門脈血を経由して肝臓に至り、無毒な尿素に代謝されるが、何らかの要因により肝臓の代謝機能が低下すると、アンモニアが尿素へと変換されることなく、血流にのって全身へと運ばれる。その結果、末梢血液中のアンモニア量が増加し、肝性脳症や高アンモニア血症が引き起こされる。
【０００３】
血中のアンモニア量を低下させる方法として、腸内環境を整えてアンモニアの発生量を抑えるか、腸内に発生したアンモニアを早期に排泄するか、あるいは腸内のアンモニア吸収を抑制する方法などが考えられる。
しかし、アンモニア発生量は腸内環境が良好になってもゼロにすることはできない。
【０００４】
また、オリゴ糖であるラクツロースやラフィノース、糖アルコールのラクチトールによって腸内のｐＨを低下させ、アンモニアを早期に排泄できることが知られている（特許文献１および２参照）。
しかしながら、これらの物質は甘味が強く、多量の摂取が困難であったり、患者によっては所望の効果を発揮し得ない場合がある。さらに、腸内ｐＨの低下により下痢症が起こることがあり、他の必要な栄養素の吸収を困難にするだけでなく、徐々に腸管を衰弱させる恐れがある。
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−１９４９７５号公報
【特許文献２】特開平１１−１８９５３８号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下、腸内に生成したアンモニアの吸収、血流への移行を抑制する物質の開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討を行った結果、グルコン酸等のアルドン酸が腸内でのアンモニア吸収を抑制することを見出した。
したがって、本発明によれば、アルドン酸、その非毒性塩および／または分子内エステル化合物（以下、これらの化合物を総称して「アルドン酸類」という）の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とするアンモニア吸収阻害組成物、該組成物を含む医薬品、食品または飼料、ならびに、これらをヒトまたは動物に与えることからなる高アンモニア血症および／または肝機能低下の予防または治療方法が提供される。
【０００８】
グルコン酸に代表されるアルドン酸類は、天然に存在する有機酸で爽やかな酸味があり、腸内のｐＨを低下させることなく血中のアンモニア量を低下させることができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
この発明におけるアルドン酸は、Ｄ−体、Ｌ−体またはそれらの混合物のいずれでもよい。具体的には、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、タロン酸、アロン酸を挙げることができる。これらのうち、グルコン酸が特に好ましい。
アルドン酸の非毒性塩としては、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属との塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属との塩、銅、鉄または亜鉛のような遷移金属との塩が挙げられる。
【００１０】
また、アルドン酸の分子内エステル化合物としてはラクトン化合物が挙げられる。
したがって、本発明において、アルドン酸の非毒性塩としては、グルコン酸ナトリウムまたはグルコン酸カルシウムが特に好ましく、アルドン酸の分子内エステル化合物としては、グルコノデルタラクトンまたはグルコノガンマラクトンが特に好ましい。
【００１１】
これらのアルドン酸類は、それぞれ単独で、または２種以上の任意の組み合わせにより、血中のアンモニアの吸収を阻害する。
したがって、アルドン酸類は、それ自体で、または当該分野で公知の固体または液体の賦形剤とともに用いて、アンモニア吸収阻害組成物、特に高アンモニア血症、肝機能低下またはそれに伴う肝性脳症を予防もしくは治療するためのアンモニア吸収阻害組成物とすることができる。
【００１２】
固体の賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ゼラチン、澱粉が挙げられる。また、液体の賦形剤としては、例えば水、グリセリン、脂肪油、ソルビトールが挙げられる。
本発明のアンモニア吸収阻害組成物は、所望により、例えば塩化ベルベリン、オウバク末のような整腸剤、例えばオキシテトラサイクリン、ビコザマイシンのような抗菌剤、例えばプロピオン酸ナトリウムのような防カビ剤、例えばプラジクアンテル、イベルメクチンのような駆虫剤などの他の薬剤および／または抗酸化剤、色素、着香料、呈味料、酵素のような通常の添加剤を含んでいてもよく、常法により、散剤、顆粒剤、液剤、錠剤等の形態に製剤化することができる。
【００１３】
これらの組成物は、それ自体をヒトまたは動物に投与することができ、医薬品、食品または飼料として使用できる。あるいは、これらの組成物は、食品または飼料に添加してヒトまたは動物に投与することができ、それらに予め添加して用いるのが簡便であり、好ましい。
本発明のアンモニア吸収阻害組成物が添加されるべき食品および飼料は、一般に使用されているものであればよく、特に限定されない。
【００１４】
そのような食品の例としては、例えば錠剤形、粉末状、顆粒状、シロップ、カプセル状等の健康食品、パン類、菓子類、クッキー、ビスケットなどの穀類加工品、牛乳、ヨーグルト、アイスクリームなどの乳製品類、炭酸飲料、清涼飲料、果汁入り清涼飲料、果汁入り飲料、薬系ドリンクなどの飲料、大豆、魚肉、畜肉などを使用した惣菜や加工食品などが挙げられる。
【００１５】
また、飼料の一例としては、とうもろこし、米、麦、マイロ、大豆粕、ふすま、脱脂米ぬか、魚粉、脱脂粉乳、乾燥ホエー、油脂、アルファルファミール、北洋ミール、大豆油脂、粉末精製牛脂、小麦粉、なたね油脂、肉骨粉（フェザーミール）、動物性油脂、リン酸カルシウム、コーングルテンミール、糖蜜、コーンジャームミール、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、塩化ナトリウム、塩化コリン、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸等）、アミノ酸類（リジン、メチオニン等）、微量無機塩類（硫酸マグネシウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸亜鉛、ヨウ化カリウム、硫酸コバルト等）、生菌剤などを適宜混合して調製したものが挙げられる。
【００１６】
アルドン酸類は、対象とするヒトまたは動物の種類および体重などにもよるが、医薬品、食品または飼料に添加して用いる場合には、一般に０．０１〜１０．０ｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５．０ｇ／ｋｇの割合で用いられる。
この発明は、さらに前記の組成物または該組成物を含む医薬品、食品もしくは飼料をヒトまたは動物に与えることからなる高アンモニア血症および／または肝機能低下の予防または治療方法を提供する。
【００１７】
この方法が適用される動物は通常の家畜や愛玩動物であり、牛、豚、馬、羊、山羊、犬、猫のような哺乳動物および家禽のような鳥類などが挙げられる。
この発明の組成物または該組成物を含む医薬品、食品または飼料は、これらの動物に通常の方法で与えることができ、アルドン酸類を一般に０．１〜１０．０ｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜１０．０ｇ／ｋｇ／日の割合で用いて、血中のアンモニアの吸収を抑制することができる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例：
ラット（ＳＤ系、６週齢、雄）を用いて、グルコン酸ナトリウムの投与による門脈血中のアンモニア濃度の変化および大腸内容物のｐＨの変化を試験した。
ラットを飼育用固形飼料ＣＲＦ−１（チャールスリバー製）で２週間馴化した後、グルコン酸ナトリウム（藤沢薬品工業株式会社製、ＧＮＡ）投与群（０．７５、１．５および３ｇ／ｋｇ）、ラクチトール（和光純薬工業株式会社製）投与群（０．７５、１．５および３ｇ／ｋｇ）および水投与群の各６匹からなる７群に分け、各群に前記飼料を朝夕各１時間、制限給餌するとともに、グルコン酸ナトリウムまたはラクチトールならびに水を朝１回の強制経口投与で３日間連続して与えた。
【００１９】
最終投与から６時間後にラットを解剖し、門脈血を採取した。門脈血中のアンモニア濃度は除タンパク後にアンモニアテストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用いて測定し、大腸内容物のｐＨは蒸留水で１０倍に希釈して測定した。
試験の結果を図１および２に示す。
【００２０】
図１に示すように、グルコン酸ナトリウム投与群の門脈血中のアンモニア濃度は全投与量についてラクチトール投与群より低く、特に１．５ｇ／ｋｇ投与量では有意な低下が見られた。
また、全群ともに下痢症は認められず、糞塊を形成していた。図２に示すように、大腸内容物のｐＨは、グルコン酸ナトリウム投与群で水投与群との差異が小さく、ラクチトール投与群では有意なｐＨ低下が認められた。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によれば、アルドン酸、その非毒性塩および／または分子内エステル化合物の少なくとも１つを有効成分として含有するアンモニア吸収阻害組成物、該組成物を含む医薬品、食品または飼料、ならびに、これらをヒトまたは動物に与えることからなる高アンモニア血症および／または肝機能低下の予防または治療方法が提供される。
本発明におけるアンモニア吸収阻害組成物は、腸内のｐＨを低下させることなく血中のアンモニアの吸収を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】門脈血中のアンモニア濃度の変化を示す。
【図２】大腸内容物のｐＨの変化を示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an ammonia absorption inhibiting composition. More specifically, the present invention relates to a composition for inhibiting ammonia absorption containing at least one of aldonic acid, a non-toxic salt thereof and / or an intramolecular ester compound as an active ingredient, a medicine, food or feed containing the composition, and And a method for preventing or treating hyperammonemia and / or decreased liver function, which comprises giving them to a human or animal.
[0002]
[Prior art]
Originally, the liver has a function of normalizing blood carried to the whole body by metabolizing toxic substances and excessive substances in blood in order to maintain homeostasis in a living body. For this reason, it is known that when the above-mentioned effects are not performed due to a decrease in liver function, a toxic substance or an excessive substance is carried to the whole body through the bloodstream and induces various symptoms.
An example of a substance that is metabolized in the liver and excreted by the kidney is ammonia. Normally, ammonia is absorbed from the gastrointestinal tract and reaches the liver via portal vein blood, where it is metabolized to non-toxic urea.However, when the metabolic function of the liver is reduced by any factor, ammonia is converted to urea. Instead, they are carried all over the bloodstream. As a result, the amount of ammonia in peripheral blood increases, causing hepatic encephalopathy and hyperammonemia.
[0003]
Methods to reduce the amount of ammonia in the blood include reducing the amount of ammonia generated by adjusting the intestinal environment, excreting the ammonia generated in the intestine early, or suppressing the absorption of ammonia in the intestine. Conceivable.
However, the amount of ammonia generated cannot be reduced to zero even if the intestinal environment becomes favorable.
[0004]
It is also known that lactulose and raffinose, which are oligosaccharides, and lactitol, which is a sugar alcohol, can lower intestinal pH and excrete ammonia at an early stage (see Patent Documents 1 and 2).
However, these substances have a strong sweet taste, and it is difficult to take a large amount of them, or some patients may not be able to exhibit a desired effect. In addition, lowering of intestinal pH can cause diarrhea, which not only makes it difficult to absorb other necessary nutrients, but can also gradually weaken the intestinal tract.
[0005]
[Patent Document 1] JP-A-10-194975 [Patent Document 2] JP-A-11-189538
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, development of a substance that suppresses absorption of ammonia generated in the intestine and transfer to the bloodstream is desired.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that aldonic acids such as gluconic acid suppress the absorption of ammonia in the intestine.
Therefore, according to the present invention, it is required that at least one of aldonic acid, a non-toxic salt thereof and / or an intramolecular ester compound (hereinafter, these compounds are collectively referred to as “aldonic acids”) is contained as an active ingredient. Disclosed are a composition for inhibiting ammonia absorption, a medicament, food or feed containing the composition, and a method for preventing or treating hyperammonemia and / or decreased liver function, which comprises giving the composition to a human or animal. You.
[0008]
Aldonic acids represented by gluconic acid are naturally occurring organic acids and have a refreshing acidity, and can reduce the amount of ammonia in blood without lowering intestinal pH.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The aldonic acid in the present invention may be any of a D-form, an L-form or a mixture thereof. Specific examples include gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, taronic acid, and allonic acid. Of these, gluconic acid is particularly preferred.
Non-toxic salts of aldonic acids include, for example, salts with alkali metals such as sodium or potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium or magnesium, and salts with transition metals such as copper, iron or zinc. No.
[0010]
In addition, examples of the intramolecular ester compound of aldonic acid include lactone compounds.
Therefore, in the present invention, sodium gluconate or calcium gluconate is particularly preferable as the non-toxic salt of aldonic acid, and glucono delta lactone or glucono gamma lactone is particularly preferable as the intramolecular ester compound of aldonic acid.
[0011]
These aldonic acids inhibit the absorption of ammonia in blood by themselves or in any combination of two or more.
Thus, aldonic acids, by themselves or with solid or liquid excipients known in the art, prevent ammonia absorption inhibition compositions, especially hyperammonemia, hepatic impairment or associated hepatic encephalopathy. Alternatively, it can be an ammonia absorption inhibiting composition for treatment.
[0012]
Solid excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, corn starch, gelatin, starch. Examples of the liquid excipient include water, glycerin, fatty oil, and sorbitol.
The ammonia absorption inhibiting composition of the present invention may optionally contain an anti-intestinal agent such as berberine chloride and powdered oak, for example, an antibacterial agent such as oxytetracycline and bicosamycin, a fungicide such as sodium propionate, for example, praziquantel, ivermectin. And may contain other additives such as anthelmintic agents and / or antioxidants, pigments, flavors, flavors, and ordinary additives such as enzymes. Powders, granules, It can be formulated into liquids, tablets and the like.
[0013]
These compositions can themselves be administered to humans or animals and can be used as medicaments, foods or feeds. Alternatively, these compositions can be added to food or feed and administered to humans or animals, and it is convenient and preferable to add them in advance to them.
Foods and feeds to which the ammonia absorption inhibiting composition of the present invention is to be added are not particularly limited as long as they are commonly used.
[0014]
Examples of such foods include health foods such as tablets, powders, granules, syrups, capsules, and the like, breads, confectioneries, processed cereals such as cookies and biscuits, milk, yogurt, ice cream, and the like. Dairy products, carbonated drinks, soft drinks, juice-containing soft drinks, fruit-containing drinks, drinks such as pharmaceutical drinks, and prepared foods and processed foods using soybean, fish meat, animal meat, and the like.
[0015]
Examples of feed include corn, rice, wheat, milo, soybean meal, bran, skim rice bran, fish meal, skim milk powder, dried whey, oil, fat, alfalfa meal, Hokuyo meal, soybean oil, powder refined tallow, flour, and rapeseed oil and fat. , meat and bone meal (Feather meal), animal fat, calcium phosphate, corn gluten meal, molasses, corn germ meal, calcium carbonate, tricalcium phosphate, sodium chloride, choline chloride, vitamins (vitamin A, vitamin B 1, vitamin B 2, vitamin B 6, vitamin B 12, vitamin D, vitamin E, calcium pantothenate, nicotinamide, folic acid), amino acids (lysine, methionine, etc.), trace inorganic salts (magnesium sulfate, iron sulfate, copper sulfate, Zinc sulfate, potassium iodide, cobalt sulfate, etc.) Mixing the appropriate include those prepared.
[0016]
The aldonic acid is generally 0.01 to 10.0 g / kg, preferably 0.1 g / kg when used in the form of a drug, food or feed, although it depends on the type and weight of the target human or animal. It is used at a rate of up to 5.0 g / kg.
The present invention further provides a method for preventing or treating hyperammonemia and / or impaired liver function, comprising providing a human or animal with the composition or a pharmaceutical, food or feed containing the composition.
[0017]
The animals to which this method is applied are ordinary domestic animals and companion animals, and include mammals such as cows, pigs, horses, sheep, goats, dogs and cats, and birds such as poultry.
The composition of the invention or a medicament, food or feed comprising the composition can be given to these animals in the usual manner, and generally comprises 0.1 to 10.0 g / kg / day of aldonic acids, preferably 0 to 10 g / kg / day. When used at a rate of 0.5 to 10.0 g / kg / day, the absorption of ammonia in blood can be suppressed.
[0018]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
Example:
Using rats (SD strain, 6 weeks old, male), the change of ammonia concentration in portal vein blood and the change of pH of colon contents by administration of sodium gluconate were examined.
Rats were acclimated for 2 weeks with cultivation solid feed CRF-1 (manufactured by Charles River), and then administered with sodium gluconate (GNA, manufactured by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) (0.75, 1.5 and 3 g / kg), Lactitol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) administration group (0.75, 1.5 and 3 g / kg) and water administration group were divided into 7 groups each consisting of 6 animals. With restricted feeding, sodium gluconate or lactitol and water were given by gavage once in the morning for 3 consecutive days.
[0019]
Six hours after the final administration, the rats were dissected and portal vein blood was collected. The ammonia concentration in the portal vein blood was measured after removing the protein using an ammonia test wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the pH of the contents of the large intestine was measured by diluting it 10 times with distilled water.
The results of the test are shown in FIGS.
[0020]
As shown in FIG. 1, the ammonia concentration in the portal vein blood of the sodium gluconate-administered group was lower than that of the lactitol-administered group at all doses, and a significant decrease was observed particularly at the 1.5 g / kg dose.
No diarrhea was observed in any of the groups, and feces were formed. As shown in FIG. 2, the pH of the contents of the large intestine was smaller in the sodium gluconate administration group than in the water administration group, and a significant pH decrease was observed in the lactitol administration group.
[0021]
【The invention's effect】
According to the present invention, an ammonia absorption inhibiting composition containing at least one of aldonic acid, a non-toxic salt thereof, and / or an intramolecular ester compound as an active ingredient, a medicine, food or feed containing the composition, and And / or a method for preventing or treating hyperammonemia and / or decreased liver function, comprising administering to a human or animal.
The ammonia absorption inhibiting composition of the present invention can suppress the absorption of ammonia in blood without lowering the pH in the intestine.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows a change in ammonia concentration in portal vein blood.
FIG. 2 shows changes in the pH of colon content.
