【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−テトラロン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
置換基として水酸基を有する２−テトラロン類は、医薬中間体として有用な化合物として知られており（例えば非特許文献１参照。）、その製造方法として、ヒドロキシナフタレン類をシクロヘキサン中で臭化アルミニウムを用いて還元する方法（例えば非特許文献２参照。）、固相でＴＭＳジアゾケトン類を環化、異性化後に脱離反応させる方法（例えば非特許文献３参照。）が知られている。
【０００３】
しかしながら、前者の方法は、高価な臭化アルミニウムを化学理論当量以上用いており、経済的にも、また廃棄物処理の点からも工業的に満足し得るものではなかった。また、後者の方法も、原料である固相のＴＭＳジアゾケトン類の合成に、高価な試剤が必要であり、工程も多段階にわたっており、工業的な製造方法とはいえなかった。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，１１５３１（１９９５）
【非特許文献２】
Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，１４７４（２０００）
【非特許文献３】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，５３５３（２０００）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
かかる状況の下、本発明者は、置換基として水酸基を有する２−テトラロン類の工業的に有利な製造方法について鋭意検討した結果、置換基として水酸基を有するナフタレン類を、溶媒中、貴金属触媒およびアルカリ化合物の存在下に水素と反応させることにより、目的とする２−テトラロン類が選択的に得られることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、溶媒中、貴金属触媒およびアルカリ化合物の存在下、一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子を表わし、他方は水酸基を表わす。）
で示されるナフタレン類と水素を反応させることを特徴とする一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示される２−テトラロン類の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素原子を表わし、他方は水酸基を表わす。）
で示されるナフタレン類（以下、ナフタレン類（１）と略記する。）としては、２，６−ジヒドロキシナフタレン、２，７−ジヒドロキシナフタレンが挙げられる。かかるナフタレン類（１）は、通常市販されているものが用いられる。
【０００８】
貴金属触媒としては、例えばパラジウム、ルテニウム、ロジウム、白金等の白金族金属からなる触媒が挙げられ、好ましくはパラジウム、ルテニウム、ロジウム、白金およびパラジウム／銀から選ばれる少なくとも一種が担体に担持された触媒が挙げられ、さらに好ましくはルテニウム、白金、パラジウム／銀が担体に担持された触媒が挙げられ、なかでも反応活性および選択率の点で、パラジウム／銀が担体に担持された触媒が特に好ましい。
【０００９】
担体としては、例えば活性炭、アルミナ、シリカ、ゼオライト等が挙げられ、入手の容易さ等から、活性炭が好ましい。また、かかる担体の表面積は大きい方が、反応活性の点で好ましい。
【００１０】
金属が担体に担持された触媒の場合、金属の担体への担持率は、通常０．１〜２０重量％、好ましくは０．２〜１０重量％である。
【００１１】
貴金属触媒の使用量は、特に限定されないが、ナフタレン類（１）に対して、金属換算で、通常０．０２〜２重量％である。また、パラジウム／銀触媒を用いる場合、パラジウムの重量が銀のそれよりも大きい方が好ましい。
【００１２】
かかる貴金属触媒は、市販のものを用いてもよいし、担体に金属が担持された触媒の場合には、例えば含浸担持法等の公知の方法に従い調製したものを用いてもよい。
【００１３】
アルカリ化合物としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩等の単独または混合物が挙げられる。その使用量は、ナフタレン類（１）に対して、通常０．１モル〜１．５モル倍である。
【００１４】
ナフタレン類（１）と水素の反応は、溶媒中で実施され、かかる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えばヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒およびこれらと水の混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、ナフタレン類（１）に対して、通常１〜１００重量倍である。
【００１５】
本反応は、通常オートクレーブ等の加圧容器中で実施され、水素圧は特に限定されないが、通常５〜１０００ｋＰａ、好ましくは２００〜３５００ｋＰａである。また、反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃である。
【００１６】
反応終了後、反応液から触媒を濾別し、そのままあるいは水等で洗浄処理した後、溶媒を留去することにより、目的とする一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示される２−テトラロン類を取り出すことができる。取り出した２−テトラロン類は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ、蒸留等の通常の手段によりさらに精製してもよい。
【００１７】
かくして得られる一般式（２）で示される２−テトラロン類としては、例えば６−ヒドロキシ−２−テトラロン、７−ヒドロキシ−２−テトラロン等が挙げられる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。なお、分析には、ガスクロマトグラフィ内部標準法を用いた。
【００１９】
実施例１
磁気攪拌子を入れたオートクレーブ（ＳＵＳ３１６Ｌ製）に、２，７−ジヒドロキシナフタレン１．６ｇ、５重量％パラジウム／０．５重量％銀／活性炭担持触媒（５７重量％含水品）０．１６ｇ、イソプロパノール１０ｇおよび水酸化ナトリウム０．２ｇを仕込んだ。室温で、オートクレーブ内を窒素（４ｋｇ／ｃｍ２Ｇ、３９２ｋＰａ相当）で３回置換し、次いで水素（４ｋｇ／ｃｍ２Ｇ、３９２ｋＰａ相当）で４回置換した。その後、水素で１０ｋｇ／ｃｍ２Ｇ（９８１ｋＰａ相当）に昇圧し、内温１１０℃に昇温し、同温度で２時間攪拌、保持した。
【００２０】
反応後、常温まで冷却し、水素を放出し、窒素（４ｋｇ／ｃｍ２Ｇ、３９２ｋＰａ相当）で３回置換した後、５重量％硫酸水溶液１０ｇを加えてから、触媒を濾別し、触媒をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｇで洗浄した。得られた濾洗液にさらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｇを加えて、有機層を分液後、溶媒を留去して粗結晶１．６５ｇを得た。得られた粗結晶の組成は、７−ヒドロキシ−２−テトラロン：６２．０％、７−ヒドロキシ−２−テトラロール：１２．７％、２，７−ジヒドロキシデカリン：２．５％、７−ヒドロキシテトラヒドロナフタレン：２．５％、２，７−ジヒドロキシナフタレン（原料）：１３．０％であった。
【００２１】
実施例２
実施例１において、イソプロパノール１０ｇに代えて、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｇと水１ｇの混合溶媒を用いた以外は実施例１と同様に実施して、粗結晶１．６４ｇを得た。得られた粗結晶の組成は、７−ヒドロキシ−２−テトラロン：４６．０％、７−ヒドロキシ−２−テトラロール：０．５％、２，７−ジヒドロキシデカリン：１．０％、２，７−ジヒドロキシナフタレン（原料）：５３．０％であった。
【００２２】
実施例３
実施例１において、５重量％パラジウム／０．５重量％銀／活性炭坦持触媒（５７重量％含水品）０．１６ｇに代えて５重量％パラジウム／活性炭担持触媒（５０重量％含水品）０．１６ｇを用いた以外は実施例１と同様に実施して、粗結晶１．６５ｇを得た。得られた粗結晶の組成は、７−ヒドロキシ−２−テトラロン：３７．０％、７−ヒドロキシ−２−テトラロール：３．０％、２，７−ジヒドロキシデカリン：２０．０％、７−ヒドロキシテトラヒドロナフタレン：８．０％、２，７−ジヒドロキシナフタレン（原料）：２２．０％であった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、２，７−ジヒドロキシナフタレン等のヒドロキシ置換ナフタレン類を原料として、貴金属触媒及びアルカリ化合物の存在下、水素と反応させることにより、医薬中間体として有用なヒドロキシ置換２−テトラロン類を容易に製造することができるため工業的に有利である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 2-tetralones.
[0002]
[Prior art]
2-Tetralones having a hydroxyl group as a substituent are known as compounds useful as pharmaceutical intermediates (see, for example, Non-Patent Document 1). As a production method, hydroxynaphthalenes are prepared by converting aluminum bromide in cyclohexane. (See, for example, Non-Patent Document 2) and a method of subjecting TMS diazoketones to elimination after cyclization and isomerization in a solid phase (for example, see Non-Patent Document 3).
[0003]
However, the former method uses expensive aluminum bromide in a stoichiometric equivalent or more, and is not economically and industrially satisfactory from the viewpoint of waste disposal. The latter method also requires expensive reagents for the synthesis of solid-phase TMS diazoketones, which are raw materials, and involves many steps, and cannot be said to be an industrial production method.
[0004]
[Non-patent document 1]
Tetrahedron, 51 , 11531 (1995)
[Non-patent document 2]
Russian J. Org. Chem. 36, 1474 (2000)
[Non-Patent Document 3]
Tetrahedron, 56 , 5353 (2000)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies on an industrially advantageous method for producing 2-tetralones having a hydroxyl group as a substituent, and found that naphthalenes having a hydroxyl group as a substituent were converted into a noble metal catalyst and a solvent. The present inventors have found that the intended 2-tetralones can be selectively obtained by reacting with hydrogen in the presence of an alkali compound, and have accomplished the present invention.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides a method for preparing a compound represented by the general formula (1):
(In the formula, one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom, and the other represents a hydroxyl group.)
Wherein a naphthalene represented by the formula is reacted with hydrogen.
(In the formula, R 1 and R 2 represent the same meaning as described above.)
A method for producing 2-tetralones represented by the formula:
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
General formula (1)
(In the formula, one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom, and the other represents a hydroxyl group.)
(Hereinafter abbreviated as naphthalene (1)) include 2,6-dihydroxynaphthalene and 2,7-dihydroxynaphthalene. As the naphthalenes (1), those commercially available are usually used.
[0008]
Examples of the noble metal catalyst include a catalyst comprising a platinum group metal such as palladium, ruthenium, rhodium and platinum, and preferably a catalyst in which at least one selected from palladium, ruthenium, rhodium, platinum and palladium / silver is supported on a carrier. And more preferably a catalyst in which ruthenium, platinum, and palladium / silver are supported on a carrier. Among them, a catalyst in which palladium / silver is supported on a carrier is particularly preferable in terms of reaction activity and selectivity.
[0009]
Examples of the carrier include activated carbon, alumina, silica, zeolite and the like, and activated carbon is preferred from the viewpoint of easy availability. In addition, it is preferable that the surface area of such a carrier is large in terms of reaction activity.
[0010]
In the case of a catalyst in which a metal is supported on a carrier, the loading ratio of the metal on the carrier is generally 0.1 to 20% by weight, preferably 0.2 to 10% by weight.
[0011]
The use amount of the noble metal catalyst is not particularly limited, but is usually 0.02 to 2% by weight in terms of metal based on the naphthalene (1). When a palladium / silver catalyst is used, the weight of palladium is preferably larger than that of silver.
[0012]
As such a noble metal catalyst, a commercially available one may be used. In the case of a catalyst in which a metal is supported on a carrier, a catalyst prepared according to a known method such as an impregnation-supporting method may be used.
[0013]
Examples of the alkali compound include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, for example, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, and organic acid alkalis such as sodium acetate and potassium acetate. A single or a mixture of metal salts and the like can be mentioned. The amount of use is usually 0.1 mol to 1.5 mol times to the naphthalenes (1).
[0014]
The reaction between naphthalenes (1) and hydrogen is carried out in a solvent, and the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, for example, tetrahydrofuran Ether solvents such as dioxane, diethyl ether and methyl tert-butyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol; nitrile solvents such as acetonitrile; water And a mixed solvent thereof, preferably an alcohol-based solvent, an ether-based solvent, an ester-based solvent and a mixed solvent thereof with water. The amount of the solvent to be used is usually 1 to 100 times by weight relative to the naphthalene (1).
[0015]
This reaction is usually performed in a pressurized vessel such as an autoclave, and the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 5 to 1000 kPa, preferably 200 to 3500 kPa. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
[0016]
After completion of the reaction, the catalyst is separated from the reaction solution by filtration, washed with water or the like as it is, and then the solvent is distilled off to obtain the desired compound of the general formula (2)
(In the formula, R 1 and R 2 represent the same meaning as described above.)
Can be taken out. The 2-tetralones taken out may be further purified by usual means such as recrystallization, column chromatography, distillation and the like.
[0017]
Examples of the 2-tetralones represented by the general formula (2) thus obtained include 6-hydroxy-2-tetralone, 7-hydroxy-2-tetralone, and the like.
[0018]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. In addition, the gas chromatography internal standard method was used for the analysis.
[0019]
Example 1
In an autoclave (manufactured by SUS316L) containing a magnetic stirrer, 1.6 g of 2,7-dihydroxynaphthalene, 0.16 g of a 5 wt% palladium / 0.5 wt% silver / activated carbon-supported catalyst (57 wt% water-containing product), isopropanol 10 g and 0.2 g of sodium hydroxide were charged. At room temperature, the inside of the autoclave was replaced with nitrogen (4 kg / cm 2 G, 392 kPa equivalent) three times, and then replaced with hydrogen (4 kg / cm 2 G, 392 kPa equivalent) four times. Thereafter, the pressure was increased to 10 kg / cm 2 G (corresponding to 981 kPa) with hydrogen, the internal temperature was raised to 110 ° C., and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 2 hours.
[0020]
After the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, hydrogen was released, and the atmosphere was replaced with nitrogen (4 kg / cm 2 G, equivalent to 392 kPa) three times. After adding 10 g of a 5% by weight aqueous sulfuric acid solution, the catalyst was filtered off, and the catalyst was separated. Washed with 10 g of methyl tert-butyl ether. 20 g of methyl tert-butyl ether was further added to the obtained filtrate and the organic layer was separated, and the solvent was distilled off to obtain 1.65 g of crude crystals. The composition of the obtained crude crystal was as follows: 7-hydroxy-2-tetralone: 62.0%, 7-hydroxy-2-tetralol: 12.7%, 2,7-dihydroxydecalin: 2.5%, Hydroxytetrahydronaphthalene: 2.5%, 2,7-dihydroxynaphthalene (raw material): 13.0%.
[0021]
Example 2
Example 1 was repeated, except that a mixed solvent of 10 g of methyl tert-butyl ether and 1 g of water was used in place of 10 g of isopropanol, to obtain 1.64 g of crude crystals. The composition of the obtained crude crystals was as follows: 7-hydroxy-2-tetralone: 46.0%, 7-hydroxy-2-tetralol: 0.5%, 2,7-dihydroxydecalin: 1.0%, 7-dihydroxynaphthalene (raw material): 53.0%.
[0022]
Example 3
In Example 1, 5 wt% palladium / activated carbon supported catalyst (50 wt% water-containing product) was used instead of 0.16 g of 5 wt% palladium / 0.5 wt% silver / activated carbon supported catalyst (57 wt% water-containing product). Except that 0.16 g was used, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain 1.65 g of crude crystals. The composition of the obtained crude crystals was 7-hydroxy-2-tetralone: 37.0%, 7-hydroxy-2-tetralol: 3.0%, 2,7-dihydroxydecalin: 20.0%, 7-hydroxy-2-tetralone. Hydroxytetrahydronaphthalene: 8.0%, 2,7-dihydroxynaphthalene (raw material): 22.0%.
[0023]
【The invention's effect】
According to the present invention, a hydroxy-substituted naphthalene such as 2,7-dihydroxynaphthalene is used as a raw material and reacted with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst and an alkali compound to obtain a hydroxy-substituted 2-tetralone useful as a pharmaceutical intermediate Is industrially advantageous because it can be easily produced.
