JP2006219404A - Preparation method of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic ester derivative - Google Patents
Preparation method of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic ester derivative Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006219404A JP2006219404A JP2005033230A JP2005033230A JP2006219404A JP 2006219404 A JP2006219404 A JP 2006219404A JP 2005033230 A JP2005033230 A JP 2005033230A JP 2005033230 A JP2005033230 A JP 2005033230A JP 2006219404 A JP2006219404 A JP 2006219404A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- carbon atoms
- general formula
- cyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本発明は、医薬、農薬の中間体や生理活性物質などとして有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその合成中間体である新規化合物のビニルエーテル誘導体、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体及び２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体に関する。 The present invention relates to a method for producing a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative useful as an intermediate or physiologically active substance for pharmaceuticals and agricultural chemicals, a vinyl ether derivative of a novel compound that is a synthetic intermediate thereof, 2-substituted- The present invention relates to 2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivatives and 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid ester derivatives.
特に、ＷＯ９６／０８４８４に記載されている胆汁酸輸送及びタウロコール酸吸収の阻害活性を有するベンゾチエピン類の合成中間体として有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。 In particular, the present invention relates to a method for producing 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivatives useful as intermediates for the synthesis of benzothiepines having an inhibitory activity on bile acid transport and taurocholic acid absorption described in WO96 / 08484.
医薬、農薬の中間体や生理活性物質等として有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体、２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体及び２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体の製造方法はいくつか知られている。まず、２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法については例えば、
（一）２−エチルマロン酸ジエステルを出発原料とし、数工程を経て２−エチル−２−（アルコキシカルボニル）ヘキサン酸を製造した後、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−エチル−２−ヒドロキシメチルへキサン酸メチルを得る方法（特許文献１）、
（二）４−メトキシフェニル酢酸メチルにメチルヨージドと反応させてメチル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチルプロピオン酸メチルを得る方法（非特許文献１）
が挙げられる。
2-Substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivatives, 2-substituted-2-formylunsaturated carboxylic acid ester derivatives, 2-substituted-2-hydroxymethyl derivatives useful as pharmaceutical and agrochemical intermediates and physiologically active substances Several methods for producing saturated carboxylic acid ester derivatives and 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivatives are known. First, for a method for producing a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative, for example,
(1) Using 2-ethylmalonic acid diester as a starting material, after producing 2-ethyl-2- (alkoxycarbonyl) hexanoic acid through several steps, the carboxylic acid site is activated with an activating agent, and boron hydride A method of obtaining methyl 2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoate by reduction with sodium (Patent Document 1),
(2) Methyl 4-methoxyphenylacetate is reacted with methyl iodide and then methylated, then reacted with methyl chlorocarbonate to form a disubstituted malonate dimethyl, and then one of the methyl ester sites is hydrolyzed with an enzyme. Method for obtaining methyl 2- (4-methoxyphenyl) -2-hydroxymethylpropionate by converting to carboxylic acid, activating the carboxylic acid moiety with an activating agent, and reducing with sodium borohydride (Non-patent Document 1)
Is mentioned.
また、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法については例えば、
（三）３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルとし、水酸基を酸化することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチルを得る方法（非特許文献１）
が挙げられる。
Moreover, about the manufacturing method of 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative, for example,
(3) Methyl 3-methoxyphenylacetate or 3,4-dimethoxyphenylacetate is reacted with allyl bromide, then allylated, and then reacted with methyl chlorocarbonate to form a disubstituted malonate dimethyl, followed by methyl ester site One is hydrolyzed with an enzyme to give a carboxylic acid, the carboxylic acid moiety is activated with an activator, and reduced with sodium borohydride to give 2- (3-methoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3 -Methyl pentenoate or methyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3-pentenoate and oxidizing the hydroxyl group to give 2- (3-methoxyphenyl) -2-formyl-3-pentene Of methyl methyl or methyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-formyl-3-pentenoate Document 1)
Is mentioned.
また、２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法については、例えば、
（四）３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルを得る方法（非特許文献１）
が挙げられる。
Moreover, about the manufacturing method of 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid ester derivative, for example,
(4) Methyl 3-methoxyphenylacetate or 3,4-dimethoxyphenylacetate is reacted with allyl bromide, then allylated, and then reacted with methyl chlorocarbonate to form disubstituted malonate dimethyl, followed by methyl ester site One is hydrolyzed with an enzyme to give a carboxylic acid, the carboxylic acid moiety is activated with an activator, and reduced with sodium borohydride to give 2- (3-methoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3 -Method for obtaining methyl pentenoate or methyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3-pentenoate (Non-patent Document 1)
Is mentioned.
また、２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法については、例えば、
（五）２−ホルミルヘキサン酸エステルに対し、タリウム（Ｉ）エトキシド存在下でエチルハライドを反応させることにより２−エチル−２−ホルミルへキサン酸エステルを得る方法（非特許文献２）、
（六）メタクリル酸エステル誘導体をロジウム触媒存在下でヒドロホルミル化反応を行うことにより２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法（非特許文献３）
等が挙げられる。
(5) A method for obtaining 2-ethyl-2-formylhexanoic acid ester by reacting 2-formylhexanoic acid ester with ethyl halide in the presence of thallium (I) ethoxide (Non-patent Document 2),
(6) A method for producing a 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative by subjecting a methacrylic acid ester derivative to a hydroformylation reaction in the presence of a rhodium catalyst (Non-patent Document 3)
Etc.
しかしながら、まず第一に、２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法において、上記（一）の方法は２−エチルマロン酸ジエステルを出発原料とし、数工程を経て２−エチル−２−（アルコキシカルボニル）ヘキサン酸を製造した後、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−エチル−２−ヒドロキシメチルへキサン酸メチル得るために工程数が多く、生産性の観点から工業的製法としては適当ではない。 However, first of all, in the method for producing a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative, the method (1) above uses 2-ethylmalonic acid diester as a starting material, and after several steps, 2-ethyl- A process for obtaining methyl 2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoate by producing 2- (alkoxycarbonyl) hexanoic acid and then activating the carboxylic acid moiety with an activating agent and reducing with sodium borohydride The number is so large that it is not suitable as an industrial production method from the viewpoint of productivity.
また、上記（二）の方法は、２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチルプロピオン酸メチルのみの製造方法にしか言及されておらず、２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の一般的な製造方法ではない。 In addition, the above method (2) refers only to the production method of methyl 2- (4-methoxyphenyl) -2-hydroxymethylpropionate alone, and is a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative. It is not a general manufacturing method.
第二に、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法において、上記（三）の方法は、３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルとし、水酸基を酸化することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチルを製造しているために工程数が多く、生産性の観点から工業的製法には適していない。 Secondly, in the method for producing a 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative, the above method (3) is a reaction of allyl bromide with methyl 3-methoxyphenylacetate or methyl 3,4-dimethoxyphenylacetate. Allylate, then react with methyl chlorocarbonate to form dimethyl disubstituted malonate, then hydrolyze one of the methyl ester sites using an enzyme to produce a carboxylic acid, and activate the carboxylic acid site with an activator And reduced with sodium borohydride by methyl 2- (3-methoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3-pentenoate or 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3- Methyl pentenoate was oxidized to 2- (3-methoxyphenyl) -2-formyl-3-pentenoic acid by oxidizing the hydroxyl group. Le or 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-formyl-3 is many steps to manufactures pentenoic acid methyl are not suitable for an industrial process in view of productivity.
また、２−（３−メトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ホルミル−３−ペンテン酸メチルの２例の製造方法にしか言及されておらず、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の一般的な製造方法ではない。 Further, only two examples of the production method of methyl 2- (3-methoxyphenyl) -2-formyl-3-pentenoate or methyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-formyl-3-pentenoate are mentioned. It is not a general method for producing 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivatives.
第三に、２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体の製造方法において、上記（四）の方法は、３−メトキシフェニル酢酸メチル又は３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルにアリルブロミドと反応させてアリル化し、次にクロロ炭酸メチルと反応させてジ置換マロン酸ジメチルとした後、メチルエステル部位の片方を酵素を用いて加水分解してカルボン酸とし、カルボン酸部位を活性化剤で活性化させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルを製造しているため、生産性の観点から工業的に適していない。また、２−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチル又は２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−３−ペンテン酸メチルの２例の製造方法にしか言及されておらず、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の一般的な製造方法ではない。 Thirdly, in the method for producing a 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid ester derivative, the above method (4) is obtained by adding allyl bromide to methyl 3-methoxyphenylacetate or methyl 3,4-dimethoxyphenylacetate. After reacting to allylation and then reacting with methyl chlorocarbonate to form a disubstituted dimethyl malonate, one of the methyl ester sites is hydrolyzed with an enzyme to form a carboxylic acid, and the carboxylic acid site is activated with an activator. Activated and reduced with sodium borohydride by methyl 2- (3-methoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3-pentenoate or 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3 -Since it manufactures methyl pentenoate, it is not industrially suitable from the viewpoint of productivity. In addition, two examples of the production method of methyl 2- (3-methoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3-pentenoate or methyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxymethyl-3-pentenoate However, it is only mentioned and is not a general production method of 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivatives.
第四に、２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を製造する方法において、上記（五）の方法は、反応にタリウム（Ｉ）エトキシドを化学量論量用いているが、タリウム（Ｉ）エトキシドは高価であるため、経済性の観点から工業化に適していない。また、上記（六）の方法は、水素と一酸化炭素の混合ガス雰囲気下で反応を行うが、８〜４０気圧の高圧条件で反応を行うために専用の製造設備が必要となり、工業的製法として優れた方法ではない。 Fourth, in the method for producing a 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative, the method (5) uses a stoichiometric amount of thallium (I) ethoxide in the reaction, but thallium (I) Since ethoxide is expensive, it is not suitable for industrialization from the viewpoint of economy. In the method (6), the reaction is performed in a mixed gas atmosphere of hydrogen and carbon monoxide. However, a dedicated production facility is required to perform the reaction under a high pressure condition of 8 to 40 atm. As an excellent method.
以上のように、いずれの方法も工業的製法として経済性、生産性等解決すべき課題を有しており、安価且つ効率的に製造することができる製造方法の開発が望まれていた。 As described above, each method has problems to be solved such as economy and productivity as an industrial production method, and development of a production method that can be produced inexpensively and efficiently has been desired.
本発明者らは、上記に鑑み、入手容易な２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体を出発原料とし、ビニルエーテル化、クライゼン転位、不飽和結合の還元を経て極めて効率的に且つ高い光学純度で２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を製造できる方法を見出した。即ち、本発明は、一般式（１） In view of the above, the present inventors use an easily available 2-formylcarboxylic acid ester derivative as a starting material, and undergoes vinyl etherification, Claisen rearrangement, reduction of unsaturated bonds, and is highly efficient and highly optically 2-substituted. The present inventors have found a method capable of producing a 2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative. That is, the present invention relates to the general formula (1)
また、本発明は、一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体が、一般式（４）； In the present invention, the 2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (1) is represented by the general formula (4);
また、本発明は一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体を転位反応させることを特徴とする一般式（６） Further, the present invention provides a rearrangement reaction of the vinyl ether derivative represented by the general formula (3).
また、本発明は一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を還元剤及び／又は還元触媒で処理することにより炭素−炭素二重結合とホルミル基を還元することを特徴とする一般式（７）； In addition, the present invention treats a 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) with a reducing agent and / or a reducing catalyst to thereby convert a carbon-carbon double bond and a formyl group. General formula (7) characterized by reducing;
その好ましい実施態様としては、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元することを特徴とする２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体の製造方法、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元することにより一般式（８）； As a preferred embodiment, the carbon-carbon double bond and the formyl group of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) are reduced in one step. Method for producing 2-substituted-2-hydroxymethyl carboxylic acid ester derivative, by reducing the carbon-carbon double bond of 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by general formula (6) General formula (8);
また、本発明は一般式（３）； In addition, the present invention provides a general formula (3);
また、本発明は一般式（６）； Further, the present invention provides a general formula (6);
また、本発明は一般式（９）； Further, the present invention provides a general formula (9);
また、本発明は一般式（１０）； Further, the present invention provides a general formula (10);
本発明の製造方法は、入手容易な２−ホルミルカルボン酸エステルを出発原料とし、ビニルエーテル化、クライゼン転位、不飽和結合の還元を経て極めて効率的に且つ高い光学純度で医薬、農薬の中間体や生理活性物質として有用な２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を提供できるものである。 The production method of the present invention uses a readily available 2-formylcarboxylic acid ester as a starting material, undergoes vinyl etherification, Claisen rearrangement, and reduction of unsaturated bonds, and is extremely efficient and with high optical purity. A 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative useful as a physiologically active substance can be provided.
本発明の態様は下記スキームにより説明されるため、発明の詳細について各工程ごとに説明する。 Since the aspect of the present invention is explained by the following scheme, the details of the invention will be described for each step.
一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体において、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよい。具体的には、Ｒ1及びＲ2として、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体において、Ｒ6は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。具体的には、Ｒ6として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はエチル基が好ましく、最も好ましいのはエチル基である。これら、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体及び一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体は一般に入手可能である。 In the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (4), R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, a C1-C10 cyclic or acyclic alkyl group which may have a substituent, or a substituent. The aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms that may have or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms that may have a substituent may be the same or different. Specifically, as R 1 and R 2 , a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl Group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxy Siphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m -A methylphenyl group, a p-methylphenyl group, etc. are mentioned, Among these, it is preferable that either or both of R < 1 > and R < 2 > are a methyl group or an ethyl group, and also any one of R < 1 > and R < 2 >. Or it is more preferred that both are ethyl groups, it is also preferred that R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group, and most preferred is that both R 1 and R 2 are ethyl groups. In the formic acid ester derivative represented by the general formula (5), R 6 may have a substituent, a C1-C10 cyclic or non-cyclic alkyl group, and may have a substituent. Represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a -10 aralkyl group or a substituent. Specifically, as R 6 , methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclo Propyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl Group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p Nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m-methylphenyl group, Examples thereof include a p-methylphenyl group, and among them, a methyl group or an ethyl group is preferable, and an ethyl group is most preferable. These carboxylic acid ester derivatives represented by general formula (4) and formic acid ester derivatives represented by general formula (5) are generally available.
本工程において一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体は、チタン化合物及び有機塩基の存在下、一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体と反応し、一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体へと変換される。 In this step, the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (4) reacts with the formic acid ester derivative represented by the general formula (5) in the presence of the titanium compound and the organic base, and is represented by the general formula (1). To the 2-formylcarboxylic acid ester derivative.
本反応に用いられるチタン化合物として例えば、四塩化チタン、四臭化チタン、四ヨウ化チタン、ジクロロビス（トリフルオロメタンスルホン酸）チタン等のハロゲン化チタン類が好適に使用でき、四塩化チタンが最も好適に使用できる。 As the titanium compound used in this reaction, for example, titanium halides such as titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, titanium tetraiodide, dichlorobis (trifluoromethanesulfonic acid) titanium can be preferably used, and titanium tetrachloride is most preferable. Can be used for
チタン化合物の使用量は使用するチタン化合物の種類、有機塩基の種類、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対して、１〜５倍モル量、好ましくは１．５〜３倍モル量である。 The amount of titanium compound used varies depending on the type of titanium compound used, the type of organic base, the type of solvent, and the reaction conditions, but it is 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by the general formula (4), The molar amount is preferably 1.5 to 3 times.
また、本反応に用いられる有機塩基としては例えば、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類が好適に使用でき、トリエチルアミンが最も好適に使用できる。 As the organic base used in this reaction, for example, amines such as N-ethylpiperidine, pyridine, 2,6-lutidine, diisopropylethylamine, triethylamine, tributylamine can be preferably used, and triethylamine can be most preferably used. .
有機塩基の使用量は使用する有機塩基の種類、チタン化合物の種類、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対して、１〜５倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量である。 The amount of organic base used varies depending on the type of organic base used, the type of titanium compound, the type of solvent, and the reaction conditions, but it is 1 to 5 times the molar amount of the compound represented by formula (4), The molar amount is preferably 2 to 4 times.
一般式（５）で表される化合物の使用量は使用するチタン化合物の種類、有機塩基の種類、溶媒の種類、反応の条件によって異なるが、一般式（４）で表される化合物に対して１〜５倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量である。 The amount of the compound represented by the general formula (5) varies depending on the type of the titanium compound used, the type of the organic base, the type of the solvent, and the reaction conditions, but the compound represented by the general formula (4) It is 1-5 times mole amount, Preferably it is 2-4 times mole amount.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはジクロロメタン、トルエンである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction. Examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, and toluene, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl t-butyl ether, and the like. Examples include ether solvents. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are dichloromethane and toluene.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（４）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (4) with respect to the solvent.
The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from -30 ° C, and preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C.
また、反応時間は通常、３０分から２４時間を要する。 The reaction time usually requires 30 minutes to 24 hours.
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（１）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。 After completion of the reaction, if necessary, after distilling off the solvent, the reaction solution is added to water, or after adding water to the reaction solution, an organic solvent such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane or chloroform is used. The compound represented by the general formula (1) can be obtained through operations such as extraction, washing with water, and concentration. The obtained compound may be separated and purified by column chromatography or distillation.
次に一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体から一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体を製造する工程について説明する。 Next, the process for producing the vinyl ether derivative represented by the general formula (3) from the 2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (1) will be described.
一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体と一般式（５）で表される蟻酸エステル誘導体から上述した方法で好ましく得ることが出来るが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1，Ｒ2の具体例や好ましい例は、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体と同じである。 The 2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (1) is preferably used in the above-described method from the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (4) and the formic acid ester derivative represented by the general formula (5). Although it can be obtained, it may be synthesized by other methods. Specific examples and preferred examples of the substituents R 1 and R 2 of the 2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (1) are the same as those of the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (4).
一般式（２）で表されるアルコール誘導体は、例えば、特開平６−７２９２６に記載の方法、すなわち、２−ヒドロキシエステル誘導体の水酸基をアセタール保護し、エステル基を還元してアルデヒドとした後、Ｗｉｔｔｉｇ試薬と反応させ、水酸基のアセタール保護基を脱保護することにより容易に得ることができるが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（２）で表されるアルコール誘導体において、Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、具体的には、Ｒ３として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよい。具体的には、Ｒ４及びＲ５として、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。また、＊は不斉炭素中心を表す。 The alcohol derivative represented by the general formula (2) is, for example, a method described in JP-A-6-72926, that is, after acetal protecting the hydroxyl group of the 2-hydroxyester derivative and reducing the ester group to an aldehyde, It can be easily obtained by reacting with a Wittig reagent to deprotect the acetal protecting group of the hydroxyl group, but it may be synthesized by other methods. In the alcohol derivative represented by the general formula (2), R 3 is a cyclic or non-cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or 7 to 7 carbon atoms which may have a substituent. Represents an aralkyl group of 10 or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, specifically, as R 3 , a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, Cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n- Heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-ni Robenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o- Methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, An o-methylphenyl group, an m-methylphenyl group, a p-methylphenyl group and the like can be mentioned. Among them, a methyl group or a phenyl group is preferable, and a methyl group is most preferable. R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic or non-cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, Or the C6-C10 aryl group which may have a substituent is represented, and they may mutually be the same or different. Specifically, as R 4 and R 5 , a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl Group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-me Xiphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m - methylphenyl group, p- methylphenyl group and the like, is preferably either or both R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or a methyl group among them, more either R 4 and R 5 Alternatively, both are more preferably hydrogen atoms, and most preferably both R 4 and R 5 are hydrogen atoms. * Represents an asymmetric carbon center.
すなわち、一般式（２）で表されるアルコール誘導体は不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。なお、光学活性２−ヒドロキシエステル誘導体を出発原料とし、上記方法に従って反応を行うことにより対応する一般式（２）で表される光学活性アルコール誘導体を得ることができる。 That is, the alcohol derivative represented by the general formula (2) has an asymmetric carbon center, but in the present invention, either an optically active substance or a racemic substance is included in the scope of the present invention. Preferred are optically active compounds, and most preferred are compounds in which the absolute configuration of the asymmetric carbon center is the (R) -form. In addition, the optically active alcohol derivative represented by the general formula (2) can be obtained by performing the reaction according to the above method using an optically active 2-hydroxyester derivative as a starting material.
本工程において一般式（１）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は、触媒の存在下、一般式（２）で表されるアルコール誘導体と反応し、一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体へと変換される。 In this step, the 2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (1) reacts with the alcohol derivative represented by the general formula (2) in the presence of a catalyst, and is represented by the general formula (3). Converted to vinyl ether derivative.
本反応に用いられる触媒としてルイス酸やブレンステッド酸等が挙げられる。 Examples of the catalyst used in this reaction include Lewis acid and Bronsted acid.
ルイス酸としては例えば、塩化カルシウムや塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等のマグネシウム化合物が好適に使用でき、塩化マグネシウムが最も好適に使用できる。ブレンステッド酸としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類などが好適に使用できる。 As the Lewis acid, for example, magnesium compounds such as calcium chloride, magnesium chloride, and magnesium bromide can be preferably used, and magnesium chloride can be most preferably used. As the Bronsted acid, for example, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid can be preferably used.
触媒の使用量は使用する触媒の種類、溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（１）で表される化合物に対して、０．００１〜５倍モル量、好ましくは０．０１〜３倍モル量である。 The amount of the catalyst used varies depending on the type of catalyst used, the type of solvent, and the reaction conditions, but is 0.001 to 5 times the molar amount, preferably 0.01, relative to the compound represented by the general formula (1). ~ 3 times the molar amount.
一般式（２）で表される化合物の使用量は使用する触媒の種類、溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（１）で表される化合物に対して、０．５〜５倍モル量、好ましくは０．６〜３倍モル量である。 Although the usage-amount of the compound represented by General formula (2) changes with the kind of catalyst to be used, the kind of solvent, and reaction conditions, it is 0.5-5 with respect to the compound represented by General formula (1). The molar amount is preferably a molar amount of 0.6 to 3 times.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはトルエンである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction. Examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, and toluene, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl t-butyl ether, and the like. Examples include ether solvents. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Of the above solvents, the preferred one is toluene.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（１）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１１０℃の範囲である。
The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (1) with respect to the solvent.
The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from −30 ° C., and preferably in the range of 0 ° C. to 110 ° C.
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
反応終了後は、必要に応じて触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（３）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。 After completion of the reaction, after filtering the catalyst or distilling off the solvent as necessary, the reaction solution is added to water, or after adding water to the reaction solution, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, etc. The compound represented by the general formula (3) can be obtained through operations such as extraction, water washing and concentration with an organic solvent. The obtained compound may be separated and purified by column chromatography or distillation.
本工程で得られる一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体は、本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。 The vinyl ether derivative represented by the general formula (3) obtained in this step is a novel compound whose usefulness in the production of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivatives has been confirmed by the present inventors.
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、原料となる一般式（２）で表されるアルコール誘導体及び一般式（４）で表されるカルボン酸エステル誘導体にそれぞれ由来する。すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5として、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。また、Ｒ4及びＲ5としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。 Specific examples and preferred examples of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the vinyl ether derivative represented by the general formula (3) are alcohol derivatives represented by the general formula (2) as a raw material. And the carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (4). That is, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number. Represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, which may be the same or different from each other, and R 3 may be a carbon which may have a substituent. A cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent; * Represents an asymmetric carbon center. Specifically, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s- Butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl Group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl Group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxy Phenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o -Methylphenyl group, m-methylphenyl group, p-methylphenyl group and the like can be mentioned. Among them, one or both of R 1 and R 2 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably R 1. And R 2 is preferably an ethyl group, more preferably R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group, and most preferably both R 1 and R 2 are ethyl groups. It is. Further, it is preferred both or either as R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or a methyl group, more more preferably either or both R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and most preferably In which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms. R 3 includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n -Pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m- Methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl Group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxy group Phenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m-methylphenyl group, p- A methylphenyl group etc. are mentioned, Among these, a methyl group or a phenyl group is preferable, and a methyl group is the most preferable.
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体は不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。また、一般式（３）で表される光学活性アルコール誘導体はビニルオキシ部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。 The vinyl ether derivative represented by the general formula (3) has an asymmetric carbon center. However, in the present invention, either an optically active substance or a racemic substance is included in the scope of the present invention. Preferred are optically active compounds, and most preferred are compounds in which the absolute configuration of the asymmetric carbon center is the (R) -form. Moreover, although the optically active alcohol derivative represented by the general formula (3) has geometric isomerism in the vinyloxy moiety, any of E-form, Z-form or a mixture of E-form and Z-form is included in the scope of the present invention.
次に一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体から一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体を製造する工程について説明する。 Next, the process for producing the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) from the vinyl ether derivative represented by the general formula (3) will be described.
一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体は、上述した方法で好ましく得ることが出来るが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（３）で表される２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、上述したとおりである。 The vinyl ether derivative represented by the general formula (3) can be preferably obtained by the above-described method, but may be synthesized by other methods. Specific examples and preferred examples of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the 2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (3) are as described above.
本工程において一般式（３）で表される化合物は、転位反応させることにより一般式（６）で表される化合物へと変換される。 In this step, the compound represented by the general formula (3) is converted into a compound represented by the general formula (6) by a rearrangement reaction.
本発明における転位反応方法としては特に限定されず、加熱処理によって行うことも出来るが、好ましくは転位反応触媒共存下反応を実施することが好ましく、その際に用いられる転位反応触媒として金属化合物やブレンステッド酸等が挙げられる。 The rearrangement reaction method in the present invention is not particularly limited and can be carried out by heat treatment. Preferably, the reaction is preferably carried out in the presence of a rearrangement reaction catalyst. Examples include Steed's acid.
金属化合物としては例えば、ヘキサフルオロリン酸銀、四塩化チタン、イッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート、酸化イッテルビウム、パラジウム、アルミニウムイソプロポキシド、イットリウムイソプロポキシドやマグネシウムトリフルオロメタンスルホネート、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド等のマグネシウム化合物が好適に使用でき、水酸化マグネシウムが最も好適に使用できる。ブレンステッド酸としては例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類や２，６−ジメチルフェノール、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩等が好適に使用できる。 Examples of the metal compound include silver hexafluorophosphate, titanium tetrachloride, ytterbium trifluoromethanesulfonate, ytterbium oxide, palladium, aluminum isopropoxide, yttrium isopropoxide, magnesium trifluoromethanesulfonate, magnesium sulfate, magnesium chloride, magnesium bromide. Magnesium compounds such as magnesium hydroxide and magnesium ethoxide can be preferably used, and magnesium hydroxide can be most preferably used. As the Bronsted acid, for example, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, 2,6-dimethylphenol, p-toluenesulfonic acid pyridine salt and the like can be preferably used.
転位反応触媒の使用量は使用する触媒の種類、溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（３）で表される化合物に対して、０．００１〜５倍モル量、好ましくは０．０１〜２倍モル量である。 The amount of the rearrangement reaction catalyst used varies depending on the type of catalyst used, the type of solvent, and the reaction conditions, but is 0.001 to 5 times the molar amount, preferably 0, relative to the compound represented by the general formula (3). 0.01 to 2 times the molar amount.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはクロロベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction. Examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, and toluene, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl-t-butyl ether, and cyclopentyl. Examples include ether solvents such as methyl ether. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are chlorobenzene, cyclopentyl methyl ether, and toluene.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（３）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜１１０℃の範囲である。
The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (3) with respect to the solvent.
The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from −30 ° C., and preferably in the range of 0 ° C. to 110 ° C.
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
反応終了後は、必要に応じて触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（６）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。 After completion of the reaction, after filtering the catalyst or distilling off the solvent as necessary, the reaction solution is added to water, or after adding water to the reaction solution, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, etc. The compound represented by the general formula (6) can be obtained through operations such as extraction, washing with water, and concentration with an organic solvent. The obtained compound may be separated and purified by column chromatography or distillation.
本工程によって得られる一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体も本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。 The 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) obtained by this step is also useful by the present inventors in producing a 2-substituted-2-hydroxymethyl carboxylic acid ester derivative. It is a confirmed new compound.
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、原料となる一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体に由来する。すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5として、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。また、Ｒ4及びＲ5としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。 Specific examples and preferred examples of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid derivative represented by the general formula (6) It is derived from the vinyl ether derivative represented by the formula (3). That is, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number. 7-10 represents an aralkyl group or an aryl group having 6-10 carbon atoms which may have a substituent, and they may be the same or different from each other, and R 3 may be a carbon which may have a substituent. A cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent; * Represents an asymmetric carbon center. Specifically, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s- Butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl Group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl Group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxy Phenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o -Methylphenyl group, m-methylphenyl group, p-methylphenyl group and the like can be mentioned. Among them, one or both of R 1 and R 2 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably R 1. And R 2 is preferably an ethyl group, more preferably R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group, and most preferably both R 1 and R 2 are ethyl groups. It is. Further, it is preferred both or either as R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or a methyl group, more more preferably either or both R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and most preferably In which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms. R 3 includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n -Pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m- Methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl Group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxy group Phenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m-methylphenyl group, p- A methylphenyl group etc. are mentioned, Among these, a methyl group or a phenyl group is preferable, and a methyl group is the most preferable.
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有するが、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。本工程において、一般式（３）で表されるビニルエーテル誘導体の立体配置は、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の２位の不斉炭素中心の立体配置に転写される。また、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は、Ｒ4とＲ5が異なる場合には、３位の位置にも不斉炭素中心を有する。本発明においては、２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体（６）の３位の位置の立体配置は（Ｒ）−体、（Ｓ）−体のいずれであっても、その混合物であってもよく、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。また、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は炭素−炭素二重結合部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。 The 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) has an asymmetric carbon center at the 2-position, and either an optically active substance or a racemic substance is within the scope of the present invention. include. Preferred is an optically active substance, and most preferred is a compound in which the absolute configuration of the asymmetric carbon center at the 2-position is the (R) -form. In this step, the configuration of the vinyl ether derivative represented by the general formula (3) is the asymmetric carbon center at the 2-position of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6). It is transcribed into the configuration. In addition, the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) has an asymmetric carbon center at the 3-position when R 4 and R 5 are different. In the present invention, the mixture of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative (6) at the 3-position is either (R) -form or (S) -form Any of the optically active form or the racemic form may be included in the scope of the present invention. In addition, the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) has geometric isomerism in the carbon-carbon double bond portion, but is in E form, Z form or E form and Z form. Any of these mixtures are within the scope of the present invention.
次に一般式（６）で表される化合物から一般式（７）で表される化合物を製造する工程について説明する。 Next, the process for producing the compound represented by the general formula (7) from the compound represented by the general formula (6) will be described.
本工程において一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は、還元剤及び／又は還元触媒で処理することにより一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換される。 In this step, the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) is treated with a reducing agent and / or a reducing catalyst, and represented by the general formula (7). Converted to substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivatives.
一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体は、上述した方法で好ましく得ることが出来るが、他の方法で合成したものであっても差し支えない。一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、上述したとおりである。 The 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) can be preferably obtained by the above-described method, but may be synthesized by other methods. Specific examples and preferred examples of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) are as described above. It is.
本工程を実施するにあたっては、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元し、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法、ならびに、炭素−炭素二重結合の還元とホルミル基の還元をそれぞれ個別に行い、二工程で一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体への変換する方法が挙げられる。二工程で実施する場合さらに、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元して一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体へと変換した後、ホルミル基を還元することにより一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法又は、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体のホルミル基を還元して一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体へと変換した後、炭素−炭素二重結合を還元して一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法が挙げられる。いずれの方法を用いても構わないが、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を目的物とする場合には、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元する方法で得るのが好ましい。 In carrying out this step, the carbon-carbon double bond and the formyl group of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) are reduced in one step, and the general formula ( 7) The method for converting into a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by formula (7), and the reduction of the carbon-carbon double bond and the reduction of the formyl group are carried out separately in two steps. The method of converting into the 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by (7) is mentioned. In the case of carrying out in two steps, the carbon-carbon double bond of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) is further reduced and represented by the general formula (8). A method of converting to a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7) by reducing the formyl group after conversion to a 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative Alternatively, the 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated group represented by the general formula (9) is obtained by reducing the formyl group of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6). Examples of the method include conversion to a carboxylic acid ester derivative, reduction of the carbon-carbon double bond, and conversion to a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7). That. Any method may be used, but when the 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7) is used as a target product, it is represented by the general formula (6). The carbon-carbon double bond and the formyl group of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative are preferably obtained by a method of reducing in one step.
まず、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合及びホルミル基を一工程で還元し、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法について説明する。 First, the carbon-carbon double bond and the formyl group of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) are reduced in one step, and represented by the general formula (7). A method for converting to a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative will be described.
本方法に用いられる還元触媒として例えば、ＰｔＯ2（酸化白金）やラネーニッケル等が挙げられ、ラネーニッケルが好適に使用できる。触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．００１〜５ｗ／ｖ倍、好ましくは０．０１〜３ｗ／ｖ倍である。 Examples of the reduction catalyst used in the present method include PtO 2 (platinum oxide) and Raney nickel, and Raney nickel can be preferably used. The amount of the catalyst used varies depending on the type of solvent used and the reaction conditions, but is 0.001 to 5 w / v, preferably 0.01 to 3 w / v, relative to the compound represented by the general formula (6). Is double.
また、ラネーニッケルを触媒に用いる場合、本反応は三級アミン共存下で行うことにより反応を円滑に進行させることができる。共存させる三級アミンとして例えば、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、２，６−ルチジン、ピリジン等が挙げられ、トリエチルアミンが好適に使用できる。 When Raney nickel is used as a catalyst, this reaction can be carried out smoothly by carrying out this reaction in the presence of a tertiary amine. Examples of the tertiary amine to be coexisted include tributylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-ethylpiperidine, 2,6-lutidine, pyridine and the like, and triethylamine can be preferably used.
三級アミンの使用量は、使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．０５〜１０．０ｗ／ｗ倍、好ましくは、０．１〜５．０ｗ／ｗ倍である。 The amount of tertiary amine used varies depending on the type of solvent used and the reaction conditions, but is 0.05 to 10.0 w / w times the compound represented by the general formula (6), preferably 0 .1 to 5.0 w / w times.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒であり、最も好適なのものはエタノールである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction, and examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl Ether solvents such as -t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents, acetone, acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate and the like. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and the most preferred is ethanol.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（６）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。 The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (6) with respect to the solvent.
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。 The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from -30 ° C, and preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C.
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
なお、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。 In addition, although reaction is performed in hydrogen atmosphere, the range of the hydrogen pressure at this time can be selected from the range of 1-100 atmospheres, Preferably it is 1-5 atmospheres.
反応終了後は、必要に応じて還元触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（７）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。 After completion of the reaction, if necessary, after filtering the reduction catalyst or distilling off the solvent, the reaction solution is added to water, or after adding water to the reaction solution, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, chloroform The compound represented by the general formula (7) can be obtained through operations such as extraction, washing with water, and concentration with an organic solvent such as The obtained compound may be separated and purified by column chromatography or distillation.
本工程において、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の立体配置は一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体に転写される。従って、一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有し、Ｒ4とＲ5が異なる場合には３位の位置にも不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。 In this step, the configuration of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) is a 2-substituted-2-hydroxymethyl carboxylic acid ester represented by the general formula (7). Transcribed to a derivative. Therefore, the 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7) has an asymmetric carbon center at the 2-position, and when R 4 and R 5 are different, the 3-position Although the position has an asymmetric carbon center, in the present invention, either an optically active substance or a racemate is included in the scope of the present invention. Preferred is an optically active substance, and most preferred is a compound in which the absolute configuration of the asymmetric carbon center at the 2-position is the (R) -form.
次に、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の炭素−炭素二重結合を還元して一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体へと変換した後、ホルミル基を還元することにより一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法について説明する。 Next, the 2-substituted-2 represented by the general formula (8) is obtained by reducing the carbon-carbon double bond of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6). -After converting into a formylcarboxylic acid ester derivative, the method to convert into the 2-substituted- 2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by General formula (7) by reducing a formyl group is demonstrated.
一般式（６）で表される化合物の炭素−炭素二重結合を還元し、一般式（８）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元触媒としては、一般的に炭素−炭素多重結合の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ2等が好適に使用できる。還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．００１〜１ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｗ倍である。 The reduction catalyst used for reducing the carbon-carbon double bond of the compound represented by the general formula (6) and converting it to the compound represented by the general formula (8) is generally carbon-carbon. is not particularly limited as long as it is used for the reduction of multiple bonds, for example, Pd / C, Pd (OH ) 2 / C, Pt / C, PtO 2 , etc. can be used suitably. The amount of the reduction catalyst used varies depending on the type of solvent used and the reaction conditions, but is 0.001 to 1 w / w times, preferably 0.01 to 0.00 times the compound represented by the general formula (6). 5 w / w times.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒であり、最も好適なのものはエタノールである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction, and examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl Ether solvents such as -t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents, acetone, acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate and the like. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and the most preferred is ethanol.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（６）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。 The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (6) with respect to the solvent.
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。 The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from -30 ° C, and preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C.
また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
なお、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。
反応終了後は、必要に応じて還元触媒の濾過、抽出、カラムクロマトグラフィや蒸留による分離、精製を行ってもよいし、上記の操作を行わずに引き続いてホルミル基の還元を行ってもよい。
In addition, although reaction is performed in hydrogen atmosphere, the range of the hydrogen pressure at this time can be selected from the range of 1-100 atmospheres, Preferably it is 1-5 atmospheres.
After completion of the reaction, if necessary, the reduction catalyst may be filtered, extracted, separated by column chromatography or distillation, and purified, or the formyl group may be subsequently reduced without performing the above operation.
一般式（８）で表される化合物のホルミル基を還元し、一般式（７）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元剤又は還元触媒としては、一般的にホルミル基の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、ラネーニッケル、Ｒｕ／Ｃ、ＲｕＯ2等の金属触媒や水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属化合物等が好適に使用できる。還元剤又は還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（８）で表される化合物に対して、０．００１〜３ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜２ｗ／ｗ倍である。 As a reducing agent or a reduction catalyst used for reducing the formyl group of the compound represented by the general formula (8) and converting it to the compound represented by the general formula (7), the formyl group is generally reduced. For example, metal catalysts such as Raney nickel, Ru / C, RuO 2 and metal hydride compounds such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc. are suitable. Can be used. The amount of reducing agent or catalyst used varies depending on the type of solvent used and the reaction conditions, but is 0.001 to 3 w / w times, preferably 0.01, relative to the compound represented by the general formula (8). ˜2 w / w times.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒やテトラヒドロフランである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction, and examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl Ether solvents such as -t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents, acetone, acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate and the like. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and tetrahydrofuran.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（８）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。 The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (8) with respect to the solvent.
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from -30 ° C, and preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C. The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
なお、還元触媒を用いて反応を行う場合、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。 In addition, when performing reaction using a reduction catalyst, although reaction is performed in hydrogen atmosphere, the range of the hydrogen pressure at this time can be selected from the range of 1-100 atmospheres, Preferably it is 1-5 atmospheres.
反応終了後は、必要に応じて還元剤又は還元触媒を濾過又は溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（７）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。 After completion of the reaction, if necessary, after filtering the reducing agent or reduction catalyst or distilling off the solvent, the reaction solution is added to water, or after adding water to the reaction solution, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, The compound represented by the general formula (7) can be obtained through operations such as extraction with an organic solvent such as dichloromethane and chloroform, washing with water, and concentration. The obtained compound may be separated and purified by column chromatography or distillation.
本工程の中間体である、一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体のうち、置換基Ｒ2の炭素数が４以上の場合、すなわち、一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。 Of the 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (8), which is an intermediate in this step, the substituent R 2 has 4 or more carbon atoms, that is, the general formula (10 The 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the above formula is a novel compound whose usefulness in the production of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivatives has been confirmed by the present inventors.
一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸誘導体において、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ８は置換基を有してもよい炭素数４〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ９は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11としてそれぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、Ｒ7としてはメチル基又はエチル基が好ましく、最も好ましいのはエチル基である。Ｒ10及びＲ11としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ10及びＲ11のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ10及びＲ11の両方が水素原子である。また、Ｒ8としては、具体的には、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、ｎ−ブチル基又はｎ−ペンチル基であるのが好ましく、最も好ましくはｎ−ブチル基である。また、Ｒ9としては具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。 In the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid derivative represented by the general formula (10), R 7 , R 10 and R 11 are each a hydrogen atom and a C 1-10 which may have a substituent. Represents a cyclic or acyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which are the same as or R 8 may be different, and R 8 may have a substituent, a cyclic or non-cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or a substituent. Represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a group, and R 9 may have a cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent or a substituent. It may have a good C7-10 aralkyl group or substituent. An aryl group of prime 6-10, * represents an asymmetric carbon center. Specifically, R 7 , R 10 and R 11 are each a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i -Butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n- Decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m- Chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxypheny Group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o- A methylphenyl group, m-methylphenyl group, p-methylphenyl group and the like can be mentioned, and R 7 is preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably an ethyl group. As R 10 and R 11 , either or both are preferably a hydrogen atom or a methyl group, more preferably, either or both of R 10 and R 11 are more preferably a hydrogen atom, and most preferably R 10 and R 11 are both hydrogen atoms. Further, as R 8 , specifically, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-to Xyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitro Benzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group , Phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitropheny Group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m-methylphenyl group, p-methylphenyl group, etc. Among them, n- It is preferably a butyl group or an n-pentyl group, and most preferably an n-butyl group. Specific examples of R 9 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, and t-butyl group. , Cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o- Methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl Group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl P-Nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m-methyl A phenyl group, p-methylphenyl group, etc. are mentioned, Among these, a methyl group or a phenyl group is preferable, and a methyl group is the most preferable.
なお、一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有し、Ｒ10とＲ11が異なる場合には３位の位置にも不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。 The 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (10) has an asymmetric carbon center at the 2-position, and when R 10 and R 11 are different, the 3-position In the present invention, either an optically active form or a racemic form is included in the scope of the present invention. Preferred is an optically active substance, and most preferred is a compound in which the absolute configuration of the asymmetric carbon center at the 2-position is the (R) -form.
また、一般式（１０）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体は炭素−炭素二重結合部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。 In addition, the 2-substituted-2-formylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (10) has geometric isomerism in the carbon-carbon double bond portion, but E form, Z form or a mixture of E form and Z form. These are all included in the scope of the present invention.
本工程において、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の立体配置は一般式（８）で表される２−置換−２−ホルミルカルボン酸エステル誘導体、そして一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体に転写される。 In this step, the configuration of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) is the 2-substituted-2-formyl carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (8). And a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7).
次に、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体のホルミル基を還元して一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体へと変換した後、炭素−炭素二重結合を還元して一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体へと変換する方法について説明する。 Next, the formyl group of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) is reduced to reduce the 2-substituted-2-hydroxymethyl group represented by the general formula (9). A method for converting to a 2-substituted-2-hydroxymethyl carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7) after reducing the carbon-carbon double bond after conversion to a saturated carboxylic acid ester derivative will be described. .
一般式（６）で表される化合物のホルミル基を還元し、一般式（９）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元剤又は還元触媒としては、一般的にホルミル基の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、ラネーニッケル、Ｒｕ／Ｃ、ＲｕＯ2等の金属触媒や水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属化合物等が好適に使用できる。還元剤又は還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（６）で表される化合物に対して、０．００１〜３ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜２ｗ／ｗ倍である。 As a reducing agent or a reduction catalyst used for reducing the formyl group of the compound represented by the general formula (6) and converting it to the compound represented by the general formula (9), a reduction of the formyl group is generally used. For example, metal catalysts such as Raney nickel, Ru / C, RuO 2 and metal hydride compounds such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc. are suitable. Can be used. The amount of reducing agent or catalyst used varies depending on the type of solvent used and the reaction conditions, but is 0.001 to 3 w / w times, preferably 0.01, relative to the compound represented by the general formula (6). ˜2 w / w times.
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒やテトラヒドロフランである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction, and examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl Ether solvents such as -t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents, acetone, acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate and the like. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and tetrahydrofuran.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（６）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。 The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (6) with respect to the solvent.
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from -30 ° C, and preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C. The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
なお、還元触媒を用いて反応を行う場合、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。 In addition, when performing reaction using a reduction catalyst, although reaction is performed in hydrogen atmosphere, the range of the hydrogen pressure at this time can be selected from the range of 1-100 atmospheres, Preferably it is 1-5 atmospheres.
反応終了後は、必要に応じて還元剤又は還元触媒の濾過、抽出、カラムクロマトグラフィや蒸留による分離、精製を行ってもよいし、上記の操作を行わずに引き続いて炭素−炭素二重結合の還元を行ってもよい。 After completion of the reaction, if necessary, filtration, extraction, column chromatography or distillation separation and purification of the reducing agent or reduction catalyst may be performed, or the carbon-carbon double bond of the carbon-carbon double bond may be continuously performed without performing the above operation. Reduction may be performed.
一般式（９）で表される化合物の炭素−炭素二重結合を還元し、一般式（７）で表される化合物へと変換する際に用いられる還元触媒としては、一般的に炭素−炭素多重結合の還元に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ2等が好適に使用でき、還元触媒の使用量は使用する溶媒の種類、反応の条件により異なるが、一般式（９）で表される化合物に対して、０．００１〜１ｗ／ｗ倍、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｗ倍である。 The reduction catalyst used for reducing the carbon-carbon double bond of the compound represented by the general formula (9) and converting it to the compound represented by the general formula (7) is generally carbon-carbon. There is no particular limitation as long as it is used for the reduction of multiple bonds. For example, Pd / C, Pd (OH) 2 / C, Pt / C, PtO 2 and the like can be suitably used. Although it changes with the kind of solvent to be used and reaction conditions, it is 0.001-1 w / w times, preferably 0.01-0.5 w / w times with respect to the compound represented by the general formula (9).
また、反応には通常溶媒が使用され、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル等が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒であり、最も好適なのものはエタノールである。 In addition, a solvent is usually used for the reaction, and examples of the reaction solvent include aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, chlorobenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, methyl Ether solvents such as -t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents, acetone, acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate and the like. The above solvents may be used alone or in combination, and in this case, the mixing ratio is not particularly limited. Among the above solvents, preferred are alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and the most preferred is ethanol.
反応での基質濃度は、溶媒に対する一般式（９）で表される化合物の濃度として、通常、３０ｗ／ｖ％以下であるが、好ましくは２０ｗ／ｖ％以下である。 The substrate concentration in the reaction is usually 30 w / v% or less, preferably 20 w / v% or less, as the concentration of the compound represented by the general formula (9) with respect to the solvent.
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から４８時間を要する。 The reaction temperature can be selected from the range of the boiling point of the solvent used from -30 ° C, and preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C. The reaction time usually requires 30 minutes to 48 hours.
なお、反応は水素雰囲気下で行うが、この時の水素気圧の範囲は１〜１００気圧の範囲から選択でき、好ましくは１〜５気圧である。 In addition, although reaction is performed in hydrogen atmosphere, the range of the hydrogen pressure at this time can be selected from the range of 1-100 atmospheres, Preferably it is 1-5 atmospheres.
反応終了後は、必要に応じて還元触媒を濾過又は溶媒を留去後、水に加えるか、又は、水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て一般式（７）で表される化合物を取得することができる。取得した化合物はカラムクロマトグラフィや蒸留によって分離、精製を行ってもよい。 After completion of the reaction, if necessary, filter the reduction catalyst or distill off the solvent, add to water, or add water, then extract with an organic solvent such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, etc. The compound represented by the general formula (7) can be obtained through operations such as washing with water and concentration. The obtained compound may be separated and purified by column chromatography or distillation.
本工程における中間体である、一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体も本発明者らにより２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体製造における有用性が確認された新規化合物である。 The 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (9), which is an intermediate in this step, is also produced by the present inventors. It is a novel compound that has been confirmed to be useful.
一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の具体例や好ましい例は、原料となる一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体に由来する。すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、それらは互いに同じ又は異なっていてもよく、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、＊は不斉炭素中心を表す。具体的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5として、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基等が挙げられ、その中でも、Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がメチル基又はエチル基であるのが好ましく、さらにはＲ1及びＲ2のいずれか又は両方がエチル基であるのがより好ましく、Ｒ1がメチル基で及びＲ2がエチル基であるのも好ましく、最も好ましいのはＲ1及びＲ2の両方がエチル基である。また、Ｒ4及びＲ5としてはそのいずれか又は両方が水素原子又はメチル基であるのが好ましく、さらにはＲ4及びＲ5のいずれか又は両方が水素原子であるのがより好ましく、最も好ましいのはＲ4及びＲ5の両方が水素原子である。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−ニメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基が挙げられ、そのなかでもメチル基又はフェニル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。 Specific examples and preferred examples of the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid derivative represented by the general formula (9) are raw materials. It is derived from the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6). That is, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number. Represents an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, which may be the same or different from each other, and R 3 may be a carbon which may have a substituent. A cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent; * Represents an asymmetric carbon center. Specifically, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s- Butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl Group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl Group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxy Phenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxyphenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o -Methylphenyl group, m-methylphenyl group, p-methylphenyl group and the like can be mentioned. Among them, one or both of R 1 and R 2 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably R 1. And R 2 is preferably an ethyl group, more preferably R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group, and most preferably both R 1 and R 2 are ethyl groups. It is. Further, it is preferred both or either as R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or a methyl group, more more preferably either or both R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and most preferably In which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms. R 3 includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, n -Pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-heptyl group, cyclohexylmethyl group, n-octyl group, n-decyl group, benzyl group, o-methoxybenzyl group, m- Methoxybenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-chlorobenzyl group, m-chlorobenzyl group, p-chlorobenzyl group, o-methylbenzyl Group, m-methylbenzyl group, p-methylbenzyl group, phenyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-nimethoxy group Phenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-methylphenyl group, m-methylphenyl group, p- A methylphenyl group is mentioned, Among these, a methyl group or a phenyl group is preferable, and a methyl group is the most preferable.
本工程において、一般式（６）で表される２−置換−２−ホルミル不飽和カルボン酸エステル誘導体の立体配置は一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体、そして一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体に転写される。従って、一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体及び一般式（７）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体は２位の位置に不斉炭素中心を有し、Ｒ4とＲ5が異なる場合には３位の位置にも不斉炭素中心を有するが、本発明においては、光学活性体又はラセミ体のいずれもが本発明の範囲に含まれる。好ましいのは光学活性体であり、最も好ましいのは２位の位置の不斉炭素中心の絶対配置が（Ｒ）−体の化合物である。また、一般式（９）で表される２−置換−２−ヒドロキシメチル不飽和カルボン酸エステル誘導体は炭素−炭素二重結合部分に幾何異性を有するが、Ｅ体、Ｚ体又はＥ体及びＺ体の混合物、いずれもが本発明の範囲に含まれる。 In this step, the configuration of the 2-substituted-2-formyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (6) is the 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid represented by the general formula (9). It is transferred to an acid ester derivative and a 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7). Therefore, the 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (9) and the 2-substituted-2-hydroxymethyl carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (7) are in the 2-position. And when R 4 and R 5 are different, they also have an asymmetric carbon center at the 3-position. In the present invention, either an optically active substance or a racemate is present. It is included in the scope of the present invention. Preferred is an optically active substance, and most preferred is a compound in which the absolute configuration of the asymmetric carbon center at the 2-position is the (R) -form. In addition, the 2-substituted-2-hydroxymethyl unsaturated carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (9) has geometric isomerism in the carbon-carbon double bond portion, but is in E form, Z form or E form and Z form. Any mixture of bodies is within the scope of the present invention.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
（実施例１）
２−ホルミル酪酸エチルの製造
酪酸エチル２３２．３ｇ及び蟻酸エチル４４４．５ｇを５Ｌセパラブルフラスコに秤量し、トルエン２０００ｍＬを加えて窒素雰囲気下とした。室温下で四塩化チタン７５４ｇを８０分間かけて滴下し、室温下で３０分撹拌した。トリエチルアミン４８５．７ｇを室温下で８５分間かけて滴下し、室温下で７０分間撹拌した。反応溶液を氷浴で冷却しながら蒸留水１３００ｍＬを５０分間かけて滴下後、分液し、水層をトルエン２０００ｍＬで抽出した。トルエン層を混合し、蒸留水５００ｍＬで２回洗浄した後、減圧濃縮することにより２−ホルミル酪酸エチル１９１．２ｇを含む油状物９０１．３ｇを得た。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから表題化合物とそのケト−エノール互変異性体との混合物（約６：４の混合比）として存在している。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９７〜１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９〜１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２２（ｄ，ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、７．１、０．４Ｈ）、４．２２〜４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９〜７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、１１．３８〜１１．４１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、０．６Ｈ）
（実施例２）
１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチルの製造
実施例１記載の方法によって得られた２−ホルミル酪酸エチル １１７．１ｇを含有する油状物５５１．８ｇ及び１−ブテン−３−オール ６３ｇ、塩化マグネシウム １５５ｇをトルエン４００ｍLに溶解し、室温で２５時間攪拌した。溶液を桐山ロートでろ過し、濾液に蒸留水５００ｍLを加えた。濃塩酸にてｐＨ１に調整、分液し、トルエン層を蒸留水５００ｍＬで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別し溶媒をエバポレーターにて減圧濃縮することにより１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１２７．２ｇを含有する淡黄色油状物２１２．５ｇを得た。収率７９％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９８〜１．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜４．１７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．２８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）
（実施例３）
１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチルの製造
実施例１記載の方法に準じて得られた２−ホルミル酪酸エチル ３．０ｇを含有する油状物５．２ｇ及び１−ブテン−３−オール３ｇ、塩化マグネシウム ４ｇをトルエン４０ｍＬに溶解し、室温で３２時間攪拌した。溶液に蒸留水２０ｍLを加え、濃塩酸にてｐＨ１に調整、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別し溶媒をエバポレーターにて減圧濃縮することにより１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチル３．２ｇを含有する淡黄色油状物８．２ｇを得た。収率７７％。
Example 1
Production of ethyl 2-formylbutyrate 232.3 g of ethyl butyrate and 444.5 g of ethyl formate were weighed into a 5 L separable flask, and 2000 mL of toluene was added to form a nitrogen atmosphere. 754 g of titanium tetrachloride was added dropwise at room temperature over 80 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Triethylamine 485.7g was dripped at room temperature over 85 minutes, and it stirred at room temperature for 70 minutes. While cooling the reaction solution in an ice bath, 1300 mL of distilled water was added dropwise over 50 minutes, followed by liquid separation, and the aqueous layer was extracted with 2000 mL of toluene. The toluene layer was mixed, washed twice with 500 mL of distilled water, and then concentrated under reduced pressure to obtain 901.3 g of an oily substance containing 191.2 g of ethyl 2-formylbutyrate. From the 1 H-NMR spectrum, it exists as a mixture of the title compound and its keto-enol tautomer (mixing ratio of about 6: 4).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.97 to 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29 to 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 09 to 2.13 (m, 2H), 3.17 to 3.22 (d, t, J = 2.4 Hz, 7.1, 0.4H), 4.22 to 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 to 7.02 (d, J = 11.4 Hz, 0.6H), 9.72 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 11.38-11 .41 (d, J = 12.4 Hz, 0.6 H)
(Example 2)
Preparation of ethyl 1- (1-butene-3-oxy) -1-butene-2-carboxylate 551.8 g of an oil containing 117.1 g of ethyl 2-formylbutyrate obtained by the method described in Example 1 and 63 g of 1-buten-3-ol and 155 g of magnesium chloride were dissolved in 400 mL of toluene and stirred at room temperature for 25 hours. The solution was filtered with a Kiriyama funnel, and 500 mL of distilled water was added to the filtrate. After adjusting the pH to 1 with concentrated hydrochloric acid and separating the solution, the toluene layer was washed with 500 mL of distilled water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure using an evaporator. 212.5 g of a pale yellow oily substance containing 127.2 g of ethyl butene-3-oxy) -1-butene-2-carboxylate was obtained. Yield 79%.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.98 to 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 to 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.24-2.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15-4.17 (q, J = 6.6 Hz, 2H) 4.39 to 4.45 (m, 1H), 5.18 to 5.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.24 to 5.28 (d, J = 17.5 Hz, 1H) ) 5.79-5.87 (m, 1H), 7.33 (s, 1H)
(Example 3)
4. Preparation of ethyl 1- (1-butene-3-oxy) -1-butene-2-carboxylate An oily product containing 3.0 g of ethyl 2-formylbutyrate obtained according to the method described in Example 1. 2 g, 3 g of 1-buten-3-ol, and 4 g of magnesium chloride were dissolved in 40 mL of toluene and stirred at room temperature for 32 hours. 20 mL of distilled water was added to the solution, the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid, liquid separation was performed, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure using an evaporator to give 1- (1-butene-3 8.2 g of a pale yellow oil containing 3.2 g of ethyl -oxy) -1-butene-2-carboxylate was obtained. Yield 77%.
（実施例４）
（Ｒ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｒ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｒ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。１Ｌ三口フラスコに、この１−[（Ｒ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル４１．７ｇを含有する油状物３１５．５ｇ、水酸化マグネシウム１２．３ｇ及びトルエン１００ｍＬを混合し、１００℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、桐山ロートでろ過し、濾液に蒸留水８０ｍＬを加えた。濃塩酸２．９５ｇを加えてｐＨ１．７に調整、分液し、トルエン層を蒸留水８０ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮することにより（Ｒ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル３６．４ｇ（光学純度８４％ｅ．ｅ．）を含有する淡黄色油状物７８．４ｇを得た。なお、生成物は幾何異性体、トランス体及びシス体の混合物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜０．８８（ｍ、６Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．５７（ｄ、Ｊ＝６．８、７．３、２Ｈ）、４．２０〜４．２６（ｑ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、５．２５〜５．５４（ｍ、２Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）
（実施例５）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１７５ｍｇを含有する油状物１９９ｍｇ、塩化マグネシウム９５ｍｇ及びトルエン２ｍＬを混合し、１００℃で２６．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル１１７ｍｇ（光学純度８２％ｅ．ｅ．）を含む淡黄色油状物を得た。
Example 4
Production of ethyl (R) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate As in Example 2, except that (R) -1-buten-3-ol was used instead of 1-buten-3-ol. An oil containing ethyl 1-[(R) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate was prepared. In a 1 L three-necked flask, 315.5 g of an oil containing 41.7 g of this ethyl 1-[(R) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate, 12.3 g of magnesium hydroxide and 100 mL of toluene was mixed and stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered through a Kiriyama funnel, and 80 mL of distilled water was added to the filtrate. 2.95 g of concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.7, and the solution was separated. The toluene layer was washed with 80 mL of distilled water and then concentrated under reduced pressure to give (R) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoic acid. 78.4 g of a pale yellow oil containing 36.4 g of ethyl (optical purity 84% ee) was obtained. The product was a mixture of geometric isomer, trans isomer and cis isomer.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 to 0.88 (m, 6H), 1.26 to 1.32 (m, 3H), 1.60 to 1.64 (m, 3H), 1 .77 to 1.91 (m, 2H), 2.47 to 2.57 (d, J = 6.8, 7.3, 2H), 4.20 to 4.26 (q, J = 7.3) 2H), 5.25 to 5.54 (m, 2H), 9.79 (s, 1H)
(Example 5)
Production of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate As in Example 2, except that (S) -1-buten-3-ol was used instead of 1-buten-3-ol. An oil containing ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate was prepared. 199 mg of an oil containing 175 mg of ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate, 95 mg of magnesium chloride and 2 mL of toluene were mixed, and 26.5 at 100 ° C. Stir for hours. After cooling to room temperature, filtration and washing with toluene, the filtrate is concentrated under reduced pressure to contain 117 mg of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate (optical purity 82% ee). A pale yellow oil was obtained.
（実施例６）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１７５ｍｇを含有する油状物１９９ｍｇ、臭化マグネシウム１８４ｍｇ及びトルエン２ｍＬを混合し、１００℃で７．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル１０ｍｇを含む淡黄色油状物を得た。
(Example 6)
Production of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate As in Example 2, except that (S) -1-buten-3-ol was used instead of 1-buten-3-ol. An oil containing ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate was prepared. 199 mg of an oily substance containing 175 mg of ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate, 184 mg of magnesium bromide and 2 mL of toluene were mixed, and 7. Stir for 5 hours. After cooling to room temperature, filtration and washing with toluene, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oily substance containing 10 mg of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate.
（実施例７）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１００ｍｇ、２，６−ジメチルフェノール６１ｍｇ及びトルエン１ｍＬを混合し、１００℃で２８．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル５７ｍｇ（光学純度８４％ｅ．ｅ．）を含む淡黄色油状物を得た。
(Example 7)
Production of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate As in Example 2, except that (S) -1-buten-3-ol was used instead of 1-buten-3-ol. An oil containing ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate was prepared. 100 mg of this ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate, 61 mg of 2,6-dimethylphenol and 1 mL of toluene were mixed and stirred at 100 ° C. for 28.5 hours. did. After cooling to room temperature, filtration and washing with toluene, the filtrate was concentrated under reduced pressure to contain 57 mg of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate (optical purity 84% ee). A pale yellow oil was obtained.
（実施例８）
（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチルの製造
１−ブテン−３−オールの代わりに（Ｓ）−１−ブテン−３−オールを用いる以外は実施例２と同様にして、１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを含有する油状物を調製した。この１−[（Ｓ）−１−ブテン−３−オキシ]−１−ブテン−２−カルボン酸エチル１００ｍｇ、アルミニウムトリイソプロポキシド１０２ｍｇ及びトルエン１ｍＬを混合し、９０℃で７０．５時間撹拌した。室温まで冷却後、濾過、トルエンで洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル５１ｍｇ（光学純度８７％ｅ．ｅ．）を含む淡黄色油状物を得た。
(Example 8)
Production of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate As in Example 2, except that (S) -1-buten-3-ol was used instead of 1-buten-3-ol. An oil containing ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate was prepared. 100 mg of this ethyl 1-[(S) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate, 102 mg of aluminum triisopropoxide and 1 mL of toluene were mixed and stirred at 90 ° C. for 70.5 hours. . After cooling to room temperature, filtration and washing with toluene, the filtrate was concentrated under reduced pressure to contain 51 mg of ethyl (S) -2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate (optical purity 87% ee). A pale yellow oil was obtained.
（実施例９）
２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキサン酸エチルの製造
光学活性１−［（Ｒ）−１−ブテン−３−オキシ］−１−ブテン−２−カルボン酸エチルの代わりに、実施例３で得られた１−（１−ブテン−３−オキシ）−１−ブテン−２−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例４と同様にして作成した、２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル２００ｍｇ、酸化白金９ｍｇ、塩化第二鉄３２．５ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、水素１気圧下、２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を無色液体として１９４ｍｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−１．２６（ｍ、４Ｈ），１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），９．８２（ｓ、１Ｈ）
（実施例１０）
２−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−ヘキセン酸エチルの製造
酢酸０．５０ｇ、ＴＨＦ１０ｍｌ混合溶液を０℃に氷冷し、ここに水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇを加えた。さらに０℃で３０分間攪拌後、実施例９と同様の方法で得られた２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル４．０７ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下したのち、室温で２時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチル抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を０．２７ｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．７１（ｍ、５Ｈ）、２．１７〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２〜５．５４（ｍ、２Ｈ）
（実施例１１）
２−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−ヘキセン酸エチルの製造
５０ｍＬナス型フラスコに酢酸０．５０ｇ及びＴＨＦ１０ｍＬを加えて氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇ、実施例９と同様の方法で得られた２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル４．０７ｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液を順次加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に蒸留水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を減圧濃縮した。減圧濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離精製することにより２−エチル−２−ヒドロキシメチル−３−ヘキセン酸エチル２．９７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．７１（ｍ、５Ｈ）、２．１７〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２〜５．５４（ｍ、２Ｈ）
（実施例１２）
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチルの製造
２Ｌ四つ口フラスコに含水ラネーニッケル（川研ファインケミカル株式会社製）１１７．５ｇを秤取り、実施例４で得られた（Ｒ）−２−エチル−２−ホルミル−３−ヘキセン酸エチル３６．４ｇ（光学純度８４％ｅ．ｅ．）を含有する淡黄色油状物７７．１ｇ、トリエチルアミン７１．６ｍＬ及びエタノール７１６ｍＬを加え、室温、常圧水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応容器を窒素雰囲気下とした後に、ラネーニッケルを濾過、蒸留水１００ｍＬで一回及び酢酸エチル２００ｍＬで２回洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチル１５０ｍＬ及び１Ｍ−塩酸５０ｍＬを加えて抽出し、酢酸エチル層を蒸留水２０ｍＬで洗浄した。この酢酸エチル層を減圧濃縮することにより、（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチル３２．６ｇ（光学純度８３％ｅ．ｅ．）を含有する油状物７２．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８１〜０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１９〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．１８〜２．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．７１（ｄ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
（参考例１）
（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸の製造
実施例１２で得られた（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチル３２．４ｇ（光学純度８３％ｅ．ｅ．）を含有する油状物７２．５ｇ及び水酸化リチウム一水和物３３．６ｇを１Ｌ三口フラスコに秤取り、蒸留水３２０ｍＬ、エタノール３２０ｍＬを加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル２５０ｍＬ、蒸留水２００ｍＬを加えて抽出、分液した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２．０に調整し、酢酸エチル２００ｍＬで三回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することにより（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸２８．４ｇ（光学純度８２％ｅ．ｅ．）を含む油状物６３．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．９１（ｍ、６Ｈ）、１．２４〜１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）
（参考例２）
（Ｓ）−２−エチル−２−ブロモメチルヘキサン酸の製造
参考例１で得られた（Ｒ）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸５．３６ｇ（光学純度９８％ｅ．ｅ．）、４８％臭化水素水溶液７５ｍＬ及び濃硫酸１２．５ｍＬを混合し、１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和食塩水５０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで三回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で二回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−エチル−２−ブロモメチルヘキサン酸５．０１ｇを含む淡黄色油状物６．３５ｇ（光学純度９７％ｅ．ｅ．）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８４〜１．１５（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）
Example 9
Preparation of ethyl 2-ethyl-2-formyl-3-hexanoate In Example 3, instead of the optically active ethyl 1-[(R) -1-butene-3-oxy] -1-butene-2-carboxylate 2-ethyl-2-formyl-3-hexenoic acid prepared in the same manner as in Example 4 except that the obtained ethyl 1- (1-butene-3-oxy) -1-butene-2-carboxylate was used. 200 mg of ethyl, 9 mg of platinum oxide and 32.5 mg of ferric chloride were dissolved in 2 ml of ethanol and stirred at 25 ° C. for 20 hours under 1 atmosphere of hydrogen. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried and concentrated under reduced pressure to obtain 194 mg of the title compound as a colorless liquid. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10-1.26 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70-1.91 (m, 4H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 9.82 ( s, 1H)
(Example 10)
Production of ethyl 2-ethyl-2-hydroxymethyl-3-hexenoate A mixed solution of 0.50 g of acetic acid and 10 ml of THF was ice-cooled to 0 ° C., and 0.32 g of sodium borohydride was added thereto. Further, after stirring at 0 ° C. for 30 minutes, a solution of ethyl 2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate 4.07 g obtained in the same manner as in Example 9 in 10 ml of THF was dropped, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . Water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified by a silica gel column to obtain 0.27 g of the title compound. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 to 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 to 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 54 to 1.71 (m, 5H), 2.17 to 2.40 (m, 3H), 3.61 to 3.72 (m, 2H), 4.15 to 4.20 (q, J = 7) .1Hz, 2H), 5.32 to 5.54 (m, 2H)
(Example 11)
Preparation of ethyl 2-ethyl-2-hydroxymethyl-3-hexenoate 0.50 g of acetic acid and 10 mL of THF were added to a 50 mL eggplant-shaped flask and cooled on ice, 0.32 g of sodium borohydride, in the same manner as in Example 9. A solution of 4.07 g of ethyl 2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate obtained in 5 mL of THF was sequentially added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. Distilled water and ethyl acetate were added to the reaction solution for extraction, and the ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure. The concentrate under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 2.97 g of ethyl 2-ethyl-2-hydroxymethyl-3-hexenoate.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 to 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 to 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 54 to 1.71 (m, 5H), 2.17 to 2.40 (m, 3H), 3.61 to 3.72 (m, 2H), 4.15 to 4.20 (q, J = 7) .1Hz, 2H), 5.32 to 5.54 (m, 2H)
(Example 12)
Production of ethyl (R) -2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoate 117.5 g of hydrous Raney nickel (manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) was weighed into a 2 L four-necked flask and obtained in Example 4 (R). 77.1 g of a pale yellow oil containing 36.4 g of ethyl-2-ethyl-2-formyl-3-hexenoate (optical purity 84% ee), 71.6 mL of triethylamine and 716 mL of ethanol were added at room temperature. The mixture was stirred for 6 hours under an atmospheric pressure of hydrogen. After putting the reaction vessel under a nitrogen atmosphere, Raney nickel was filtered and washed once with 100 mL of distilled water and twice with 200 mL of ethyl acetate. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, 150 mL of ethyl acetate and 50 mL of 1M hydrochloric acid were added to the residue for extraction, and the ethyl acetate layer was washed with 20 mL of distilled water. The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure to obtain 72.9 g of an oil containing 32.6 g of ethyl (R) -2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoate (optical purity 83% ee). .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.81 to 0.95 (m, 6H), 1.19 to 1.33 (m, 5H), 1.52 to 1.68 (m, 4H), 2 .18-2.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63-3.71 (d, d, J = 1.2 Hz, 6.6 Hz, 2H), 4.14-4.20 (Q, J = 7.1 Hz, 2H)
(Reference Example 1)
Production of (R) -2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoic acid 32.4 g of ethyl (R) -2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoate obtained in Example 12 (optical purity 83% ee) 72.5 g of an oily substance containing 3) and 33.6 g of lithium hydroxide monohydrate were weighed into a 1 L three-necked flask, added with 320 mL of distilled water and 320 mL of ethanol, and stirred at 50 ° C. for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. To the concentrated residue, 250 mL of ethyl acetate and 200 mL of distilled water were added for extraction and liquid separation. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust to pH 2.0, and the mixture was extracted three times with 200 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give 63.4 g of an oil containing 28.4 g of (R) -2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoic acid (optical purity 82% ee). Got.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.91 (m, 6H), 1.24 to 1.33 (m, 4H), 1.61 to 1.71 (m, 4H), 3.71 (d , J = 1.0Hz, 2H)
(Reference Example 2)
Production of (S) -2-ethyl-2-bromomethylhexanoic acid 5.36 g (R) -2-ethyl-2-hydroxymethylhexanoic acid obtained in Reference Example 1 (optical purity 98% ee) 48% hydrogen bromide aqueous solution and 12.5 mL concentrated sulfuric acid were mixed and stirred at 100 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, 50 mL of saturated brine was added, and the mixture was extracted three times with 100 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure (S)- 6.35 g (optical purity 97% ee) of a pale yellow oily substance containing 5.01 g of 2-ethyl-2-bromomethylhexanoic acid was obtained.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 to 1.15 (m, 6H), 1.15 to 1.36 (m, 4H), 1.66 to 1.78 (m, 4H), 3 .58 (s, 2H)
Claims (60)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005033230A JP2006219404A (en) | 2005-02-09 | 2005-02-09 | Preparation method of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic ester derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005033230A JP2006219404A (en) | 2005-02-09 | 2005-02-09 | Preparation method of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic ester derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006219404A true JP2006219404A (en) | 2006-08-24 |
Family
ID=36981949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005033230A Pending JP2006219404A (en) | 2005-02-09 | 2005-02-09 | Preparation method of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic ester derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2006219404A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007238526A (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-20 | Japan Science & Technology Agency | Method for producing optically active homoallyl primary amine using asymmetric 2-aza-cope rearrangement |
-
2005
- 2005-02-09 JP JP2005033230A patent/JP2006219404A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007238526A (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-20 | Japan Science & Technology Agency | Method for producing optically active homoallyl primary amine using asymmetric 2-aza-cope rearrangement |
| JP4628979B2 (en) * | 2006-03-09 | 2011-02-09 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Process for producing optically active homoallyl primary amine using asymmetric 2-aza-corp rearrangement |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107417505B (en) | Preparation method of alpha-halogenated tetramethyl cyclohexanone and (2,3,4, 4-tetramethylcyclopentyl) methyl carboxylic ester | |
| JP2011137033A (en) | Method for producing substituted cyclopentanone | |
| JPH05331128A (en) | @(3754/24)r)-@(3754/24)-)-4-cyano-3-hydroxylactic acid t-butyl ester and its production | |
| JP3053872B2 (en) | Process for producing (+)-(1R) -cis-3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetic acid | |
| US7250528B2 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
| EP1809592B1 (en) | A process for the preparation of 1,4-dialkyl-2,3-diol-1,4-butanedione | |
| JP2006219404A (en) | Preparation method of 2-substituted-2-hydroxymethylcarboxylic ester derivative | |
| JP2002348260A (en) | Method for producing 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienal monoacetal | |
| JP4765353B2 (en) | Process for producing (1-alkenyl) cyclopropane compound | |
| CN113968784A (en) | Preparation method of alpha-cadaveric alcohol-based compound and preparation method of gamma-cadaveric alcohol-based compound | |
| JP7547291B2 (en) | Method for producing vinyl ether compounds and aldehyde and carboxylate compounds therefrom | |
| JP2010229097A (en) | New oxazolidine derivative, new oxazolidine derivative salt and method for producing optically active compound using the oxazolidine derivative salt as asymmetric organic molecular catalyst | |
| JP4087329B2 (en) | Muscon manufacturing method | |
| JP2009137876A (en) | Method for producing carbonyl group-containing compound and large cyclic ketone | |
| JP4308155B2 (en) | Process for producing δ-iminomalonic acid derivative and catalyst therefor | |
| JP2019517558A (en) | Process for the preparation of alcohols from alpha, beta-unsaturated aldehydes and ketones | |
| JP4586568B2 (en) | Method for producing tetralones | |
| JP2002069026A (en) | Method for manufacturing (e)-3-methyl-2- cyclopentadecenone | |
| JP4428086B2 (en) | Method for producing 1-acetoxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propene derivative | |
| JP4345413B2 (en) | Process for producing 2- (hydroxymethyl) cyclopropanecarboxylic acid compound | |
| JP3357147B2 (en) | Method for producing 5-phenylpentanoic acid | |
| JP3056359B2 (en) | Process for producing 2,2,4-trimethyl-cyclohexenecarbaldehyde | |
| KR100365526B1 (en) | Synthesis of the bicyclo[3.3.1]nonane structure | |
| JP4641772B2 (en) | Method for producing furanone | |
| JP2007099711A (en) | Method for production of optically active cyclopentanones and production intermediate thereof |