【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する水性注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ミコナゾールは１９６９年ベルギーのヤンセン・ファーマスーティカ社で開発された１−フェネチル−イミダゾール系の抗真菌薬で、クリプトコッカス、カンジダ、アスペルギルス等に幅広い抗菌力を有しており、深在性真菌症の治療剤 （注射剤）として、アメリカ、ドイツ、フランス、ベルギー等ほとんど全ての先進国で許可され臨床に供されてきた。我が国においては、１９８５年にミコナゾール注射液（１％）が、「フロリードＦ注ＴＭ」の名称で製造承認され広く臨床に供されている。
【０００３】
深在性真菌症を発症する患者には、白血病、悪性リンパ腫、腎不全や肝不全、重度外傷、大手術後、広範囲熱傷など免疫不全を引き起こす重篤な基礎疾患を有する患者も多い（大沢秀樹：深在性真菌症の臨床的、病理学的検討．感染症学雑誌，６５（２）；２００，１９９１、川名林治：日和見感染の病院内管理．治療学，１３（４），４６２，１９８４、福嶋孝吉：真菌症．金原出版（東京），Ｐ７０，１９９２）。これらの患者では摂食能力の低下に対し、経中心静脈的高カロリー輸液が不可欠であり（藤井眞 他：高カロリー輸液の目的と手技及び効用．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，７，１０１，１９９０、吉野正曠 他：癌患者の輸液法．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，７，３１０，１９９０）、加えて重篤な感染症の合併に対する複数の抗生剤の投与や頻回の輸血、さらに一過性の乏尿や血圧低下時の補正輸液まで加えると、輸液過剰になりがちであり、それが臨床上問題となる場合が少なくない。このため、通常２００ｍｇあたり２００ｍＬ以上等で使われていたが、１９９０年に輸液量が制限される場合の用法として、ミコナゾールとして２００ｍｇあたり５０ｍＬ以上の生理食塩液または５％ブドウ糖注射液で希釈して点滴静注する方法が承認されている。
【０００４】
ところで、近年、安全面、衛生面、作業効率、保管及び経済性等の理由により、予め薬剤が希釈調製されている点滴注射剤が開発され、米国（堀岡正義：塩酸ドパミンのキット製品．ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ，７（１２），１８９６，１９８９）及び本邦（幸保文治：注射薬投与法の基本と工夫．メディカルトリビューン，Ｐ５３，Ｐ９３，２００１、黒山征一 他：注射用キット製剤の現状とその評価（第１回）．ＰＨＡＲＭ ＴＥＣ ＪＡＰＡＮ，１５（７），１０９，１９９９）においてもその有用性が評価され医療の現場で使用されている。
【０００５】
こうした製剤は感染症の治療分野においても開発され、本剤と同じ抗真菌剤であるフルコナゾール製剤（５０ｍｇ／５０ｍＬ、１００ｍｇ／５０ｍＬ及び２００ｍｇ／１００ｍＬ）も上市されている。ミコナゾールについても、総合的に治療の質を高められることから、調製済みで直ちに投与可能な製剤の開発が強く望まれていた。
【０００６】
抗真菌剤の注射剤に関する技術としては、例えば、等張化剤として塩化ナトリウムを用いたトリアゾール系抗真菌剤を含有する静脈注射剤において、等張化剤として塩化ナトリウムを用いた場合の主薬の不安定性に対する対策として、水溶液のｐＨを特定の値に調整することで、加熱滅菌による分解物の生成量が少なくなり、滅菌後の分解物の生成が認められなくなり、経時的にも安定な注射剤が得られること（特許文献１）が知られている。
【０００７】
また、ミコナゾールの安定性について、６０のオキシエチレン基を含む水素添加ひまし油自動酸化のミコナゾールの分解に与える効果に関する報告がある（非特許文献１）が、溶解補助剤を含む場合の検討はされていない。
しかながら、これらの先行技術には、溶解補助剤および等張化剤を含有し、且つ希釈調製が不要なミコナゾール水性注射剤における長期安定性や製剤調製時の密封容器中の残存酸素量については記述が無い。
【０００８】
【特許文献１】
国際公開第９９／３３４６４号明細書
【非特許文献１】
西川三喜男、他１名，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ． ”，１９９１年，第３９巻，第９号，ｐ．２４０８−２４１１
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する水性注射剤を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討したところ、製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ が４．２〜５．２であるミコナゾール含有水性注射剤とすることで、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑え及び／または加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなる、または着色も防止でき、長期保存安定な製剤を得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
本発明の第一態様は、製剤全体量に対して、１．０質量％以下、好ましくは０．２〜１．０質量％のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、好ましくは、２．０〜１０質量％の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量がミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下、好ましくは１．０ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ が４．２〜５．２であることを特徴とする、長期保存安定なミコナゾール含有水性注射剤である。
前記残存酸素量の調整は、容器空隙中の空気を不活性ガスで置換することが好ましく、窒素ガスで置換することがより好ましい。
前記溶解補助剤は、ポリオキシエチレン硬化ひまし油（以下、ＨＣＯ−６０と略記する）、ポリソルベート８０、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤が挙げられ、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０が好ましく、ＨＣＯ−６０が特に好ましい。ＨＣＯ−６０であれば、ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、６〜１５質量部を用いることが好ましく、１０質量部用いることがより好ましい。
【００１２】
前記等張化剤が、製剤全体量の０．８５〜０．９５質量％含有される塩化ナトリウムであることが好ましく、０．９質量％含有される塩化ナトリウムであることがより好ましい。
前記ミコナゾールが製剤全体量の０．２〜０．３質量％、ＨＣＯ−６０が２．０〜３．０質量％含有されることが好ましい。
前記ｐＨ調節剤が、製剤全体量の０．０２〜０．０３質量％含有される乳酸であることが好ましい。
本明細書中で使用する％は、特に断らない限り、質量（重量）単位であり、例えば、ある組成物または製剤の全質量当たり、該当成分がどれだけの質量で添加されているかの割合（添加率、製剤全体量における配合量）を表す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明の水性注射剤の構成成分は、ミコナゾールまたはその医薬上許容し得る塩、等張化剤、溶解補助剤およびｐＨ調節剤であり、その他の任意成分を含有しうる。
本発明に用いられるミコナゾールの医薬上許容し得る塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
ミコナゾールまたはその塩は、製剤全体量に対して、１．０質量％以下で用いられるが、０．２〜１．０質量％が好ましく、０．２〜０．３質量％であることがより好ましい。
【００１４】
本発明の水性注射剤に含まれる等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、キシリトール、果糖、グリセリン、及びグリシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ロイシンなどのアミノ酸等、一般的に輸液に含まれる種々の成分を単独であるいは組み合わせて用いることができる。等張化剤は通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、１〜１０質量部で使用される。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖が好ましく、特に塩化ナトリウムが好ましい。前記等張化剤が塩化ナトリウムである場合には、製剤全体量の０．８５〜０．９５質量であることが好ましく、０．９質量％であることがより好ましい。
【００１５】
本発明の水性注射剤に含まれる溶解補助剤は、ＨＣＯ−６０（ヒマシ油に水素添加して得られた硬化油に酸化エチレンを付加させた非イオン界面活性剤）、ポリソルベート８０、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤を単独であるいは組み合わせて用いることができる。溶解補助剤は通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、１〜２０質量部で使用される。溶解補助剤としては、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０が好ましく、特にＨＣＯ−６０が好ましい。ＨＣＯ−６０であれば、ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、６〜１５質量部を用いることが好ましく、１０質量部用いることがより好ましい。製剤全体量に対して、ミコナゾールが０．２〜０．３質量％である場合には、ＨＣＯ−６０であれば２．０〜３．０質量％であることがより好ましい。
【００１６】
また、本発明の水性注射剤に含まれるｐＨ調節剤は、クエン酸、リン酸、乳酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、酒石酸などの弱酸が挙げられ、これらを単独であるいは組み合わせて用いることが可能である。これらのｐＨ調節剤は有効且つ薬理学的に許容される量で使用されうるが、通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、０．０５〜０．２質量部で使用される。例えば、乳酸の場合は、ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、０．０５〜０．２質量部で用いれられ、０．１質量部用いられることが好ましい。製剤全体量に対して、ミコナゾールが０．２〜０．３質量％である場合には、乳酸は０．０２〜０．０３質量％であることが好ましい。
【００１７】
本発明の注射剤のｐＨは、４．２〜５．２に調整することが好ましい。この範囲であると他の必須成分と共同して主薬の安定性が優れるからである。
【００１８】
本発明の水性注射剤は、滅菌時の安定性及び室温における水溶液中のミコナゾールの長期安定性を保つために、例えば、注射液を充填した容器を密封する際に、容器の空隙中の空気を不活性ガスに置換し、密封容器中の残存酸素量をコントロールすることが必要である。
【００１９】
ここで密封容器中の「残存酸素量」とは、製造された本発明の注射剤の密封容器中に存在する酸素量を表し、注射液中に溶存している酸素量及び容器空隙中に存在する酸素量の合計を意味し、この残存酸素量は、酸素ガスに換算した体積（ｍＬ ）又はμｍｏｌ で表される。残存酸素量をコントロールするには、注射剤の容器を密封する際に、容器空隙中の空気を不活性なガスで置換する場合の他、本発明の注射剤の製造工程中、例えば、使用する水の製造、注射液の調製などの各製造工程をすべて不活性ガス置換しても行うことが可能である。通常使用される注射用蒸留水の溶存酸素量は無視し得ることから、容器内の残存酸素量に占める比率の高い空隙酸素量のみを一定値以下とすることにより容器内の残存酸素量を一定値以下とすることが可能である。従って容器内の残存酸素量に占める比率の高い空隙酸素量のみをコントロールすることにより容器内の残存酸素量をコントロールすることも可能である。
【００２０】
本発明に用いられる不活性ガスは、注射溶液に含有される成分に変化を与えなければ特に制限はないが、窒素ガス、アルゴン等が好ましく、窒素ガスがより好ましい。窒素ガスの種類としては、ガス中の酸素濃度を３％以下に抑えたものを使用することが望ましく、酸素濃度を１％以下に抑えたものを使用することがより望ましい。
【００２１】
残存酸素量は、通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、７．５容積部以下 （１ｇに対し７．５ｍＬ）であることが好ましく、５容積部以下であることが特に好ましい。より具体的には、ミコナゾールまたはその塩２００ｍｇ（４８０μｍｏｌ）に対して、２５℃において、残存酸素量１．５ｍＬ（６０μｍｏｌ）以下であることが好ましく、１ｍＬ（４０μｍｏｌ）以下であることが特に好ましい。より具体的には、１．５ｍＬ〜０．００１ｍＬであることが好ましく、１．０ｍＬ〜０．００１ｍＬであることが特に好ましい。０．００１ｍＬ未満にすることも可能であるが、製造上あまり実用的ではない。
【００２２】
上述した必須成分以外には、抗酸化剤が、製剤の安定化の理由でさらに加えられてもよい。残存酸素量を適切範囲とするためには、原材料中から不要な酸素が混入することを避けるため構成成分が少ないことが工程上好ましく、必須成分のみであるのも好ましい。
【００２３】
本発明の水性注射剤は、溶解補助剤にミコナゾールまたはその塩及びｐＨ調節剤を溶解後に注射用水に溶解し、さらに等張化剤を溶解した後、通常の方法に従い、例えばメンブランフィルター濾過を行いバイアル瓶に充填することによって製造することができる。次いで、十分な窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓した後、フィリップオフキャップまたはアルミシールで巻き締めし、蒸気滅菌（例えば１００〜１３０℃で約２０〜４０分間）、冷却後に振とう均一化することによって長期保存安定性のよい最終製品として得ることができる。
【００２４】
本発明の水性注射剤は、静脈投与注射剤としてクリプトコッカス属、カンジダ属、アスペルギルス属、コクシジオイデス属のうち本剤感染菌による真菌血症、肺真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症及び真菌髄膜炎などの感染症などの治療に用いることができる。
【００２５】
本発明の水性注射剤を静脈投与する場合は、通常、成人には本化合物として初回２００ｍｇより開始し、以後１回２００〜４００ｍｇを１日１〜３回、３０〜６０分かけて点滴静注するのが好ましい。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例及び比較例ならびに実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、純窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．９３）。
【００２７】
実施例２
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、０．５％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．９０）。
【００２８】
実施例３
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、１．０％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．９０）。
【００２９】
実施例４
ＨＣＯ−６０（８０ｇ）にミコナゾール（８ｇ）及び乳酸（０．８ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（２７ｇ）を溶解し、注射用水を加えて３Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量約７６ｍＬ、空隙容積約２６ｍＬになるように充填した。次いで、２．０％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．８１）。
【００３０】
実施例５
ＨＣＯ−６０（８０ｇ）にミコナゾール（８ｇ）及び乳酸（０．８ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（２７ｇ）を溶解し、注射用水を加えて３Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量約７６ｍＬ、空隙容積約２６ｍＬになるように充填した。次いで、３．０％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．８１）。
【００３１】
比較例１
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、窒素置換せずに専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．８１）。
【００３２】
実施例６
ＨＣＯ−６０（４００ｇ）にミコナゾール（４０ｇ）及び乳酸（４ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらにブドウ糖（７５０ｇ）を溶解し、注射用水を加えて１５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量約７５ｍＬずつ充填した。次いで純窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．３１）。
【００３３】
実施例７
ＨＣＯ−６０（２０ｇ）にミコナゾール（２ｇ）及び乳酸（０．２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらにブドウ糖（１８．７５ｇ）及び塩化ナトリウム（３．３８ｇ）を溶解し、注射用水を加えて７５０ｍＬとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に７５ｍＬずつ充填した。次いで、純窒素置換後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．６８）。
【００３４】
実施例８
ＨＣＯ−６０（１０ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）にミコナゾール（２ｇ）及び乳酸（０．２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらにブドウ糖（３７．５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて７５０ｍＬとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に７５ｍＬずつ充填した。次いで、純窒素置換後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た。
【００３５】
実施例および比較例の製剤を用いて窒素置換の必要量に関する検討実験を行った。
実験例：残存酸素量の検討
実施例１から８及び比較例１に示す製剤（一容器あたり充填量約７６ｍＬ、空隙容積２６ｍＬの比になるように充填）の空隙酸素濃度を以下の方法で測定し、１２１℃３０分滅菌後に６０℃１ヶ月間保存後の分解物量を以下の方法で高速液体クロマトグラフィーを用いて測定し、分解物生成量を算出した。結果を表１に示した。
【００３６】
＜空隙酸素濃度の測定＞
実施例及び比較例の各製品に、酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、製品容器内のガスを吸引し、酸素濃度測定を行った。
試験条件
・使用機器：微量酸素分析計（隔膜形ガルバニ電池式）
ＲＯ−１０２−ＳＤＰ（飯島電子工業（株）製）
・サンプラー内ガス置換：１ 回のガス置換量を１〜３ｍＬとし、酸素濃度表示値が一定になるまで少なくとも２回以上の置換操作（吸入）を行い、酸素濃度を測定する。
【００３７】
＜分解物量の定量法＞
実施例及び比較例を被験品として、各々５ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１０ｍＬ（２倍希釈）とし、試料溶液とする。別にミコナゾール標準品約０．０２ｇを精密に量り、移動相を加えて溶かして正確に１００ｍＬとし、更に、このミコナゾール液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に３０ｍＬとし標準溶液とする（試料溶液中のミコナゾール量の１％となるように調整）。
試料溶液及び標準溶液各々１０μＬずつを正確に採取し、以下の条件で液体クロマトグラフ法により分析を行い、試料溶液を中の分解物のピーク面積を、標準液のミコナゾール面積で割った値を分解物（％）とする。
【００３８】
測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：ＤｅｖｅｌｓｉｌＯＤＳ−５ （φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
（野村化学（株））
カラム温度：２５℃
移動相：メタノール：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム溶 液混液（１７：３）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．
【００３９】
表１
【００４０】
表１から明らかなように、本発明の注射剤は、等張化剤として塩化ナトリウムを用い、種々の空隙酸素濃度に調整した製剤を１２１℃で３０分滅菌した場合、容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１ｍＬ以下に調整することで、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑え、加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなることが認められ、本発明の注射剤の優れた保存安定性が示された。また、本発明の製品は着色も認められなかった。
【００４１】
次に、ミコナゾール２００ｍｇに対する残存酸素量（ｍＬ ）と分解物との関係を表１で得られた結果から検討した。
この結果から、ミコナゾール２００ｍｇあたりの残存酸素量が１．５ｍＬ 以下であれば、分解物の量を十分に抑制できると考えられ、残存酸素量を１ｍＬ以下のコントロールすることがより好ましいことが示された。
従って、以上の結果より、本発明の注射剤、すなわち、製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ が４．２〜５．２であるミコナゾール含有水性注射剤とすることで、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑え及び／または加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなる、または着色も防止でき、長期保存安定な製剤を得ることが可能である。
【００４２】
【発明の効果】
本発明の水性注射剤、すなわち、製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨが４．２〜５．２であるミコナゾール含有水性注射剤を用いることにより、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑えおよび／または加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなる、または着色も防止でき、長期保存安定な製剤を得ることができる。従って、本発明の水性注射剤は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する製剤として極めて有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention requires no preparation such as dilution at the time of use, is free from bacterial infection or contamination by foreign substances at the medical site, and has excellent long-term storage stability. Aqueous injection containing an acceptable salt.
[0002]
[Prior art]
Miconazole is a 1-phenethyl-imidazole antifungal drug developed by Janssen Pharmaceuticals, Inc. of Belgium in 1969 and has a broad antibacterial activity against Cryptococcus, Candida, Aspergillus, etc. It has been approved as a therapeutic agent (injection) in almost all developed countries such as the United States, Germany, France, and Belgium, and has been used clinically. In Japan, Miconazole Injection (1%) was approved for production in 1985 under the name of "Florid F Injection TM " and has been widely used clinically.
[0003]
Many patients who develop deep mycosis have serious underlying diseases that cause immunodeficiency, such as leukemia, malignant lymphoma, renal or hepatic failure, severe trauma, major surgery, and extensive burns (Hideki Osawa : Clinical and pathological examination of deep mycosis, Journal of Infectious Diseases, 65 (2); 200, 1991, Hayashi Kawana: In-hospital management of opportunistic infections, Therapeutics, 13 (4), 462, 1984 , Kokichi Fukushima: Mycosis, Kanbara Publishing (Tokyo), P70, 1992). For these patients, central venous hypercaloric infusion is indispensable for reduced eating ability (Shin Fujii et al .: Purpose, technique and efficacy of hypercaloric infusion. Medical Practice, 7, 101, 1990, Masahiro Yoshino) Others: Infusion method for cancer patients, Medical Practice, 7, 310, 1990), plus administration of multiple antibiotics and frequent transfusions for complicated complicated infections, as well as transient oliguria and hypotension If the correct infusion is added, the infusion tends to be excessive, which often causes clinical problems. For this reason, it was usually used at 200 mL or more per 200 mg, but as a usage when the infusion volume is limited in 1990, miconazole was diluted with 50 mL or more per 200 mg of physiological saline or 5% glucose injection solution. Intravenous infusion has been approved.
[0004]
By the way, in recent years, for the reasons of safety, hygiene, work efficiency, storage and economy, an injectable solution in which a drug is diluted and prepared in advance has been developed, and the US (Masayoshi Horioka: kit product of dopamine hydrochloride. CURRENT THERAPY) , 7 (12), 1896, 1989) and Japan (Fumiharu Kobo: Basics and Ingenuity of Injection Drug Administration. Medical Tribune, P53, P93, 2001, Seiichi Kuroyama, et al. 1) PHARM TEC JAPAN, 15 (7), 109, 1999) has also been evaluated for its usefulness and used in medical practice.
[0005]
Such preparations have also been developed in the field of treatment of infectious diseases, and fluconazole preparations (50 mg / 50 mL, 100 mg / 50 mL, and 200 mg / 100 mL), which are the same antifungal agents as this drug, are also on the market. With respect to miconazole as well, since the quality of treatment can be comprehensively improved, there has been a strong demand for the development of a ready-to-administer preparation that has been prepared.
[0006]
Techniques relating to antifungal injections include, for example, intravenous injections containing triazole antifungals using sodium chloride as a tonicity agent, and the main drug when sodium chloride is used as a tonicity agent. As a countermeasure against instability, by adjusting the pH of the aqueous solution to a specific value, the amount of decomposition products generated by heat sterilization is reduced, the generation of decomposition products after sterilization is not recognized, and stable injection over time It is known that an agent can be obtained (Patent Document 1).
[0007]
In addition, regarding the stability of miconazole, there is a report on the effect of hydrogenated castor oil autoxidation containing 60 oxyethylene groups on the decomposition of miconazole (Non-patent Document 1), but studies have been made on the case where a solubilizing agent is included. Absent.
However, in these prior arts, the long-term stability of the aqueous miconazole injection containing a solubilizing agent and an isotonic agent and requiring no dilution preparation and the amount of residual oxygen in a sealed container at the time of preparation of the preparation are not described. There is no description.
[0008]
[Patent Document 1]
WO 99/33464 [Non-Patent Document 1]
Mikio Nishikawa and one other, "Chemical. Pharmaceutical. Bulletin.", 1991, Vol. 39, No. 9, p. 2408-2411
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to eliminate the need for preparation such as dilution at the time of use, to eliminate the possibility of bacterial infection or contamination by foreign substances at the medical site, and to improve the long-term storage stability of isotonic miconazole or It is an object of the present invention to provide an aqueous injection containing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and found that miconazole is 1.0% by mass or less, 10% by mass or less of a solubilizing agent, a pH adjuster, and isotonic Aqueous injection containing an agent, isotonic and filled in a sealed container, wherein the amount of residual oxygen in the sealed container is adjusted to 1.5 mL or less per 200 mg of miconazole, and the pH of the solution is 4.2 to By making the miconazole-containing aqueous injection of 5.2, the generation of decomposed products of miconazole during long-term storage after sterilization can be suppressed and / or the decomposition of miconazole during heat sterilization can be reduced or coloring can be prevented, The present inventors have found that a long-term storage-stable preparation can be obtained, and have completed the present invention.
[0011]
In the first embodiment of the present invention, 1.0% by mass or less, preferably 0.2 to 1.0% by mass of miconazole, and 10% by mass or less of a solubilizing agent, preferably 2. An aqueous injection containing 0 to 10% by mass of a solubilizing agent, a pH adjusting agent and a tonicity agent, isotonic and filled in a sealed container, wherein the amount of residual oxygen in the sealed container is 200 mg per miconazole. A long-term storage-stable miconazole-containing aqueous injection which is adjusted to 1.5 mL or less, preferably 1.0 mL or less, and has a solution pH of 4.2 to 5.2.
In adjusting the residual oxygen amount, it is preferable to replace the air in the container gap with an inert gas, and it is more preferable to replace the air with a nitrogen gas.
Examples of the solubilizer include surfactants such as polyoxyethylene hardened castor oil (hereinafter abbreviated as HCO-60), polysorbate 80, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols, sucrose fatty acid esters, and sodium lauryl sulfate. HCO-60 and polysorbate 80 are preferred, and HCO-60 is particularly preferred. If it is HCO-60, it is preferable to use 6 to 15 parts by mass, more preferably 10 parts by mass, per 1 part by mass of miconazole or a salt thereof.
[0012]
The tonicity agent is preferably sodium chloride containing 0.85 to 0.95% by mass of the whole preparation, and more preferably sodium chloride containing 0.9% by mass.
It is preferable that the miconazole contains 0.2 to 0.3% by mass of the total amount of the preparation and the HCO-60 contains 2.0 to 3.0% by mass.
The pH adjuster is preferably lactic acid containing 0.02 to 0.03% by mass of the whole preparation.
Unless otherwise specified,% used in the present specification is a unit of mass (weight). For example, the percentage (%) of the total amount of a component or a total amount of a certain composition or preparation ( Addition ratio, compounding amount in the total amount of the preparation).
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The components of the aqueous injection of the present invention are miconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isotonic agent, a solubilizing agent and a pH adjuster, and may contain other optional components.
The pharmaceutically acceptable salts of miconazole used in the present invention include hydrochloride, nitrate, hydrobromide, sulfate, fumarate, maleate, succinate, lactate, methanesulfonate, p-Toluenesulfonate and the like.
Miconazole or a salt thereof is used in an amount of 1.0% by mass or less based on the total amount of the preparation, but preferably 0.2 to 1.0% by mass, more preferably 0.2 to 0.3% by mass. preferable.
[0014]
Isotonicity agents contained in the aqueous injection of the present invention include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, glucose, maltose, xylitol, fructose, Glycerin and amino acids such as glycine, alanine, arginine, glutamine, cysteine, serine, threonine, valine, histidine, phenylalanine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, leucine, etc. Or in combination. The tonicity agent is usually used in an amount of 1 to 10 parts by mass relative to 1 part by mass of miconazole or a salt thereof. As the tonicity agent, sodium chloride and glucose are preferable, and sodium chloride is particularly preferable. When the tonicity agent is sodium chloride, it is preferably 0.85 to 0.95% by mass of the whole preparation, more preferably 0.9% by mass.
[0015]
The solubilizer contained in the aqueous injection of the present invention includes HCO-60 (a nonionic surfactant obtained by adding ethylene oxide to a hardened oil obtained by hydrogenating castor oil), polysorbate 80, ethanol, and propylene. Surfactants such as glycol, polyethylene glycols, sucrose fatty acid esters, and sodium lauryl sulfate can be used alone or in combination. The solubilizer is usually used in an amount of 1 to 20 parts by mass relative to 1 part by mass of miconazole or a salt thereof. As a solubilizer, HCO-60 and polysorbate 80 are preferable, and HCO-60 is particularly preferable. If it is HCO-60, it is preferable to use 6 to 15 parts by mass, more preferably 10 parts by mass, per 1 part by mass of miconazole or a salt thereof. When miconazole is 0.2 to 0.3% by mass relative to the total amount of the preparation, it is more preferable that the concentration of HCO-60 is 2.0 to 3.0% by mass.
[0016]
The pH adjusting agent contained in the aqueous injection of the present invention includes citric acid, phosphoric acid, lactic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, glycolic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipine Weak acids such as acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phthalic acid and tartaric acid can be mentioned, and these can be used alone or in combination. These pH adjusters can be used in an effective and pharmacologically acceptable amount, but are usually used in 0.05 to 0.2 parts by mass with respect to 1 part by mass of miconazole or a salt thereof. For example, in the case of lactic acid, it is used in an amount of 0.05 to 0.2 part by mass, preferably 0.1 part by mass, per 1 part by mass of miconazole or a salt thereof. When miconazole is 0.2 to 0.3% by mass relative to the total amount of the preparation, lactic acid is preferably 0.02 to 0.03% by mass.
[0017]
The pH of the injection of the present invention is preferably adjusted to 4.2 to 5.2. This is because when the content is within this range, the stability of the main drug is excellent in cooperation with other essential components.
[0018]
The aqueous injection of the present invention, in order to maintain the stability at the time of sterilization and long-term stability of miconazole in an aqueous solution at room temperature, for example, when sealing a container filled with an injection solution, air in the cavity of the container It is necessary to control the amount of oxygen remaining in the sealed container by replacing with an inert gas.
[0019]
Here, the “residual oxygen amount” in the sealed container indicates the amount of oxygen present in the sealed container of the manufactured injection of the present invention, the amount of oxygen dissolved in the injection solution and the amount of oxygen remaining in the container space. Means the total amount of oxygen generated, and the residual oxygen amount is represented by a volume (mL) or μmol converted to oxygen gas. In order to control the amount of residual oxygen, when sealing the container of the injection, other than replacing the air in the cavity of the container with an inert gas, it is also used during the production process of the injection of the present invention, for example. It is also possible to carry out all the production steps such as production of water and preparation of an injection solution even if inert gas is replaced. Since the amount of dissolved oxygen in commonly used distilled water for injection can be neglected, the amount of residual oxygen in the container is kept constant by setting only the amount of void oxygen, which has a high ratio to the amount of residual oxygen in the container, to a certain value or less. It can be less than or equal to the value. Therefore, it is also possible to control the amount of residual oxygen in the container by controlling only the amount of void oxygen having a high ratio to the amount of residual oxygen in the container.
[0020]
The inert gas used in the present invention is not particularly limited as long as it does not change the components contained in the injection solution, but is preferably nitrogen gas, argon or the like, and more preferably nitrogen gas. As the type of the nitrogen gas, it is preferable to use a gas in which the oxygen concentration in the gas is suppressed to 3% or less, and it is more preferable to use a gas in which the oxygen concentration is suppressed to 1% or less.
[0021]
The amount of residual oxygen is usually preferably 7.5 parts by volume or less (7.5 mL per 1 g), and particularly preferably 5 parts by volume or less, per 1 part by mass of miconazole or a salt thereof. More specifically, the amount of residual oxygen is preferably 1.5 mL (60 μmol) or less, particularly preferably 1 mL (40 μmol) or less at 25 ° C. for 200 mg (480 μmol) of miconazole or a salt thereof. More specifically, the volume is preferably 1.5 mL to 0.001 mL, and particularly preferably 1.0 mL to 0.001 mL. It is possible to make it less than 0.001 mL, but it is not very practical in production.
[0022]
In addition to the essential components mentioned above, antioxidants may be further added for stabilizing the formulation. In order to keep the amount of residual oxygen within an appropriate range, it is preferable in the process that the number of constituent components is small in order to avoid mixing of unnecessary oxygen from the raw materials, and it is also preferable that only the essential components are included.
[0023]
The aqueous injection of the present invention is prepared by dissolving miconazole or a salt thereof and a pH adjuster in a dissolution aid, dissolving in water for injection, further dissolving an isotonic agent, and then performing filtration using, for example, a membrane filter according to a conventional method. It can be manufactured by filling into vials. Then, after sufficient nitrogen replacement, the mixture is stoppered with a special rubber stopper, then tightly wound with a Philip-off cap or an aluminum seal, steam sterilized (for example, at 100 to 130 ° C. for about 20 to 40 minutes), and shaken after cooling. By homogenizing, it is possible to obtain a final product having good long-term storage stability.
[0024]
The aqueous injection of the present invention is a bacterium of the genus Cryptococcus, Candida, Aspergillus, or Coccidioides as an intravenous injection, which is infected with the fungus of the present invention. It can be used for treatment of infectious diseases such as meningitis.
[0025]
In the case of intravenous administration of the aqueous injection of the present invention, usually, for adults, the present compound is started from the first 200 mg, and thereafter 200 to 400 mg once intravenously over 1 to 3 times a day for 30 to 60 minutes. Is preferred.
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Comparative Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
After dissolving miconazole (13.2 g) and lactic acid (1.32 g) in HCO-60 (132 g), dissolve in an appropriate amount of water for injection, further dissolve sodium chloride (44.55 g), and add water for injection. 95 L. The obtained solution was filtered through a membrane filter, and filled into a vial bottle so that the filling volume was 99 mL and the void volume was 31 mL. Next, after sufficient nitrogen replacement with pure nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and wound up with a Philip-off cap, followed by steam sterilization at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.93).
[0027]
Example 2
After dissolving miconazole (13.2 g) and lactic acid (1.32 g) in HCO-60 (132 g), dissolve in an appropriate amount of water for injection, further dissolve sodium chloride (44.55 g), and add water for injection. 95 L. The obtained solution was filtered through a membrane filter, and filled into a vial bottle so that the filling volume was 99 mL and the void volume was 31 mL. Next, after sufficient nitrogen substitution with 0.5% oxygen-containing nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and tightly wound with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.90).
[0028]
Example 3
After dissolving miconazole (13.2 g) and lactic acid (1.32 g) in HCO-60 (132 g), dissolve in an appropriate amount of water for injection, further dissolve sodium chloride (44.55 g), and add water for injection. 95 L. The obtained solution was filtered through a membrane filter, and filled into a vial bottle so that the filling volume was 99 mL and the void volume was 31 mL. Then, after sufficient nitrogen replacement with 1.0% oxygen-containing nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and wound up with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.90).
[0029]
Example 4
After dissolving miconazole (8 g) and lactic acid (0.8 g) in HCO-60 (80 g), the resulting solution was dissolved in an appropriate amount of water for injection, sodium chloride (27 g) was further dissolved, and water for injection was added to make 3 L. The obtained solution was filtered through a membrane filter, and filled into a vial so as to have a filling volume of about 76 mL and a void volume of about 26 mL. Next, after sufficient nitrogen replacement with 2.0% oxygen-containing nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and tightly wound with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.81).
[0030]
Example 5
After dissolving miconazole (8 g) and lactic acid (0.8 g) in HCO-60 (80 g), the resulting solution was dissolved in an appropriate amount of water for injection, sodium chloride (27 g) was further dissolved, and water for injection was added to make 3 L. The obtained solution was filtered through a membrane filter, and filled into a vial so as to have a filling volume of about 76 mL and a void volume of about 26 mL. Next, after sufficient nitrogen replacement with 3.0% oxygen-containing nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and tightened with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.81).
[0031]
Comparative Example 1
After dissolving miconazole (13.2 g) and lactic acid (1.32 g) in HCO-60 (132 g), dissolve in an appropriate amount of water for injection, further dissolve sodium chloride (44.55 g), and add water for injection. 95 L. The obtained solution was filtered through a membrane filter, and filled into a vial bottle so that the filling volume was 99 mL and the void volume was 31 mL. Then, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and wound with a flip-off cap without replacing with nitrogen, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.81).
[0032]
Example 6
After dissolving miconazole (40 g) and lactic acid (4 g) in HCO-60 (400 g), they were dissolved in an appropriate amount of water for injection, glucose (750 g) was further dissolved, and water for injection was added to make 15 L. The resulting solution was filtered through a membrane filter, and the vials were filled in a filling amount of about 75 mL each. Next, after purging with pure nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and tightly wound with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.31).
[0033]
Example 7
After dissolving miconazole (2 g) and lactic acid (0.2 g) in HCO-60 (20 g), dissolve in an appropriate amount of water for injection, further dissolve glucose (18.75 g) and sodium chloride (3.38 g), and dissolve in water for injection. Was added to 750 mL. The resulting solution was filtered through a membrane filter, and each vial was filled in a volume of 75 mL. Next, after purging with pure nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and wound up with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. An aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial was obtained by cooling and homogenizing after cooling (final pH 4.68).
[0034]
Example 8
After dissolving miconazole (2 g) and lactic acid (0.2 g) in HCO-60 (10 g) and propylene glycol (10 g), dissolve in an appropriate amount of water for injection, further dissolve glucose (37.5 g), and add water for injection. To 750 mL. The resulting solution was filtered through a membrane filter, and each vial was filled in a volume of 75 mL. Next, after purging with pure nitrogen, the mixture was stoppered with a special rubber stopper and wound up with a Philip-off cap, and steam sterilized at 121 ° C. for 30 minutes. After cooling, the mixture was shaken and homogenized to obtain an aqueous injection containing 200 mg of miconazole per vial.
[0035]
Using the preparations of Examples and Comparative Examples, an experiment was conducted on the required amount of nitrogen replacement.
Experimental example: Examination of residual oxygen content The void oxygen concentration of the preparations shown in Examples 1 to 8 and Comparative Example 1 (filled so as to have a ratio of about 76 mL per container and a void volume of 26 mL) was measured by the following method. Then, the amount of decomposed product after storage at 60 ° C. for one month after sterilization at 121 ° C. for 30 minutes was measured by high performance liquid chromatography according to the following method, and the amount of decomposed product was calculated. The results are shown in Table 1.
[0036]
<Measurement of void oxygen concentration>
The sampler needle portion of the oxygen concentration measuring device was pierced into each product of the example and the comparative example, and the gas in the product container was sucked to measure the oxygen concentration.
Test conditions and equipment used: Trace oxygen analyzer (diaphragm type galvanic cell type)
RO-102-SDP (manufactured by Iijima Electronic Industry Co., Ltd.)
-Gas replacement in the sampler: The gas replacement amount is set to 1 to 3 mL each time, and the replacement operation (inhalation) is performed at least twice or more until the oxygen concentration display value becomes constant, and the oxygen concentration is measured.
[0037]
<Determination method of the amount of decomposition products>
Using the Examples and Comparative Examples as test articles, accurately measure 5 mL each, add the mobile phase to make exactly 10 mL (2-fold dilution), and use them as sample solutions. Separately, accurately weigh approximately 0.02 g of miconazole standard, add the mobile phase to dissolve to make exactly 100 mL, further accurately weigh 2 mL of this miconazole solution, add mobile phase to make exactly 30 mL, and use this solution as the standard solution ( Adjusted to be 1% of the amount of miconazole in the sample solution).
Accurately collect 10 μL each of the sample solution and the standard solution, perform analysis by liquid chromatography under the following conditions, and decompose the value obtained by dividing the peak area of the decomposed product in the sample solution by the miconazole area of the standard solution. (%).
[0038]
Measurement condition detector: UV absorption spectrophotometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: Develsil ODS-5 (φ4.6mm × 150mm)
(Nomura Chemical Co., Ltd.)
Column temperature: 25 ° C
Mobile phase: methanol: 0.05 mol / L ammonium dihydrogen phosphate mixed solution (17: 3)
Flow rate: 1 mL / min.
[0039]
Table 1
[0040]
As is clear from Table 1, when the injection of the present invention uses sodium chloride as a tonicity agent and sterilizes a preparation adjusted to various void oxygen concentrations at 121 ° C. for 30 minutes, the amount of residual oxygen in the container Is adjusted to 1 mL or less per 200 mg of miconazole, the generation of decomposed products of miconazole during long-term storage after sterilization is suppressed, and the decomposition of miconazole during heat sterilization is reduced. Storage stability. No coloring was observed in the product of the present invention.
[0041]
Next, the relationship between the amount of residual oxygen (mL) for 200 mg of miconazole and the decomposition product was examined from the results obtained in Table 1.
From this result, it is considered that if the residual oxygen amount per 200 mg of miconazole is 1.5 mL or less, it is considered that the amount of the decomposition product can be sufficiently suppressed, and it is more preferable to control the residual oxygen amount to 1 mL or less. Was.
Therefore, based on the above results, the injection of the present invention, that is, containing 1.0% by mass or less of miconazole, 10% by mass or less of a solubilizing agent, a pH adjusting agent and a tonicity agent, based on the total amount of the preparation. An aqueous injection prepared in an isotonic and sealed container, wherein the amount of residual oxygen in the sealed container is adjusted to 1.5 mL or less per 200 mg of miconazole, and the pH of the solution is 4.2 to 5.2. By using a miconazole-containing aqueous injection, the production of decomposed products of miconazole during long-term storage after sterilization can be suppressed and / or the degradation of miconazole during heat sterilization can be reduced or coloring can be prevented, and long-term storage stability can be prevented. It is possible to obtain a suitable formulation.
[0042]
【The invention's effect】
The aqueous injection preparation of the present invention, that is, contains 1.0% by mass or less of miconazole, 10% by mass or less of a solubilizing agent, a pH adjusting agent and a tonicity agent with respect to the total amount of the preparation, and is isotonic. An aqueous injection containing miconazole, wherein the amount of oxygen remaining in the sealed container is adjusted to 1.5 mL or less per 200 mg of miconazole, and the pH of the solution is 4.2 to 5.2. By using the agent, the formation of decomposed products of miconazole during long-term storage after sterilization can be suppressed and / or the degradation of miconazole during heat sterilization can be reduced or coloring can be prevented, and a long-term storage-stable preparation can be obtained. it can. Therefore, the aqueous injection preparation of the present invention requires no preparation such as dilution at the time of use, is free from the possibility of bacterial infection or contamination with foreign substances at the medical site, and is isotonic with excellent long-term storage stability that is easy to use. It is extremely useful as a preparation containing miconazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
