【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部の改善に使用される体内埋込医療材料およびそれを用いた体内埋込医療器具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ステントは、血管あるいはその他の生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張させた状態に維持するための管状の器具であり、例えば経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の狭窄部の改善に用いられている。ステントは、機能及び留置方法によってセルフエクスパンダブルステントとバルーンエクスパンダブルステントに区別される。
【０００３】
バルーンエクスパンダブルステントは、ステント自体に拡張機能はなく、ステントを目的部位に挿入した後、目的部位のほぼ正常な管径までステント内に配置したバルーンを拡張させ、バルーンの拡張力によりステントを拡大（塑性変形）させ、目的部位の内面に密着状態で固定するのに用いられている。しかし、ステントをＰＴＣＡ後の狭窄部の改善に用いた場合、２０〜４０％という割合で再びステント内が狭窄する再狭窄現象が起こる。
【０００４】
再狭窄が起こる原因については、以前より諸説が提案されているが、例えば血管の場合、現在は、ステントを留置した後、血管中膜の平滑筋細胞が、内膜側へ遊走・増殖することにより内膜肥厚が起こり、その結果再狭窄現象が起こるものと考えられている。また、血管以外の生体内の管腔でも細胞の異常増殖による同様の閉塞・狭窄が生ずる。
【０００５】
そこでこのような平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制し得る薬剤を、ステントに搭載することによって、再狭窄を抑制する検討が種々なされている。
【０００６】
例えば、特表平９−５０３４８８号公報に記載されている、タキソール（抗癌剤）を搭載して再狭窄を抑制する方法や、特開平９−５６８０７号公報に記載されている、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ゲニステイン、チルフォスチンを搭載して再狭窄を抑制する方法や、特表平１１−５００６３５号公報に記載されている、サイトカラシンを搭載して再狭窄を抑制する方法等がある。
【０００７】
一方、ピオグリタゾン等のチアゾリジン誘導体は、糖尿病患者におけるインスリン抵抗性改善薬として知られており、脂肪細胞に発現しているＰＰＡＲγ核内受容体型転写因子に結合・活性化して、分化を促し、肥大化した脂肪細胞を小型脂肪細胞に変化させることにより、ＴＮＦαやレジスチンなどのサイトカインを減少させ、インスリン抵抗性を改善すると想定されている。
【０００８】
そして近年では、このチアゾリジン誘導体がインスリン抵抗性の改善だけでなく、血管系に対する作用があることが知られている。
【０００９】
例えば、血管内皮細胞においては、接着因子の発現抑制を介して単球細胞の接着抑制、アポトーシス促進、種々のサイトカインの発現低下作用があり、また血管平滑筋細胞に対しては、細胞増殖の抑制、増殖因子刺激による遊走および増殖抑制、アンジオテンシンＩＩ受容体などの発現を抑制することが知られている。（Ｍｅｂｉｏ Ｖｏｌ．１９ Ｎｏ．１２）。
【００１０】
また、チアゾリジン誘導体は、マクロファージのＰＰＡＲγを活性化することにより、マクロファージ活性化の過程での遺伝子発現（誘導型ＮＯ合成酵素、ゼレチナーゼＢ，スカベンジャー受容体Ａ）が抑制されることが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ ３９１、７９−８２、１９９８）。
【００１１】
さらに、単球の炎症性サイトカインの産生も、チアゾリジン誘導体によって強力に抑制されることが報告されている。（Ｎａｔｕｒｅ ３９１、８２−８６、１９９８）。
【００１２】
さらに、チアゾリジン誘導体は、脂肪細胞から分泌される抗動脈硬化作用のあるアディポネクチン産生増加により抗動脈硬化作用を示す可能性も考えられている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：２０９４−２０９９ ２００２）。
【００１３】
したがって、チアゾリジン誘導体はアテローム性動脈硬化の治療にも有用である可能性が高い。
【００１４】
しかしながら、このようなチアゾリジン誘導体をステント等の血管内に留置することが可能な医療器具を用いて、血管の病変部に直接、局所的に適用する手段は未だ得られていない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、血管等の生体内の管腔に生じた病変部（狭窄部あるいは閉塞部）に直接、局所的に適用することが可能であり、なおかつ種々の炎症性サイトカインを抑制し、平滑筋細胞の増殖を抑制することによって、再狭窄を確実に防止することができる体内埋込医療材料、およびそれを用いた体内埋込医療器具を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（８）の本発明により達成される。
【００１７】
（１）チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料から構成されていることを特徴とする体内埋込医療材料。
【００１８】
（２）前記チアゾリジン誘導体が生体適合性材料もしくは生分解性材料中に含有されていることを特徴とする前記（１）に記載の体内埋込医療材料。
【００１９】
（３）前記チアゾリジン誘導体と前記生体適合性材料もしくは生分解性材料が別個の層として存在することを特徴とする前記（１）に記載の体内埋込医療材料。
【００２０】
（４）前記チアゾリジン誘導体がトログリタゾン、ピオグリタゾン、レグリキサン、イサグリタゾン、ロジクリタゾンのいずれかであることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載の体内埋込医療材料。
【００２１】
（５）前記生体適合性材料が、スチレン系エラストマーもしくはシリコンであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の体内埋込医療材料。
【００２２】
（６）前記生分解性材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸のいずれかであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の体内埋込医療材料。
【００２３】
（７）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の体内埋込医療材料と、
前記体内埋込医療材料を保持する保持体とを備えていることを特徴とする体内埋込医療器具。
【００２４】
（８）前記保持体が、ステントであることを特徴とする前記（７）に記載の体内埋込医療器具。
【００２５】
【発明の実施の形態】
初めに、本発明の体内埋込医療材料について説明する。
【００２６】
本発明の体内埋込医療材料は、チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料から構成されている。
【００２７】
チアゾリジン誘導体は、トログリタゾン、ピオグリタゾン、レグリキサン、イサグリタゾン、ロジクリタゾンが挙げられる。
【００２８】
生体適合性材料は、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、前記チアゾリジン誘導体の浸出が可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンドもしくはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、シリコン、ポリメトキシエチルアクリレート、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体（ＳＥＢＳ）等のスチレン系エラストマーなどが挙げられる。
【００２９】
生分解性材料は、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、前記チアゾリジン誘導体の放出が可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、キチンなどが挙げられる。
【００３０】
本発明の体内埋込医療材料は、チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料から構成されている。構成の形態は特に限定されず、チアゾリジン誘導体が生体適合性材料もしくは生分解性材料中に含有（混合）されていても良く、またチアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料が混合されておらず別個の層として存在しても良い。
【００３１】
チアゾリジン誘導体が生体適合性材料もしくは生分解性材料に含有されている場合、その形態は特に限定されず、チアゾリジン誘導体が生体適合性材料もしくは生分解性材料中に均一または不均一に存在していてもよく、また局所的に存在していても良いが、チアゾリジン誘導体の平滑筋細胞の増殖を抑制する作用を大きくするためには、生体適合性材料もしくは生分解性材料の血管の病変部に接触する部分にチアゾリジン誘導体が均一に分散していることが好ましい。チアゾリジン誘導体の含有量は特に限定されず、適宜決定される。
【００３２】
本発明の体内埋込医療材料の製造方法は、特に限定されない。例えば生分解性材料としてポリ乳酸を、チアゾリジン誘導体としてピオグリタゾンを、それぞれ用いる場合は、ポリ乳酸をジクロロエタンに溶解した溶液と、ピオグリタゾンをＤＭＳＯに溶解した溶液とを混合した後、これを高速で撹拌した水中に滴下することによって、ピオグリタゾンが均一に分散した状態で含有されているポリ乳酸の微粒子を製造することができ、その後水洗いすることによりって本発明の体内埋込医療材料を得ることができる。
【００３３】
本発明の体内埋込医療材料の使用方法は、血管の病変部に直接適用する方法であれば、特に限定されない。例えば、本発明の体内埋込医療材料をその表面に設けたカテーテルやバルーンを用いて、狭窄部を拡張させた後の病変部に直接塗布する方法、本発明の体内埋込医療材料を保持した保持体を狭窄部を拡張させた後の病変部に留置する方法等が挙げられる。
【００３４】
本発明の体内埋込医療材料を設けたカテーテルやバルーンを用いて直接塗布する方法は、ステント等の保持体を留置するのが困難である複雑な病変部を治療するのに好適である。本発明の体内埋込医療材料を設けた保持体を留置する方法は、血管全体が収縮して血管内腔が狭小化する血管リモデリングに対して好適に使用される。
【００３５】
本発明の体内埋込医療材料は、チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料で構成されているため、血管の病変部に直接適用することができる。
【００３６】
チアゾリジン誘導体が生体適合性材料に含有されている場合は、チアゾリジン誘導体が生体適合性材料の外表面に浸出することによって、チアゾリジン誘導体が血管の病変部に直接放出されるので、平滑筋細胞の増殖を確実に抑制し、再狭窄を防止することが可能になる。
【００３７】
また、チアゾリジン誘導体を生体適合性材料の内部にまで分散させることにより、チアゾリジン誘導体の徐放性を持たせることができ、これによってチアゾリジン誘導体を長期間、少しずつ持続的に浸出させることができる。
【００３８】
チアゾリジン誘導体が生分解性材料に含有されている場合は、生分解性材料が分解されることによって、チアゾリジン誘導体が血管の病変部に直接放出されるので、平滑筋細胞の増殖を確実に抑制し、再狭窄を防止することが可能になる。
【００３９】
また、チアゾリジン誘導体を生分解性材料の内部にまで分散させることにより、チアゾリジン誘導体の徐放性を持たせることができ、これによってチアゾリジン誘導体を長期間、少しずつ持続的に放出させることができる。
【００４０】
チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料が、混合ではなく、２層もしくは多層構造状態に構成されている場合、例えば下層がチアゾリジン誘導体、上層が生体適合性材料もしくは生分解性材料で構成されている場合は、チアゾリジン誘導体が上層の生体適合性材料もしくは生分解性材料中を通過して浸出するため、チアゾリジン誘導体を長期間、少しずつ持続的に放出させることができる。
【００４１】
本発明の体内埋込医療材料は、チアゾリジン誘導体に加えて、さらに他の肥厚抑制あるいは再狭窄抑制が可能な薬剤を共存させることが可能である。このような薬剤としては、例えばパクリタキセル、ドセタキセル等の抗癌剤、シロリムス、エバロリムス、タクロリムス等の免疫抑制剤、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ拮抗剤、抗アレルギー剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、抗酸化剤等が挙げられる。これによりチアゾリジン誘導体との相乗的効果による肥厚抑制あるいは再狭窄抑制が可能となる。
【００４２】
次に、本発明の体内埋込医療器具について説明する。
【００４３】
本発明の体内埋込医療器具は、上述した本発明の体内埋込医療材料と、前記体内埋込医療材料を保持する保持体とを備える。
【００４４】
保持体は、例えばステント、カテーテル、バルーン、血管補綴材、人工血管等が挙げられ、中でも体内埋込医療材料を病変部に確実に固定することができるステントが好ましい様態である。以下、保持体がステントである場合について添付図面に示す好適な実施の形態に基づいてより詳細に説明する。
【００４５】
図１は体内埋込医療器具（ステント）の一様態を示す側面図、図２は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３は図２と同様の図であって、体内埋込医療材料のステントへの一体化の形態が異なる様態を示す。
【００４６】
ステントは、血管の病変部に安全に留置することができ、かつ体内埋込医療材料を病変部に確実に固定することができれば、その材料、形状、大きさ等は特に限定されない。
【００４７】
ステントを形成する材料は、適用箇所に応じて適宜選択すれば良く、例えば金属材料、高分子材料、セラミックス等が挙げられる。ステントを金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。また、ステントを高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００４８】
金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そしてステンレス鋼の中では、耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００４９】
高分子材料としては、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００５０】
ステントの形状は、血管の病変部に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されず、例えば金属材料のワイヤーや高分子材料の繊維をネット状にすることにより構成される円筒体等の任意の形状体や、図１に示すような金属材料や高分子材料で構成される円筒体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【００５１】
ステントは、バルーンエクスパンダブルタイプ、セルフエクスパンダブルタイプのいずれであってもよい。また、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宜選択すれば良い。例えば心臓の冠状動脈に用いるステントの場合、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
【００５２】
体内埋込医療材料の保持の態様は、特に限定されないが、血管の病変部へ運搬する際の安定性、病変部に留置した状態での安定性等の点で、体内埋込医療材料と保持体とが一体化しているのが好ましい。
【００５３】
体内埋込医療材料とステントを一体化する方法は、特に限定されない。例えば体内埋込医療材料を構成する生分解性材料としてポリ乳酸を、チアゾリジン誘導体としてピオグリタゾンを、それぞれ用いる場合は、ポリ乳酸をジクロロエタンに溶解した溶液と、ピオグリタゾンをＤＭＳＯに溶解した溶液とを混合した後、この混合溶液をステントの表面に噴霧して、図２に示すような形態に一体化する方法等が挙げられる。
【００５４】
また、例えば体内埋込医療材料を構成する生体適合性材料としてＳＥＢＳを、チアゾリジン誘導体としてピオグリタゾンを、それぞれ用いる場合は、ピオグリタゾンをＤＭＳＯに溶解した溶液をステントの表面に噴霧した後、ＳＥＢＳをヘキサンに溶解した溶液を、ピオグリタゾンの表面に噴霧して、図３に示すような２層の形態で一体化する方法等が挙げられる。
【００５５】
これらの方法により得られた本発明の体内埋込医療器具は、血管の病変部に直接留置して用いることができる。この時の留置の方法は、特に限定されず、例えばバルーンカテーテルを用いる方法等が挙げられる。
【００５６】
そして、チアゾリジン誘導体が生体適合性材料に含有されている場合は、ステントを病変部に留置した後、チアゾリジン誘導体が生体適合性材料の外表面に浸出することによって、チアゾリジン誘導体が病変部に直接放出されるので、平滑筋細胞の増殖を確実に抑制し、再狭窄を防止することが可能である。
【００５７】
また、チアゾリジン誘導体が生分解性材料に含有されている場合は、ステントを病変部に留置した後、生分解性材料が分解されることによって、チアゾリジン誘導体が病変部に直接放出されるため、平滑筋細胞の増殖を確実に抑制し、再狭窄を防止することが可能である。
【００５８】
また、チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料が、混合ではなく、図３に示すような２層もしくは多層構造状態に構成されている場合、例えば下層がチアゾリジン誘導体、上層が生体適合性材料もしくは生分解性材料で構成されている場合は、チアゾリジン誘導体が上層の生体適合性材料もしくは生分解性材料中を通過して浸出するため、チアゾリジン誘導体を長期間、少しずつ持続的に放出させることができる。
【００５９】
さらに、本発明の体内埋込医療器具は、体内埋込医療材料を保持する保持体を備えているので、体内埋込医療材料を長期間、安定的に血管の病変部に適用することができ、チアゾリジン誘導体を長期間、病変部に放出することができる。
【００６０】
以上、本発明の体内埋込医療材料および体内埋込医療器具を血管の病変部に使用する場合について説明したが、本発明はこれに限定されず、例えば胆管、気管、食道、尿道等に生じた病変部（狭窄部・閉塞部）の改善にも使用することができる。
【００６１】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００６２】
１．体内埋込医療器具の製造
（実施例１）
ピオグリタゾン４０ｍｇをＤＭＳＯ１ｍｌに溶解した溶液と、ポリ乳酸４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解した溶液を混合した。そして、この混合した溶液を、直径５０μｍのステンレスワイヤーを編むことによって作製した内径２ｍｍ、長さ１ｃｍの円筒径のメッシュステントに噴霧して、ピオグリタゾンを含有するポリ乳酸とメッシュステントを一体化させ、本発明の体内埋込医療材料とそれを保持する保持体とを備える本発明の体内埋込医療器具を得た。
【００６３】
（比較例１）
ポリ乳酸４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解させた。そして、この溶解させた溶液を、直径５０μｍのステンレスワイヤーを編むことによって作製した内径２ｍｍ、長さ１ｃｍの円筒径のメッシュステントに噴霧して、ポリ乳酸とステントを一体化させた。
【００６４】
（比較例２）
直径５０μｍのステンレスワイヤーを編むことによって、内径２ｍｍ、長さ１ｃｍの円筒径のメッシュステントを作製した。
【００６５】
２．ブタ冠動脈血管傷害モデルを用いた治療効果についての試験
ブタ５頭にアザペロンと硫酸アトロピンを筋肉内投与した。そして、塩酸ケタミンの筋肉内投与で麻酔し、エアー：酸素＝１：１と１〜２％ハロタンの混合ガスで維持した。
そして、ブタの冠状動脈３枝内にそれぞれ、定法に従い、血管径に対して１．２倍の拡張率で、実施例１で作製したステント、比較例１で作製したステント、比較例２で作製したステントを留置した。これをブタ５頭に実施した。
４週間後、ステント留置時と同様に麻酔をし、冠状動脈を血管造影した後、脱血死させ、心臓を取り出した。心臓よりステントを取り出し、１０％中性緩衝ホルマリン液にて固定した。固定した試料を定法に従い樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供し、内膜面積を測定した。
【００６６】
３．結果
比較例１にて作製したステントの留置部の内膜面積が５．０±０．８ｍｍ２、比較例２で作製したステントの留置部の肥厚面積が４．５±０．６ｍｍ２であったのに対して、実施例１にて作製したピオグリタゾンを含有したステントの留置部の内膜面積は、３．７±０．５ｍｍ２であった。この結果より、ピオグリタゾンをポリ乳酸に含有させることによって、有意に血管内膜の肥厚を抑制することができ、再狭窄が抑制されることが確認された。
【００６７】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の体内埋込医療材料は、チアゾリジン誘導体と生体適合性材料もしくは生分解性材料から構成されていることを特徴とするため、血管等の生体内の管腔に生じた病変部（狭窄部あるいは閉塞部）に直接、局所的に適用することが可能であり、なおかつ種々の炎症性サイトカインを抑制し、平滑筋細胞の増殖を抑制することによって、再狭窄を確実に防止することができる。
【００６８】
また、前記チアゾリジン誘導体がトログリタゾン、ピオグリタゾン、レグリキサン、イサグリタゾン、ロジクリタゾンのいずれかであることを特徴とする場合は、平滑筋細胞の増殖を抑制する作用効果が、より顕著に現れる。
【００６９】
また、前記生分解性材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸のいずれかであることを特徴とする場合は、生体に対して優れた安全性を示すと共に、長期間にわたってチアゾリジン誘導体を放出することが可能である。
【００７０】
また、本発明が前記体内埋込医療材料と、前記体内埋込医療材料を保持する保持体とを備えていることを特徴とする場合は、体内埋込医療材料を長期間、安定的に病変部に留置することが可能であるため、チアゾリジン誘導体を病変部に確実に放出することができる。
【００７１】
さらに、前記保持体が、ステントであることを特徴とする場合は、体内埋込医療材料を病変部に確実に固定することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の体内埋込医療器具（ステント）の一様態を示す側面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図２と同様の図であって、体内埋込医療材料のステントへの一体化の形態が異なる様態を示す。
【符号の説明】
１ 保持体（ステント）
２ 生分解性材料（ポリ乳酸）
３ チアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン）
４ 生体適合性材料（ＳＥＢＳ）
５ チアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン）[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an implantable medical material and an implantable medical device using the same, which are used for improving a stenosis in a lumen in a living body such as a blood vessel, a bile duct, a trachea, an esophagus, and a urethra.
[0002]
[Prior art]
A stent is a tubular device for maintaining a stenosis created in a blood vessel or other lumen in a living body in an expanded state, for example, for improving a stenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA). Used. Stents are divided into self-expanding stents and balloon-expandable stents according to function and placement method.
[0003]
Balloon expandable stents do not have a function to expand the stent itself.After inserting the stent at the target site, the balloon placed inside the stent is expanded to almost the normal diameter of the target site, and the stent is expanded by the expansion force of the balloon. It is used to expand (plastically deform) and fix it to the inner surface of the target site in a tightly contacted state. However, when a stent is used to improve a stenotic portion after PTCA, a restenosis phenomenon occurs in which the inside of the stent is again stenotic at a rate of 20 to 40%.
[0004]
Various theories have been proposed for the cause of restenosis.For example, in the case of blood vessels, for example, after the stent is placed, smooth muscle cells in the media of the blood vessel migrate and proliferate to the intima side. Is believed to cause intimal hyperplasia, resulting in restenosis. In addition, similar obstruction and stenosis due to abnormal proliferation of cells also occurs in a lumen in a living body other than a blood vessel.
[0005]
Therefore, various studies have been made to suppress restenosis by mounting a drug capable of suppressing the migration and proliferation of smooth muscle cells on a stent.
[0006]
For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-503488 discloses a method of suppressing restenosis by mounting taxol (an anti-cancer agent), or mitomycin C, adriamycin described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-56807. There are a method of suppressing restenosis by mounting genistein and tilphosphin, and a method of suppressing restenosis by mounting cytochalasin described in Japanese Patent Publication No. 11-500635.
[0007]
On the other hand, thiazolidine derivatives such as pioglitazone are known as insulin sensitizers in diabetic patients, and bind to and activate PPARγ nuclear receptor-type transcription factor expressed in adipocytes to promote differentiation and hypertrophy. It is supposed that by changing the adipocytes into small adipocytes, cytokines such as TNFα and resistin are reduced and insulin resistance is improved.
[0008]
In recent years, it has been known that this thiazolidine derivative has an effect on the vascular system as well as an improvement in insulin resistance.
[0009]
For example, vascular endothelial cells have the effect of inhibiting the adhesion of monocytes, promoting apoptosis, and reducing the expression of various cytokines through the inhibition of the expression of adhesion factors. It is known that they inhibit migration and proliferation caused by growth factor stimulation and suppress the expression of angiotensin II receptor and the like. (Mebio Vol. 19 No. 12).
[0010]
Also, it has been reported that thiazolidine derivatives suppress gene expression (inducible NO synthase, gelatininase B, scavenger receptor A) during macrophage activation by activating macrophage PPARγ. (Nature 391, 79-82, 1998).
[0011]
Furthermore, it has been reported that the production of inflammatory cytokines of monocytes is also strongly suppressed by thiazolidine derivatives. (Nature 391, 82-86, 1998).
[0012]
Furthermore, it is considered that the thiazolidine derivative may exhibit an anti-atherosclerotic effect by increasing the production of adiponectin having an anti-atherosclerotic effect secreted from adipocytes (Diabetes 50: 2094-2099 2002).
[0013]
Therefore, thiazolidine derivatives are likely to be useful also for treating atherosclerosis.
[0014]
However, a means for directly and locally applying such a thiazolidine derivative to a lesion of a blood vessel using a medical device such as a stent that can be placed in a blood vessel has not yet been obtained.
[0015]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to directly and locally apply a lesion (a stenosis or an occlusion) formed in a lumen in a living body such as a blood vessel and suppress various inflammatory cytokines. Another object of the present invention is to provide an implantable medical material capable of reliably preventing restenosis by suppressing proliferation of smooth muscle cells, and an implantable medical device using the same.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
Such an object is achieved by the present invention described in the following (1) to (8).
[0017]
(1) An implantable medical material comprising a thiazolidine derivative and a biocompatible or biodegradable material.
[0018]
(2) The implantable medical material according to (1), wherein the thiazolidine derivative is contained in a biocompatible material or a biodegradable material.
[0019]
(3) The implantable medical material according to (1), wherein the thiazolidine derivative and the biocompatible material or biodegradable material are present as separate layers.
[0020]
(4) The implantable medical material according to any one of the above (1) to (3), wherein the thiazolidine derivative is any of troglitazone, pioglitazone, reglixan, isaglitazone, and logiclitazone.
[0021]
(5) The implantable medical material according to any one of (1) to (4), wherein the biocompatible material is a styrene-based elastomer or silicon.
[0022]
(6) The biodegradable material is any one of polylactic acid, polyglycolic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid, and polyhydroxybutyric acid. 2. The implantable medical material according to item 1.
[0023]
(7) An implantable medical material according to any one of (1) to (6),
And a holding body for holding the implantable medical material.
[0024]
(8) The implantable medical device according to (7), wherein the holder is a stent.
[0025]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
First, the implantable medical material of the present invention will be described.
[0026]
The implantable medical material of the present invention comprises a thiazolidine derivative and a biocompatible or biodegradable material.
[0027]
Examples of the thiazolidine derivative include troglitazone, pioglitazone, reglixan, isaglitazone, and rosiclitazone.
[0028]
The biocompatible material is not particularly limited as long as platelets are not easily adhered to itself, do not show irritation to tissues, and are not particularly limited as long as leaching of the thiazolidine derivative is possible. Polyurethanes such as dimethyl silicon blends or block copolymers, segmented polyurethanes, polycarbonates such as polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene carbonate, and polypropylene carbonate, silicon, polymethoxyethyl acrylate, styrene-ethylene-butylene-styrene copolymers ( Styrene-based elastomers such as SEBS).
[0029]
The biodegradable material is not particularly limited as long as it is degraded enzymatically and non-enzymatically in the living body, the degradation product does not show toxicity, and the release of the thiazolidine derivative is possible. Glycolic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly-α-amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, chitin and the like.
[0030]
The implantable medical material of the present invention comprises a thiazolidine derivative and a biocompatible or biodegradable material. The configuration is not particularly limited, and the thiazolidine derivative may be contained (mixed) in a biocompatible material or a biodegradable material, or the thiazolidine derivative may be mixed with a biocompatible material or a biodegradable material. Alternatively, they may be present as separate layers.
[0031]
When the thiazolidine derivative is contained in the biocompatible material or the biodegradable material, the form is not particularly limited, and the thiazolidine derivative is uniformly or non-uniformly present in the biocompatible material or the biodegradable material. Although it may be present locally, it may be present locally.However, in order to increase the effect of the thiazolidine derivative on suppressing smooth muscle cell proliferation, it is necessary to contact a biocompatible material or a biodegradable material with a vascular lesion. It is preferable that the thiazolidine derivative is uniformly dispersed in the portion where the thiazolidine is formed. The content of the thiazolidine derivative is not particularly limited, and is appropriately determined.
[0032]
The method for producing the implantable medical material of the present invention is not particularly limited. For example, when polylactic acid is used as a biodegradable material and pioglitazone is used as a thiazolidine derivative, respectively, when a solution in which polylactic acid is dissolved in dichloroethane and a solution in which pioglitazone is dissolved in DMSO are mixed, the mixture is stirred at high speed. By dropping in water, fine particles of polylactic acid containing pioglitazone in a uniformly dispersed state can be produced, and thereafter, the implantable medical material of the present invention can be obtained by washing with water. .
[0033]
The method of using the implantable medical material of the present invention is not particularly limited as long as it is a method directly applied to a diseased part of a blood vessel. For example, using the catheter or balloon provided on the surface of the implantable medical material of the present invention, a method of directly applying the implantable medical material to the lesion after expanding the stenosis, holding the implantable medical material of the present invention A method of indwelling the holding body at a lesion after the stenosis is expanded may be used.
[0034]
The method of direct application using a catheter or balloon provided with the implantable medical material of the present invention is suitable for treating complicated lesions where it is difficult to place a support such as a stent. The method of placing the holder provided with the implantable medical material of the present invention is suitably used for vascular remodeling in which the entire blood vessel contracts and the blood vessel lumen narrows.
[0035]
Since the implantable medical material of the present invention is composed of a thiazolidine derivative and a biocompatible material or a biodegradable material, it can be directly applied to a vascular lesion.
[0036]
When the thiazolidine derivative is contained in the biocompatible material, the thiazolidine derivative is leached to the outer surface of the biocompatible material, so that the thiazolidine derivative is directly released to the lesion of the blood vessel, so that smooth muscle cell proliferation Can be reliably suppressed and restenosis can be prevented.
[0037]
Further, by dispersing the thiazolidine derivative into the interior of the biocompatible material, the thiazolidine derivative can have a sustained release property, whereby the thiazolidine derivative can be leached little by little over a long period of time.
[0038]
When the thiazolidine derivative is contained in the biodegradable material, the biodegradable material is decomposed, and the thiazolidine derivative is directly released to the lesioned part of the blood vessel. , Restenosis can be prevented.
[0039]
In addition, by dispersing the thiazolidine derivative inside the biodegradable material, the thiazolidine derivative can have a sustained release property, whereby the thiazolidine derivative can be gradually and gradually released over a long period of time.
[0040]
When the thiazolidine derivative and the biocompatible or biodegradable material are not mixed but configured in a two-layer or multilayer structure, for example, the lower layer is composed of a thiazolidine derivative and the upper layer is composed of a biocompatible or biodegradable material In this case, the thiazolidine derivative is leached by passing through the upper layer of the biocompatible material or the biodegradable material, so that the thiazolidine derivative can be gradually and gradually released for a long period of time.
[0041]
The implantable medical material of the present invention can contain, in addition to the thiazolidine derivative, another drug capable of suppressing thickening or restenosis. Such drugs include, for example, anticancer drugs such as paclitaxel and docetaxel, immunosuppressants such as sirolimus, everolimus, and tacrolimus, HMG-CoA reductase inhibitors such as simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, pitavastatin, and ACE inhibition. Agents, Ca antagonists, antiallergic agents, angiotensin II receptor antagonists, antioxidants and the like. This makes it possible to suppress thickening or restenosis by a synergistic effect with the thiazolidine derivative.
[0042]
Next, the implantable medical device of the present invention will be described.
[0043]
An implantable medical device of the present invention includes the above-described implantable medical material of the present invention, and a holder for holding the implantable medical material.
[0044]
The holding body includes, for example, a stent, a catheter, a balloon, a vascular prosthesis, an artificial blood vessel, and the like. In particular, a stent capable of securely fixing an implantable medical material to a lesion is a preferable embodiment. Hereinafter, a case where the holding body is a stent will be described in more detail based on a preferred embodiment shown in the accompanying drawings.
[0045]
1 is a side view showing a uniform state of an implantable medical device (stent), FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA of FIG. 1, and FIG. 3 is a view similar to FIG. Thus, an embodiment in which the form of integration of the implantable medical material into the stent is different is shown.
[0046]
The material, shape, size, and the like of the stent are not particularly limited as long as the stent can be safely placed in the lesion of the blood vessel and the medical material to be implanted can be securely fixed to the lesion.
[0047]
The material for forming the stent may be appropriately selected depending on the application site, and examples thereof include a metal material, a polymer material, and ceramics. When the stent is formed of a metal material, the metal material has excellent strength, so that the stent can be securely placed at the lesion. Further, when the stent is formed of a polymer material, the polymer material is excellent in flexibility, and thus exhibits an excellent effect in terms of reachability (delivery property) of the stent to a lesion.
[0048]
Examples of the metal material include stainless steel, Ni-Ti alloy, tantalum, titanium, gold, platinum, inconel, iridium, tungsten, and cobalt-based alloy. And among stainless steels, SUS316L, which has good corrosion resistance, is preferable.
[0049]
Examples of the polymer material include polytetrafluoroethylene, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, cellulose acetate, and cellulose nitrate.
[0050]
The shape of the stent is not particularly limited as long as it has a strength enough to be stably placed in a diseased part of a blood vessel, and is configured by, for example, forming a wire of a metal material or a fiber of a polymer material into a net shape. Preferable examples include an arbitrary shaped body such as a cylindrical body, and a cylindrical body made of a metal material or a polymer material provided with pores as shown in FIG.
[0051]
The stent may be either a balloon expandable type or a self expandable type. The size of the stent may be appropriately selected according to the application site. For example, in the case of a stent used for the coronary artery of the heart, the outer diameter before expansion is preferably 1.0 to 3.0 mm and the length is preferably 5 to 50 mm.
[0052]
The mode of holding the implantable medical material is not particularly limited.However, in terms of stability when transported to a diseased part of a blood vessel, stability in a state of being placed in a lesioned part, and the like, the medical implant and the material are held together. Preferably, the body is integrated.
[0053]
The method for integrating the implantable medical material and the stent is not particularly limited. For example, when polylactic acid is used as the biodegradable material constituting the implantable medical material and pioglitazone is used as the thiazolidine derivative, a solution in which polylactic acid is dissolved in dichloroethane and a solution in which pioglitazone is dissolved in DMSO are mixed. Thereafter, a method of spraying the mixed solution onto the surface of the stent to integrate it into the form shown in FIG.
[0054]
Further, for example, when SEBS is used as the biocompatible material constituting the implantable medical material and pioglitazone is used as the thiazolidine derivative, a solution in which pioglitazone is dissolved in DMSO is sprayed on the surface of the stent, and then SEBS is dissolved in hexane. A method in which the dissolved solution is sprayed on the surface of pioglitazone and integrated in a two-layer form as shown in FIG. 3 is exemplified.
[0055]
The implantable medical device of the present invention obtained by these methods can be directly indwelled at a vascular lesion. The method of indwelling at this time is not particularly limited, and examples thereof include a method using a balloon catheter.
[0056]
When the thiazolidine derivative is contained in the biocompatible material, the thiazolidine derivative is leached out to the outer surface of the biocompatible material after the stent is placed in the lesion, so that the thiazolidine derivative is directly released to the lesion. Therefore, it is possible to reliably suppress the proliferation of smooth muscle cells and prevent restenosis.
[0057]
In addition, when the thiazolidine derivative is contained in the biodegradable material, the stent is placed in the lesion, and then the biodegradable material is decomposed, so that the thiazolidine derivative is directly released to the lesion. It is possible to reliably suppress muscle cell proliferation and prevent restenosis.
[0058]
When the thiazolidine derivative and the biocompatible material or the biodegradable material are not mixed but configured in a two-layer or multilayer structure as shown in FIG. 3, for example, the lower layer is a thiazolidine derivative and the upper layer is a biocompatible material. When the thiazolidine derivative is composed of a material or a biodegradable material, the thiazolidine derivative passes through the upper layer of the biocompatible material or the biodegradable material and leaches out. be able to.
[0059]
Furthermore, since the implantable medical device of the present invention includes the holding body that holds the implantable medical material, the implantable medical material can be stably applied to a diseased part of a blood vessel for a long period of time. , The thiazolidine derivative can be released to the lesion for a long period of time.
[0060]
As described above, the case where the implantable medical material and the implantable medical device of the present invention are used for a lesion of a blood vessel has been described. However, the present invention is not limited to this. It can also be used to improve lesions (stenosis / occlusion).
[0061]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. Note that the present invention is not limited to the following examples.
[0062]
1. Manufacturing of implantable medical device (Example 1)
A solution in which 40 mg of pioglitazone was dissolved in 1 ml of DMSO was mixed with a solution in which 40 mg of polylactic acid was dissolved in 4 ml of dichloroethane. Then, the mixed solution was sprayed onto a cylindrical mesh stent having an inner diameter of 2 mm and a length of 1 cm produced by knitting a stainless wire having a diameter of 50 μm to integrate the polylactic acid containing pioglitazone and the mesh stent, An implantable medical device of the present invention including the implantable medical material of the present invention and a holder for holding the same is obtained.
[0063]
(Comparative Example 1)
40 mg of polylactic acid was dissolved in 4 ml of dichloroethane. Then, the dissolved solution was sprayed onto a mesh stent having an inner diameter of 2 mm and a length of 1 cm formed by knitting a stainless wire having a diameter of 50 μm to integrate the polylactic acid and the stent.
[0064]
(Comparative Example 2)
By knitting a stainless wire having a diameter of 50 μm, a mesh stent having a cylindrical diameter of 2 mm in inner diameter and 1 cm in length was produced.
[0065]
2. Test on therapeutic effect using porcine coronary artery vascular injury model Five pigs were intramuscularly administered azaperone and atropine sulfate. Then, anesthesia was performed by intramuscular administration of ketamine hydrochloride, and the mixture was maintained with a mixed gas of air: oxygen = 1: 1 and 1-2% halothane.
Then, in each of the three branches of the porcine coronary artery, the stent manufactured in Example 1, the stent manufactured in Comparative Example 1, and the stent manufactured in Comparative Example 2 were respectively expanded at 1.2 times the vascular diameter according to a standard method. The placed stent was placed. This was performed on 5 pigs.
Four weeks later, anesthesia was performed in the same manner as when the stent was placed, and angiography of the coronary artery was performed. The stent was removed from the heart and fixed with a 10% neutral buffered formalin solution. The fixed sample was embedded in resin according to a standard method to prepare a pathological section, and hematoxylin-eosin staining was performed. This was subjected to observation with an optical microscope, and the intimal area was measured.
[0066]
3. Results The intima area of the indwelling part of the stent produced in Comparative Example 1 was 5.0 ± 0.8 mm 2, and the thickening area of the indwelling part of the stent produced in Comparative Example 2 was 4.5 ± 0.6 mm 2. In contrast, the intima area of the indwelling part of the stent containing pioglitazone prepared in Example 1 was 3.7 ± 0.5 mm 2. From these results, it was confirmed that by including pioglitazone in polylactic acid, it was possible to significantly suppress the intimal thickening of the blood vessel and suppress restenosis.
[0067]
【The invention's effect】
As described above, the implantable medical material of the present invention is characterized by being composed of a thiazolidine derivative and a biocompatible material or a biodegradable material. It can be applied directly and locally to the affected lesion (stenosis or occlusion), suppresses various inflammatory cytokines, and suppresses the proliferation of smooth muscle cells, thereby ensuring restenosis. Can be prevented.
[0068]
When the thiazolidine derivative is any of troglitazone, pioglitazone, reglixan, isaglitazone, and rosiclitazone, the effect of suppressing smooth muscle cell proliferation is more remarkably exhibited.
[0069]
Further, when the biodegradable material is characterized by any one of polylactic acid, polyglycolic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid, and polyhydroxybutyric acid, excellent safety for a living body is obtained. As shown, it is possible to release the thiazolidine derivative over a long period of time.
[0070]
Further, when the present invention is characterized in that the implantable medical material is provided with a holder for holding the implantable medical material, the implantable medical material can be stably treated for a long period of time. The thiazolidine derivative can be reliably released to the lesion because it can be placed in the site.
[0071]
Further, when the holding body is a stent, the medical material to be implanted in the body can be reliably fixed to the lesion.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a side view showing an embodiment of an implantable medical device (stent) of the present invention.
FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA of FIG.
FIG. 3 is a view similar to FIG. 2, but showing a different form of integration of the implantable medical material into the stent.
[Explanation of symbols]
1 holding body (stent)
2 Biodegradable materials (polylactic acid)
3 Thiazolidine derivative (Pioglitazone)
4. Biocompatible material (SEBS)
5 Thiazolidine derivative (pioglitazone)
