JP2004254698A - ヒト破骨細胞特異的およびヒト破骨細胞関連遺伝子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】単離された破骨細胞特異的DNA、またはその相補的DNAであって、下記a)およびb)からなる群より選択される核酸配列を含むDNA、a)特定の塩基配列を有するDNA、およびそれらの相補鎖からなる群によって表されるDNA配列、b)(a)で規定されたDNAと、標準条件下でハイブリダイズするDNA、ここで、前記標準条件には、5×SSC、5×デンハルト液、1%SDSおよび100μg/ml変性非相同DNAからなるハイブリダイゼーション緩衝液、並びに65℃で12〜20時間のインキュベーションを含む。
【選択図】なし
Description
Blair, H.C., et al., J. Cell Biol. 102:1164 (1986) Vaes, G., Clin. Orthop. Relat. 231:239 (1988)
〔1〕単離された破骨細胞特異的DNA、またはその相補的DNAであって、下記a)およびb)からなる群より選択される核酸配列を含むDNA、
a) 配列番号1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、27、28、29、30、31、32、およびそれらの相補鎖からなる群によって表されるDNA配列、
b) (a)で規定されたDNAと、標準条件下でハイブリダイズするDNA、ここで、前記標準条件には、5×SSC、5×デンハルト液、1%SDSおよび100μg/ml 変性非相同DNAからなるハイブリダイゼーション緩衝液、並びに65℃で12〜20時間のインキュベーションを含む、
〔2〕宿主細胞中で、破骨細胞特異的DNAを複製することができる、下記a)およびb)を含むDNA構築物、
a) 前記〔1〕記載のDNA、および
b) (a)のDNAに作動可能に連結されたプロモーター、
〔3〕前記〔2〕記載のDNA構築物で安定に形質転換またはトランスフェクトされた細胞、
〔4〕前記〔1〕記載のDNAの破骨細胞特異的遺伝子産物に特異的な抗体、
〔5〕破骨細胞特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する方法であって、a)前記〔1〕に規定する標準条件下で、DNAを含む試料と間質細胞+ 、破骨細胞+ プローブとを接触させる工程;b)前記〔1〕に規定する標準条件下で、前記試料と間質細胞+ 、破骨細胞- プローブとを接触させる工程;及びc)間質細胞+ 、破骨細胞+ プローブとハイブリダイズするが、間質細胞+ 、破骨細胞- プローブとハイブリダイズしないDNAクローンを同定し、それにより、破骨細胞特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する工程を含む方法、
〔6〕破骨細胞腫特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する方法であって、a)前記〔1〕に規定する標準条件下で、DNAを含む試料と破骨細胞腫由来cDNAまたはmRNAとを接触させる工程;b)前記〔1〕に規定する標準条件下で、前記試料と間質細胞由来cDNAまたはmRNAとを接触させる工程;及びc)破骨細胞腫由来のcDNAまたはmRNAとハイブリダイズするが、破骨細胞腫由来の培養された間質細胞由来のcDNAまたはmRNAとハイブリダイズしないDNAクローンを同定し、それにより、破骨細胞腫特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する工程を含む方法、ならびに
〔7〕配列番号1〜24および26〜32のDNAならびにそれらの相補的配列からなる群より選択されるDNAを含むヌクレオチド配列によりコードされる破骨細胞特異的タンパク質、
に関する。
ヒト破骨細胞腫(「骨の巨細胞腫」)から得たメッセンジャーRNA(mRNA)を用いて破骨細胞腫cDNAライブラリーを構築した。破骨細胞腫は骨吸収活性の強い腫瘍であるが、通常は転移しない。凍結切片において、破骨細胞腫の約30%は、イン・ビボで破骨細胞に特異的であり汎用されている表現型マーカーである酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(TRAP)に陽性の多核細胞で占められている[ミンキン(Minkin)、Calcif. Tissue Int. 34:285-290 (1982) ]。残りの細胞は特徴不明の(uncharacterized )「間質」細胞、すなわち繊維芽細胞状/間葉状形態を有する複数の細胞タイプの混合物である。証明されてはいないが、これらの腫瘍の破骨細胞は形質転換されないこと、および間質細胞要素によって産生される単数または複数の物質によってイン・ビボで活性化されて骨を吸収するようになると一般に考えられている。
各破骨細胞腫の一部を液体窒素中で瞬時凍結させてmRNAを調製した。腫瘍の残部は短時間トリプシン処理と機械的分散によって解離させ、組織培養に付した。これらの細胞を、10%ウシ新生仔血清(MA Bioproducts社)、ゲンタマイシン(0.5mg/ml)、l−グルタミン(2mM)および非必須アミノ酸(0.1mM)(Gibco 社)を添加したダルベッコのMEM(高グルコース、Sigma 社)中で増殖させた。間質細胞集団を少なくとも5回継代培養したところ、多核細胞を含まない均一な繊維芽細胞状細胞集団が得られた。これらの間質細胞は単核性で、酸性ホスファターゼ陰性で、アルカリホスファターゼに対しては様々な程度に陽性であった。これらの知見は、増殖した間質細胞(継代培養されている間質細胞)は非破骨細胞性で非活性であることを示している。
破骨細胞腫cDNAライブラリーから得た合計12,000個のクローンを、(1)巨細胞腫mRNA(間質細胞+ 、OC+ )および(2)同じ腫瘍から培養した間質細胞由来mRNA(間質細胞+ 、OC- )から得た32P標識cDNAプローブ混合物を用いる識別ハイブリダイゼーションによってスクリーニングした。ランダムプライミングによって約109 CPM/μgの活性になるまで、プローブを32[P]dCTPで標識した。これら12000個のクローンのうち195個は、巨大細胞(破骨細胞および間質細胞)mRNAに対して陽性のハイブリダイゼーションシグナルを示したが、間質細胞mRNAに対しては示さなかった。さらに、これらのクローンは、上皮細胞、繊維芽細胞、リンパ球、骨髄単球、骨芽細胞、および神経芽細胞など様々な無関係のヒト細胞タイプ由来のmRNAから作成されたcDNAとはハイブリダイズしなかった。これらのクローンが他の細胞タイプ由来のmRNAから作成されたcDNAとハイブリダイズしないという事実は、これらのクローンが破骨細胞中でユニークに発現されるか破骨細胞と関連があるという結論を支持するものである。
混合腫瘍プローブとは反応するが間質細胞プローブとは反応しないクローンは、破骨細胞関連またはイン・ビボ「活性化」間質細胞関連遺伝子産物を含んでいると予想される。腫瘍細胞cDNAとはハイブリダイズしたが間質細胞cDNAとはハイブリダイズしなかった144個のcDNAクローンにつき、シークエナーゼ(US Biochemical社)を用いてサンガーら(Sanger et al. )のジデオキシ鎖終止法[サンガーら(Sanger F., et al. )、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:5463 (1977) ]によって配列を決定した。DNASIS(日立)プログラムを用いて配列分析およびGenBank /EMBLデータベースでの相同性サーチを行なった。
OC特異的またはOC関連と推定される新規遺伝子がヒト巨細胞腫の破骨細胞中で異なったふうに発現されるかどうか(および間質細胞中で発現されないかどうか)を調べるために、新規クローン化配列由来のプローブを用いてイン・シテュのハイブリダイゼーションを行なった。まず、35S−UTPで標識したヒトタイプIVコラゲナーゼ/ゲラチナーゼBに対するアンチセンス(陽性)およびセンス(陰性対照)cRNAプローブを用いて、イン・シテュのハイブリダイゼーションを行なった。
凍結組織およびパラフィン包埋組織ならびに細胞遠心分離標本について免疫組織化学的染色を行なった(表IV参照)。次の抗体を用いた。すなわち、ポリクローナルウサギ抗ヒトゲラチナーゼ抗体、ゲラチナーゼB抗体Ab110、モノクローナルマウス抗ヒトCD68抗体(クローンKP1)(DAKO社、デンマーク)、ATCC細胞株HB CRL8026およびTIB228/HB44由来のMo1(抗CD11b)およびMo2(抗CD14)である。抗ヒトゲラチナーゼB抗体Ab110は、ヒトゲラチナーゼBに対して特異的な[コーコランら(Corcoran, M.L. et al. )、J. Biol. Chem. 267:515 (1992) ]アミノ酸配列EALMYPMYRFTEGPPLHK(配列番号:34)を有する合成ペプチドに対して作成されたものである。
Claims (7)
- 単離された破骨細胞特異的DNA、またはその相補的DNAであって、下記a)およびb)からなる群より選択される核酸配列を含むDNA、
a) 配列番号1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、27、28、29、30、31、32、およびそれらの相補鎖からなる群によって表されるDNA配列、
b) (a)で規定されたDNAと、標準条件下でハイブリダイズするDNA、ここで、前記標準条件には、5×SSC、5×デンハルト液、1%SDSおよび100μg/ml 変性非相同DNAからなるハイブリダイゼーション緩衝液、並びに65℃で12〜20時間のインキュベーションを含む。 - 宿主細胞中で、破骨細胞特異的DNAを複製することができる、下記a)およびb)を含むDNA構築物、
a) 請求項1記載のDNA、および
b) (a)のDNAに作動可能に連結されたプロモーター。 - 請求項2記載のDNA構築物で安定に形質転換またはトランスフェクトされた細胞。
- 請求項1記載のDNAの破骨細胞特異的遺伝子産物に特異的な抗体。
- 破骨細胞特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する方法であって、a)請求項1に規定する標準条件下で、DNAを含む試料と間質細胞+ 、破骨細胞+ プローブとを接触させる工程;b)請求項1に規定する標準条件下で、前記試料と間質細胞+ 、破骨細胞- プローブとを接触させる工程;及びc)間質細胞+ 、破骨細胞+ プローブとハイブリダイズするが、間質細胞+ 、破骨細胞- プローブとハイブリダイズしないDNAクローンを同定し、それにより、破骨細胞特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する工程を含む方法。
- 破骨細胞腫特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する方法であって、a)請求項1に規定する標準条件下で、DNAを含む試料と破骨細胞腫由来cDNAまたはmRNAとを接触させる工程;b)請求項1に規定する標準条件下で、前記試料と間質細胞由来cDNAまたはmRNAとを接触させる工程;及びc)破骨細胞腫由来のcDNAまたはmRNAとハイブリダイズするが、破骨細胞腫由来の培養された間質細胞由来のcDNAまたはmRNAとハイブリダイズしないDNAクローンを同定し、それにより、破骨細胞腫特異的遺伝子産物をコードするDNAを同定する工程を含む方法。
- 配列番号1〜24および26〜32のDNAならびにそれらの相補的配列からなる群より選択されるDNAを含むヌクレオチド配列によりコードされる破骨細胞特異的タンパク質。
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