JP2004244347A - イトラコナゾール併用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】イトラコナゾールと他の医薬との併用剤の提供。
【解決手段】イトラコナゾールを間欠投与し、他の医薬を該間欠投与の休薬期間中の所定の時機に投与する、ためのイトラコナゾールと他の医薬の併用剤。
【選択図】 なし
【解決手段】イトラコナゾールを間欠投与し、他の医薬を該間欠投与の休薬期間中の所定の時機に投与する、ためのイトラコナゾールと他の医薬の併用剤。
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明はアゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールと他の医薬との併用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
イトラコナゾール(itraconazole)は、他の抗真菌剤に比べ各種真菌に対して有意に優れた最小阻止濃度を示し、血中半減期が比較的長く、約24時間であること、肝臓、副腎、脂肪組織、皮膚等への組織移行性が高いこと、等の理由で広く臨床使用されている(例えば、非特許文献1参照。)。
【0003】
ところで、イトラコナゾールは真菌のチトクローム系P450に働くことにより抗菌活性を示すことが明らかにされており、また、ヒトの肝チトクロームP4503A4(CYP3A4)と親和性を有することから、CYP3A4で代謝される医薬の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性があることも明らかにされている。その結果、CYP3A4で代謝される医薬をイトラコナゾールと併用すると、重大な副作用をもたらす可能性があり、現に、イトラコナゾールには併用禁忌ないしは併用注意とされている多種多様な医薬が存在する。例えば、健常人がイトラコナゾール200mgを4日間服用し、4日目にカルシウム拮抗薬であるフェロジピン5mgを服用した場合、フェロジピンの最高血中濃度はイトラコナゾールを服用しなかった場合に比べて約8倍に増加し過度の血圧低下や頻脈が起こること、またロバスタチンやシクロスポリン等の併用も、これらの医薬の体内濃度の上昇に起因する副作用が起こることも明らかにされている(例えば、非特許文献2参照。)。
【0004】
ところで、真菌症はある一定の非健常人における合併症として発症する場合がよくあり、イトラコナゾールと他の医薬(併用禁忌の医薬を包含する)とを安全に併用しうる手段が提供できれば有意義であろう。なお、例えば、非特許文献3には、イトラコナゾールとシクロスポリンの併用に際し、シクロスポリンの血中濃度をモニタリングしながら、通常より減量した投与量でシクロスポリンを用いるとGPTの上昇を低く抑制できることが示唆されている。また、「イトラコナゾールの体外への消失は遅いためCYP3A4の基質となる薬物の代謝阻害はイトラコナゾール服用中止後、薬物の投与間隔を24時間開けても避けられず1週間以上持続する可能性を示唆している。・・・(中略)・・・今回調査した症例では、抗真菌剤投与中止後、どの程度の期間、抗真菌剤の影響があるのか明確にすることはできなかった。今回の結果からアゾール系抗真菌剤併用時において・・・CYP3A4で代謝される薬剤の投与量の減量を考慮すべきである。」とも、該文献3には記載されている。このように、イトラコナゾールの併用薬剤への影響が明確でないのは、イトラコナゾールの血中における動態のみならず、肝臓、その他の臓器での動態(通常、血中より長期にわたって滞留する。)にも影響を受けることが示唆される。
【0005】
他方、イトラコナゾールの効果的な投与法を開発すべくイトラコナゾールの間欠(またはパルス)投与法が検討され、間欠投与法(1週間処置、3週間休薬)は、連続投与法に比べて約1/2の用量でほぼ同等の効能があることが示唆されている(例えば、非特許文献4および5参照。)。なお、イトラコナゾールとシクロスポリンの併用について検討する上記文献3ではイトラコナゾールのシクロスポリンの代謝阻害は、イトラコナゾール服用中止後1週間以上維続する可能性を示唆しているが、上記文献4には、イトラコナゾールおよびその活性代謝産物ヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度は3週間休薬期間中にベースラインに復帰することが示唆されている。
【0006】
【非特許文献1】大圓修身、医薬ジャーナル、Vol.33(1997)1731−1735
【0007】
【非特許文献2】内田英二、綜合臨床、Vol.48(1999)1427−1432
【0008】
【非特許文献3】平井正巳、他、TDM研究、XV:3(1998)218−224
【0009】
【非特許文献4】V. Havu et al. British Journal of Dermatology 1999:140:96− 101
【0010】
【非特許文献5】東禹彦、他、皮膚、第41巻、1999年10月、621−625
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
上記文献3に記載されたイトラコナゾールと他の医薬シクロスポリンの併用事例では、シクロスポリンの血中濃度をモニターしながら該医薬の投与量を減量すべきであることが提案されている。しかし、本発明では、上記のごときモニター等を行うことなく、より簡易に、広範な他の医薬に適用できるイトラコナゾールの併用剤系を提供することを目的とする。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記文献4に記載されているようなイトラコナゾールの間欠投与法の休薬期間中の適当な時機に他の医薬を投与すると、上記文献3の示唆、また、イトラコナゾールが肝臓や副腎などへの他の臓器または組織移行性が高いことおよびこれらの組織からの消失半減期が血中におけるよりも有意に長いことを考慮すると、意外なことである(上記文献1参照。)が、該医薬は、それ自体による副作用をもたらすようにはイトラコナゾールの影響を受けることなく、通常用いられている服用量で投与できることを見出した。こうして、イトラコナゾールと他の医薬との併用に際し、該医薬の体内での動態等のモニターを行うことなく、併用療法が可能な系が存在することが確認できた。
【0013】
したがって、本発明によれば、(a)有効成分としてイトラコナゾールを間欠投与し、そして(b)他の有効成分としてチトクロームP450のアイソフォームCYP3A4で代謝を受ける医薬品を(a)の間欠投与の休薬期間中であって、イトラコナゾールにより悪影響を受けない時機に投与する、
ためのイトラコナゾールと該CYP3A4で代謝を受ける医薬品との併用剤が提供される。
【0014】
かような併用剤によると、深在性真菌症または深在性もしくは表在性真菌症に罹患し、同時に、ヒトのチトクロームP450のアイソフォームCYP3A4(以下、CYP3A4ともいう)で代謝を受ける医薬による予防または治療の必要な疾患を有する患者を該医薬またはイトラコナゾールにより起こりうる重大な副作用の心配をすることなく、処置できる。
【0015】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるイトラコナゾールは、日本を初め世界各国で広く使用されている抗真菌剤であり、医薬品の製造販売に関係のある当局から承認が得られている製剤をそのまま使用するのが好都合である。しかし、かような製造承認を得られるものであれば如何なる形態の製剤であってもよい(例えば、特開昭55−11578号、特開平2−9825号、特表平9−502989号公報に記載のものであってもよい。)。限定されるものでないが、本発明の作用効果を得るには、イトラコナゾールは経口投与するものが好ましい。
【0016】
本発明において、「有効成分としてイトラコナゾール」と称す場合、所定の真菌症を治療するための有効量のイトラコナゾールを意味する。日本では、通常、成人の内蔵真菌症および深在性皮膚真菌症に対しては、イトラコナゾールとして100〜200mgが、そして表在性皮膚真菌症に対しては、イトラコナゾールとして50〜100mgを1回投与量としているが、本発明における間欠(またはパルス)投与法では、これらの約2倍量までを有効量としうる。しかし、真菌症の症状、患者の状態によって、上記有効量を増加または減少することができる。なお、かような連続投与の場合の1日用量、その他については、「イトリゾール(商標)カプセル50」(イトラコナゾールの市販の製剤)の添付文書も参照することができる。勿論のこと、本発明にいう間欠投与法は、それによって真菌症が治療可能であることが前提である。
【0017】
間欠投与では、1日1回または、必要により複数回に分けて、上記の有効量を患者に投与し、かような投与が5〜10日間を通じて連続して行われる。この連続投与中の1日用量は、上記の有効量の範囲内で変動してもよいが、通常は一定量とするのが好ましい。該間欠投与では、このような連日投与後7〜28日間、イトラコナゾールの投与が中断(休薬)される。本発明に従う、間欠投与は、上述のごとき連日投与および休薬が、対象とする真菌症を治療するのに適するだけ繰り返されるが、通常、4回以上であり、12回まで、またはさらにそれ以上繰り返してもよい。限定されるものでないが、このような間欠投与法の具体例は、上記文献4および5に記載されており、こうして引用することにより、これらの文献の記載事項はそっくりそのまま本明細書の内容となる。
【0018】
本発明の併用剤は、上述の真菌症に罹患し、さらに別の疾患、または障害をも有する患者の治療に使用される。別の疾患または障害は、それらの治療または予防を目的に使用される医薬がCYP3A4で代謝を受ける(本明細書では、該医薬または代謝中間体がCYP3A4と複合体を形成する場合も含む。)ものである。このような医薬としては、限定されるものでないが、以下のものが挙げられる:シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンを初めとする免疫抑制薬;アルフェンタニル、コデイン、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、トラマゾールを初めとする鎮痛薬;エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リファンピシン、イソニアジドを初めとする抗菌薬;ミダゾラム、トリアゾラム、アルブラゾラム、ブロチゾラム、ジアゼパム、ゾルピデムを初めとする催眠薬;フェロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニルバシピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピンを初めとするカルシウム拮抗薬;アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジンを初めとする抗ヒスタミン薬;リドカイン、キニジン、アミオダロン、ジンピラミド、プロパフェノンを初めとする抗不整脈薬;イミプラミン、アミトリブチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドンを初めとする抗うつ薬;ピモジド、ハロペリドール、クロザピンを初めとする抗精神病薬;カルバマゼピン、フェニトイン、エトスクシミド、トリメタジオンを初めとする抗痙攣薬;シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンを初めとする抗高脂血症薬;エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチンを初めとする抗悪性腫瘍薬;インジナビル、リトナビル、キサナビル、ジドブジンを初めとする抗ウイルス薬;テストフテロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチゾール、プロゲステロン、エチニルエラストラジオール、プレドニゾロンを初めとするホルモン;オメプラゾールを初めとする抗潰瘍薬;およびシサプリド、アセトアミノフェン、ワルファリン。
【0019】
CYP3A4で代謝を受ける医薬は、上述のイトラコナゾールの間欠投与法における休薬期間中であって、イトラコナゾールと望ましくない相互作用を引き起こさない時機に投与される。イトラコナゾールと望ましくない相互作用とはイトラコナゾールの副作用を強めるか、またはCYP3A4で代謝を受ける医薬が許容できないような副作用をいう。医薬、例えば、シサプリドでは心室性不整脈、シンバスタチンでは横紋筋融触症、フェロジピンでは血圧低下や頻脈、シクロスポリンでは消化器障害(例えば、嘔吐、腹痛)、腎障害、肝障害、中枢神経系障害等が典型的な副作用である。
【0020】
このような相互作用は、該医薬を、イトラコナゾールの休薬開始から起算して少なくとも6日目とその後のイトラコナゾールの投与開始日から逆算して少なくとも6日目との間に投与することにより抑制できる。なお、イトラコナゾールの休薬期間が7日の場合には、他の薬剤は1日のみ投与可能になるが、休薬期間が7日を超える場合には、使用する薬剤の種類および疾患または障害の状態を考慮して、それらの薬剤を投与するのに本来適当である、用法、用量により投与される。投与時機を除く、このような用法、用量は、上述した各医薬の臨床使用上の添付文書を参照して決定すればよい。なお、こうして引用することにより、これらの添付文書の内容はそっくりそのまま本明細書の内容となる。また、各医薬の剤形は、それぞれ当局から製造承認を受けている市販のものを使用するのが好都合であるが、それらに限定されず、本発明の目的を達成できるかぎり、非経口用または経口用製剤のいずれであってもよいが、好ましくは経口用製剤が使用できる。
【0021】
本発明に従う併用剤は、両薬剤の投与スケジュールの説明書等を添付することもできる。
【0022】
こうして、本発明によれば、重大な副作用を伴うことなく、イトラコナゾールによる抗真菌剤の効能が得られるとともに、併用される他の医薬に基づく効能も得ることができる。
【0023】
【実施例】
以下、イトラコナゾールと他の医薬としてのシクロスポリンAとの併用投与の例をあげて、本発明をさらに具体的に説明するが、他の医薬としてシクロスポリンA以外の薬剤も、ほぼ同様の薬物間の相互作用を示す。
実施例1:
本実施例の目的は、イトラコナゾールの間欠投与法におけるシクロスポリンAとの相互作用を明らかにすることにある。
【0024】
使用動物、その他の実施の様式は次のとおりであった。
【0025】
【0026】
II.結果およびまとめ
シクロスポリンAを単独、イトラコナゾールと併用、イトラコナゾール1または2週間休薬後に経口投与した時のシクロスポリンAの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び下記の表1に示す。
【0027】
【表1】
【0028】
シクロスポリンAの15mg/kgをイヌに単独投与(Day(−8))した時、シクロスポリンAの血漿中濃度は投与6時間後に最高濃度を示し、その後減少した。
【0029】
イトラコナゾールの20mg/kgを7日間連投した最終日にシクロスポリンAの15mg/kgを併用投与(Day 6)すると、投与12時間後にシクロスポリンAは最高血漿中濃度に到達し、その濃度は単独投与時と比較して、約4倍にまで上昇した。
【0030】
この現象は、イトラコナゾールが、イトラコナゾールとシクロスポリンAの共通の代謝酵素であるCYP3A4を阻害することによりシクロスポリンAの代謝が抑制されたため、単独投与と比較して併用投与時に最高血漿中濃度に達する時間が遅くなり、さらに血漿中濃度が高値を示したものと推察される。
【0031】
併用投与後、イトラコナゾールの投与を中止し、1または2週間の休薬期間をおいた後、再びシクロスポリンAを投与したときの血漿中濃度推移は、シクロスポリンAの単独投与時と類似した。
【0032】
さらに、シクロスポリンAの血漿中濃度曲線下面積AUC(0−24hrまたは∞)及びクリアランス(CL)について、シクロスポリンA単独投与時(Day(−8))とイトラコナゾールとシクロスポリンAを併用投与した時(Day 6)とを比較する、それぞれ4または6倍以上の高値及び 1/6 以下の低値を示し、イトラコナゾールの1または2週間休薬後にシクロスポリンAを投与した時のAUC(0−24hrまたは∞)及びCLはシクロスポリンA単独投与時の値にまで回復した。
【0033】
すなわち、シクロスポリンAなどCYP3A4により代謝される薬剤とイトラコナゾールとの間に認められる相互作用は、イトラコナゾールを1週間以上休薬したときには認められないことが明らかにされた。現に、実験動物はDay(6)で嘔吐が認められるが、Day(13)、Day(20)では嘔吐は全く認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】シクロスポリンAを単独、イトラコナゾールと併用、イトラコナゾール1または2週間休薬後に経口投与した時のシクロスポリンAの血漿中濃度推移を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明はアゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールと他の医薬との併用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
イトラコナゾール(itraconazole)は、他の抗真菌剤に比べ各種真菌に対して有意に優れた最小阻止濃度を示し、血中半減期が比較的長く、約24時間であること、肝臓、副腎、脂肪組織、皮膚等への組織移行性が高いこと、等の理由で広く臨床使用されている(例えば、非特許文献1参照。)。
【0003】
ところで、イトラコナゾールは真菌のチトクローム系P450に働くことにより抗菌活性を示すことが明らかにされており、また、ヒトの肝チトクロームP4503A4(CYP3A4)と親和性を有することから、CYP3A4で代謝される医薬の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性があることも明らかにされている。その結果、CYP3A4で代謝される医薬をイトラコナゾールと併用すると、重大な副作用をもたらす可能性があり、現に、イトラコナゾールには併用禁忌ないしは併用注意とされている多種多様な医薬が存在する。例えば、健常人がイトラコナゾール200mgを4日間服用し、4日目にカルシウム拮抗薬であるフェロジピン5mgを服用した場合、フェロジピンの最高血中濃度はイトラコナゾールを服用しなかった場合に比べて約8倍に増加し過度の血圧低下や頻脈が起こること、またロバスタチンやシクロスポリン等の併用も、これらの医薬の体内濃度の上昇に起因する副作用が起こることも明らかにされている(例えば、非特許文献2参照。)。
【0004】
ところで、真菌症はある一定の非健常人における合併症として発症する場合がよくあり、イトラコナゾールと他の医薬(併用禁忌の医薬を包含する)とを安全に併用しうる手段が提供できれば有意義であろう。なお、例えば、非特許文献3には、イトラコナゾールとシクロスポリンの併用に際し、シクロスポリンの血中濃度をモニタリングしながら、通常より減量した投与量でシクロスポリンを用いるとGPTの上昇を低く抑制できることが示唆されている。また、「イトラコナゾールの体外への消失は遅いためCYP3A4の基質となる薬物の代謝阻害はイトラコナゾール服用中止後、薬物の投与間隔を24時間開けても避けられず1週間以上持続する可能性を示唆している。・・・(中略)・・・今回調査した症例では、抗真菌剤投与中止後、どの程度の期間、抗真菌剤の影響があるのか明確にすることはできなかった。今回の結果からアゾール系抗真菌剤併用時において・・・CYP3A4で代謝される薬剤の投与量の減量を考慮すべきである。」とも、該文献3には記載されている。このように、イトラコナゾールの併用薬剤への影響が明確でないのは、イトラコナゾールの血中における動態のみならず、肝臓、その他の臓器での動態(通常、血中より長期にわたって滞留する。)にも影響を受けることが示唆される。
【0005】
他方、イトラコナゾールの効果的な投与法を開発すべくイトラコナゾールの間欠(またはパルス)投与法が検討され、間欠投与法(1週間処置、3週間休薬)は、連続投与法に比べて約1/2の用量でほぼ同等の効能があることが示唆されている(例えば、非特許文献4および5参照。)。なお、イトラコナゾールとシクロスポリンの併用について検討する上記文献3ではイトラコナゾールのシクロスポリンの代謝阻害は、イトラコナゾール服用中止後1週間以上維続する可能性を示唆しているが、上記文献4には、イトラコナゾールおよびその活性代謝産物ヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度は3週間休薬期間中にベースラインに復帰することが示唆されている。
【0006】
【非特許文献1】大圓修身、医薬ジャーナル、Vol.33(1997)1731−1735
【0007】
【非特許文献2】内田英二、綜合臨床、Vol.48(1999)1427−1432
【0008】
【非特許文献3】平井正巳、他、TDM研究、XV:3(1998)218−224
【0009】
【非特許文献4】V. Havu et al. British Journal of Dermatology 1999:140:96− 101
【0010】
【非特許文献5】東禹彦、他、皮膚、第41巻、1999年10月、621−625
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
上記文献3に記載されたイトラコナゾールと他の医薬シクロスポリンの併用事例では、シクロスポリンの血中濃度をモニターしながら該医薬の投与量を減量すべきであることが提案されている。しかし、本発明では、上記のごときモニター等を行うことなく、より簡易に、広範な他の医薬に適用できるイトラコナゾールの併用剤系を提供することを目的とする。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記文献4に記載されているようなイトラコナゾールの間欠投与法の休薬期間中の適当な時機に他の医薬を投与すると、上記文献3の示唆、また、イトラコナゾールが肝臓や副腎などへの他の臓器または組織移行性が高いことおよびこれらの組織からの消失半減期が血中におけるよりも有意に長いことを考慮すると、意外なことである(上記文献1参照。)が、該医薬は、それ自体による副作用をもたらすようにはイトラコナゾールの影響を受けることなく、通常用いられている服用量で投与できることを見出した。こうして、イトラコナゾールと他の医薬との併用に際し、該医薬の体内での動態等のモニターを行うことなく、併用療法が可能な系が存在することが確認できた。
【0013】
したがって、本発明によれば、(a)有効成分としてイトラコナゾールを間欠投与し、そして(b)他の有効成分としてチトクロームP450のアイソフォームCYP3A4で代謝を受ける医薬品を(a)の間欠投与の休薬期間中であって、イトラコナゾールにより悪影響を受けない時機に投与する、
ためのイトラコナゾールと該CYP3A4で代謝を受ける医薬品との併用剤が提供される。
【0014】
かような併用剤によると、深在性真菌症または深在性もしくは表在性真菌症に罹患し、同時に、ヒトのチトクロームP450のアイソフォームCYP3A4(以下、CYP3A4ともいう)で代謝を受ける医薬による予防または治療の必要な疾患を有する患者を該医薬またはイトラコナゾールにより起こりうる重大な副作用の心配をすることなく、処置できる。
【0015】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるイトラコナゾールは、日本を初め世界各国で広く使用されている抗真菌剤であり、医薬品の製造販売に関係のある当局から承認が得られている製剤をそのまま使用するのが好都合である。しかし、かような製造承認を得られるものであれば如何なる形態の製剤であってもよい(例えば、特開昭55−11578号、特開平2−9825号、特表平9−502989号公報に記載のものであってもよい。)。限定されるものでないが、本発明の作用効果を得るには、イトラコナゾールは経口投与するものが好ましい。
【0016】
本発明において、「有効成分としてイトラコナゾール」と称す場合、所定の真菌症を治療するための有効量のイトラコナゾールを意味する。日本では、通常、成人の内蔵真菌症および深在性皮膚真菌症に対しては、イトラコナゾールとして100〜200mgが、そして表在性皮膚真菌症に対しては、イトラコナゾールとして50〜100mgを1回投与量としているが、本発明における間欠(またはパルス)投与法では、これらの約2倍量までを有効量としうる。しかし、真菌症の症状、患者の状態によって、上記有効量を増加または減少することができる。なお、かような連続投与の場合の1日用量、その他については、「イトリゾール(商標)カプセル50」(イトラコナゾールの市販の製剤)の添付文書も参照することができる。勿論のこと、本発明にいう間欠投与法は、それによって真菌症が治療可能であることが前提である。
【0017】
間欠投与では、1日1回または、必要により複数回に分けて、上記の有効量を患者に投与し、かような投与が5〜10日間を通じて連続して行われる。この連続投与中の1日用量は、上記の有効量の範囲内で変動してもよいが、通常は一定量とするのが好ましい。該間欠投与では、このような連日投与後7〜28日間、イトラコナゾールの投与が中断(休薬)される。本発明に従う、間欠投与は、上述のごとき連日投与および休薬が、対象とする真菌症を治療するのに適するだけ繰り返されるが、通常、4回以上であり、12回まで、またはさらにそれ以上繰り返してもよい。限定されるものでないが、このような間欠投与法の具体例は、上記文献4および5に記載されており、こうして引用することにより、これらの文献の記載事項はそっくりそのまま本明細書の内容となる。
【0018】
本発明の併用剤は、上述の真菌症に罹患し、さらに別の疾患、または障害をも有する患者の治療に使用される。別の疾患または障害は、それらの治療または予防を目的に使用される医薬がCYP3A4で代謝を受ける(本明細書では、該医薬または代謝中間体がCYP3A4と複合体を形成する場合も含む。)ものである。このような医薬としては、限定されるものでないが、以下のものが挙げられる:シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンを初めとする免疫抑制薬;アルフェンタニル、コデイン、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、トラマゾールを初めとする鎮痛薬;エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リファンピシン、イソニアジドを初めとする抗菌薬;ミダゾラム、トリアゾラム、アルブラゾラム、ブロチゾラム、ジアゼパム、ゾルピデムを初めとする催眠薬;フェロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニルバシピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピンを初めとするカルシウム拮抗薬;アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジンを初めとする抗ヒスタミン薬;リドカイン、キニジン、アミオダロン、ジンピラミド、プロパフェノンを初めとする抗不整脈薬;イミプラミン、アミトリブチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドンを初めとする抗うつ薬;ピモジド、ハロペリドール、クロザピンを初めとする抗精神病薬;カルバマゼピン、フェニトイン、エトスクシミド、トリメタジオンを初めとする抗痙攣薬;シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンを初めとする抗高脂血症薬;エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチンを初めとする抗悪性腫瘍薬;インジナビル、リトナビル、キサナビル、ジドブジンを初めとする抗ウイルス薬;テストフテロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチゾール、プロゲステロン、エチニルエラストラジオール、プレドニゾロンを初めとするホルモン;オメプラゾールを初めとする抗潰瘍薬;およびシサプリド、アセトアミノフェン、ワルファリン。
【0019】
CYP3A4で代謝を受ける医薬は、上述のイトラコナゾールの間欠投与法における休薬期間中であって、イトラコナゾールと望ましくない相互作用を引き起こさない時機に投与される。イトラコナゾールと望ましくない相互作用とはイトラコナゾールの副作用を強めるか、またはCYP3A4で代謝を受ける医薬が許容できないような副作用をいう。医薬、例えば、シサプリドでは心室性不整脈、シンバスタチンでは横紋筋融触症、フェロジピンでは血圧低下や頻脈、シクロスポリンでは消化器障害(例えば、嘔吐、腹痛)、腎障害、肝障害、中枢神経系障害等が典型的な副作用である。
【0020】
このような相互作用は、該医薬を、イトラコナゾールの休薬開始から起算して少なくとも6日目とその後のイトラコナゾールの投与開始日から逆算して少なくとも6日目との間に投与することにより抑制できる。なお、イトラコナゾールの休薬期間が7日の場合には、他の薬剤は1日のみ投与可能になるが、休薬期間が7日を超える場合には、使用する薬剤の種類および疾患または障害の状態を考慮して、それらの薬剤を投与するのに本来適当である、用法、用量により投与される。投与時機を除く、このような用法、用量は、上述した各医薬の臨床使用上の添付文書を参照して決定すればよい。なお、こうして引用することにより、これらの添付文書の内容はそっくりそのまま本明細書の内容となる。また、各医薬の剤形は、それぞれ当局から製造承認を受けている市販のものを使用するのが好都合であるが、それらに限定されず、本発明の目的を達成できるかぎり、非経口用または経口用製剤のいずれであってもよいが、好ましくは経口用製剤が使用できる。
【0021】
本発明に従う併用剤は、両薬剤の投与スケジュールの説明書等を添付することもできる。
【0022】
こうして、本発明によれば、重大な副作用を伴うことなく、イトラコナゾールによる抗真菌剤の効能が得られるとともに、併用される他の医薬に基づく効能も得ることができる。
【0023】
【実施例】
以下、イトラコナゾールと他の医薬としてのシクロスポリンAとの併用投与の例をあげて、本発明をさらに具体的に説明するが、他の医薬としてシクロスポリンA以外の薬剤も、ほぼ同様の薬物間の相互作用を示す。
実施例1:
本実施例の目的は、イトラコナゾールの間欠投与法におけるシクロスポリンAとの相互作用を明らかにすることにある。
【0024】
使用動物、その他の実施の様式は次のとおりであった。
【0025】
【0026】
II.結果およびまとめ
シクロスポリンAを単独、イトラコナゾールと併用、イトラコナゾール1または2週間休薬後に経口投与した時のシクロスポリンAの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び下記の表1に示す。
【0027】
【表1】
【0028】
シクロスポリンAの15mg/kgをイヌに単独投与(Day(−8))した時、シクロスポリンAの血漿中濃度は投与6時間後に最高濃度を示し、その後減少した。
【0029】
イトラコナゾールの20mg/kgを7日間連投した最終日にシクロスポリンAの15mg/kgを併用投与(Day 6)すると、投与12時間後にシクロスポリンAは最高血漿中濃度に到達し、その濃度は単独投与時と比較して、約4倍にまで上昇した。
【0030】
この現象は、イトラコナゾールが、イトラコナゾールとシクロスポリンAの共通の代謝酵素であるCYP3A4を阻害することによりシクロスポリンAの代謝が抑制されたため、単独投与と比較して併用投与時に最高血漿中濃度に達する時間が遅くなり、さらに血漿中濃度が高値を示したものと推察される。
【0031】
併用投与後、イトラコナゾールの投与を中止し、1または2週間の休薬期間をおいた後、再びシクロスポリンAを投与したときの血漿中濃度推移は、シクロスポリンAの単独投与時と類似した。
【0032】
さらに、シクロスポリンAの血漿中濃度曲線下面積AUC(0−24hrまたは∞)及びクリアランス(CL)について、シクロスポリンA単独投与時(Day(−8))とイトラコナゾールとシクロスポリンAを併用投与した時(Day 6)とを比較する、それぞれ4または6倍以上の高値及び 1/6 以下の低値を示し、イトラコナゾールの1または2週間休薬後にシクロスポリンAを投与した時のAUC(0−24hrまたは∞)及びCLはシクロスポリンA単独投与時の値にまで回復した。
【0033】
すなわち、シクロスポリンAなどCYP3A4により代謝される薬剤とイトラコナゾールとの間に認められる相互作用は、イトラコナゾールを1週間以上休薬したときには認められないことが明らかにされた。現に、実験動物はDay(6)で嘔吐が認められるが、Day(13)、Day(20)では嘔吐は全く認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】シクロスポリンAを単独、イトラコナゾールと併用、イトラコナゾール1または2週間休薬後に経口投与した時のシクロスポリンAの血漿中濃度推移を示すグラフである。
Claims (4)
- (a)有効成分としてイトラコナゾールを間欠投与し、そして(b)他の有効成分としてチトクロームP450のアイソフォームCYP3A4で代謝を受ける医薬品を(a)の間欠投与の休薬期間中であって、イトラコナゾールと望ましくない相互作用を引き起こさない時機に投与する、
ためのイトラコナゾールと該CYP3A4で代謝を受ける医薬品との併用剤。 - 間欠投与が深在性真菌症または深在性もしくは表在性真菌症に有効なイトラコナゾール量を5〜10日間連日経口投与し、7〜28日間休薬する投与法が4回以上繰り返され、そして
他の有効成分が休薬開始日から起算して少なくとも6日目とその後のイトラコナゾールの投与開始日から逆算して少なくとも6日目との間に投与される、
ことを特徴とする請求項1記載の併用剤。 - 他の有効成分も経口投与されることを特徴とする請求項2記載の併用剤。
- 他の有効成分が、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンを初めとする免疫抑制薬;アルフェンタニル、コデイン、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、トラマゾールを初めとする鎮痛薬;エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リファンピシン、イソニアジドを初めとする抗菌薬;ミダゾラム、トリアゾラム、アルブラゾラム、ブロチゾラム、ジアゼパム、ゾルピデムを初めとする催眠薬;フェロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニルバシピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピンを初めとするカルシウム拮抗薬;アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジンを初めとする抗ヒスタミン薬;リドカイン、キニジン、アミオダロン、ジンピラミド、プロパフェノンを初めとする抗不整脈薬;イミプラミン、アミトリブチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドンを初めとする抗うつ薬;ピモジド、ハロペリドール、クロザピンを初めとする抗精神病薬;カルバマゼピン、フェニトイン、エトスクシミド、トリメタジオンを初めとする抗痙攣薬;シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンを初めとする抗高脂血症薬;エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチンを初めとする抗悪性腫瘍薬;インジナビル、リトナビル、キサナビル、ジドブジンを初めとする抗ウイルス薬;テストフテロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチゾール、プロゲステロン、エチニルエラストラジオール、プレドニゾロンを初めとするホルモン;オメプラゾールを初めとする抗潰瘍薬;およびシサプリド、アセトアミノフェン、ワルファリンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の併用剤。
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