JP2004231574A - Therapeutic agent for melanogenesis insufficiency - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、白毛症、および白斑症などのメラニン産生不全症を予防及び／又は治療剤に関するものである。更に詳しくは、黒髪の維持、皮膚の色調決定に深く関わっているメラニンを産生するメラノイサイトのメラニン産生促進作用を有する薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
表皮あるいは毛髪に存在するメラニン産生細胞より産生されるメラニンは、角化細胞に移行され、角化細胞の増殖、分化に伴い組織に供給分散される。この際、組織に供給されるメラニンの量的および質的差異により、組織の色調が決定される。シミ、ソバカス、色黒やステロイドなどの薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着するために発生する疾患である。
【０００３】
一方、メラニン産生能の欠落あるいは低下の結果、加齢に伴い白毛症や皮膚の白斑がおこる。白毛症とは限局性島状に白色の毛の生ずる現象をいい、チロシナーゼの酵素活性の低下などに伴う毛嚢内のメラノサイトのメラニン形成不全が主因である。このメラニンは、動植物界に広く分布しているが、脊椎動物においては、メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、さらにドーパキノンは自動酸化によるインドールキノン生成を経て重合し、最終的にメラニンが生合成されることが知られている。生成されたメラニンはメラノサイトの樹状突起から毛母細胞あるいは基底細胞に分泌され、皮膚や毛髪を黒色化する。このようなメラニン産生機構が不全となることは、男女を問わず美容的または精神的にも好ましくないものである。
【０００４】
しかしながら、現在、白毛症の治療法としては、もっぱら染剤で染めるのがほとんどで、治療剤としても種々の毛髪用化粧料が報告されているが、根本的な治療剤として広く応用されるに至っているものはない。
【０００５】
白斑は原発疹の一種で、メラニン色素脱失によって生じた班をいい、最も症例の多い尋常性白斑は、内分泌、自律神経機能障害、内部臓器疾患などの全身性変調が素因となり、皮膚の一部に境界鮮明なメラニン色素脱失をきたしたものである。このような白斑症に対しても現在、適切な治療法はない。
【０００６】
一方、クベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）の薬理学的活性としては酢酸ライジング法における鎮痛活性（例えば、下記非特許文献１）、カラゲニンおよびセロトニン誘発足浮腫試験における抗炎症効果（例えば、下記非特許文献２）、哺乳類宿主の血液および髄液と媒介昆虫の体液に寄生するトリパノソーマ原虫に対する殺虫効果（例えば、下記非特許文献３）などが報告されている。
【０００７】
【非特許文献１】
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００（５５）、８０９−１３
【非特許文献２】
Ｊ．ｏｆ Ｅｔｈａｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１（７５）、２７９−８１
【非特許文献３】
Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ、１９９９（６５）、５４１−４
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明はメラニン産生促進剤、並びにメラニン産生促進効果に優れた、白毛症および白斑症などのメラニン産生不全症を予防および／または治療するための薬剤を提供することを目的としてなされたものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式１、構造式１、２及び３で表される化合物が、メラニン産生促進効果に優れ、白毛症および白斑症などのメラニン産生不全症を予防および／または治療することができることを見出し、本発明を完成した。
（１） 下記一般式１で表される化合物を含有することを特徴とするメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
【００１０】
（一般式１）
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水酸基またはメトキシ基を意味するか、あるいはＲ１とＲ２および／またはＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を意味する。）
（２） 下記構造式１で表されるクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）を含有することを特徴とするメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
【００１２】
（構造式１）
【化１０】
（３） 下記構造式２で表される３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を含有することを特徴とするメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
【００１４】
（構造式２）
【化１１】
（４） 下記構造式３で表される３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を含有することを特徴とするメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
【００１６】
（構造式３）
【化１２】
（５） クベビン、３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）及び／又は３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を含む植物及び／又はそれら植物の抽出物を含有することを特徴とするメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
（６） 植物が、Ｐｉｐｅｒ ｃｕｂｅｂａ、Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ、Ｐｉｐｅｒ Ｃｈａｂａ、Ｖｉｒｏｌａ ｓｕｒｉｎａｍｅｎｓｉｓ、Ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａ ｔｒｉａｎｇｕｌａｒｉｓ、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｎａｒａｎｊｉｌｌｏ、及びＬｙｃｈｎｏｐｈｏｒａ ｅｒｉｃｏｉｄｅｓから選ばれるものであることを特徴とする上記（５）に記載のメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
（７） メラニン産生不全症が白毛症または白斑症である上記（１）〜（６）のいずれか１項記載のメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
（８） 剤形が皮膚外用剤である上記（１）〜（７）のいずれか１項記載のメラニン産生不全症の予防および／または治療剤。
（９） 下記一般式１で表される化合物を含有することを特徴とするメラニン産生促進剤。
【００１８】
（一般式１）
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水酸基またはメトキシ基を意味するか、あるいはＲ１とＲ２および／またはＲ３とＲ４は一緒になってメチレンジオキシ基を意味する。）
（１０） 下記構造式１で表されるクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）を含有することを特徴とするメラニン産生促進剤。
【００２０】
（構造式１）
【化１４】
（１１） 下記構造式２で表される３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を含有することを特徴とするメラニン産生促進剤。
【００２２】
（構造式２）
【化１５】
（１２） 下記構造式３で表される３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を含有することを特徴とするメラニン産生促進剤。
【００２４】
（構造式３）
【化１６】
（１３） クベビン、３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）及び／又は３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を含む植物及び／又はそれら植物の抽出物を含有することを特徴とするメラニン産生促進剤。
（１４） 植物が、Ｐｉｐｅｒ ｃｕｂｅｂａ、Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ、Ｐｉｐｅｒ Ｃｈａｂａ、Ｖｉｒｏｌａ ｓｕｒｉｎａｍｅｎｓｉｓ、Ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａ ｔｒｉａｎｇｕｌａｒｉｓ、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｎａｒａｎｊｉｌｌｏ、及びＬｙｃｈｎｏｐｈｏｒａ ｅｒｉｃｏｉｄｅｓから選ばれるものであることを特徴とする上記（１３）に記載のメラニン産生促進剤。
（１５） 剤形が皮膚外用剤である上記（９）〜（１４）のいずれか１項記載のメラニン産生促進剤。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明に係るクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）、３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）、３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）あるいはクベビン同族体はリグナン（ｌｉｇｎａｎ）の一種であり公知の物質である。クベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）は１８３９年にＰｉｐｅｒ ｃｕｂｅｂａ（ヒッチョウカ）の果実から初めて単離（Ａｎｎ．、１８３９（３１）、１９０−１９２）された。さらに１９３６年に構造決定され、１９６９年に合成（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９６９、２４７０−７）されている。またクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）および３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）、クベビン同族体である３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）はＰｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ（コショウ）の葉から１９８８年に単離（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８８（２７Ｂ）、３８８−９）されている。その他クベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）あるいはクベビン同属体はコショウ科植物であるＰｉｐｅｒ Ｃｈａｂａ、ニクズク科植物であるＶｉｒｏｌａ ｓｕｒｉｎａｍｅｎｓｉｓ（ビローラ）、ウマノスズクサ科植物であるＡｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａ ｔｒｉａｎｇｕｌａｒｉｓ、ミカン科植物であるＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｎａｒａｎｊｉｌｌｏ、キク科植物であるＬｙｃｈｎｏｐｈｏｒａ ｅｒｉｃｏｉｄｅｓなどから単離あるいは同定されている。しかしながら、これら化合物がメラニン産生促進活性を有することはこれまで知られておらず、本発明者らによって今回初めて見出された知見である。
【００２７】
このように、クベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）、３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）、３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）あるいはその他のクベビン同族体は天然物として多くの植物に含有されているので、これらのリグナンを含有する植物の抽出物を精製して得ることができる。例えば、構造式１で表されるクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）、構造式２で表される３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）、構造式３で表される３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）はＰｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍあるいはＰｉｐｅｒ ｃｕｂｅｂａなどのコショウ科（Ｐｉｐｅｒａｃｅａｅ）植物ほかに含有されることが知られている。
これらの植物を構成する全てまたは植物を構成する一部（例えば、葉、根、根茎、茎、花、果実、果皮など）に抽出溶媒を加え、室温であれば数日、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、濾過した後濃縮し、カラムクロマトグラフィー等の方法によって精製することにより、本発明に係る化合物を得ることができる。抽出溶媒としては、水、親水性有機溶媒等を挙げることができる。親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール、メチルエーテル、エチルエーテル等の炭素数２〜４のエーテルやアセトン、エチルメチルケトン等の炭素数２〜４のケトンなどを挙げることができる。抽出溶媒は、単一種でも、２種以上を組み合わせて使用してもよく、また、水とこれらの親水性有機溶媒を混合して、含水アルコールなどにしてもよい。抽出溶媒の使用量は特に限定されるものではない。
また、上述の文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９６９、２４７０−７）に記載の方法による化学合成によっても、本発明に係る化合物を得ることができる。本発明では、これらのいずれの方法で製造された、一般式１、構造式１、２、３で表される化合物であっても、メラニン産生不全症の予防および／または治療剤、及びメラニン産生促進剤として使用できる。
【００２８】
本発明にかかるクベビン等のメラニン産生不全症の予防および／または治療剤及びメラニン産生促進剤は、経口または非経口的に投与することができ、対象とする疾病に見合った剤形を選択すればよい。経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、内服液剤等を挙げることができる。また、非経口的に投与する製剤としては、注射剤、点眼剤やエキス剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、プラスター剤等の皮膚外用剤を挙げることができる。本発明においては、投与が簡便な皮膚外用剤が好ましい。また、本発明にかかるメラニン産生不全症の予防および／または治療剤、及びメラニン産生促進剤は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄料、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアリキッド、ヘアクリーム等の化粧料組成物に配合することもできる。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、懸濁化剤、乳化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができ、本発明の効果を損なわない範囲で適宣加えることができる。
製剤における本発明の化合物の含有量は、対象疾患、性別、年齢、症状、投与方法等を考慮して、適宜検討すればよいが、製剤中に０．０００１〜２０．０重量％配合するのが好ましく、０．０１〜１０．０重量％配合するのがさらに好ましい。
【００２９】
本発明のメラニン産生不全症の予防および／または治療剤及びメラニン産生促進剤は、その製剤中に、その他、公知のチロシナーゼ活性促進剤やメラニン産生促進剤、各種植物抽出物、血行促進剤、抗脂漏剤、抗炎症剤などの成分を配合してもよい。
これら成分としては、例えば、サンショウ、タカサブロウ、プレ・パンダク、サフラン、カユ・ラペ、グアコミスト、アルゴドネラ、フアイルル、アングアラーテ、ピングイカ、アリタソウ、ザポテ、アクスコパクエ、ウンシュウミカン、ナツミカン、オレンジ、ハッサク、イヨカン、グレープフルーツ、ユコウ、スダチ、カボス、ポンカン、キンカン、キンズ、マルキンカン、ナガキンカン、カラタチ、オウレン、センブリ、アシタバ等の植物類、ムキタケ、マツオオジ、タモギタケ、ブナハリタケ、コフキサルノコシカケ、シロマイタケ、カンゾウタケ、メシマコブ、カバノアナタケ、アミガサタケ、ヌメリスギタケ、ツクリタケ等の担子菌類、コックル、ミドリイガイ、カキ、ヨーロッパガキ、ホタテガイ、アサリ、ハマグリ、バカガイ、イソシジミガイ、アカガイ、アワビ、サザエ、バイ等の貝類、およびこれらの抽出物等を挙げることができる。これらの成分は、１種または２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【００３０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３１】
本発明のクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）および３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）の製法（単離・精製）ならびにメラニン産生促進作用に関する試験方法およびその結果を示す。
【００３２】
＜実施例１＞Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ（コショウ）の葉からのクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）および３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）の単離
【００３３】
Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ（コショウ）の葉（乾燥重量；１００ｇ）を細切し、メタノール（各１Ｌ）で、還流抽出（各１時間）を３回行った。抽出液を減圧濃縮し、メタノール抽出エキス（１３．６ｇ）を得、１２．８ｇをヘキサン、酢酸エチル、水で順次分配した。酢酸エチル可溶相を濃縮して得られたエキス（４．１ｇ、収率４．４％）のうち３．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏ．１．０７７３４ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０；２４０ｇ、カラム内径４．５ｃｍ、高さ３０ｃｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１で流出）に付し、活性画分Ａ（７５６ｍｇ、２：１から１：１で溶出される画分）および活性画分Ｂ（５２０ｍｇ、１：１で溶出される画分）を得た。これら分画をそれぞれ、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製した後、再結晶により、画分Ａからクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）を１６０ｍｇ、画分Ｂから３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）を１４２ｍｇ得た。これら化合物は１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータの詳細な解析および融点と旋光度値等から同定した。
【００３４】
＜実施例２＞マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞培養法を利用したメラニン産生促進作用の検討
マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞はメラニン産生、樹状突起形成などの分化能を有し、これらは何れもα−メラノサイト刺激ホルモン（α―ＭＳＨ）やテオフィリンにより促進されることが知られている。そこで、テオフィリンを陽性対照薬として実施例１で得られた化合物のメラニン産生促進作用を調べた。
【００３５】
細胞株および培養条件；Ｂ１６メラノーマ培養細胞をＤ−ＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ；インビトロジェン社製）に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；ＩＣＮＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製）、ペニシリン（１００ Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｌ／ｍｌ）、アンホテリシンＢ（０．２５μｇ／ｍｌ）を加えた基礎培地（Ｄ−ＭＥＭ ｍｅｄｉｕｍ）を用い、３７℃、５％ＣＯ２下にて培養した。
【００３６】
メラニン産生促進作用の検討；継代回数８回のマウス由来Ｂ１６メラノーマ培養細胞をＤ−ＭＥＭ ｍｅｄｉｕｍで２×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル／１．９ｍｌ（６穴プレート）に調整し、ＣＯ２インキュベータ（５％ＣＯ２）内、３７℃の条件下で２４時間予備培養した。最終濃度０．３、１．０および３．０μＭになるように濃度を調整した被検体を１００μｌ／ウェルずつ添加し、さらに４日間培養を継続し、以下の方法でメラニン量を測定した。なお、被検体はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ社製）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｄ ｓａｌｉｎｅ、インビトロジェン社製）の１：１（ｖ／ｖ）溶液に溶解し、あらかじめＤ−ＭＥＭ ｍｅｄｉｕｍで希釈して濃度を調整した。また、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％に調整した。陽性対照薬としてテオフィリンを用いた。対照群にはＤＭＳＯ／Ｄ−ＰＢＳの１：１（ｖ／ｖ）溶液をＤＭＳＯの最終濃度が０．５％になるようにＤ−ＭＥＭ ｍｅｄｉｕｍで希釈したものを添加した。
【００３７】
メラニンの測定；トリプシン（インビトロジェン社製）処理で集めた細胞をＤ−ＰＢＳで洗浄した後、１Ｍ ＮａＯＨ（４００μｌ）を加え８０℃、３０分間加熱溶解し、本溶液の吸光度（４７５ｎｍ）をメラニン量とした。
なお、活性化率は、以下の式で求めた。
活性化率（％）＝１００×（被検体の値−対照の値）／対照の値
【００３８】
実験結果を表１に示す。表１から明らかなようにクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）および３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）はメラニン産生促進作用を示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
実施例３（エモリエントクリーム）
以下に示す組成のエモリエントクリームを常法により製造した。
【００４１】
実施例４（エモリエントローション）
以下に示す組成のエモリエントローションを常法により製造した。
【００４３】
【発明の効果】
本発明にかかる、一般式１で示されるクベビン同族体、クベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）、３，４−ジメトキシ−３，４−デスメチレンジオキシクベビン（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）、及び３’，４’−ジメトキシ−３’，４’−デスメチレンジオキシクベビン（３’，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３’，４’−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｎｄｉｏｘｙｃｕｂｅｂｉｎ）は、メラニン産生促進効果に優れたものであり、皮膚外用剤、経口投与剤などとして好適に使用することができ、白毛症および白斑症などのメラニン産生不全症を予防、治療することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an agent for preventing and / or treating melanin production deficiency such as alopecia and leukoplakia. More specifically, the present invention relates to a melanin-producing melanin-producing drug having a melanin-producing action that is deeply involved in maintaining black hair and determining skin tone.
[0002]
[Prior art]
Melanin produced from melanin-producing cells present in the epidermis or hair is transferred to keratinocytes and supplied and dispersed to tissues as the keratinocytes grow and differentiate. At this time, the color tone of the tissue is determined by the quantitative and qualitative difference of the melanin supplied to the tissue. Hyperpigmentation such as skin melanosis caused by drugs such as spots, freckles, dark skin and steroids is a disease caused by excessive deposition of melanin pigment on the skin.
[0003]
On the other hand, as a result of lack or decrease in melanin-producing ability, alopecia and vitiligo of the skin occur with aging. Alopecia is a phenomenon in which white hairs are formed in a localized island shape, and is mainly caused by melanocyte hypoplasia of melanocytes in hair follicles due to a decrease in tyrosinase enzyme activity. This melanin is widely distributed in the animal and plant kingdoms, but in vertebrates, tyrosine is oxidized by tyrosinase in cytoplasmic granule melanosomes in melanocytes, and dopa and dopaquinone are biosynthesized. It is known that polymerization occurs through quinone formation, and finally melanin is biosynthesized. The generated melanin is secreted from dendrites of melanocytes to hair matrix cells or basal cells, and blackens skin and hair. The failure of such a melanin production mechanism is unfavorable cosmetically or mentally for both men and women.
[0004]
However, at present, most treatments for alopecia are dyed exclusively with dyes, and various hair cosmetics have been reported as therapeutic agents, but are widely applied as fundamental therapeutic agents. Nothing has been reached.
[0005]
Vitiligo is a type of primary eruption and refers to the plaques caused by melanin depigmentation.Vitiligo vulgaris, the most common case, is predisposed to systemic modulation such as endocrine, autonomic dysfunction, and internal organ diseases, and is associated with This was due to the loss of melanin pigment with sharp borders. There is currently no appropriate treatment for such vitiligo.
[0006]
On the other hand, the pharmacological activity of cubebin includes analgesic activity in the acetic acid writhing method (for example, Non-patent Document 1 below), anti-inflammatory effect in carrageenin and serotonin-induced foot edema test (for example, Non-patent Document 2 below), Insecticidal effects on trypanosoma parasites parasitizing the blood and cerebrospinal fluid of mammalian hosts and the body fluid of vector insects have been reported (for example, Non-Patent Document 3 below).
[0007]
[Non-patent document 1]
Phytochemistry, 2000 (55), 809-13
[Non-patent document 2]
J. of Ethanopharmacology, 2001 (75), 279-81.
[Non-Patent Document 3]
Planta Medica, 1999 (65), 541-4.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a melanin production promoter and a medicament for preventing and / or treating melanin dysfunction such as alopecia and leukoplakia, which has an excellent melanin production promoting effect. Things.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies and as a result, the compounds represented by the following general formula 1, structural formulas 1, 2 and 3 have excellent melanin production promoting effects, and have a melanin production deficiency such as alopecia and leukoplakia The present inventors have found that can be prevented and / or treated, and have completed the present invention.
(1) An agent for preventing and / or treating melanin production deficiency, comprising a compound represented by the following general formula 1.
[0010]
(General formula 1)
Embedded image
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydroxyl group or a methoxy group, or R 1 and R 2 and / or R 3 and R 4 together form a methylenediene group) It means an oxy group.)
(2) A preventive and / or therapeutic agent for melanin production deficiency, characterized by containing cubebin represented by the following structural formula 1.
[0012]
(Structural formula 1)
Embedded image
(3) Melanin production characterized by containing 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubebin represented by the following structural formula 2 (3,4-dimethoxy-3,4-desmethyldioxycubebin) An agent for preventing and / or treating insufficiency.
[0014]
(Structural formula 2)
Embedded image
(4) Contains 3 ′, 4′-dimethoxy-3 ′, 4′-desmethylenedioxycubevin (3 ′, 4′-dimethyloxy-3 ′, 4′-desmethyllendioxycubin) represented by the following structural formula 3. An agent for preventing and / or treating melanin production deficiency, characterized in that:
[0016]
(Structural formula 3)
Embedded image
(5) Cubevin, 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethyldioxycubebin) and / or 3 ′, 4′-dimethoxy-3 ′, 4 ′ -Prevention of melanin production deficiency characterized by comprising a plant containing desmethylenedioxycubevin (3 ', 4'-dimethyoxy-3', 4'-desmethylendioxycubebin) and / or an extract of such a plant. And / or therapeutic agents.
(6) The plant is selected from the group consisting of Piper cubeba, Piper nigrum, Piper Chaba, Virola surinamensis, Aristolochia triangularis, Zantoxylum naranjillo, and Lychnophora dermatitis as described above. Prophylactic and / or therapeutic agents.
(7) The preventive and / or therapeutic agent for melanin production deficiency according to any one of the above (1) to (6), wherein the melanin production deficiency is alopecia or leukoplakia.
(8) The preventive and / or therapeutic agent for melanin production deficiency according to any one of (1) to (7) above, wherein the dosage form is an external preparation for skin.
(9) A melanin production promoter comprising a compound represented by the following general formula 1.
[0018]
(General formula 1)
Embedded image
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydroxyl group or a methoxy group, or R 1 and R 2 and / or R 3 and R 4 together form a methylenediene group) It means an oxy group.)
(10) A melanin production promoter characterized by containing cubebin represented by the following structural formula 1.
[0020]
(Structural formula 1)
Embedded image
(11) Melanin production characterized by containing 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin represented by the following structural formula 2 (3,4-dimethoxy-3,4-desmethyldioxycubebin) Accelerator.
[0022]
(Structural formula 2)
Embedded image
(12) Contains 3 ′, 4′-dimethoxy-3 ′, 4′-desmethylenedioxycubevin (3 ′, 4′-dimethyloxy-3 ′, 4′-desmethylenedioxycubin) represented by the following structural formula 3. A melanin production promoter.
[0024]
(Structural formula 3)
Embedded image
(13) Cubevin, 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethoxy-3,4-desmethyldioxycubin) and / or 3 ′, 4′-dimethoxy-3 ′, 4 ′ -A melanin production promoter comprising a plant containing desmethylenedioxycubevin (3 ', 4'-dimethyoxy-3', 4'-desmethylenedioxycubin) and / or an extract of such a plant.
(14) The plant is selected from the group consisting of Piper cubeba, Piper nigrum, Piper Chaba, Virola surinamensis, Aristolochia triangularis, Zanthoxylum naranjillo, and a plant selected from the group consisting of the above-mentioned agents.
(15) The melanin production promoter according to any one of the above (9) to (14), wherein the dosage form is a skin external preparation.
[0026]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Cubebin, 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin according to the present invention (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethyllendioxycubebin), 3 ′, 4′-dimethoxy-3 ′, 4'-desmethylenedioxycubevin (3 ', 4'-dimethyoxy-3', 4'-desmethyldioxycubebin) or a homologue of cubevin is a kind of lignan and is a known substance. Cubebin was first isolated from the fruit of Piper cubeba in 1839 (Ann., 1839 (31), 190-192). Further, the structure was determined in 1936, and synthesized in 1969 (J. Chem. Soc. (C), 1969, 2470-7). Cubebin, 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethylenedioxycubin), and 3 ′, 4′-dimethoxy-3 which is a homologue of cubevin ', 4'-Desmethylenedioxycubevin (3', 4'-dimethoxy-3 ', 4'-desmethylenedioxycubebin) was isolated from the leaves of Piper nigrum in 1988 (Indian J. Chem., 1988). (27B), 388-9). Cubebin or a Cubevin homolog is Piper Chaba, a pepper family, Virola surinamensis, a member of the family Azukiaceae, Aristolochia triangularis, a plant of the family Anthracidae, Zanthia, a plant of the family Cilanaceae xanthus xanthus, Zanthia xanthus, Zanthia xanthus, Zanthia xanthus It is isolated or identified from Lychnophora ericoides and the like. However, it has not been known that these compounds have a melanin production promoting activity, and this is the first finding by the present inventors this time.
[0027]
Thus, cubin, 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethyloxy-3,4-desmethyllendioxycubin), 3 ′, 4′-dimethoxy-3 ′, Since 4'-desmethylenedioxycubevin (3 ', 4'-dimethyoxy-3', 4'-desmethylendioxycubebin) or other homologues of cubevin are contained in many plants as natural products, these lignans are not used. The obtained plant extract can be obtained by purification. For example, cubebin represented by Structural Formula 1 and 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxy cubevin represented by Structural Formula 2 (3,4-dimethyloxy-3,4-desmethyllendioxycubin) 3 ′, 4′-Dimethoxy-3 ′, 4′-desmethylenedioxycubevin (3 ′, 4′-dimethyloxy-3 ′, 4′-desmethylenedioxycubin) represented by Structural Formula 3 is Piper nigrum or Piper It is known to be contained in other plants of the family Pepperaceae such as cubeba.
An extraction solvent is added to all or a part of these plants (eg, leaves, roots, rhizomes, stems, flowers, fruits, pericarp, etc.), and at room temperature for several days at a temperature near the boiling point. If so, the compound according to the present invention can be obtained by immersion for several hours, filtration, concentration, and purification by a method such as column chromatography. Examples of the extraction solvent include water and a hydrophilic organic solvent. Examples of the hydrophilic organic solvent include lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol and butanol; ethers having 2 to 4 carbon atoms such as methyl ether and ethyl ether; and carbons such as acetone and ethyl methyl ketone. Ketones of Formulas 2 to 4 and the like can be mentioned. The extraction solvent may be used alone or in combination of two or more. In addition, water and these hydrophilic organic solvents may be mixed to obtain a hydrous alcohol or the like. The amount of the extraction solvent used is not particularly limited.
The compound according to the present invention can also be obtained by chemical synthesis according to the method described in the above-mentioned document (J. Chem. Soc. (C), 1969, 2470-7). In the present invention, even if the compound represented by General Formula 1, Structural Formulas 1, 2, or 3 is produced by any of these methods, the medicament for preventing and / or treating melanin production deficiency, and the melanin production Can be used as an accelerator.
[0028]
The melanin production deficiency preventive and / or therapeutic agent such as cubevin and the melanin production promoter according to the present invention can be administered orally or parenterally, and if a dosage form suitable for the target disease is selected. Good. Examples of preparations to be administered orally include tablets, capsules, powders, granules, fine granules, and oral liquids. Preparations for parenteral administration include injections, eye drops and extracts, alcoholic beverages, suppositories, suspensions, tinctures, ointments, cataplasms, liniments, lotions, aerosols, plasters External preparations for skin, such as preparations. In the present invention, an external preparation for skin that is easy to administer is preferred. The medicament for preventing and / or treating melanin production deficiency and the melanin production promoter according to the present invention include lotions, creams, lotions, emulsions, foams, foundations, packs, skin cleansers, shampoos, and rinses. It can also be incorporated into cosmetic compositions such as conditioners, hair tonics, hair liquids, and hair creams.
Formulation can be performed by a known formulation technique, and an appropriate formulation additive can be added to the formulation. Pharmaceutical additives include excipients, suspending agents, emulsifiers, moisturizing (wetting) agents, preservatives, surfactants, thickeners, preservatives, antioxidants, pigments, flavors, propellants, and the like. It can be appropriately added within a range that does not impair the effects of the present invention.
The content of the compound of the present invention in the preparation may be appropriately examined in consideration of the target disease, gender, age, symptoms, administration method, etc., and is preferably 0.0001 to 20.0% by weight in the preparation. Is preferably used, and more preferably 0.01 to 10.0% by weight.
[0029]
The prophylactic and / or therapeutic agent for melanin production deficiency and the melanin production promoter of the present invention may contain other known tyrosinase activity promoters and melanin production promoters, various plant extracts, blood circulation promoters, Components such as seborrheic agents and anti-inflammatory agents may be blended.
These components include, for example, salamander, takasaburo, pre-pandaku, saffron, cayu lape, guacomist, algodonella, huairuru, angualate, pinica, aritasou, zapote, axcopaque, unshumican, nutsumikan, orange, hassaku, iyokan, grapefruit , Yuko, Sudachi, Kabos, Ponkan, Kumquat, Kins, Malkinkan, Nagakinkan, Karatachi, Spinach, Assembly, Ashitaba, etc. Basidiomycetes such as Amigasatake, Numerisugitake, Tsukumuritake, Cockle, Green mussel, Oyster, European oyster, Scallop, Clam, Clam, Bakaga , Isoshijimigai can include ark shell, abalone, turban, shellfish by such, and these extracts. These components may be used alone or in combination of two or more.
[0030]
【Example】
Next, the present invention will be further described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0031]
Method for producing (isolating / purifying) cubebin and 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin of the present invention (isolation / purification) and melanin production promoting action Test methods and results are shown below.
[0032]
Example 1 Cubebin and 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethyllendioxycubin) from Piper nigrum (pepper) leaves [0033]
The leaves (dry weight; 100 g) of Piper nigrum (pepper) were cut into small pieces and subjected to reflux extraction (1 hour each) with methanol (1 L each) three times. The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a methanol extract (13.6 g), and 12.8 g of the extract was sequentially partitioned with hexane, ethyl acetate and water. Of the extract (4.1 g, yield 4.4%) obtained by concentrating the ethyl acetate soluble phase, 3.8 g of silica gel column chromatography (Merck No. 1.07734 silica gel 60; 240 g, column inner diameter) 4.5 cm, height 30 cm, hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 1), active fraction A (756 mg, fraction eluted from 2: 1 to 1: 1) and activity Fraction B (520 mg, fraction eluted 1: 1) was obtained. Each of these fractions was again subjected to silica gel column chromatography for purification, and then recrystallized to give 160 mg of cubebin from fraction A and 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenediamine from fraction B. 142 mg of oxycubevin (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethyldioxycubebin) was obtained. These compounds were identified by detailed analysis of 1 H and 13 C-NMR data and melting point and optical rotation value.
[0034]
<Example 2> Examination of melanin production promoting effect using mouse-derived B16 melanoma cell culture method Mouse-derived B16 melanoma cells have differentiation ability such as melanin production and dendrite formation, and all of them stimulate α-melanocytes. It is known that it is promoted by hormone (α-MSH) and theophylline. Then, the melanin production promoting effect of the compound obtained in Example 1 was examined using theophylline as a positive control drug.
[0035]
Cell line and culture conditions: B16 melanoma cultured cells were transformed into 10% fetal bovine serum (FBS; ICNBiomedicals), penicillin (100 U / ml), streptomycin in D-MEM medium (Dulbecco's modified egg medium; manufactured by Invitrogen). (100 μl / ml) and a basal medium (D-MEM medium) to which amphotericin B (0.25 μg / ml) was added, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 .
[0036]
Investigation of the melanin production promoting action: B16 melanoma cultured cells derived from 8 passages were adjusted to 2 × 10 4 cells / well / 1.9 ml (6-well plate) with D-MEM medium, and the CO 2 incubator (5 % Of CO 2 ) for 24 hours under the condition of 37 ° C. The test subjects whose concentrations were adjusted to final concentrations of 0.3, 1.0 and 3.0 μM were added at 100 μl / well, and the culture was continued for further 4 days, and the amount of melanin was measured by the following method. The analyte was dissolved in a 1: 1 (v / v) solution of dimethyl sulfoxide (DMSO, manufactured by Sigma) and D-PBS (Dulbecco's phosphate buffered saline, manufactured by Invitrogen), and was previously dissolved in D-MEM medium. The concentration was adjusted by dilution. The final concentration of DMSO was adjusted to 0.5%. Theophylline was used as a positive control. To the control group, a 1: 1 (v / v) solution of DMSO / D-PBS diluted with D-MEM medium so that the final concentration of DMSO was 0.5% was added.
[0037]
Measurement of melanin; cells collected by trypsin treatment (manufactured by Invitrogen) were washed with D-PBS, 1 M NaOH (400 μl) was added, and the mixture was dissolved by heating at 80 ° C. for 30 minutes, and the absorbance (475 nm) of this solution was measured. And
The activation rate was determined by the following equation.
Activation rate (%) = 100 × (value of subject−value of control) / value of control
Table 1 shows the experimental results. As is clear from Table 1, cubebin and 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethyllendioxycubebin) showed a melanin production promoting effect.
[0039]
[Table 1]
[0040]
Example 3 (Emollient cream)
An emollient cream having the following composition was produced by a conventional method.
[0041]
Example 4 (Emollient lotion)
An emollient lotion having the following composition was produced by a conventional method.
[0043]
【The invention's effect】
Cubevin homologues represented by the general formula 1, cubebin, 3,4-dimethoxy-3,4-desmethylenedioxycubevin (3,4-dimethyoxy-3,4-desmethyllendioxycubebin) according to the present invention, And 3 ', 4'-dimethoxy-3', 4'-desmethylenedioxycubevin (3 ', 4'-dimethyloxy-3', 4'-desmethyllendioxycubin) have excellent melanin production promoting effects. It can be suitably used as a skin external preparation, an oral administration agent and the like, and can prevent and treat melanin production deficiency such as alopecia and leukoplakia.
Claims (15)
（一般式１）
(General formula 1)
（構造式１）
(Structural formula 1)
（構造式２）
(Structural formula 2)
（構造式３）
(Structural formula 3)
（一般式１）
(General formula 1)
（構造式１）
(Structural formula 1)
（構造式２）
(Structural formula 2)
（構造式３）
(Structural formula 3)
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