JP2004202126A - Method for forming artificial bone - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な人工骨成形方法、該成形方法を含む人工骨製造方法、および該製造方法により製造される人工骨等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
先天的な、あるいは疾患や事故若しくは骨腫瘍の外科的切除等による後天的な骨の欠損や変形症として、口唇口蓋裂、小耳症、頭蓋縫合早期癒合症、小顎症等が知られている。また骨には、様々な腫瘍が発生することも知られ、悪性骨腫瘍に対しては、切除術、関節離断術、広範切除術などの根治手術が適用され、良性腫瘍に対しても多くの場合、掻爬や切除術が適用されるので骨欠損部が生じる。
【０００３】
従来から、上記欠損や変形症に対する治療として、補綴物を充填する方法や、人工骨を移植する方法、また自家骨を成形して移植する方法などがあった。
また、生体骨の形状を忠実に再現できる精密な加工方法として、チタン等の金属粉末にレーザを照射して溶融・固化させる成形方法や、感光性樹脂の光重合反応を用いる方法などがあるが、それぞれ手術計画用の骨モデルを作成するために用いられていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
生体に移植する材料は、生体内にあるがままの形状やサイズを有することが重要であるため、患者のＣＴ画像等に基づいて移植用生体材料を成形する技術が必要不可欠になっている。また、骨には硬組織（骨質）と軟組織（軟骨）があり、生体内ではそれが互いに結びついて複合構造を作っているので、人工骨もこのような構造を有する必要がある。
しかし、補綴物を充填する方法は、ペースト状の人工骨材料を骨の欠損部に塗布し、一定時間をおいて硬化させるものであり、微細な加工や成形をすることができなかった。
また、既成の人工骨はサイズや形状が限定されており、必ずしも患者に適合するものではなく、金属や感光性樹脂を用いる方法は、熱や化学反応に弱い生体材料の加工には適さなかった。
即ち本発明は、上記問題点が解消された、移植可能な人工骨または人工軟骨を成形し製造するための優れた方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上述の事情に鑑みて、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、（ａ）生体用粉体材料および液体材料を、噴射装置のノズル先端近傍まで異なる流路によって運ぶ工程；
（ｂ）前記噴射装置のノズルから、前記生体用粉体材料および液体材料を固体表面に混合噴射し、前記固体表面に前記生体用粉体材料および液体材料の混合物を付着させることにより層を形成させる工程；および（ｃ）前記層にさらに前記生体用粉体材料および液体材料を混合噴射して前記混合物の付着面の積層を繰り返すことにより前記層を複数層重層させて骨の三次元構造物を立体形成させる工程、
を含む、人工骨または人工軟骨の成形方法が、予想外にも、優れた移植用人工骨または人工軟骨を提供できることを見出し、さらに、人体の断層画像や透過画像をコンピュータ処理して得られた三次元構造データに基づいて前記人工骨・人工軟骨形成方法を用いることにより、特に実際の骨質または軟骨と同じ材料を成分として使用すれば、骨質と軟骨の外形および内部構造が実際の骨質と軟骨に匹敵する人工骨または人工軟骨を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、（１）（ａ）生体用粉体材料および液体材料を、噴射装置のノズル先端近傍まで異なる流路によって運ぶ工程、（ｂ）前記噴射装置のノズルから、前記生体用粉体材料および液体材料を固体表面に混合噴射し、前記固体表面に前記生体用粉体材料および液体材料の混合物を付着させることにより層を形成させる工程、および（ｃ）前記層にさらに前記生体用粉体材料および液体材料を混合噴射して前記混合物の付着面の積層を繰り返すことにより前記層を複数層重層させて骨の三次元構造物を立体形成させる工程、を含む、人工骨または人工軟骨の成形方法；（２）さらに、画像診断装置で撮影した画像を処理して骨の三次元形状データを得る工程、および前記三次元形状データに基づいて、前記複数層の各層の形状を決定する工程、を含む、前記（１）に記載の成形方法；（３）さらに、前記三次元形状データに基づいて、噴射する前記生体用粉体材料および液体材料の混合比を変化させる工程を含む、前記（２）に記載の成形方法；（４）前記（３）に記載の方法の使用を含む、骨の複合構造の立体成形方法；（５）前記生体用粉体材料および液体材料の混合物が、無機生体材料、タンパク質、ムコ多糖、多糖類、生体高分子およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つを含む、前記（１）に記載の成形方法；前記生体用粉体材料および液体材料の混合物が、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、ガラス、コラーゲン、プロテオグリカン、リンク蛋白質、フィブロネクチン、ラミニン、金属イオンおよびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つを含む、前記（１）に記載の成形方法；（７）前記生体用粉体材料および液体材料の混合物が、骨形成促進物質を含む、前記（１）に記載の成形方法；（８）前記工程（ｃ）の後に、前記三次元構造物表面を骨膜様物質でコーティングする工程をさらに含む、前記（１）に記載の成形方法；（９）前記工程（ｃ）の後に、前記三次元構造物に電子線を照射する工程をさらに含む、前記（１）に記載の成形方法；（１０）前記工程（ｃ）の後に、前記三次元構造物の表面および内部に微小口径の孔をあける工程をさらに含む、請求項１に記載の成形方法；（１１）移植対象である宿主の自己組織から採取した細胞を前記生体用粉体材料および液体材料の混合物に添加することを特徴とする、前記（１）に記載の人工骨または人工軟骨の成形方法（１２）前記（１）から（１１）のいずれか１項に記載の成形方法を含む、人工骨または人工軟骨の製造方法；（１３）前記（１２）に記載の製造方法により製造される人工骨または人工軟骨、に関する。
【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明して、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本願明細書において用いられる骨とは、各種骨を含む意味であり、硬組織としての骨質、軟組織としての軟骨が含まれる。本発明にかかる「人工骨」または「人工軟骨」とは、移植可能な人工骨または人工軟骨を意味する。該人工骨または人工軟骨の移植が可能な宿主は、ヒトを初めとする哺乳動物であり、特に好適な対象はヒトである。
【０００８】
本発明における生体用粉体材料および液体材料の混合噴射とは、該粉体材料および液体材料を別々の流路によって噴射ノズル先端近傍まで運び、固体表面に向けて両者を同時に噴射することを意味し、この結果、該粉体材料および液体材料は均一に混合された状態で固体表面に到達する。生体用粉体材料および液体材料は混合されるとペースト状になり硬化が始まるため、予め混合すると噴射によって微細な成形加工をすることが不可能となるが、本発明の混合噴射によれば、該粉体材料および液体材料が混合されるのは噴射直前または直後となるため、硬化による不都合が生じない。
【０００９】
本発明にかかる成形方法において、粉体材料および液体材料がそれぞれ複数の物質を含む場合であって、予め混合すると流動性が損なわれて噴射に適さない状態になる恐れがある場合は、粉体流路および液体流路をそれぞれ複数にし、噴射の直前または直後までそれらの物質が接触しないようにしてもよい。
ｓまた本発明にかかる成形方法においては、複数の流路が１つのノズルに接続される構成とすることもできるし、それぞれの流路に別のノズルを接続して各ノズルの先端が近接した構成とすることもできる。１つのノズルとする場合、例えば、ノズル内部を同心円状の層構造にしたり、それぞれの流路を束状にしたりすることができる。
本発明にかかる方法における前記粉体材料および液体材料は、それぞれのノズルの構造に応じて、噴射されて微小粒子状になってから混合されてもよいし、噴射直前に混合されてもよい。
【００１０】
本発明にかかる成形方法は、上述のように生体用粉体材料および液体材料を固体表面に向けて混合噴射し、前記固体表面に均一な混合物として付着させることにより層を形成させる工程と、この層にさらに前記粉体材料および液体材料を混合噴射して前記混合物の付着面の積層を繰り返すことにより、前記層を複数層積み重ねて骨の三次元構造を立体形成する工程とを含む。固体表面は、例えば既に成形された人工骨であってもよいし、全く素材の異なるものを担体として用いてもよく、成形後該担体が不要な場合は、表面に積層された混合物が硬化したあと除去することができる。除去する場合には、例えば弱い加熱で溶けてしまうようなゼラチンゲルなどの材料で担体を形成しておくことが好ましい。
【００１１】
本発明にかかる成形方法においては、噴射ノズルを三次元移動させるか、あるいは前記固体表面を多軸駆動のターンテーブルに載置して三次元移動させるなどの方法により、前記付着層を所望の部分に積層し、骨の三次元構造を立体形成させる。噴射ノズルやターンテーブルの移動は、コンピュータで操作するＣＡＭ（Computer Assisted Manufacturing）システムを用いることもできるし、手動で行うこともできる。また、実際の骨の精密な内部構造形状を再現するために、噴射スポットの直径は好ましくは２−３０μｍ、さらに好ましくは１０μｍとする。
【００１２】
また本発明にかかる成形方法に用いる画像診断装置とは、例えば、Ｘ線装置、Ｘ線ＣＴ装置、磁気共鳴画像診断装置、診断用核医学装置、超音波画像診断装置などであり、移植対象宿主の内部構造を画像として得られるものであればよい。画像診断装置によって得られた二次元画像は、通常の方法、例えばＶＲ（volume rendering）法、ＭＩＰ（maximum intensity projection）法、ＭｉｎＰ（minimum intensity projection）法、ＳＳＤ（shaded surface display）法（周藤安造「医学における三次元画像処理」コロナ社など参照）といった方法により三次元形状データに再構成することができる。尚、三次元形状データへの再構成に際しては、上述の画像診断装置のうち１種類によって撮影された二次元画像を使用してもよいし、２種類以上の装置によって撮影された画像を組み合わせて使用してもよい。
本発明にかかる成形方法に用いる三次元形状データは、ＣＡＤ（computer assisted design）データとして得ることが好ましい。ＣＡＤデータとして得られれば、ＣＡＭシステムを使用して、上述のノズルやターンテーブルの移動をすべて自動で制御することが可能となる。
また本発明の成形方法にかかる三次元形状データは、先天的な欠損症や手術で切除された場合など人工骨を移植しようとする部位の骨の画像が得られない場合、半体側の半身の前記ＣＡＤデータを左右反転させることによって得ることが可能である。
さらに、人種、年齢、身長、性別を階層化して前記ＣＡＤデータのデータベースを構築し、そのデータベースを基に対象患者の欠損部の仮想的な三次元形状データを得ることが可能であり、このような三次元形状データも本発明の三次元形状データに含まれる。この場合、さらに線形構造最適化手法を用いて適切な制約条件をつけることにより、仮想的に欠損部の最適構造を見出すことが可能である。
尚、ＣＴ画像を三次元形状データに変換する担当者、人工骨成形の担当者および移植手術を行う医師のグループウェアが必要であり、ＰＤＭ（product data management）の概念を導入する必要がある。
【００１３】
本発明にかかる成形方法において「粉体材料および液体材料の混合比の変化」とは、粉体材料対液体材料の混合比の変化のほか、複数種類の粉体を含む粉体材料の組成の変化や、複数種類の物質を含む液体材料の組成の変化も含む。
実際の骨は、部位によって組成が異なり、例えば硬組織である骨組織はヒドロキシアパタイト、コンドロイチン硫酸およびタイプIコラーゲンなどからなり、軟組織である軟骨組織は、プロテオグリカンや糖蛋白質、タイプIIコラーゲンなどからなる。従って、前記三次元形状データから骨の種類を判断し、その種類によって噴射する液体および粉体の成分を変化させることにより、より実際の骨に近い人工骨および人工軟骨を得ることができる。本発明によれば、噴射する前記生体用粉体材料および液体材料の混合比を変化させることにより、このような人工骨および人工軟骨を得ることが可能である。
本発明にかかる成形方法において前記粉体材料および液体材料の混合比の変化は、例えばノズルに接続される各流路からの流出量や、ノズルからの噴射量を調節することによって生じさせることができる。好ましくは、複数の粉体および液体の保存容器と保存容器の数に応じた流路を、それぞれの流路からの流出量を調節することが可能なノズルに接続しておき、前記粉体材料および液体材料の混合比を自由に変化させる。
さらに好ましくは、前記粉体材料および液体材料の混合比を緩慢にも急峻にも切り替えることが可能なノズルに接続しておく。これにより、ある線を境に成分が異なるように噴射することも、変化に勾配を持たせて徐々に組成が移行するように噴射することも可能となる。
【００１４】
本発明にかかる成形方法に用いる生体用粉体材料および液体材料は、生体に移植可能で、粉体または液体のいずれかの態様で噴射できるものであればどんな物質を含んでいてもよく、従来の人工骨材料を用いることも可能である。
【００１５】
好ましくは、前記生体用粉体材料および液体材料の混合物は、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、ガラス、コラーゲン、プロテオグリカン、リンク蛋白質、フィブロネクチン、ラミニンおよびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つを含み、前記リン酸カルシウムとしては、例えば、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、オルトリン酸カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸カルシウムガラスなどを使用することができる。また前記コラーゲンは、タイプＩ、タイプIIなどのほか、アテロコラーゲンであってもよく、プロテオグリカンとしては、コンドロイチン、アグリカン、ヒアルロン酸やそれらの塩などがあげられる。前記塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などが好ましいが、生理学的に許容されうる塩である限りこれらに限定されない。
尚、これらの物質の中には、コラーゲンのように粉体にも、溶液にもできるものが含まれ、実施の形態に応じて使用しやすい形態が選択される。
【００１６】
本発明にかかる成形方法では、上述のように噴射成形する部位の実際の骨の種類によって、例えば骨質組織であるか軟骨組織であるかによって、噴射する粉体材料および液体材料を変化させることが可能であり、硬組織である骨質組織に対応する部分であれば、前記生体用粉体材料および液体材料は、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、プロテオグリカン、タイプＩコラーゲンからなる群から選択される１種以上の物質を含むことが好ましい。例えば、ヒドロキシアパタイトとリン酸カルシウムを微細粉末として、タイプＩコラーゲンとプロテオグリカンの溶液と混合噴射すると、コラーゲンマトリックス中にヒドロキシアパタイトの結晶が析出して硬化し、骨質として必要な強度を有する人工骨が得られる。
【００１７】
軟骨組織に対応する部分であれば、前記粉体材料および液体材料は、プロテオグリカン等の糖蛋白質、タイプIIコラーゲン、リンク蛋白質からなる群から選択される１つ以上の物質を含むことが好ましい。例えば、コンドロイチンとアグリカンの微細粉末とし、ヒアルロン酸、タイプIIコラーゲン、リンク蛋白質の溶液と混合噴射すると、軟骨組織に必要な柔軟性を有する人工軟骨が形成される。
【００１８】
本発明にかかる成形方法により立体形成される骨の複合構造は、骨質組織および軟骨組織に加え、細胞外マトリックスや結合組織も含む。例えば、本発明に用いる噴射装置を使用して、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニンなどの混合物を噴射すれば、細胞外マトリックス部分を容易に形成することができるので、噴射する粉体材料および液体材料を切り替えれば、骨質や軟骨とともに細胞外マトリックスや結合組織も含む複合構造を一体として成形することができる。さらに、粉体および液体材料を適宜選択してそれらの混合比を上述のように変化させれば、緻密質や海綿質など部位によって異なる成分や密度を再現することも可能となり、非常に生体骨に近い構造が得られるので実際の骨細胞への置換が早くなり適合性も良くなると考えられる。
【００１９】
本発明にかかる成形方法に用いる骨形成促進物質は、骨の再生や成長を促進する物質、即ち骨誘導能のある物質であればいずれも使用することが可能であり、例えば、骨形成因子（ＢＭＰ−２）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、形質転換増殖因子等の因子のほか、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、活性型ビタミンＤ、ビタミンＡ、アンドロゲン、エストロゲン等のホルモンなどから選択することができる。好ましくは、ＴＧＦ−βやＰＤＧＦ等複数の増殖因子を含む多血小板血漿（ＰＲＰ）を用いる。患者自身の血液から容易に調製することが可能で、移植により拒絶反応が生じる恐れもない。
本発明にかかる成形方法においては、これらの骨形成促進物質を液相に溶解または分散させて噴射することも可能であるし、凍結乾燥状態で粉砕するなどして粉体として噴射することも可能である。
【００２０】
尚、本発明にかかる成形方法に用いる生体用粉体材料および液体材料には、硬化促進剤や架橋剤を加えることもできる。例えばコラーゲンを架橋剤と共に噴射すれば強度の調節をしたり、架橋密度を制御して多孔体構造を作成したりすることが可能となり、硬化促進剤の量を変化させることで硬化までの時間を調節することが可能である。
【００２１】
本発明にかかる成形方法おける骨膜様物質とは、骨膜としての機能を果たす物質であればいずれの物質であってもよく、例えばコラーゲンを用いる。
本発明にかかる成形方法では、骨の三次元構造物を立体形成させる工程の後、該三次元構造物表面にコラーゲン、好ましくはタイプIIコラーゲンの被膜を形成する。被膜は、本発明の混合噴射に用いる噴射装置を用いてコラーゲン等を前記三次元構造物表面に噴射して形成することが可能であり、その他の噴射装置によって吹き付けたり、塗布したりして形成することも可能である。このように骨膜様物質で前記三次元構造物をコーティングすることにより、実際の骨膜と同様の機能、例えば骨の新生、再生や修復といった機能が得られ、早期の骨膜再生が実現される。
【００２２】
本発明にかかる成形方法おける電子線の照射は、人工骨または人工軟骨内部に、移植に適した強度分布と吸収置換特性分布を持たせるために行われる。各種ポリマーの性能向上のために電子線を照射して改質することが一般的になっているが、本発明の生体用粉体材料および液体材料にもコラーゲンをはじめとするバイオポリマーが含まれているので、電子線を照射することにより架橋結合が促進される。
好ましくは該三次元構造物の表面から電子線を照射して、該三次元構造物の内部に到達する電子線の密度が十分に低くなるようにする。それにより、該三次元構造物の表面は強く架橋結合して高い強度を持ち生体への吸収置換の速度が遅くなる一方、該三次元構造物の内部は架橋反応が少ないのでより強度が低くなり、生体への吸収置換も速くなる。このような構成とすることによって、実際の骨組織により近い構造、即ち、内部は海綿骨で柔らかく骨癒合に６週間程度しかかからず、表面は皮質骨で固く骨癒合に９−１８週間程度かかる構造の人工骨および人工軟骨を形成することが可能となる。
また、電子線を照射すれば滅菌効果も得られ好ましい。
【００２３】
本発明にかかる成形方法において前記三次元構造物の表面および内部の微小口径の孔は、例えばレーザの照射や、微小ドリルにより設けられる。このような構造とすることで、モザイク上の組織の集合体である生体骨の表面と同様に、外部の体液が容易に浸潤できるようになる。また、前記微小口径の孔は、生体骨における血管や神経の通るハバース管やフォルクマン管等の細孔の役割を果たすと同時に、破骨細胞や骨芽細胞の浸潤を可能とし、骨の新生や新生骨への置換に望ましい環境を作る。
【００２４】
本発明にかかる成形方法において、生体用粉体材料および液体材料に含ませる移植対象である宿主の自己組織から採取した細胞としては、例えば、間葉細胞、破骨細胞、破軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、軟骨細胞など骨形成に関わる細胞が挙げられる。
移植対象がヒトである場合は、好ましくは、その患者自身から採取した骨髄細胞をＢＭＰなどの骨形成促進因子とともにコラーゲンを含む培地で培養し増殖させ、培地と同等のコラーゲン溶液に分散させて、前記混合噴射に用いる。
あるいは、噴射せず、他の生体用粉体材料および液体材料の混合噴射と同時に、マイクロスポッターで培養した細胞を滴下して人工骨または人工軟骨中に埋入することも可能である。骨形成に関わる細胞を埋入することにより、骨再生を促進することが可能となる。
【００２５】
本発明にかかる人工骨および人工軟骨の製造方法は、本発明にかかる成形方法を少なくとも１つ含んでいる限り、上述の成形方法に含まれない工程を含む方法であってもよい。
【００２６】
また、本発明は、かかる製造方法により製造される人工骨および人工軟骨も含む。本発明にかかる人工骨および人工軟骨は、本発明にかかる成形方法により成形されるので、硬骨組織や軟骨組織が一体として形成されており、緻密質や海綿質、血管や神経が通る細孔、部位によって異なる強度分布や吸収置換特性分布といった内部構造も、従来の人工骨や人工軟骨と比較して、生体骨により近い構造が再現されている。さらに、本発明による製造方法は加熱や化学反応による成形を必要としないため、本発明にかかる人工骨および人工軟骨は生体材料を用いて製造され、かつ精密な成形加工がなされている。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下に示す本発明の実施例および試験例は例示的なものであり、本発明は以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
【００２８】
[実施例1]
図１に、本発明の実施に用いる混合噴射装置システムの一例を示す。液体流路および粉体流路はそれぞれ２系列ずつ表示しているが、それぞれ１系列とすることも、必要に応じて３系列以上することも可能であり、液体流路の数と粉体流路の数が異なってもよい。生体用粉体材料は、ガス圧縮装置９から送られるガスにより粉体ガス流動化槽２内で流動化され、粉体流路４を通ってノズル１まで運ばれる。ガス中の粉体濃度については、本調節弁７とバイパス調節弁８の近くにガス流量センサを設け、このセンサからの信号に基づいて、ガスの流量は本調節弁７によって、粉体量はバイパス調節弁８によって調節する。また、粉体ガス流動化槽２に、一般に知られる回転振動型粉体フィーダー構造を取り入れることによっても粉体濃度を調節することもできる。ガス流量センサには、例えば光透過型あるいは光散乱型センサを用いて、粉体濃度を検出する。
生体用液体材料は、液体材料用容器３から定量ポンプ６によって液体流路５に送られ、ノズル１まで運ばれる。ポンプ６に装着されたロータリーエンコーダーからの信号により回転数を制御するか、ポンプ６に着けられたモーター自体をパルスモーターとしてパルスジェネレーターにより回転数を制御することによって、溶液の流量を制御する。多系列の場合も、同様の方法により、各流路からの溶液の混合割合を容易に制御する。
センサからの情報に基づく粉体および液体の流量は総合的にコンピュータで制御され、噴射成分を短時間で変化させ、常に生体粉体材料および液体の混合比を最適な状態とする。
【００２９】
[実施例２]
図２に本発明の実施に用いるノズルの一例の断面図を示す。ノズルは同心円状の二重構造となっており、内側の管２１から粉体材料が、外側の管４から液体材料が、それぞれ矢印の方向に沿って噴射される。
内側の管２１に２系列の粉体流路２２および２３が、外側の管２４に２系列の液体流路２５および２６が接続された例を示すが、流路はそれぞれ１系列としてもよいし、３系列以上であってもよい。ノズル先端近傍まで個別の流路で運ばれた材料は、ノズル先端から同時に混合噴射され、空中で均一に混合され、固体表面２８に付着層２７を形成する。
【００３０】
[実施例３] 基礎実験
５ｃｍ×４ｃｍ×３ｃｍの長方体ブロックのＣＡＤデータに基づき、粉体材料として石膏を、液体材料として蒸留水を用いて、混合噴射を行った。噴射時の石膏と蒸留水の重量比は１０対４とし、噴射速度は1分間に５００ｍｇと設定した。その結果、約2時間で直方体が成形され、それから１時間で完全に硬化した。寸法の誤差は１％以内であった。
【００３１】
［実施例４］ 口唇口蓋裂の欠損組織の成形
皮質骨部分ではバイオペックス（三菱マテリアル株式会社）を粉体材料、タイプＩコラーゲン（高研）の０．２％水溶液を液体材料とし、軟骨部分ではコンドロイチンとアグリカンの微細粉末を粉体材料、ヒアルロン酸、タイプIIコラーゲンおよびリンク蛋白質を凝集しやすいＰＨに調整したものを液体材料として混合噴射した。
皮質骨部分と軟骨部分の接続面が、噴射の走査線に対して垂直になるようにし、連続的に噴射成分を切り替えて、中心部が硬組織で周囲が軟組織となった半径４０ｍｍの半球状構造物を成形した。
操作を開始後、約２時間３０分で成形が終了し、構造物の骨側は象牙色で成形終了時には硬化していていた。軟骨部は半透明の硬いゲル状であり、硬化を継続させる為にさらに３時間、人工体液に浸漬させた。
【００３２】
[実施例５] ＰＲＰの埋入
ウサギ血液５０ｍｌよりＰＲＰを１０ｍｌ調製し、ＰＲＰを液体材料とし、バイオペックス（三菱マテリアル株式会社）を粉体成分として、直径７ｍｍ、高さ１４ｍｍの円柱状構造物を混合噴射により成形した。
硬度の再現性を見るため成型物が噴射走査線に並ぶ様に配置した。
人工体液に２時間浸漬させた後にその圧縮強度を測定した。人工骨として十分実用に耐える圧縮強度であり、変動も小さかった。
【００３３】
【表１】
[実施例６] 体外で培養増殖させた再生骨の混入
市販されているラット頭蓋骨由来の骨芽細胞培養キットにトリプシン処理を行い、継代培養を行った後、その培養細胞を培地溶液と共にマイクロシリンジに充填し、マイクロスポッターに取り付けた。
バイオペックスを粉体材料とし、タイプＩコラーゲンの０．２％溶液を液体材料として混合噴射し、３μｌの窪みが１ｃｍ３あたり３０個できる様に装置をプログラムし、噴射装置と連動させながら、この窪みに培養細胞と培地の混合液をマイクロスポッターで滴下して人工骨中にＰＲＰを封入した。
得られた人工骨を人工体液につけて硬化させた後に、成型物を研磨して3０倍の実体顕微鏡にて観察したところ各窪みの中に培養骨が封入されているのが確認された。さらに、アルカリホスファターゼ染色により各窪みが赤く変色し、窪み中に骨細胞が存在することが確認された。
【００３５】
【発明の効果】
本発明により、患者のＣＴ画像等に基づき、移植用生体材料を用いて、生体内における形状、サイズ、内部構造等を有する人工骨および人工軟骨を成形することができた。また、骨の複合構造を一体として成形することができた。本発明にかかる成形方法においては、骨の新生、再生、修復等を促進させる物質の添加を容易に行うことができ、生体適合性の良い人工骨を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の実施に用いる混合噴射装置システムの一例を示す。
【図２】図２は、本発明の混合噴射に用いるノズルの一例の断面図を示す
【符号の説明】
１ ノズル
２ 粉体ガス流動化槽
３ 液体材料用容器
４ 粉体流路
５ 液体流路
２２、２３ 液体流路
２５、２６ 粉体流路
２７ 付着層[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel artificial bone molding method, an artificial bone production method including the molding method, an artificial bone produced by the production method, and the like.
[0002]
[Prior art]
As congenital or acquired bone defects or deformities due to diseases or accidents or surgical resection of bone tumors, cleft lip and palate, microtia, early cranial suture fusion, and micromandibular disorder are known. . It is also known that various types of tumors occur in bones. For malignant bone tumors, radical surgery such as resection, joint dissection, or extensive resection is applied, and many benign tumors are also treated. In this case, a curettage or resection is applied, resulting in a bone defect.
[0003]
Conventionally, as a treatment for the above-described defect or deformity, there have been a method of filling a prosthesis, a method of implanting an artificial bone, and a method of molding and transplanting autologous bone.
As a precise processing method capable of faithfully reproducing the shape of a living bone, there are a molding method of irradiating a metal powder such as titanium with a laser to melt and solidify, and a method of using a photopolymerization reaction of a photosensitive resin. , Respectively, were used to create bone models for surgical planning.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Since it is important that a material to be implanted in a living body has a shape and size as it is in the living body, a technique of molding a biomaterial for implantation based on a CT image or the like of a patient is indispensable. In addition, bone has hard tissue (bone quality) and soft tissue (cartilage), which are combined with each other in a living body to form a composite structure. Therefore, the artificial bone must also have such a structure.
However, in the method of filling the prosthesis, the artificial bone material in the form of paste is applied to a defective portion of the bone and hardened after a certain period of time, and fine processing and molding cannot be performed.
In addition, existing artificial bones are limited in size and shape and are not necessarily suitable for patients, and methods using metals and photosensitive resins are not suitable for processing biomaterials that are sensitive to heat and chemical reactions .
That is, an object of the present invention is to provide an excellent method for molding and producing an implantable artificial bone or artificial cartilage which has solved the above-mentioned problems.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above-mentioned circumstances, the present inventor has conducted extensive studies, and as a result, (a) a step of carrying a biological powder material and a liquid material through different flow paths to the vicinity of the nozzle tip of the injection device;
(B) forming a layer by mixing and injecting the biological powder material and the liquid material onto a solid surface from the nozzle of the injector, and adhering the mixture of the biological powder material and the liquid material to the solid surface; And (c) further mixing and injecting the biopowder material and the liquid material onto the layer and repeating the lamination of the adhering surface of the mixture to form a plurality of layers, thereby forming a three-dimensional structure of bone. Three-dimensionally forming the
Including, the method of molding an artificial bone or artificial cartilage was unexpectedly found to be able to provide an excellent artificial bone or artificial cartilage for transplantation, further obtained by computer processing tomographic images and transmission images of the human body By using the artificial bone / artificial cartilage formation method based on the three-dimensional structure data, especially when the same material as the actual bone material or cartilage is used as a component, the outer shape and internal structure of the bone material and cartilage can be changed to the actual bone material and cartilage. The present inventors have found that an artificial bone or an artificial cartilage comparable to the above can be produced, and have completed the present invention. That is, the present invention provides (1) (a) a step of carrying a powder material for a living body and a liquid material through different flow paths to near the tip of a nozzle of an ejection device; Mixing and jetting a body material and a liquid material onto a solid surface to form a layer by adhering the mixture of the biopowder material and the liquid material to the solid surface; and (c) further forming the biomaterial on the layer. Mixing and injecting a powder material and a liquid material and repeating the lamination of the adhering surface of the mixture to form a three-dimensional structure of a bone by layering the layers to form a three-dimensional structure of bone. (2) further processing the image photographed by the diagnostic imaging apparatus to obtain three-dimensional shape data of the bone, and determining the shape of each of the plurality of layers based on the three-dimensional shape data (3) further including a step of changing a mixing ratio of the powdered biological material and the liquid material to be ejected based on the three-dimensional shape data. A molding method according to the above (2); (4) a three-dimensional molding method of a composite structure of a bone, which comprises using the method according to the above (3); (5) a mixture of the powder material for a living body and a liquid material Contains at least one selected from the group consisting of inorganic biomaterials, proteins, mucopolysaccharides, polysaccharides, biopolymers and salts thereof; the molding method according to (1) above; And the mixture of liquid materials is calcium phosphate, hydroxyapatite, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium phosphate, glass, collagen, proteoglycan, link protein, fibronectin The molding method according to the above (1), comprising at least one selected from the group consisting of laminin, metal ions and salts thereof; (7) the mixture of the powdered biological material and the liquid material promotes bone formation. (8) The method according to (1), further comprising: after the step (c), coating the surface of the three-dimensional structure with a periosteum-like substance. (9) The molding method according to (1), further comprising a step of irradiating the three-dimensional structure with an electron beam after the step (c); (10) after the step (c). 2. The molding method according to claim 1, further comprising a step of forming a small-diameter hole on the surface and inside of the three-dimensional structure; (11) using the cell collected from the self-tissue of the host to be transplanted for the living body. For mixtures of powder and liquid materials (12) An artificial bone or an artificial cartilage including the molding method according to any one of (1) to (11), wherein the artificial bone or the artificial cartilage according to the above (1) is added. (13) A method for producing an artificial cartilage; (13) An artificial bone or an artificial cartilage produced by the method according to (12).
[0006]
Hereinafter, the present invention will be described in detail by explaining the significance of symbols, terms, and the like described in the specification of the present application.
[0007]
The bone used in the present specification includes various types of bone, and includes bone quality as hard tissue and cartilage as soft tissue. The “artificial bone” or “artificial cartilage” according to the present invention means an implantable artificial bone or artificial cartilage. Hosts into which the artificial bone or artificial cartilage can be transplanted are mammals including humans, and a particularly preferable subject is human.
[0008]
The mixed injection of the powder material for a living body and the liquid material in the present invention means that the powder material and the liquid material are carried to the vicinity of the tip of the injection nozzle by separate flow paths, and both are simultaneously injected toward the solid surface. As a result, the powder material and the liquid material reach the solid surface in a uniformly mixed state. The powder material for the living body and the liquid material become paste-like when they are mixed and begin to harden, so that if they are mixed in advance, it becomes impossible to perform fine molding by injection, but according to the mixed injection of the present invention, Since the powder material and the liquid material are mixed immediately before or immediately after the injection, no inconvenience due to curing occurs.
[0009]
In the molding method according to the present invention, when the powder material and the liquid material each include a plurality of substances, and if there is a possibility that the fluidity is impaired if mixed in advance and the state becomes unsuitable for injection, the powder A plurality of flow paths and liquid flow paths may be provided so that those substances do not come into contact immediately before or immediately after the injection.
In addition, in the molding method according to the present invention, a plurality of flow paths may be connected to one nozzle, or another nozzle may be connected to each flow path so that the tip of each nozzle is close to each other. It can also be configured. When one nozzle is used, for example, the inside of the nozzle may have a concentric layer structure, or each flow path may be bundled.
The powder material and the liquid material in the method according to the present invention may be mixed after being sprayed into fine particles, or may be mixed immediately before the spraying, depending on the structure of each nozzle.
[0010]
The molding method according to the present invention comprises the steps of mixing and injecting the powder material for a living body and the liquid material toward the solid surface as described above, and forming a layer by adhering the mixture to the solid surface as a uniform mixture; A step of mixing and injecting the powder material and the liquid material onto the layer and repeating the lamination of the adhering surface of the mixture to form a three-dimensional structure of a three-dimensional structure of the bone by stacking a plurality of the layers. The solid surface may be, for example, an already molded artificial bone, or a completely different material may be used as a carrier.If the carrier is unnecessary after molding, the mixture laminated on the surface is cured. It can be removed later. In the case of removal, it is preferable to form the carrier with a material such as a gelatin gel which can be melted by weak heating.
[0011]
In the molding method according to the present invention, the adhesion layer is moved to a desired portion by moving the spray nozzle three-dimensionally or by moving the solid surface on a multi-axis drive turntable and moving it three-dimensionally. To form a three-dimensional structure of the bone. The movement of the injection nozzle and the turntable can be performed using a CAM (Computer Assisted Manufacturing) system operated by a computer or can be performed manually. In order to reproduce the precise internal structure of the actual bone, the diameter of the injection spot is preferably 2 to 30 μm, more preferably 10 μm.
[0012]
The image diagnostic apparatus used in the molding method according to the present invention is, for example, an X-ray apparatus, an X-ray CT apparatus, a magnetic resonance image diagnostic apparatus, a diagnostic nuclear medicine apparatus, an ultrasonic image diagnostic apparatus, and the like. What is necessary is just to be able to obtain the internal structure of as an image. The two-dimensional image obtained by the image diagnostic apparatus can be obtained by a usual method, for example, a VR (volume rendering) method, a MIP (maximum intensity projection) method, a MinP (minimum intensity projection) method, an SSD (shaded surface display) method (Yasu Shuto) 3D image processing in medicine, see Corona, etc.). When reconstructing into three-dimensional shape data, a two-dimensional image captured by one of the above-described image diagnostic apparatuses may be used, or an image captured by two or more types of apparatuses may be combined. May be used.
The three-dimensional shape data used in the molding method according to the present invention is preferably obtained as CAD (computer assisted design) data. If the data is obtained as CAD data, it is possible to automatically control all the movements of the nozzles and the turntable using the CAM system.
In addition, the three-dimensional shape data according to the molding method of the present invention, when an image of a bone where a prosthetic bone is to be implanted, such as a case of congenital defect or surgical resection, cannot be obtained, It can be obtained by inverting the CAD data from side to side.
Furthermore, it is possible to construct a database of the CAD data by hierarchizing race, age, height, and gender, and to obtain virtual three-dimensional shape data of the deficient part of the target patient based on the database. Such three-dimensional shape data is also included in the three-dimensional shape data of the present invention. In this case, it is possible to virtually find the optimal structure of the defective portion by applying an appropriate constraint using the linear structure optimization method.
In addition, a groupware of a person in charge of converting a CT image into three-dimensional shape data, a person in charge of artificial bone molding, and a doctor performing transplantation surgery is required, and it is necessary to introduce the concept of PDM (product data management).
[0013]
In the molding method according to the present invention, "change in the mixing ratio of the powder material and the liquid material" means, in addition to the change in the mixing ratio of the powder material to the liquid material, the composition of the powder material including a plurality of types of powder. It also includes changes and changes in the composition of liquid materials containing multiple types of substances.
Actual bones have different compositions depending on the site, for example, hard tissue bone tissue is composed of hydroxyapatite, chondroitin sulfate, type I collagen, etc., and soft tissue cartilage tissue is composed of proteoglycan, glycoprotein, type II collagen, etc. . Therefore, by judging the type of bone from the three-dimensional shape data and changing the components of the liquid and powder to be ejected according to the type, artificial bone and artificial cartilage closer to actual bone can be obtained. According to the present invention, such artificial bone and artificial cartilage can be obtained by changing the mixing ratio of the powdered biological material and the liquid material to be sprayed.
In the molding method according to the present invention, the change in the mixing ratio of the powder material and the liquid material may be caused, for example, by adjusting an outflow amount from each flow path connected to the nozzle or an injection amount from the nozzle. it can. Preferably, a plurality of storage containers for powder and liquid and flow paths corresponding to the number of storage containers are connected to nozzles capable of adjusting the outflow amount from each flow path, and the powder material And the mixing ratio of the liquid material is freely changed.
More preferably, it is connected to a nozzle capable of switching the mixing ratio between the powder material and the liquid material slowly or steeply. As a result, it is possible to perform the injection such that the components are different from each other at a certain line, or to perform the injection such that the composition gradually shifts by giving a gradient to the change.
[0014]
The biological powder material and the liquid material used in the molding method according to the present invention may contain any substance that can be implanted in a living body and can be ejected in any form of powder or liquid. It is also possible to use the artificial bone material.
[0015]
Preferably, the mixture of the biopowder material and the liquid material comprises calcium phosphate, hydroxyapatite, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium phosphate, glass, collagen, proteoglycan, link protein, fibronectin, laminin and salts thereof. The calcium phosphate includes at least one selected from the group consisting of, for example, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, calcium orthophosphate, amorphous calcium phosphate , Calcium phosphate glass or the like can be used. The collagen may be type I or type II, or may be atelocollagen. Examples of proteoglycans include chondroitin, aggrecan, hyaluronic acid and salts thereof. The salt is preferably, for example, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt or the like, but is not limited thereto as long as it is a physiologically acceptable salt.
In addition, these substances include those that can be made into a powder and a solution, such as collagen, and a form that is easy to use is selected according to the embodiment.
[0016]
In the molding method according to the present invention, as described above, the powder material and the liquid material to be injected can be changed depending on the actual bone type of the part to be injection-molded, for example, whether it is bone tissue or cartilage tissue. It is possible, if it is a portion corresponding to a bone tissue which is a hard tissue, the biological powder material and the liquid material are at least one selected from the group consisting of calcium phosphate, hydroxyapatite, proteoglycan, and type I collagen. Preferably, it contains a substance. For example, when hydroxyapatite and calcium phosphate are finely powdered and mixed and sprayed with a solution of type I collagen and proteoglycan, hydroxyapatite crystals are precipitated and hardened in a collagen matrix, and an artificial bone having the necessary strength as bone can be obtained. .
[0017]
As long as the portion corresponds to cartilage tissue, the powder material and the liquid material preferably include one or more substances selected from the group consisting of glycoproteins such as proteoglycans, type II collagen, and link proteins. For example, when a fine powder of chondroitin and aggrecan is prepared and mixed with a solution of hyaluronic acid, type II collagen, and link protein and injected, artificial cartilage having the necessary flexibility for cartilage tissue is formed.
[0018]
The bone composite structure three-dimensionally formed by the molding method according to the present invention includes an extracellular matrix and a connective tissue in addition to the bone tissue and the cartilage tissue. For example, if a mixture of collagen, proteoglycan, fibronectin, laminin and the like is sprayed using the spraying device used in the present invention, the extracellular matrix portion can be easily formed, so that the powder material and the liquid material to be sprayed By switching to, the composite structure including the extracellular matrix and the connective tissue together with the bone and cartilage can be integrally molded. Furthermore, if the powder and liquid materials are appropriately selected and the mixing ratio is changed as described above, it is possible to reproduce different components and densities depending on the site such as dense and spongy materials, and it is very possible to regenerate a living bone. Therefore, it is considered that the replacement with the actual bone cells is quickened and the compatibility is improved because a structure close to the above is obtained.
[0019]
As the bone formation promoting substance used in the molding method according to the present invention, any substance that promotes bone regeneration and growth, that is, any substance having an osteoinductive ability can be used. BMP-2), transforming growth factor (TGF-β), fibroblast growth factor (FGF), insulin-like growth factor (IGF), platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor, and other factors. They can be selected from parathyroid hormone, calcitonin, activated vitamin D, vitamin A, androgens, estrogens and other hormones. Preferably, platelet-rich plasma (PRP) containing a plurality of growth factors such as TGF-β and PDGF is used. It can be easily prepared from the patient's own blood, and there is no risk of rejection due to transplantation.
In the molding method according to the present invention, these bone formation promoting substances can be dissolved or dispersed in a liquid phase and sprayed, or can be sprayed as a powder by crushing in a freeze-dried state or the like. It is.
[0020]
It should be noted that a curing accelerator or a cross-linking agent can be added to the biological powder material and the liquid material used in the molding method according to the present invention. For example, if collagen is injected together with a cross-linking agent, it is possible to adjust the strength or create a porous structure by controlling the cross-linking density, and by changing the amount of the hardening accelerator, the time until hardening can be reduced. It is possible to adjust.
[0021]
The periosteum-like substance in the molding method according to the present invention may be any substance as long as it functions as a periosteum. For example, collagen is used.
In the molding method according to the present invention, after the step of three-dimensionally forming the three-dimensional structure of the bone, a coating of collagen, preferably type II collagen, is formed on the surface of the three-dimensional structure. The coating can be formed by spraying collagen or the like onto the surface of the three-dimensional structure using a spraying device used for the mixed spraying of the present invention, and formed by spraying or applying with another spraying device. It is also possible. By coating the three-dimensional structure with a periosteum-like substance in this way, functions similar to those of the actual periosteum, for example, functions of regenerating, regenerating, or repairing bone, are obtained, and early periosteal regeneration is realized.
[0022]
Irradiation with an electron beam in the molding method according to the present invention is performed in order to give the inside of the artificial bone or the artificial cartilage a strength distribution and an absorption replacement characteristic distribution suitable for transplantation. It is common to modify various polymers by irradiating them with an electron beam in order to improve the performance.However, the biopowder material and liquid material of the present invention also contain biopolymers such as collagen. Therefore, irradiation with an electron beam promotes cross-linking.
Preferably, the electron beam is irradiated from the surface of the three-dimensional structure so that the density of the electron beam reaching the inside of the three-dimensional structure is sufficiently low. As a result, the surface of the three-dimensional structure is strongly cross-linked and has a high strength, and the speed of absorption and replacement into the living body is slow, while the inside of the three-dimensional structure has less cross-linking reaction and thus has a lower strength. In addition, the speed of absorption and replacement with the living body is also increased. With such a configuration, the structure is closer to the actual bone tissue, that is, the inside is soft with cancellous bone and takes about 6 weeks for bone union, and the surface is hard with cortical bone for about 9 to 18 weeks for bone union. It becomes possible to form artificial bone and artificial cartilage having such a structure.
Irradiation with an electron beam is preferable because a sterilizing effect can be obtained.
[0023]
In the forming method according to the present invention, the small-diameter holes on the surface and inside of the three-dimensional structure are provided by, for example, laser irradiation or a small drill. With such a structure, an external bodily fluid can easily infiltrate similarly to the surface of a living bone, which is an aggregate of tissues on a mosaic. In addition, the pores having a small diameter serve as pores such as a Huber's canal and a Volkman canal through which blood vessels and nerves pass in living bone, and at the same time, allow infiltration of osteoclasts and osteoblasts, thereby enabling bone neogenesis. And create a desirable environment for replacement with new bone.
[0024]
In the molding method according to the present invention, the cells collected from the self-tissue of the host to be transplanted to be contained in the biological powder material and the liquid material include, for example, mesenchymal cells, osteoclasts, chondrocytes, and osteoblasts Cells involved in bone formation, such as cells, osteocytes, and chondrocytes, may be mentioned.
When the transplantation target is a human, preferably, the bone marrow cells collected from the patient themselves are cultured and grown in a medium containing collagen together with a bone formation promoting factor such as BMP, and dispersed in a collagen solution equivalent to the medium. Used for the mixed injection.
Alternatively, without blasting, it is also possible to drop cells cultivated with a microspotter and embed them in artificial bone or artificial cartilage at the same time as mixing and blasting of other biological powder material and liquid material. By implanting cells involved in bone formation, bone regeneration can be promoted.
[0025]
The method for producing an artificial bone and an artificial cartilage according to the present invention may be a method including steps not included in the above-described molding method, as long as the method includes at least one molding method according to the present invention.
[0026]
The present invention also includes artificial bone and artificial cartilage manufactured by such a manufacturing method. Since the artificial bone and the artificial cartilage according to the present invention are molded by the molding method according to the present invention, a bone tissue and a cartilage tissue are integrally formed, and a dense or spongy material, a pore through which blood vessels and nerves pass, The internal structure such as the intensity distribution and the absorption / replacement characteristic distribution that differ depending on the part is reproduced as a structure closer to a living bone as compared with a conventional artificial bone or artificial cartilage. Furthermore, since the production method according to the present invention does not require molding by heating or a chemical reaction, the artificial bone and the artificial cartilage according to the present invention are produced using a biomaterial and subjected to precise molding.
[0027]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The examples and test examples of the present invention described below are illustrative, and the present invention is not limited to the following specific examples. Those skilled in the art can make various modifications to the embodiments described below to make the present invention the maximum, and such modifications are included in the claims of the present application.
[0028]
[Example 1]
FIG. 1 shows an example of a mixed injection device system used for implementing the present invention. The liquid flow path and the powder flow path are shown in two lines each. However, the number of the liquid flow paths and the powder flow can be one, or three or more if necessary. The number of roads may be different. The biological powder material is fluidized in the powder
The biological liquid material is sent from the
The flow rates of the powder and the liquid based on the information from the sensor are comprehensively controlled by a computer, and the injection component is changed in a short time, so that the mixing ratio of the biopowder material and the liquid is always in an optimum state.
[0029]
[Example 2]
FIG. 2 shows a cross-sectional view of an example of a nozzle used for carrying out the present invention. The nozzle has a concentric double structure, and a powder material is ejected from the
An example is shown in which two lines of
[0030]
[Example 3] Basic experiment
Based on the CAD data of the rectangular block of 5 cm × 4 cm × 3 cm, mixed injection was performed using gypsum as a powder material and distilled water as a liquid material. The weight ratio of gypsum to distilled water at the time of injection was 10: 4, and the injection speed was set to 500 mg per minute. As a result, a rectangular parallelepiped was formed in about 2 hours, and then completely cured in 1 hour. Dimensional errors were within 1%.
[0031]
[Example 4] Formation of defective tissue of cleft lip and palate
In the cortical bone part, biopex (Mitsubishi Materials Corporation) is used as a powder material, and a 0.2% aqueous solution of type I collagen (Koken) is used as a liquid material. In the cartilage part, a fine powder of chondroitin and aggrecan is used as a powder material. A mixture prepared by adjusting the pH of the acid, type II collagen and link protein to an easily coagulated pH was mixed and sprayed as a liquid material.
The connecting surface between the cortical bone part and the cartilage part is perpendicular to the scan line of the injection, and the injection component is continuously switched. A hemisphere with a radius of 40 mm, with a hard tissue at the center and a soft tissue at the periphery The structure was molded.
Approximately 2 hours and 30 minutes after the start of the operation, the molding was completed, and the bone side of the structure was ivory and had hardened at the end of the molding. The cartilage was in the form of a translucent hard gel, and was immersed in an artificial body fluid for another 3 hours in order to continue curing.
[0032]
[Example 5] PRP implantation
10 ml of PRP was prepared from 50 ml of rabbit blood, and a columnar structure having a diameter of 7 mm and a height of 14 mm was formed by mixing and jetting using PRP as a liquid material and Biopex (Mitsubishi Materials Corporation) as a powder component.
In order to check the reproducibility of hardness, the molded articles were arranged so as to be aligned with the injection scanning line.
After being immersed in the artificial body fluid for 2 hours, its compressive strength was measured. The compressive strength was sufficient for practical use as an artificial bone, and the fluctuation was small.
[0033]
[Table 1]
[Example 6] Incorporation of regenerated bone cultured and propagated outside the body
A commercially available rat skull-derived osteoblast culture kit was subjected to trypsin treatment, subcultured, and the cultured cells were filled into a microsyringe together with a medium solution, and attached to a microspotter.
Biopex is used as a powder material, and a 0.2% solution of type I collagen is mixed and sprayed as a liquid material, and a 3 μl hollow is 1 cm. 3 The device was programmed so as to be able to make 30 pieces per unit, and a PRP was encapsulated in the artificial bone by dropping a mixed solution of cultured cells and a medium into this depression with a microspotter while interlocking with the injection device.
After the obtained artificial bone was immersed in an artificial body fluid and hardened, the molded product was polished and observed with a stereoscopic microscope at a magnification of 30 times. As a result, it was confirmed that the cultured bone was encapsulated in each hollow. Further, each dent was turned red by alkaline phosphatase staining, and it was confirmed that bone cells were present in the dent.
[0035]
【The invention's effect】
According to the present invention, an artificial bone and an artificial cartilage having a shape, a size, an internal structure and the like in a living body can be formed using a biomaterial for transplantation based on a CT image or the like of a patient. In addition, the composite structure of the bone could be integrally molded. In the molding method according to the present invention, it is possible to easily add a substance that promotes bone regeneration, regeneration, repair, and the like, and to provide an artificial bone having good biocompatibility.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows an example of a mixed injection device system used for carrying out the present invention.
FIG. 2 is a cross-sectional view of an example of a nozzle used for mixed injection according to the present invention.
[Explanation of symbols]
1 nozzle
2 Powder gas fluidization tank
3 Container for liquid material
4 Powder channel
5 Liquid flow path
22, 23 liquid flow path
25, 26 Powder flow path
27 Adhesion layer
Claims (13)
（ｂ）前記噴射装置のノズルから、前記生体用粉体材料および液体材料を固体表面に混合噴射し、前記固体表面に前記生体用粉体材料および液体材料の混合物を付着させることにより層を形成させる工程；および
（ｃ）前記層にさらに前記生体用粉体材料および液体材料を混合噴射して前記混合物の付着面の積層を繰り返すことにより前記層を複数層重層させて骨の三次元構造物を立体形成させる工程、
を含む、人工骨または人工軟骨の成形方法。(A) transporting the powder material for the living body and the liquid material by different flow paths to near the nozzle tip of the injection device;
(B) forming a layer by mixing and injecting the biological powder material and the liquid material onto a solid surface from the nozzle of the injector, and adhering the mixture of the biological powder material and the liquid material to the solid surface; And (c) further mixing and injecting the biopowder material and the liquid material onto the layer and repeating the lamination of the adhering surface of the mixture to form a plurality of layers, thereby forming a three-dimensional structure of bone. Three-dimensionally forming the
A method for forming an artificial bone or an artificial cartilage, comprising:
前記三次元形状データに基づいて、前記複数層の各層の形状を決定する工程、を含む、請求項１に記載の成形方法。The method further comprises: processing an image captured by an image diagnostic apparatus to obtain three-dimensional shape data of the bone; and determining a shape of each of the plurality of layers based on the three-dimensional shape data. 2. The molding method according to 1.
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