すなわち本発明は、
〔１〕2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルを配位子とする遷移金属錯体、
〔２〕遷移金属がロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケルまたは銅である前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔３〕遷移金属がロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウムまたはニッケルである前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔４〕遷移金属がロジウムである前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔５〕遷移金属がルテニウムである前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔６〕Ru(L)(AcO)2 〔Lは2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチル、Acはアセチルを示す。〕で表される前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔７〕Ru(L)Cl2 〔Lは2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルを示す。〕で表される前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔８〕Ru(L)Cl2(dmf)n 〔Lは2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチル、dmfはN,N-ジメチルホルムアミドを示す。〕で表される前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔９〕[Rh(L)(cod)]OTf〔Lは2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチル、codは1,5-シクロオクタジエン、Tfはトリフルオロメチルスルホニルを示す。〕で表される前記〔１〕記載の遷移金属錯体、
〔１０〕式：
〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R'はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、R2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物またはその塩を、2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルを配位子とする遷移金属錯体の存在下、還元反応を行うことを特徴とする、式：
〔式中、*は不斉炭素の位置を示し、その他の記号は前記と同意義である。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１１〕式：
〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R''は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、R2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物またはその塩を、遷移金属錯体の存在下、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒およびアミド系溶媒から選ばれる溶媒中あるいはこれら二種以上の混合溶媒中で還元反応を行うことにより、式：
〔式中、*は不斉炭素の位置を示し、その他の記号は前記と同意義である。〕で表される化合物またはその塩を得、さらに無機塩基の存在下で環化反応を行うことを特徴とする式：
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１２〕式：
〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R2は置換基を有していてもよい炭化水素基を、*は不斉炭素の位置を示す。〕で表される化合物が
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕または
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物である前記〔１１〕記載の製造法、
〔１３〕式：
〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R''は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、R2は置換基を有していてもよい炭化水素基を、*は不斉炭素の位置を示す。〕で表される化合物が、
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕または、
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表される光学活性化合物である前記〔１１〕記載の製造法、
〔１４〕R''が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である前記〔１１〕記載の製造法、
〔１５〕無機塩基がアルカリ金属の炭酸塩である前記〔１１〕記載の製造法、
〔１６〕還元反応を行う溶媒がアルコール系溶媒である前記〔１１〕記載の製造法、
〔１７〕遷移金属錯体が2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルを配位子とする遷移金属錯体である前記〔１１〕記載の製造法、
〔１８〕式：
〔式中、R3は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示す。〕で表される化合物またはその塩を、2,2'-ビス[ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルを配位子とする遷移金属錯体の存在下、式：R4-R'''〔式中、R4は置換基を有していてもよいフェニル、R'''は脱離基を示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式：
〔式中、*は不斉炭素の位置を示し、その他の記号は前記と同意義である。〕で表される化合物またはその塩の製造法等に関する。
That is, the present invention
[1] a transition metal complex having 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl as a ligand,
[2] The transition metal complex according to the above [1], wherein the transition metal is rhodium, ruthenium, iridium, palladium, nickel or copper,
[3] the transition metal complex according to [1], wherein the transition metal is rhodium, ruthenium, iridium, palladium or nickel;
[4] The transition metal complex according to the above [1], wherein the transition metal is rhodium,
[5] The transition metal complex according to [1], wherein the transition metal is ruthenium,
[6] Ru (L) (AcO) 2 [L is 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl, Ac is Indicates acetyl. ] The transition metal complex according to the above [1],
[7] Ru (L) Cl 2 [L represents 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl. ] The transition metal complex according to the above [1],
[8] Ru (L) Cl 2 (dmf) n [L is 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl, dmf represents N, N-dimethylformamide. ] The transition metal complex according to the above [1],
[9] [Rh (L) (cod)] OTf [L is 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl, cod represents 1,5-cyclooctadiene, and Tf represents trifluoromethylsulfonyl. ] The transition metal complex according to the above [1],
Formula [10]:
Wherein R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R ′ is a halogen atom, an alkylsulfonyl which may have a substituent oxy or optionally substituted arylsulfonyloxy, R 2 denotes a may have a substituent hydrocarbon group. Or a salt thereof, with 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl as a ligand Wherein the reduction reaction is carried out in the presence of a transition metal complex;
[In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon, and the other symbols are as defined above. The method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof,
[11] Formula:
(In the formula, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R '' has a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a substituent. R 2 represents an optionally substituted alkylsulfonyloxy or an optionally substituted arylsulfonyloxy, and R 2 represents an optionally substituted hydrocarbon group. A compound represented by the formula: or a salt thereof, in the presence of a transition metal complex, an alcohol solvent, a hydrocarbon solvent, an ether solvent, an ester solvent, a ketone solvent, a nitrile solvent, a sulfoxide solvent and an amide solvent. By performing the reduction reaction in a solvent selected from the following or in a mixed solvent of two or more of these, the formula:
[In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon, and the other symbols are as defined above. Or a salt thereof, and further subjecting the compound to a cyclization reaction in the presence of an inorganic base.
Wherein each symbol is as defined above. The method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof,
[12] Formula:
(In the formula, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R 2 is a hydrocarbon group which may have a substituent, * Indicates the position of the asymmetric carbon. The compound represented by
Wherein each symbol is as defined above. ] Or
Wherein each symbol is as defined above. The method according to the above [11], which is an optically active compound represented by
[13] Formula:
(In the formula, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R '' has a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a substituent. Optionally substituted alkylsulfonyloxy or optionally substituted arylsulfonyloxy, R 2 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and * represents an asymmetric carbon position. The compound represented by
Wherein each symbol is as defined above. ] Or
Wherein each symbol is as defined above. The method according to the above [11], which is an optically active compound represented by
[14] The method of the above-mentioned [11], wherein R '' is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom,
[15] The method of the above-mentioned [11], wherein the inorganic base is an alkali metal carbonate,
[16] The method of the above-mentioned [11], wherein the solvent for performing the reduction reaction is an alcohol solvent,
[17] The transition metal complex is a transition metal complex having 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl as a ligand The production method according to the above [11],
[18] Expression:
[In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent. Or a salt thereof, with 2,2′-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl as a ligand In the presence of a transition metal complex, a compound represented by the formula: R 4 -R ′ ″ wherein R 4 represents phenyl which may have a substituent, and R ″ ″ represents a leaving group. A compound represented by the formula:
[In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon, and the other symbols are as defined above. And a method for producing the compound or a salt thereof.
化合物(I)の製造法を以下に示す。
〔式中Xは臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を示す〕
化合物(II)は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、33巻、3690頁、1968年記載の方法に従って製造することができる。
化合物(III)は、化合物(II)を塩化セリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化リチウムアルミニウムの存在下で反応させることで製造できる。
塩化セリウムの使用量は、化合物(II)1モルに対して約1ないし6モル、好ましくは約3ないし5モルである。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物(II)1モルに対して約2ないし10モル、好ましくは約3ないし5モルである。
水素化リチウムアルミニウムの使用量は、化合物(II)1モルに対して約0.25ないし5モル、好ましくは約1ないし3モルである。
前記反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、炭化水素系溶媒（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、アミド系溶媒（例、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンなど）、エーテル系溶媒（例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）、リン酸アミド系溶媒（例、ヘキサメチルリン酸アミドなど）等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などである。さらに好ましくはエーテル系溶媒（例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）である。
該反応における反応温度は、約-20ないし50℃、好ましくは約-10ないし35℃である。該反応における反応時間は、約1ないし48時間、好ましくは約1ないし20時間である。
The production method of compound (I) is shown below.
[Wherein X represents a bromine, iodine, trifluoromethanesulfonyloxy, a leaving group such as methanesulfonyloxy]
Compound (II) can be produced according to the method described in Journal of Organic Chemistry, 33, 3690, 1968.
Compound (III) can be produced by reacting compound (II) in the presence of cerium chloride, sodium borohydride and lithium aluminum hydride.
The amount of cerium chloride to be used is about 1-6 mol, preferably about 3-5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of sodium borohydride to be used is about 2 to 10 mol, preferably about 3 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of lithium aluminum hydride to be used is about 0.25-5 mol, preferably about 1-3 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction can be performed in an inert organic solvent. Examples of the organic solvent include hydrocarbon solvents (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.), amide solvents (eg, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, , 3-dimethyl-2-imidazolidinone), aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, chlorobenzene, etc.), ether solvents (eg, diisopropyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4 -Dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), and phosphoric acid amide solvents (eg, hexamethyl phosphoric acid amide, etc.). These solvents may be used alone or as a mixed solvent. Preferred solvents are ether solvents, hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents and the like. More preferred are ether solvents (eg, diisopropyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.).
The reaction temperature in the reaction is about -20 to 50 ° C, preferably about -10 to 35 ° C. The reaction time in the reaction is about 1 to 48 hours, preferably about 1 to 20 hours.
１．β-ケトエステルの不斉還元
〔式中、R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R'はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、R2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
化合物(V)を本発明の遷移金属錯体の存在下、水素化反応に付すことにより、光学活性化合物(VI)を得ることができる。
1. Asymmetric reduction of β-ketoester
Wherein R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R ′ is a halogen atom, an alkylsulfonyl which may have a substituent oxy or optionally substituted arylsulfonyloxy, R 2 denotes a may have a substituent hydrocarbon group. ]
By subjecting compound (V) to a hydrogenation reaction in the presence of the transition metal complex of the present invention, optically active compound (VI) can be obtained.
化合物(VI)のうち、R'が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシである化合物(VI')は、さらに環化反応を行うことにより、医薬の合成中間体として有用な化合物(VII)を得ることができる。
〔式中、R''は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、その他の各記号は前記と同意義である。〕
化合物(VI')の環化反応は、無機塩基の存在下、溶媒中で行う。
化合物(VI')の環化反応において用いられる無機塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属のリン酸塩（例、リン酸三カリウム等）、アルカリ金属の重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等があげられる。なかでもアルカリ金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）が好ましい。
化合物(VI')の環化反応において、無機塩基の使用量は化合物(VI')1モルに対し、約1モルないし約10モル、好ましくは、約2モルないし約4モルである。
化合物(VI')の環化反応において、用いられる溶媒は、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等）、炭化水素系溶媒（例、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル系溶媒（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン系溶媒（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）、水およびアミド系溶媒（例、N,N-ジメチルホルムアミド等）から選ばれる溶媒あるいはこれら二種以上の混合溶媒があげられる。なかでも、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）およびアミド系溶媒（例、N,N-ジメチルホルムアミド等）が好ましい。
化合物(VI')の環化反応における反応温度は、約-50℃ないし約180℃、なかでも約0℃ないし約100℃で行うのが好ましい。
Among the compounds (VI), R 'is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, have an optionally substituted alkylsulfonyloxy or substituent is also optionally arylsulfonyloxy compound (VI' ) Can further yield a compound (VII) useful as an intermediate for the synthesis of a drug by further performing a cyclization reaction.
Wherein, R '' is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkyl sulfonyloxy be substituted or may have a substituent group arylsulfonyloxy, and other symbols and the It is equivalent. ]
The cyclization reaction of compound (VI ′) is performed in a solvent in the presence of an inorganic base.
Examples of the inorganic base used in the cyclization reaction of the compound (VI ′) include alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) and alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate ), Alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal phosphates (eg, tripotassium phosphate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate) , Potassium bicarbonate, etc.). Of these, alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) are preferred.
In the cyclization reaction of compound (VI ′), the amount of the inorganic base to be used is about 1 mol to about 10 mol, preferably about 2 mol to about 4 mol, per 1 mol of compound (VI ′).
In the cyclization reaction of compound (VI ′), the solvent used is an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.), a hydrocarbon solvent (eg, hexane, benzene, toluene, xylene, etc.) , Halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ether solvents (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ester solvents ( Examples: ethyl acetate, isopropyl acetate), ketone solvents (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile solvents (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), sulfoxide solvents (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), water and amide solvents Solvent (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) Et solvent or a mixed solvent of two or more of them selected the like. Of these, sulfoxide-based solvents (eg, dimethylsulfoxide, etc.) and amide-based solvents (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) are preferred.
The reaction temperature in the cyclization reaction of compound (VI ') is preferably about -50 ° C to about 180 ° C, particularly preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
