JP2004175735A - Sphingomyelin analogue and method for producing the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having sphingomyelinase-inhibiting activities. <P>SOLUTION: The new sphingomyelin analogue is represented by general formula (1) (wherein, R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are the same or different and each a 1-20C alkyl group, an aryl group or a 1-6C alkyl group substituted with an aryl group). The method for efficiently producing the sphingomyelin analogue is also provided. The method is used for obtaining the highly optically active sphingomyelin analogue without reducing the optical purity during the reaction when an optically active substance is used as the raw material. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基。Ｐ^１、Ｐ^２は上掲と同じ基を意味する。）
【０００７】
上記Ｒ^１で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、トリデシル基等が挙げられ、好ましい基はペンチル基、トリデシル基である。
【０００８】
上記Ｒ^１で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【０００９】
上記Ｒ^１で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
【００１０】
上記Ｒ^２で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基等が挙げられ、好ましい基はペンチル基、ヘプタデシル基である。
【００１１】
上記Ｒ^２で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【００１２】
上記Ｒ^２で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
【００１３】
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち好ましい化合物は、Ｒ^１が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、トリデシル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、ベンジル基、１−フェネチル基で、Ｒ^２が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基である化合物である。
【００１４】
特に好ましい化合物は、Ｒ^１がペンチル基、トリデシル基、フェニル基、ベンジル基であり、Ｒ^２がペンチル基、ヘプタデシル基である化合物である。Ｒ^１、Ｒ^２がともにペンチル基である化合物が最も好ましい。
【００１５】
本発明はまた、上記式（１）の化合物の製造法に関する。
本発明の化合物（１）の製造法につき以下に詳細に説明する。
その製造工程は以下のスキーム１で示される。
【００１６】
スキーム１
【化２２】

（上記式中、Ｒ^３はアルキル基を意味し、Ｐ^１はアミノ保護基を意味し、Ｐ^２はチオール保護基、Ｐ^３、Ｐ^４は水酸基の保護基を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２は前掲と同じである。Ｘはハロゲンを意味する。）
【００１７】
式（２）で表される化合物のカルボン酸をアミド化することにより式（３）で表される化合物が得られる。
Ｐ^１としては公知のアミノ基の保護基であれば何ら限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１８】
使用するアミンとしてはカルボン酸と反応すれば何ら限定しないが、好ましいのはメトキシメチルアミンである。この場合、取り扱いの便宜さから１級または２級アミンの鉱酸塩を３級アミンと組み合わせて使用してもよい。アミンの使用量は基質に対して１〜２当量であるが、好ましくは１〜１．１当量である。カップリングするための試薬としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・ジシクロヘキシルカルボジイミド等の一般的にアミド合成に使用する試薬を用いることができる。使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００１９】
式（１３）で表される化合物に塩基を作用させてアセチリドアニオンとし、これを式（３）で表される化合物と反応させることにより一般式（４）で表される化合物が得られる。アニオンを出す際に使用する塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属ジシラジドが挙げられるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。塩基の使用量は基質に対して１〜１．５当量であるが、好ましくは１当量である。
【００２０】
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５０℃から２５℃である。
【００２１】
式（４）で表される化合物のケトンを還元すると式（５）で表される化合物が得られる。還元剤は水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等ケトンがアルコールに還元される試薬ならば何ら限定されないが、後述するように不斉還元を行う場合、ｔ−ブトキシアルミノヒドリドやジイソブチルアルミニウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシドを用いると優先的にエリスロ体のアルコールが得られる。
【００２２】
一般式（５）で表される化合物のチオールの脱保護と三重結合からトランス体の二重結合への還元を行うことにより一般式（６）で表される化合物が得られる。チオールの脱保護は、チオールを保護している保護基の脱離に適した方法であればいかなる方法でも行うことができるが、例えばＰ^２がベンジル基の場合、水素雰囲気下、溶媒中での接触還元、またはアルカリ金属―アンモニア還元が一般的に用いられる。また、三重結合からトランス体への二重結合への還元も通常の公知の還元方法を使用できる。アルカリ金属―アンモニアの条件下では、これら脱保護と還元を同時に行うことができる。その意味でアルカリ金属―アンモニアを用いるのが好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−７８℃から溶媒の還流温度である。
【００２３】
得られた式（６）の水酸基に保護基を導入することにより式（７）で表される化合物が得られる。例えば、水酸基とチオールを予め同時に保護し、続いてチオールの保護のみはずすことにより得てよい。保護する試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等のハロゲン化シリルおよびシリルスルホン酸エステル試薬が挙げられる。
【００２４】
使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール等の３級アミンが好ましく例示される。
【００２５】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒である。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００２６】
また、チオールの保護基のみをはずす試薬についても、その種類は何ら限定されず、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸、フッ化水素等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−７８℃から０℃である。この範囲において試薬との関係でチオールの保護基のみを効果的に脱離可能な還流温度を随時選択することができる。
【００２７】
式（７）で表される化合物に四臭化炭素存在下、２−ハロゲノエチルジアルキルホスファイトを反応させることにより式（８）で表される化合物が得られる。
２−ハロゲノエチルジアルキルホスファイトとしては２−クロロエチルジメチルホスファイト、２−ブロモエチルジメチルホスファイト等が挙げられる。
【００２８】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２９】
使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられるが、好ましくはピリジンであり、これは溶媒としても使用できる。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００３０】
式（８）で表される化合物の水酸基の保護基をはずすことにより式（９）で表される化合物が得られる。使用する試薬としては塩酸、硫酸等の鉱酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられるが好ましいのは塩酸である。使用する溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００３１】
式（９）で表される化合物の水酸基を保護することにより式（１０）で表される化合物が得られる。保護基としては、次の反応工程であるＰ^１の脱保護の際に外れない保護基であって、かつ、最終反応工程において保護された水酸基から加水分解で外れる保護基を選択しなければならず、例えばアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられ、好ましいのはアセチル基である。
【００３２】
使用する試薬としては、アセチルクロリド、ベンジルクロリド等のアシルクロリド、無水酢酸等の無水カルボン酸無水物が挙げられ、好ましいのは無水酢酸等の無水カルボン酸無水物である。
【００３３】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３４】
使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられるが、好ましくはピリジンであり、これは溶媒としても使用できる。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００３５】
式（１０）で表される化合物のアミノ基の脱保護、続いてアミド化することにより式（１１）で表される化合物が得られる。アミノ基の脱保護は常法により行うことができるが、例えばＰ^１がｔ−ブトキシカルボニル基の場合、トリフルオロ酢酸、希塩酸等が用いられる。続いてのアミド化において、用いられる試薬としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、ヘキサノイルクロリド、ベンゾイルクロリド等の炭素数１〜２０の環状または非環状アシルクロリドが挙げられる。酸クロリドの使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００３６】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００３７】
式（１１）で表される化合物にトリメチルアミンを反応させることにより式（１２）で表される化合物が得られる。使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度で好ましくは２５℃から６０℃である。
【００３８】
式（１２）で表される化合物の水酸基の脱保護およびリン酸エステルの加水分解を行うことにより式（１）で表されるスフィンゴミエリン類縁体が得られる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。使用する溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００３９】
また、光学活性なスフィンゴミエリン類縁体は、出発物質である上記スキーム１に記載の式（２）で表される化合物のカルボン酸に光学活性体を用い、加えて（４）から（５）の反応を不斉還元することで製造することができるが、この場合、スキーム１に記載の（４）から（５）の反応を実行する代わりに、下記のスキーム２に記載のルートで代替することで高光学純度の光学活性体を合成できる。
【００４０】
スキーム２
【化２３】

（式中、Ｒ^１、Ｐ^１、Ｐ^２は前記に同じ。Ｐ^５はアミノ保護基を表す。）
式（１４）において、Ｐ^５で好ましいのは、式（１５）から式（１６）へ変換する際、オキサゾリジノン環を形成するのに適切な保護基でなければならず、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましいのはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００４１】
式（１４）で表される化合物のケトンを不斉還元すると式（１５）で表される化合物が得られる。不斉還元剤として例えばリチウムトリｔ−ブトキシアルミノヒドリドやジイソブチルアルミニウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いると優先的にエリスロ体のアルコールが得られる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、−１００℃から２５℃で、好ましくは−７８℃から０℃である。
【００４２】
このケトンの不斉還元において、目的とするスレオ体またはエリスロ体を優先的に得ることができるが、スレオ体が目的物である場合に若干のエリスロ体が、また、エリスロ体が目的物である場合に若干のスレオ体がそれぞれ副生物として生じる。そこで、主生成物を高光学純度で得るために、分離のための下記の操作を行う。
【００４３】
式（１５）で表される化合物に塩基を作用させることにより、式（１６）で表されるオキサゾリジノン化合物が得られる。使用する塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物である。塩基の使用量は、基質に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００４４】
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは２５℃から５０℃である。
【００４５】
式（１６）で表される化合物のアミノ基を保護することにより一般式（１７）で表される化合物が得られる。アミノ基の保護基としては公知のアミノ基の保護基はいずれも使用できるが、好ましくはメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基等が挙げられるが、特に好ましいのはｔ−ブトキシカルボニル基である。使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール等の３級アミンが挙げられる。
【００４６】
この化合物をシリカゲル精製することにより高光学純度の式（１７）で表される化合物を得ることができる。精製方法はオープンカラム、薄層等、通常のクロマトグラフィであってよい。
【００４７】
一般式（１７）で表される化合物を加水分解することにより一般式（１８）で表される化合物が得られる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。塩基の使用量は、基質に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００４８】
使用する溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から２５℃である。
【００４９】
以後は上記スキーム１に記載の反応工程により、光学活性なスフィンゴミエリン類縁体を合成できる。
【００５０】
式（６ａ）で表される化合物はスキーム３のように合成される。
スキーム３
【化２４】

（式中、Ｒ^１およびＰ^１は前掲と同じ基を意味する。）
【００５１】
式（６）で表される化合物のアミノ基を脱保護することにより式（６ａ）で表される化合物が得られる。アミノ基の脱保護は常法により行うことができるが、例えばＰ^１がｔ−ブトキシカルボニル基の場合、トリフルオロ酢酸、希塩酸等が用いられる。
【００５２】
また、式（９ａ）で表される化合物はスキーム４のように合成される。
スキーム４
【化２５】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＰ^１は前掲と同じ基を意味する。Ｘはハロゲンを意味する。）
【００５３】
式（９）で表される化合物のアミノ基を脱保護することにより式（９ａ）で表される化合物が得られる。アミノ基の脱保護は常法により行うことができるが、例えばＰ^１がｔ−ブトキシカルボニル基の場合、トリフルオロ酢酸、希塩酸等が用いられる。
【００５４】
式（１１ａ）で表される化合物はスキーム５のように合成される。
スキーム５
【化２６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＰ^４は前掲と同じ基を意味する。Ｘはハロゲンを意味する。）
【００５５】
式（１１）で表される化合物の水酸基を脱保護することにより式（１１ａ）で表される化合物が得られる。使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。使用する溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
【００５６】
以下に実施例を示すが、これに限定されるものではない。
なお、実施例に記載の略記号の正式名称については、 ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦはそれぞれテトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【実施例１】
【００５７】
アミド体（１９）の合成
Ｂｏｃ−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイン（８．４３ ｇ， ２７．９７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１３５．３６ ｍＬ）溶液に０℃でヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０２ ｇ， ２９．７８ ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミド （６．１４ ｇ， ２９．７８ ｍｍｏｌ）を順次加えた。そのままの温度で１５分攪拌した後、室温に昇温して１時間攪拌した。この反応混合物にメトキシメチルアミン塩酸塩（２．９１ ｇ， ２９．７８ ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２３．５８ ｍＬ， １３５．３６ ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、沈殿物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ ２５％ ｔｏ ３３％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、アミド体（１９）（８．６４ ｇ， ９０．０％）を得た。
【化２７】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ７．２１ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・１７１．４， １５５．２， １３７．８， １２８．９， １２８．４， １２７．０， ７９．８， ６１．６， ４９．５， ３６．３， ３３．５， ２８．３；
ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３３２９， ２９３８， １７１１， １６５９， １２５０ ｃｍ^−１；
［・］ _Ｄ ^２２．５ −１７．１ （ｃ ＝ １．３２， ＣＨＣｌ_３）．
【００５８】
ケトン体（２０）の合成
アミド体（１９）（６．９２ ｇ， １９．５３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１２３．９６ ｍＬ）溶液に−４３℃で別途１−ヘプチン（６．９７ ｍＬ， ５３．１３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３．１３ ｍＬ）溶液とｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン（３３．２０ ｍＬ， ５３．１３ ｍｍｏｌ）溶液から調整したリチウムアセチリドを５５分間かけて滴下した。そのままの温度で１０分間攪拌後、ｐＨ７バッファーを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １１％ ｔｏ １４ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、ケトン体（２０）（６．１６ ｇ， ８１．０％）を得た。
【化２８】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ７．２２ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ − １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １８４．８， １５５．１， １３７．６， １２８．９， １２８．５， １２７．２， ９９．０， ８０．１， ７８．９， ６０．５， ３６．８， ３２．７， ３１．０， ２８．３， ２７．２， ２２．０， １９．１， １３．８； ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３３６０， ２９３０， ２２１４， １６９０， １３００， １２４８ ｃｍ^−１； ［・］ _Ｄ ^２２．５ −８．５ （ｃ ＝ ０．５１６， ＣＨＣｌ_３）．
【００５９】
オキサゾリジノン体（２１）
ケトン体（２０）（６．７７ｇ， １７．３７ ｍｍｏｌ）のエタノール （８６．８３ ｍＬ）溶液に−７８℃でリチウムトリｔ−ブトキシアルミノヒドリド（６．６２ ｇ， ２６．０５ ｍｍｏｌ） を加えた。そのままの温度で３０分間攪拌後、２Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １７％ ｔｏ ２０ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、アルコール体 （６．８０ｇ， ９６．０％）のジアステレオマー混合物（エリスロ：スレオ＝６：１）を得た。得られたアルコール体（６．２２ ｇ， １５．８９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （７９．４１ ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム （５７２ ｍｇ， ２３．８２ ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した後、５０℃に昇温した。そのままの温度で、２．５時間攪拌した後、室温へと冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、オキサゾリジノン体（２１）を得た。得られたオキサゾリジノン体（２１）は、精製することなく次の反応に使用した。
【化２９】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ７．２４ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １５７．７， １３７．７， １２８．７６， １２８．７０， １２７．４， ９２．７， ７１．９， ６９．９， ５４．２， ３６．７， ３３．７， ３０．９， ２７．８， ２２．０， １８．６， １３．９．
【００６０】
オキサゾリジノン体（２１）のＤＭＦ （７９．４１ ｍＬ）溶液に０℃でＤＭＡＰ （９７０ ｍｇ， ７．９４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （３．３２ ｍＬ， ２３．８２ ｍｍｏｌ）、ジｔ−ブトキシジカルボキシレート （５．２０ ｇ， ２３．８２ ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間攪拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １％ ｔｏ ５ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、Ｂｏｃ−オキサゾリジノン体（２２）（４．５６ ｇ， ６８．７％
ｆｏｒ ２ ｓｔｅｐｓ）を得た。
【化３０】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ７．２２ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １５０．６， １４９．４， １３８．０， １２９．０， １２８．５， １２７．２， ９４．０， ８４．４， ７１．５， ６７．６， ５７．７， ３７．５， ３２．０， ３１．０， ２８．０， ２７．７， ２２．１， １８．８， １３．９；
ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ２９３４， ２２４５， １８０４， １７２５， １２５６ ｃｍ^−１；［・］ _Ｄ ^２２．５ ５９．４ （ｃ ＝ ０．７２５， ＣＨＣｌ_３）．
【００６１】
アルコール体（２３）の合成
Ｂｏｃ−オキサゾリジノン体（２２）（４．５６ ｇ， １０．９１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ （５４．５７ ｍＬ）溶液に０℃で炭酸セシウム （３．５６ ｇ， １０．９１ ｍｍｏｌ） を加え、そのままの温度で５分間攪拌した。室温に昇温し、１時間攪拌した後、反応混合物に２Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １７％ ｔｏ ２５ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、アルコール体（２３） （４．５９ ｇ， １００％）を得た。
【化３１】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ７．２１ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ７．１ Ｈｚ，２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ − １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ
＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １５６．２， １３７．９， １２９．０， １２８．５， １２７．１， ８８．１， ８０．０， ６８．３， ６４．８， ５４．５， ３６．３， ３２．３， ３１．０， ２８．３， ２８．２， ２２．１， １８．６， １３．９； ＩＲ （ＫＢｒ ｄｉｓｋ） ３３３９， ２９３０， １６９０， １５２８， １２９６， １２５０ ｃｍ^−１； ［・］ _Ｄ ^２０．０ −３２．８ （ｃ ＝ ０．４８９， ＣＨＣｌ_３）．
【００６２】
チオール体（２４）の合成
リチウム （６５１ ｍｇ， ９３．８２ ｍｍｏｌ）の液体アンモニア （１７５．９１ ｍＬ）溶液に−７８℃でアルコール体（２３）（４．５９ ｇ， １１．７３ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ （５８．６４ ｍＬ） 溶液を滴下し、そのままの温度で５分間攪拌した。その後、３時間環流させた後、再び−７８℃に冷却し、塩化アンモニウムを加えた。室温に昇温し、液体アンモニアを留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １７％ ｔｏ ２５ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、チオール体（２４）（３．３１ ｇ， ９３．０％）を得た。
【化３２】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ５．７６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．６， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ６．８， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ７．６， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ９．０， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ − １．７１（ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １５６．０， １３４．９， １２８．５， ７９．８， ７３．９， ５６．１， ３２．２，３１．４， ２８．７， ２８．３， ２５．４， ２２．４， １４．０； ＩＲ （ＫＢｒ ｄｉｓｋ） ３３４７， ２９３０， １６８６， １５３０， １２９４， １２４８， １１６９ ｃｍ^−１； ［・］ _Ｄ ^２０．０ −８．３ （ｃ ＝ ０．１５２， ＣＨＣｌ_３）．
【００６３】
シリルエーテル体（２５）の合成
チオール体（２４） （３．１２ ｇ， １０．２７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５１．３３ ｍＬ）溶液に０℃でＤＭＡＰ （１．２５ ｇ， １０．２７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （５．０１ ｍＬ， ３５．９３ ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６４ ｇ， ３０．８０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。得られた残磋を精製することなく次の反応に利用した。得られた化合物のテトラヒドロフラン（２５．０ ｍＬ）溶液に−７８℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド （２．５６ ｇ， ９．７７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１５．７ ｍＬ）溶液を加え、５分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １％ ｔｏ ５ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、シリルエーテル体（２５）（４．３３ ｇ， ７９．３％）を得た。
【化３３】

ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３４３７， ３３６８， ２９３０， １７０３， １２５２， １０４７ ｃｍ^−１．
【００６４】
リン酸エステル体（２６）の合成
四臭化炭素 （５１７ ｍｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）のピリジン（２ ｍＬ）溶液に０℃で２−ブロモエチルジメチルホスファイト（６７７ ｍｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）とシリルエーテル体（２５）（３２６ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）のピリジン（１．９ ｍＬ）溶液を順次滴下し、そのままの温度で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、希釈した後、沈殿物をセライトろ過で除去した。ろ液に飽和硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ ２０％ ｔｏ ３３ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、リン酸エステル体（２６）（４８３ ｍｇ， １００％）を得た。
【化３４】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ５．６８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ５．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ４．２４ − ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．８２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．７， １３．７， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ３．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １３．４， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．９７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １３．７， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．９６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １３．７， １５．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４２ （ｓ， ９Ｈ／２）， １．４３７ （ｓ，９Ｈ／２）， １．２２ − １．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １５５．４， １３３．７， １２９．２， ７９．４， ７４．８ （１Ｃ／２）， ７４．７（１Ｃ／２）， ６６．３ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ６６．２ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ５６．１，５４．．１ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ １．７ Ｈｚ）， ５４．０ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ １．７ Ｈｚ）， ３２．１， ３１．３， ３０．７ （１Ｃ／２） （ｍ）， ３０．６ （１Ｃ／２） （ｍ）， ２９．２ （ｍ）， ２８．７， ２８．４， ２５．８， ２２．４， １８．１， １４．０， −４．３， −５．０；
ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３３２４， ２９３０， ２８５７， １７１３， １５２２， １２５４， １１７３， １０７８， １０４４， １０１５， ５６９ ｃｍ^−１；
［・］ _Ｄ ^２２．５ −１１．１ （ｃ ＝ １．０５２， ＣＨＣｌ_３）．
【００６５】
脱シリル体（２７）の合成
リン酸エステル体（２６）（３．５０ｇ， ５．６６ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ （５６．５７ ｍＬ）溶液に室温で２Ｎ 塩酸水溶液 （１１．３１ ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ ２０％ ｔｏ ５０ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、脱シリル体（２７） （２．６７ ｇ， ９３．６％）を得た。
【化３５】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ５．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．５６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ／２）， ３．５５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ／２）， ３．０３ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ，Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ／２）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ／２）， １．２３ − １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １５５．９， １３４．９， １２８．２， ７９．８， ７３．９， ６６．５４ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ６６．４９ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ５５．６， ５４．３４ （１Ｃ／２）， ５４．２９ （１Ｃ／２）， ３２．２， ３１．４ （ｍ）， ３１．３， ２９．１ （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ２８．７， ２８．３， ２２．４，
１４．０；
ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３３７２， ２９３０， ２８５７， １７１１， １５２２， １２４６， １１７１， １０１３， ５７７ ｃｍ^−１；
［・］ _Ｄ ^２２．５ −１６．３ （ｃ ＝ １．０６３， ＣＨＣｌ_３）．
【００６６】
アセチル体（２８）の合成
脱シリル体（２７） （１．２３ ｇ， ２．２４ ｍｍｏｌ）のピリジン（１１．２２ ｍＬ）溶液に０℃で無水酢酸（４．４９ ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸銅水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ ２０％ ｔｏ ５０ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、アセチル体（２８）（１．２０ ｇ， ９７．６％）を得た。
【化３６】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ５．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ５．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ５．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ４．２９ − ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ３Ｈ／２），３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １３．４， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １３．４， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ／２）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ − １．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １６９．８， １５５．３， １３７．５， １２３．６， ７９．７， ７５．５ （１Ｃ／２）， ７５．３ （１Ｃ／２）， ６６．５ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ６６．４ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ５４．３ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ５４．２ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ５３．５， ３２．３， ３１．５ （１Ｃ／２） （ｍ）， ３１．４ （１Ｃ／２） （ｍ）， ３１．３， ２９．２３ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ２９．１７ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ２８．４， ２８．３， ２２．４， ２１．１， １３．９； ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３３１４， ２９３０， １７１３， １５２４， １２３６， １１７１， １０１７， ５７３ ｃｍ^−１；
［・］ _Ｄ ^２２．５ −２．０ （ｃ ＝ ０．８８７， ＣＨＣｌ_３）．
【００６７】
アシル体（２９）の合成
アセチル体（２８）（２３９ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （２．１９ ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸 （０．８８ ｍＬ）を加えた。そのままの温度で３時間攪拌後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に０℃で移した。反応混合物中にヘキサノイルクロリド（０．１２ ｍＬ， ０．８８ ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ ２５％ ｔｏ ６７ ％ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）により分離・精製し、アシル体（２９）（２１０ ｍｇ， ８８．２％）を得た。
【化３７】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） ・ ６．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ６．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ５．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ７．３， １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １．２２， ７．３， １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ４．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ３Ｈ／２）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ／２）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ／２）， ３．１０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １３．９， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ３．１０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １３．９， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １３．９， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １３．９， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ／２）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ − １．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １７３．２， １６９．８， １３７．３１ （１Ｃ／２）， １３７．２８ （１Ｃ／２）， １２３．８， ７５．２ （１Ｃ／２）， ７５．１ （１Ｃ／２）， ６６．７ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６６．６ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ５４．５ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ５４．４ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ５２．０２ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ５１．９９ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３６．６５ ，３６．６１， ３２．２， ３１．３４， ３１．３１， ３０．８ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ３０．７ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ２９．２ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ２９．０ （１Ｃ／２） （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ２８．５， ２５．３， ２２．３９， ２２．３６， ２１．１， １４．０， １３．９； ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３３０１， ２９３０， ２８５９， １７４２， １６５５， １５４３， １２３３， １０１５， ５７３ ｃｍ^−１；
［・］ _Ｄ ^２２．５ −１４．４ （ｃ ＝ ０．８８７， ＣＨＣｌ_３）．
【００６８】
ブロモ置換体（３０）の合成
封管中、アシル体（２９） （１．１４ ｇ， ２．０９ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．８６ ｍＬ）溶液に−７８ ℃でトリメチルアミンを加え、６０℃に昇温した。このままの温度で２日間攪拌した後、室温に冷却し、トリメチルアミンを留去した。メタノールを加え、希釈した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １３％ ｍｅｔｈａｎｏｌ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｔｏ ４．３％ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ２６．６％ ｍｅｔｈａｎｏｌ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）により分離・精製し、ブロモ置換体（３０）（１．０６ ｇ， １００％）を得た。
【化３８】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） ・ ８．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １．２２， ８．１， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ６．３， １４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ６．３， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝４．４， １３．７， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １３．７， １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ − １．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １７６．５， １７１．９， １３８．６， １２４．９， ７７．３， ６７．５ （ｍ）， ６０．４ （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ５４．８０， ５４．７７， ５４．７， ５３．４， ３７．２， ３３．４， ３２．５３， ３２．４６， ３２．１ （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ２９．８， ２６．９， ２３．５３， ２３．４７， ２１．２， １４．４， １４．３； ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３４２６， ２９３４， １７３０， １６４９， １５４５， １２３６， １０７３ ｃｍ^−１； ［・］ _Ｄ ^２２．５ −５．２ （ｃ ＝ ０．９４８， ＣＨ_３ＯＨ）．
【００６９】
スフィンゴミエリン類縁体（３１）の合成
ブロモ置換体（３０）（８５７ ｍｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ （１６．８５ ｍＬ）溶液に室温１Ｎ 水酸化カリウク水溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ 塩酸水溶液を加え中和した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｆｒｏｍ １３％ ｍｅｔｈａｎｏｌ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ｔｏ ４．３％ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ２６．６％ ｍｅｔｈａｎｏｌ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）により分離・精製し、Ｓ−Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ （７８１ ｍｇ， ９９．４％）を得た。この化合物を逆相ＨＰＬＣ （Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ８−５， ２５０＊１０， ）を用いて精製しスフィンゴミエリン類縁体（３１）（６０２ ｍｇ， ７６．６％）を得た。
【化３９】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） ・ ５．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍｄｄ， Ｊ＝ ７．１， １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ６．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １２．２， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １３．７， １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ − １．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ） ・ １７６．２， １３４．９， １３０．８， ７５．１， ６７．５ （ｍ）， ６０．５ （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ５６．１ （Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ５４．７８， ５４．７５， ５４．７， ４９．０， ４９．４， ４９．２， ４９．０， ４８．８， ４８．６， ４８．４， ３７．３， ３３．４， ３２．６ （３Ｃ）， ３０．０， ２６．９， ２３．６， ２３．５， １４．４， １４．３；
ＩＲ （ＮａＣｌ ｎｅａｔ） ３４１８， ２９２８， １６４０， １５４７， １２２９， １０７３ ｃｍ^−１； ［・］ _Ｄ ^２３．０ −９．２ （ｃ ＝ ０．５４６， ＣＨ_３ＯＨ）．[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel sphingomyelin analog which acts on a catalytic site of a sphingomyelinase which is a phospholipid hydrolyzing enzyme and is expected to be a substance which competitively inhibits a substrate, and a method for producing the same.
[0002]
2. Description of the Related Art
Sphingomyelinase is an enzyme that hydrolyzes the phosphate portion of sphingomyelin, and sphingomyelin is decomposed into ceramide and phosphocholine by this action. Ceramide, a metabolite, functions as a signaling factor for cell differentiation and apoptotic derivatives, and sphingosine has been shown to inhibit the enzyme activity of protein kinase C. In addition, sphingomyelin and other sphingolipids are thought to play an important role in cell functions such as proliferation, differentiation and apoptosis as second messengers. Is desired.
[0003]
Although the primary structure of sphingomyelinase has been elucidated in only a few of many types, the details of its higher-order structure and hydrolysis mechanism have not been elucidated. It is desired to develop a potential material, and it is also desired that it be inexpensive and mass-synthesized.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have succeeded in synthesizing a novel sphingomyelin analog represented by the following formula (1).
Further, they have found that the sphingomyelin analog of the present invention can be efficiently synthesized using a cysteine derivative represented by the formula (2), for example, Nt-butoxycarbonyl-S-benzylcysteine as a raw material.
[0005]
By the way, when synthesizing an optically active compound, it is important that the operation is simple, the yield is good, and the optical purity is kept high. As a production method that meets such demands, there is a method of synthesizing a chiral intermediate that is easily converted into chemicals, and producing the desired product via this compound. The important point in this method is that the chiral intermediate is easy to handle in terms of operation, and is inexpensive and available in large quantities. The compound according to the present invention often exists as an optical isomer, and the method of the present invention also satisfies these needs.
[0006]
That is, the present invention provides a sphingomyelin analog which is expected to be a substance which acts on a catalytic site of a sphingomyelinase which is a phospholipid hydrolase and competitively inhibits a substrate, and a method for producing the sphingomyelin, particularly an efficient production method. Is to provide a law.
Embedded image

(Where R¹And R²Is the same or different and is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group substituted with 1 to 6 carbon atoms. P¹, P²Means the same group as described above. )
[0007]
R above¹Specific examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms among the groups represented by include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, heptyl group, octyl group, decyl group, undecyl group, tridecyl group And preferred groups are a pentyl group and a tridecyl group.
[0008]
R above¹Among the groups represented by, specific examples of the aryl group include a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 4-ethoxyphenyl group, and a preferred group is a phenyl group.
[0009]
R above¹Among the groups represented by, specific examples of the aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a benzyl group and a 1-phenethyl group, and a preferred group is a benzyl group.
[0010]
R above²Among the groups represented by the following, specific examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, an undecyl group, and a heptadecyl group. Preferred groups are a pentyl group and a heptadecyl group.
[0011]
R above²Among the groups represented by, specific examples of the aryl group include a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 4-ethoxyphenyl group, and a preferred group is a phenyl group.
[0012]
R above²Among the groups represented by, specific examples of the aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a benzyl group and a 1-phenethyl group, and a preferred group is a benzyl group.
[0013]
Preferred compounds among the compounds of the present invention represented by the general formula (1) are R¹Is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl, tridecyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, benzyl, In the 1-phenethyl group, R²Is a compound which is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, an undecyl group, a heptadecyl group, a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, or a 4-ethoxyphenyl group. is there.
[0014]
Particularly preferred compounds are R¹Is a pentyl group, a tridecyl group, a phenyl group, a benzyl group;²Is a pentyl group or a heptadecyl group. R¹, R²Are most preferably pentyl groups.
[0015]
The present invention also relates to a method for producing the compound of the above formula (1).
The method for producing the compound (1) of the present invention will be described in detail below.
The manufacturing process is shown in the following Scheme 1.
[0016]
Scheme 1
Embedded image

(In the above formula, R³Represents an alkyl group, and P¹Represents an amino protecting group;²Is a thiol protecting group, P³, P⁴Represents a hydroxyl-protecting group;¹, R²Is the same as above. X means halogen. )
[0017]
The compound represented by the formula (3) can be obtained by amidating the carboxylic acid of the compound represented by the formula (2).
P¹Is not limited as long as it is a known amino group-protecting group. Examples thereof include a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 1-adamantyloxycarbonyl group and the like, and a t-butoxycarbonyl group is preferable.
[0018]
The amine used is not limited as long as it reacts with the carboxylic acid, but methoxymethylamine is preferred. In this case, a mineral salt of a primary or secondary amine may be used in combination with a tertiary amine for convenience of handling. The amine is used in an amount of 1 to 2 equivalents to the substrate, preferably 1 to 1.1 equivalents. As a reagent for coupling, a reagent generally used for amide synthesis such as 1-hydroxybenzotriazole / dicyclohexylcarbodiimide can be used. Examples of the solvent used include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether and the like. Examples include ether solvents and mixed solvents thereof. The reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C. to 25 ° C.
[0019]
A compound represented by the general formula (4) is obtained by reacting the compound represented by the formula (13) with a compound represented by the formula (3) by reacting a base with the compound represented by the formula (13) to produce an acetylide anion. Examples of the base used for generating an anion include alkali or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkyl lithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium and t-butyllithium; and lithium diisopropylamide. Lithium amides such as lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and alkali metal disilazides such as lithium hexamethyldisilazide. Preferably it is n-butyl lithium. The amount of the base used is 1 to 1.5 equivalents, preferably 1 equivalent, based on the substrate.
[0020]
Examples of the solvent used include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether and the like. Examples include ether solvents and mixed solvents thereof. The reaction temperature ranges from -100 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from -50 ° C to 25 ° C.
[0021]
Reduction of the ketone of the compound represented by the formula (4) yields a compound represented by the formula (5). The reducing agent is not particularly limited as long as it is a reagent that can reduce ketones such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride to alcohols. However, in the case of performing asymmetric reduction as described later, t-butoxyaluminohydride and diisobutylaluminum 2,6 When -di-tert-butyl-4-methylphenoxide is used, an erythro alcohol is preferentially obtained.
[0022]
The compound represented by the general formula (6) can be obtained by deprotecting the thiol of the compound represented by the general formula (5) and reducing the triple bond to the double bond of the trans form. The thiol can be deprotected by any method suitable for elimination of the protecting group protecting the thiol.²When is a benzyl group, catalytic reduction in a solvent under a hydrogen atmosphere, or alkali metal-ammonia reduction is generally used. Further, the reduction from the triple bond to the double bond to the trans form can also be performed by a commonly known reduction method. Under conditions of alkali metal-ammonia, these deprotection and reduction can be performed simultaneously. In that sense, it is preferable to use an alkali metal-ammonia. Examples of the alkali metal include lithium, sodium, and potassium. The reaction temperature is from −100 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0023]
The compound represented by the formula (7) is obtained by introducing a protecting group into the hydroxyl group of the obtained formula (6). For example, it may be obtained by previously protecting a hydroxyl group and a thiol simultaneously and then removing only the protection of the thiol. Examples of reagents to be protected include silyl halide and silyl sulfonic acid ester reagents such as trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate and triethylsilyltrifluoromethanesulfonate.
[0024]
Preferred examples of the base to be used include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and imidazole.
[0025]
Examples of the solvent to be used include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme diethylene glycol monomethyl ether; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile; dichloromethane; Examples thereof include a halogen-based solvent such as dichloroethane, and a mixed solvent thereof, and an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide is preferable. The reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C. to 25 ° C.
[0026]
Also, the type of the reagent that removes only the thiol protecting group is not particularly limited, and examples thereof include tetrabutylammonium fluoride, acetic acid, and hydrogen fluoride. The reaction temperature is from -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from -78 ° C to 0 ° C. Within this range, the reflux temperature at which only the thiol protecting group can be effectively eliminated can be selected as needed in relation to the reagent.
[0027]
A compound represented by the formula (8) is obtained by reacting a compound represented by the formula (7) with 2-halogenoethyldialkyl phosphite in the presence of carbon tetrabromide.
Examples of the 2-halogenoethyl dialkyl phosphite include 2-chloroethyl dimethyl phosphite, 2-bromoethyl dimethyl phosphite and the like.
[0028]
Examples of the solvent to be used include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme diethylene glycol monomethyl ether; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile; dichloromethane; Examples thereof include halogen-based solvents such as dichloroethane and the like, and mixed solvents thereof.
[0029]
Examples of the base used include tertiary amines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, picoline, lutidine, collidine, and 4-N, N-dimethylaminopyridine. But preferably pyridine, which can also be used as a solvent. The reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to 25 ° C.
[0030]
The compound represented by the formula (9) is obtained by removing the hydroxyl-protecting group of the compound represented by the formula (8). As the reagent to be used, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, tetrabutylammonium fluoride and the like can be mentioned, but hydrochloric acid is preferred. Examples of the solvent to be used include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme and triglyme diethylene glycol monomethyl ether. The reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to 25 ° C.
[0031]
The compound represented by the formula (10) can be obtained by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (9). As the protecting group, the following reaction step, P¹A protecting group that does not come off during the deprotection of, and that must be removed by hydrolysis from the protected hydroxyl group in the final reaction step, such as an acetyl group, a benzoyl group, and the like; Preferred is an acetyl group.
[0032]
Examples of the reagent used include acyl chlorides such as acetyl chloride and benzyl chloride, and carboxylic anhydrides such as acetic anhydride. Preferred are carboxylic anhydrides such as acetic anhydride.
[0033]
Examples of the solvent to be used include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme diethylene glycol monomethyl ether; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile; dichloromethane; Examples thereof include halogen-based solvents such as dichloroethane and the like, and mixed solvents thereof.
[0034]
Examples of the base to be used include tertiary amines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, picoline, lutidine, collidine, and 4-N, N-dimethylaminopyridine. But preferably pyridine, which can also be used as a solvent. The reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to 25 ° C.
[0035]
Deprotection of the amino group of the compound represented by the formula (10) followed by amidation gives a compound represented by the formula (11). Deprotection of the amino group can be carried out by a conventional method.¹Is a t-butoxycarbonyl group, trifluoroacetic acid, dilute hydrochloric acid or the like is used. In the subsequent amidation, examples of the reagent used include a cyclic or acyclic acyl chloride having 1 to 20 carbon atoms such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, valeryl chloride, hexanoyl chloride, and benzoyl chloride. . The amount of the acid chloride to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, based on the substrate.
[0036]
Examples of the solvent to be used include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme diethylene glycol monomethyl ether; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile; dichloromethane; Examples thereof include a halogen-based solvent such as dichloroethane, an aqueous medium, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C. to 25 ° C.
[0037]
The compound represented by the formula (12) is obtained by reacting the compound represented by the formula (11) with trimethylamine. Examples of the solvent to be used include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme diethylene glycol monomethyl ether, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, dichloromethane, 1,2- Examples thereof include a halogen-based solvent such as dichloroethane, an aqueous medium, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is from -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 25 ° C to 60 ° C.
[0038]
The sphingomyelin analog represented by the formula (1) is obtained by deprotecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (12) and hydrolyzing the phosphate ester.
Examples of the base used include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate, and alkali metals or alkaline earths such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide. Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide are preferred. Examples of the solvent to be used include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme and triglyme diethylene glycol monomethyl ether. The reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C. to 25 ° C.
[0039]
The optically active sphingomyelin analog is obtained by adding an optically active isomer to the carboxylic acid of the compound represented by the formula (2) described in the above-mentioned scheme 1 as a starting material, and adding (4) to (5). It can be produced by asymmetric reduction of the reaction. In this case, instead of carrying out the reactions (4) to (5) described in Scheme 1, use the route described in Scheme 2 below. Can synthesize an optically active substance of high optical purity.
[0040]
Scheme 2
Embedded image

(Where R¹, P¹, P²Is the same as above. P⁵Represents an amino protecting group. )
In equation (14), P⁵Is preferably a protective group suitable for forming an oxazolidinone ring when converting from the formula (15) to the formula (16), for example, a t-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group; Particularly preferred is a t-butoxycarbonyl group.
[0041]
When the ketone of the compound represented by the formula (14) is asymmetrically reduced, a compound represented by the formula (15) is obtained. When, for example, lithium tri-t-butoxyaluminohydride, diisobutylaluminum 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenoxide or diisobutylaluminum hydride is used as the asymmetric reducing agent, an erythro alcohol is preferentially obtained. Examples of the reaction solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diglyme, triglyme, and diethylene glycol monomethyl ether; alcohol solvents such as methanol and ethanol; and mixed solvents thereof. And the like. The reaction temperature is from -100 ° C to 25 ° C, preferably from -78 ° C to 0 ° C.
[0042]
In the asymmetric reduction of this ketone, the desired threo-form or erythro-form can be obtained preferentially, but if the threo-form is the desired product, some erythro-forms and the erythro-form is the desired product In some cases, some threo forms are produced as by-products. Therefore, the following operation for separation is performed in order to obtain the main product with high optical purity.
[0043]
An oxazolidinone compound represented by the formula (16) is obtained by reacting a compound represented by the formula (15) with a base. As the base to be used, sodium hydride, alkali or alkaline earth metal hydride such as potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as cesium carbonate, sodium hydroxide, Examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as potassium hydroxide, calcium hydroxide, and barium hydroxide, and preferably alkali metal such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and barium hydroxide. Alternatively, an alkaline earth metal hydroxide may be mentioned, and an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride is preferable. The amount of the base to be used is 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to the substrate.
[0044]
Examples of the solvent used include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether and the like. Examples include ether solvents and mixed solvents thereof. The reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 25 ° C to 50 ° C.
[0045]
The compound represented by the general formula (17) can be obtained by protecting the amino group of the compound represented by the formula (16). As the amino group-protecting group, any known amino group-protecting group can be used, but preferably a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, A benzyl group and the like are mentioned, and a particularly preferred example is a t-butoxycarbonyl group. Examples of the base used include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and imidazole.
[0046]
By purifying this compound with silica gel, a compound represented by the formula (17) having high optical purity can be obtained. The purification method may be ordinary chromatography such as an open column or a thin layer.
[0047]
The compound represented by the general formula (18) is obtained by hydrolyzing the compound represented by the general formula (17).
Examples of the base used include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate, and alkali metals or alkaline earths such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide. Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and hydroxide are preferred. Alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as barium. The amount of the base to be used is 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to the substrate.
[0048]
Examples of the solvent used include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. , Ether solvents such as diglyme and triglyme diethylene glycol monomethyl ether, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane And the like, an aqueous medium, a mixed solvent thereof and the like. The reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C. to 25 ° C.
[0049]
Thereafter, an optically active sphingomyelin analog can be synthesized by the reaction steps described in the above scheme 1.
[0050]
The compound represented by the formula (6a) is synthesized as shown in Scheme 3.
Scheme 3
Embedded image

(Where R¹And P¹Means the same group as described above. )
[0051]
The compound represented by the formula (6a) is obtained by deprotecting the amino group of the compound represented by the formula (6). Deprotection of the amino group can be carried out by a conventional method.¹Is a t-butoxycarbonyl group, trifluoroacetic acid, dilute hydrochloric acid or the like is used.
[0052]
The compound represented by the formula (9a) is synthesized as shown in Scheme 4.
Scheme 4
Embedded image

(Where R¹, R³And P¹Means the same group as described above. X means halogen. )
[0053]
The compound represented by the formula (9a) is obtained by deprotecting the amino group of the compound represented by the formula (9). Deprotection of the amino group can be carried out by a conventional method.¹Is a t-butoxycarbonyl group, trifluoroacetic acid, dilute hydrochloric acid or the like is used.
[0054]
The compound represented by the formula (11a) is synthesized as shown in Scheme 5.
Scheme 5
Embedded image

(Where R¹, R², R³And P⁴Means the same group as described above. X means halogen. )
[0055]
The compound represented by the formula (11a) is obtained by deprotecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (11). Examples of the base used include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate, and alkali metals or alkaline earths such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide. Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide are preferred. Examples of the solvent to be used include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme and triglyme diethylene glycol monomethyl ether.
[0056]
Examples will be shown below, but the present invention is not limited to these examples.
In addition, about the formal name of the abbreviation symbol described in an Example, THF, MeOH, DMAP, and DMF mean tetrahydrofuran, methanol, N, N-dimethylaminopyridine, and N, N-dimethylformamide, respectively.
Embodiment 1
[0057]
Synthesis of amide (19)
Hydroxybenzotriazole (4.02 g, 29.78 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide were added to a solution of Boc-S-benzyl-L-cysteine (8.43 g, 27.97 mmol) in THF (135.36 mL) at 0 ° C. (6.14 g, 29.78 mmol) were added sequentially. After stirring at the same temperature for 15 minutes, the mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. Methoxymethylamine hydrochloride (2.91 g, 29.78 mmol) and diisopropylethylamine (23.58 mL, 135.36 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered through celite to remove a precipitate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica chromatography (from 25% to 33% ethyl acetate in hexane) to obtain an amide (19) (8.64 g, 90.0%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.21-7.34 (m, 5H), 5.33 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 3.74 (s , 2H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 5.9, 13.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 171.4, 155.2, 137.8, 128.9, 128.4, 127.0, 79.8, 61.6, 49.5, 36.3, 33.5, 28 .3;
IR (NaCl neat) 3329, 2938, 1711, 1659, 1250 cm^-1;
[・]_D ^22.5  -17.1 (c = 1.32, CHCl₃).
[0058]
Synthesis of ketone body (20)
A solution of the amide compound (19) (6.92 g, 19.53 mmol) in THF (123.96 mL) at -43 ° C was separately added with 1-heptin (6.97 mL, 53.13 mmol) in THF (53.13 mmol). 13 mL) solution and lithium acetylide prepared from a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (33.20 mL, 53.13 mmol) were added dropwise over 55 minutes. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a pH 7 buffer was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 11% to 14% ethyl acetate in hexane) to obtain a ketone compound (20) (6.16 g, 81.0%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.22-7.35 (m, 5H), 5.40 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H), 2.35 (t, J) = 7.1 Hz, 2H), 1.49-1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.41 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H);^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) · 184.8, 155.1, 137.6, 128.9, 128.5, 127.2, 99.0, 80.1, 78.9, 60.5, 36.8, 32 0.7, 31.0, 28.3, 27.2, 22.0, 19.1, 13.8; IR (NaCl neat) 3360, 2930, 2214, 1690, 1300, 1248 cm^-1;_D ^22.5  −8.5 (c = 0.516, CHCl₃).
[0059]
Oxazolidinone (21)
To a solution of the ketone body (20) (6.77 g, 17.37 mmol) in ethanol (86.83 mL) was added lithium tri-t-butoxyaluminohydride (6.62 g, 26.05 mmol) at -78 ° C. . After stirring at the same temperature for 30 minutes, a 2N HCl solution was added, the mixture was heated to room temperature, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 17% to 20% ethyl acetate in hexane) to obtain a diastereomer mixture (erythro: threo = 6: 1) of an alcohol compound (6.80 g, 96.0%). Obtained. Sodium hydride (572 mg, 23.82 mmol) was added to a solution of the obtained alcohol compound (6.22 g, 15.89 mmol) in THF (79.41 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 minutes. The temperature was raised to 50 ° C. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, the mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain an oxazolidinone compound (21). The obtained oxazolidinone compound (21) was used for the next reaction without purification.
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.24-7.35 (m, 5H), 5.91 (brs, 1H), 5.23 (td, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 3. 77 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 9.0, 13. 9 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 2.0, 7.1 Hz, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 4H) ), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 157.7, 137.7, 128.76, 128.70, 127.4, 92.7, 71.9, 69.9, 54.2, 36.7, 33.7, 30 .9, 27.8, 22.0, 18.6, 13.9.
[0060]
DMAP (970 mg, 7.94 mmol), triethylamine (3.32 mL, 23.82 mmol), dit-butoxydicarboxylate (0.degree. C.) in a solution of the oxazolidinone compound (21) in DMF (79.41 mL) at 0.degree. 5.20 g, 23.82 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred for 10 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 1% to 5% ethyl acetate in hexane), and the Boc-oxazolidinone compound (22) (4.56 g, 68.7%).
for 2 steps).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.22-7.35 (m, 5H), 5.24 (td, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 3.2, 7.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 7. 6, 14.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 2.9, 14.2 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.28-1.39 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ;^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 150.6, 149.4, 138.0, 129.0, 128.5, 127.2, 94.0, 84.4, 71.5, 67.6, 57.7, 37 .5, 32.0, 31.0, 28.0, 27.7, 22.1, 18.8, 13.9;
IR (NaCl neat) 2934, 2245, 1804, 1725, 1256 cm^-1; [・]_D ^22.5  59.4 (c = 0.725, CHCl₃).
[0061]
Synthesis of alcohol (23)
Cesium carbonate (3.56 g, 10.91 mmol) was added to a solution of the Boc-oxazolidinone (22) (4.56 g, 10.91 mmol) in MeOH (54.57 mL) at 0 ° C., and the temperature was maintained as it was. For 5 minutes. After warming to room temperature and stirring for 1 hour, a 2N HCl solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 17% to 25% ethyl acetate in hexane) to obtain an alcohol (23) (4.59 g, 100%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.21-7.35 (m, 5H), 4.85 (brs, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.75 ( s, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.65 (dd, J = 5.9, 13.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 7.8, 13.9). Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 2.0, 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.25 -1.37 (m, 4H), 0.89 (t, J
= 7.1 Hz, 3H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) · 156.2, 137.9, 129.0, 128.5, 127.1, 88.1, 80.0, 68.3, 64.8, 54.5, 36.3, 32 3,31.0, 28.3, 28.2, 22.1, 18.6, 13.9; IR (KBr disk) 3339, 2930, 1690, 1528, 1296, 1250 cm^-1;_D ^20.0  −32.8 (c = 0.489, CHCl₃).
[0062]
Synthesis of thiol form (24)
A solution of the alcohol (23) (4.59 g, 11.73 mmol) in THF (58.64 mL) was added to a solution of lithium (651 mg, 93.82 mmol) in liquid ammonia (175.91 mL) at -78 ° C. Was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. Then, after refluxing for 3 hours, the mixture was cooled again to -78 ° C, and ammonium chloride was added. After the temperature was raised to room temperature and liquid ammonia was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 17% to 25% ethyl acetate in hexane) to obtain a thiol compound (24) (3.31 g, 93.0%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 5.76 (dtd, J = 1.0, 6.6, 15.4 Hz, 1H), 5.48 (tdd, J = 1.5, 6.8, 15.4 Hz, 1H), 4.91 (brs, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 6.6, 7.6, 13.9). Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 4.6, 9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.41 (brs, 1H), 2.05 (dt, J = 6.8). , 7.1 Hz, 2H), 1.23-1.71 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H);^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) ・ 156.0, 134.9, 128.5, 79.8, 73.9, 56.1, 32.2, 31.4, 28.7, 28.3, 25.4, 22 .4, 14.0; IR (KBr disk) 3347, 2930, 1686, 1530, 1294, 1248, 1169 cm^-1;_D ^20.0  −8.3 (c = 0.152, CHCl₃).
[0063]
Synthesis of silyl ether compound (25)
DMAP (1.25 g, 10.27 mmol), triethylamine (5.01 mL, 35) were added to a solution of the thiol compound (24) (3.12 g, 10.27 mmol) in DMF (51.33 mL) at 0 ° C. .93 mmol) and t-butyldimethylsilyl chloride (4.64 g, 30.80 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ice was added to the reaction mixture, which was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained remnants were used for the next reaction without purification. To a solution of the obtained compound in tetrahydrofuran (25.0 mL) was added a solution of tetrabutylammonium fluoride (2.56 g, 9.77 mmol) in THF (15.7 mL) at -78 ° C, and the mixture was stirred for 5 minutes. . A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 1% to 5% ethyl acetate in hexane) to obtain a silyl ether compound (25) (4.33 g, 79.3%).
Embedded image

IR (NaCl neat) 3437, 3368, 2930, 1703, 1252, 1047 cm^-1.
[0064]
Synthesis of phosphoric ester (26)
Carbon tetrabromide (517 mg, 3.12 mmol) in pyridine (2 mL) at 0 ° C. was treated with 2-bromoethyldimethylphosphite (677 mg, 3.12 mmol) and the silyl ether compound (25) (326 mg, 0.78). mmol) in pyridine (1.9 mL) was sequentially added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After adding ethyl acetate to the reaction mixture and diluting, the precipitate was removed by celite filtration. A saturated aqueous solution of copper sulfate was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 20% to 33% ethyl acetate in hexane) to obtain a phosphoric ester (26) (483 mg, 100%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 5.68 (td, J = 6.8, 15.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 6.3, 15.4 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 8.5 Hz, 1H / 2), 5.06 (br d, J = 8.9 Hz, 1H / 2), 4.24-4.44 (m, 3H), 3.828 ( d, J = 12.9 Hz, 3H / 2), 3.827 (d, J = 12.9 Hz, 3H / 2), 3.72 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6) 3.3 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J = 3.7, 13.7, 15.6 Hz, 1H / 2), 3.10 (ddd, J = 3.7, 13.4, 15) .6 Hz, 1H / 2), 2.973 (ddd, J = 9) .8, 13.7, 15.6 Hz, 1H / 2), 2.968 (ddd, J = 9.8, 13.7, 15.6 Hz, 1H / 2), 2.03 (dt, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.442 (s, 9H / 2), 1.437 (s, 9H / 2), 1.22-1.40 (m, 6H), 0. 93 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 155.4, 133.7, 129.2, 79.4, 74.8 (1C / 2), 74.7 (1C / 2), 66.3 (1C / 2) (J_CP  = 4.1 Hz), 66.2 (1C / 2) (J_CP  = 5.8 Hz), 56.1, 54. . 1 (1C / 2) (J_CP  = 1.7 Hz), 54.0 (1C / 2) (J_CP  = 1.7 Hz), 32.1, 31.3, 30.7 (1C / 2) (m), 30.6 (1C / 2) (m), 29.2 (m), 28.7, 28.4, 25.8, 22.4, 18.1, 14.0, -4.3, -5.0;
IR (NaCl neat) 3324, 2930, 2857, 1713, 1522, 1254, 1173, 1078, 1044, 1015, 569 cm^-1;
[・]_D ^22.5  -11.1 (c = 1.052, CHCl₃).
[0065]
Synthesis of desilyl compound (27)
To a solution of the phosphoric ester (26) (3.50 g, 5.66 mmol) in MeOH (56.57 mL) was added 2N aqueous hydrochloric acid (11.31 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 20% to 50% ethyl acetate in hexane) to obtain a desilylated compound (27) (2.67 g, 93.6%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) • 5.76 (td, J = 7.8, 15.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 6.8, 15.4 Hz, 1H), 5.16 (m , 1H), 4.29-4.45 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 3H / 2), 3.83 (d, J = 12.7 Hz, 3H / 2), 3.563 (t, J = 6.3 Hz, 2H / 2), 3.559 (t, J = 6.3 Hz, 2H / 2), 3. 03-3.21 (m, 2H), 2.05 (dt, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H / 2), 1.44 (s, 9H / 2), 1.23-1.42 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) ・ 155.9, 134.9, 128.2, 79.8, 73.9, 66.54 (1C / 2) (J_CP  = 5.0 Hz), 66.49 (1C / 2) (J_CP  = 5.0 Hz), 55.6, 54.34 (1C / 2), 54.29 (1C / 2), 32.2, 31.4 (m), 31.3, 29.1 (J_CP  = 8.3 Hz), 28.7, 28.3, 22.4,
14.0;
IR (NaCl neat) 3372, 2930, 2857, 1711, 1522, 1246, 1171, 1013, 577 cm^-1;
[・]_D ^22.5  -16.3 (c = 1.063, CHCl₃).
[0066]
Synthesis of acetyl form (28)
Acetic anhydride (4.49 mL) was added to a solution of the desilyl compound (27) (1.23 g, 2.24 mmol) in pyridine (11.22 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours. A saturated aqueous solution of copper sulfate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 20% to 50% ethyl acetate in hexane) to obtain an acetyl form (28) (1.20 g, 97.6%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 5.80 (td, J = 7.1, 15.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 7.3, 15.4 Hz, 1H), 5.30 (dd) , J = 6.8, 6.8 Hz, 1H / 2), 5.28 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H / 2), 5.02 (brd, J = 10. 7 Hz, 1H / 2), 5.00 (brd, J = 11.2 Hz, 1H / 2), 4.29-4.43 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3 .84 (d, J = 12.9 Hz, 3H / 2), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 3H / 2), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.10 (dd, J = 14.4, 14.6 Hz, 1H / 2 , 3.09 (dd, J = 14.4, 14.6 Hz, 1H / 2), 2.94 (ddd, J = 9.5, 13.4, 16.4 Hz, 1H / 2), 2 .93 (dd, J = 9.5, 13.4, 16.4 Hz, 1H / 2), 2.07 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.45 (S, 9H / 2), 1.44 (s, 9H), 1.23-1.44 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 169.8, 155.3, 137.5, 123.6, 79.7, 75.5 (1C / 2), 75.3 (1C / 2), 66.5 (1C / 2) ) (J_CP  = 5.8 Hz), 66.4 (1C / 2) (J_CP  = 5.8 Hz), 54.3 (1C / 2) (J_CP  = 4.1 Hz), 54.2 (1C / 2) (J_CP  = 4.1 Hz), 53.5, 32.3, 31.5 (1C / 2) (m), 31.4 (1C / 2) (m), 31.3, 29.23 (1C / 2) ) (J_CP  = 8.3 Hz), 29.17 (1C / 2) (J_CP  = 8.3 Hz), 28.4, 28.3, 22.4, 21.1, 13.9; IR (NaCl neat) 3314, 2930, 1713, 1524, 1236, 1171, 1017, 573 cm^-1;
[・]_D ^22.5  −2.0 (c = 0.877, CHCl₃).
[0067]
Synthesis of acyl form (29)
To a solution of the acetyl compound (28) (239 mg, 0.44 mmol) in methylene chloride (2.19 mL) was added trifluoroacetic acid (0.88 mL) at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 3 hours, the reaction mixture was transferred into a 1N aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C. Hexanoyl chloride (0.12 mL, 0.88 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes and extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 25% to 67% ethyl acetate in hexane) to obtain an acyl compound (29) (210 mg, 88.2%).
Embedded image

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) • 6.26 (brd, J = 8.5 Hz, 1H / 2), 6.25 (brd, J = 8.5 Hz, 1H / 2), 5.79 (ddd, J) = 6.8, 7.3, 14.9 Hz, 1H), 5.38 (tdd, J = 1.22, 7.3, 14.9 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 2) 0.7, 4.9, 7.3 Hz, 1H), 4.27-4.42 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.7 Hz, 3H / 2), 3.81 ( d, J = 12.7 Hz, 3H / 2), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H / 2), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H / 2), 3.109 (ddd, J = 3.9, 13.9, 16.6 Hz, 1H / 2), 3.106 (ddd, J = 3.9, 13.9, 16.6 Hz, 1H / 2), 2.99 (ddd, J = 9.8, 13.9, 17.3). Hz, 1H / 2), 2.98 (dd, J = 9.8, 13.9, 17.3 Hz, 1H / 2), 2.19 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2 0.07 (s, 3H), 2.03 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.63 (td, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 1. 62 (td, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 1.20-1.40 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (T, J = 7.1 Hz, 3H);
^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 173.2, 169.8, 137.31 (1C / 2), 137.28 (1C / 2), 123.8, 75.2 (1C / 2), 75.1 (1C / 2), 66.7 (1C / 2) (J_CP  = 6.6 Hz), 66.6 (1C / 2) (J_CP  = 5.8 Hz), 54.5 (1C / 2) (J_CP  = 3.3 Hz), 54.4 (1C / 2) (J_CP  = 3.3 Hz), 52.02 (1C / 2) (J_CP  = 3.3 Hz), 51.99 (1C / 2) (J_CP  = 3.3 Hz), 36.65, 36.61, 32.2, 31.34, 31.31, 30.8 (1C / 2) (J_CP  = 4.1 Hz), 30.7 (1C / 2) (J_CP  = 4.1 Hz), 29.2 (1C / 2) (J_CP  = 8.3 Hz), 29.0 (1C / 2) (J_CP  = 8.3 Hz), 28.5, 25.3, 22.39, 22.36, 21.1, 14.0, 13.9; IR (NaCl neat) 3301, 2930, 2859, 1742, 1655, 1543, 1233, 1015, 573 cm^-1;
[・]_D ^22.5-14.4 (c = 0.887, CHCl₃).
[0068]
Synthesis of bromo-substituted product (30)
In a sealed tube, trimethylamine was added to a solution of the acyl compound (29) (1.14 g, 2.09 mmol) in toluene (20.86 mL) at -78 ° C, and the temperature was raised to 60 ° C. After stirring at this temperature for 2 days, the mixture was cooled to room temperature, and trimethylamine was distilled off. After adding methanol for dilution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 13% methanol in chloroform to 4.3% water and 26.6% methanol in chloroform) to obtain a bromo-substituted product (30) (1.06 g, 100%). ) Got.
Embedded image

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 8.05 (brd, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80 (td, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H), 5.45 (tdd, J) = 1.22, 8.1, 15.4 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.83 (m, 3H), 3.71 (ddd, J = 3.4, 6.3, 14.2 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 3.4, 6.3, 14.2 Hz, 1H), 3. 25 (s, 9H), 2.98 (ddd, J = 4.4, 13.7, 13.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 10.0, 13.7, 16.1). Hz, 1H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz) 2H), 2.07 (td, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.63 (td, J = 7.1, 7.1, 7. 1 Hz, 1H), 1.62 (td, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 1H), 1.25-1.44 (m, 10H), 0.92 (t, J) = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H);^ThirteenC NMR (CDCl₃, 100 MHz) 176.5, 171.9, 138.6, 124.9, 77.3, 67.5 (m), 60.4 (J_CP  = 5.0 Hz), 54.80, 54.77, 54.7, 53.4, 37.2, 33.4, 32.53, 32.46, 32.1 (J_CP  = 3.3 Hz), 29.8, 26.9, 23.53, 23.47, 21.2, 14.4, 14.3; IR (NaCl neat) 3426, 2934, 1730, 1649, 1545, 1236, 1073 cm^-1;_D ^22.5  −5.2 (c = 0.948, CH₃OH).
[0069]
Synthesis of sphingomyelin analog (31)
To a solution of the bromo-substituted product (30) (857 mg, 1.69 mmol) in MeOH (16.85 mL) was added a 1N aqueous solution of potassium hydroxide at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. After neutralizing the reaction mixture by adding a 1N aqueous hydrochloric acid solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (from 13% methanol in chloroform to 4.3% water and 26.6% methanol in chloroform) to obtain S-Sphingomyelin (781 mg, 99.4%). Was. This compound was purified using reverse phase HPLC (Develosil C8-5, 250 * 10,) to obtain sphingomyelin analog (31) (602 mg, 76.6%).
Embedded image

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) • 5.70 (td, J = 6.8, 15.1 Hz, 1H), 5.45 (mdd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H), 4.28 − 4.30 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.1, 7.8 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 3.7, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.24 (s, 9H), 3.13 (ddd, J = 3.7, 12.2, 13.7 Hz, 1H), 2 .83 (ddd, J = 8.8, 13.7, 14.9 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J = 7.1) , 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.61 (tt, = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 1.28-1.42 (m, 10H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 176.2, 134.9, 130.8, 75.1, 67.5 (m), 60.5 (J_CP  = 5.0 Hz), 56.1 (J_CP  = 2.5 Hz), 54.78, 54.75, 54.7, 49.0, 49.4, 49.2, 49.0, 48.8, 48.6, 48.4, 37.3. , 33.4, 32.6 (3C), 30.0, 26.9, 23.6, 23.5, 14.4, 14.3;
IR (NaCl neat) 3418, 2928, 1640, 1547, 1229, 1073 cm^-1;_D ^23.0  −9.2 (c = 0.546, CH₃OH).

Claims (11)

General formula (1)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group.)
A sphingomyelin analog represented by The compound according to claim 1, wherein, in the formula (1), R ¹ and R ² are the same or different and each are an alkyl group having 5 to 17 carbon atoms. The compound according to claim 1, wherein in the formula (1), R ¹ and R ² are a pentyl group. The compound according to claim 1, wherein in the formula (1), R ¹ is a tridecyl group and R ² is a heptadecyl group. The compound according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1) is optically active. General formula (4)

(Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group substituted with an aryl group having 1 to 6 carbon atoms, P ¹ represents an amino protecting group, and P ² represents thiol. Means a protecting group.)
By reducing the carbonyl group of the compound represented by the general formula (5)

(In the formula, R ¹ , P ¹ and P ² mean the same groups as described above.)
The compound represented by the general formula (6) is obtained by deprotecting a thiol and reducing a triple bond to a double bond of a trans form.

(In the formula, R ¹ and P ¹ mean the same groups as described above.)
Is obtained by introducing a protecting group into the obtained hydroxyl group of the formula (6), thereby obtaining a compound represented by the general formula (7).

(Wherein R ¹ and P ¹ are the same groups as described above, and P ³ represents a protecting group for a hydroxyl group), and then reacted with 2-halogenoethyldialkyl phosphite. By the general formula (8)

(In the formula, R ¹ , P ¹ , and P ³ are the same groups as described above, R ³ represents an alkyl group, and X represents halogen.)
By obtaining a compound represented by the following formula, and then removing the hydroxyl group, a compound represented by the general formula (9)

(In the formula, R ¹ , P ¹ , R ³ , and X mean the same as above.)
By obtaining a compound represented by the following formula, and then introducing a protecting group into a hydroxyl group, the compound represented by the general formula (10)

(In the formula, R ¹ , P ¹ , R ³ , and X are the same as described above, and P ⁴ represents a hydroxyl-protecting group.)
Is obtained by deprotecting the amino group and further amidating to obtain a compound represented by the general formula (11).

(Wherein, R ¹ , R ³ , X, and P ⁴ are the same as described above, and R ² represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group. means.)
By substituting X with trimethylamine, a compound represented by the general formula (12)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and P ⁴ mean the same groups as described above.)
Wherein the compound represented by the general formula (1) is obtained by deprotecting a hydroxyl group and hydrolyzing a phosphate ester.

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group.)
A method for producing a sphingomyelin analog represented by: Equation (14)

(In the formula, R ¹ , P ¹ and P ² mean the same groups as described above.)
By asymmetric reduction of the optically active compound represented by the general formula (15)

(In the formula, R ¹ , P ¹ and P ² mean the same groups as described above.)
By obtaining an optically active compound represented by the following formula, and then reacting with a base, the compound represented by the general formula (16)

(In the formula, R ¹ and P ² mean the same groups as described above.)
By obtaining an optically active compound represented by the following formula, and then introducing a protecting group into the amino group, the compound represented by the general formula (17)

(In the formula, R ¹ and P ² are the same as above, and P ⁵ represents an amino protecting group.)
An optically active compound represented by the following formula is obtained, followed by silica gel purification, followed by hydrolysis to obtain a compound of the general formula (18)

(In the formula, R ¹ , P ² , and P ⁵ are the same as above.)
A method for producing an intermediate of an optically active sphingomyelin analog, characterized by obtaining an optically active compound represented by the formula: Equation (6a)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group.)
Or a compound in which a hydroxyl group, an amino group or a thiol group is protected. Equation (9a)

(Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group; R ³ represents an alkyl group; and X represents a halogen. Yes.)
Or a compound in which a hydroxyl group or an amino group is protected. Equation (11a)

(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group, and R ³ represents an alkyl group. X means halogen.)
Or a compound having its hydroxyl group protected. General formula (12a)

(In the formula, ^{R 1} and ^{R 2} are the same or different, means an alkyl group, an aryl group or an aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, having 1 to 20 carbon atoms. Also, ^{R 3} is supra And P ⁴ represents a hydroxyl-protecting group.)
A precursor of a sphingomyelin analog represented by