JP2004154564A - 薬肝毒性をモニタする非侵襲的装置システムおよびその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】 薬肝毒性または異常肝機能をモニタするための非侵襲装置システムを提供する。
【解決手段】 システムは、圧力センシング要素を用いて患者の腕の橈骨動脈の血圧波形を波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または波の非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータに変換するリスト型血圧計と、血圧計からの電波を受信、増幅、フィルタリング、アナログーデジタル変換するベッドサイド記録アナライザであって、血圧波形を記録し振動の周波数・振幅および角度を分析する小型コンピュータを有するものと、アナライザからの情報を医師による決定が行えるよう病院または診療所に送信するとともに、医師から患者のベッドサイド記録アナライザに指示を返信するための情報サーバおよび端末機と、を備える。
【選択図】図１

Description

本発明は、薬肝毒性をモニタする非侵襲的装置システム、および、薬により誘発された肝毒性および異常肝臓機能をモニタする際におけるシステムの使用に関する。

世界の人口は高齢に向かっている。高齢により引き起こされる慢性疾患に苦しむ人口が増加することを考慮し、世界中の製薬会社は、慢性疾患に苦しむ人々の生活の質を向上させるために、慢性疾患を治療する新しい薬を開発してきた。しかしながら、既に市販されているあるいは間もなく市販される薬の多くは、通常、一部の患者で肝臓の急性副作用を併発する（症状が軽い患者は薬をとるのを止めるだろうし、症状の重い患者は、肝臓移植を受けたり、危機的な段階では死ぬ可能性がある。）。このような自然発生的な副作用は患者の特有の体質あるいは薬間の相互作用に関連し、発生率が極めて低い（通常０．１％未満）ために、医者や患者にとって予想不可能であり、しかも製薬会社にとっても、薬の臨床期間において予想するのは不可能である。多くの患者にとって治療効果のある薬をリコールする一方でほんの僅かの患者に対し厳格な安全性を配慮することは、今日、医薬業界が直面するジレンマの一つである。

医薬業界は肝臓の急性副作用に対し打つ手がない状態にある。製薬会社は普通、新薬の開発期間に新薬の肝毒性をテストするために、動物を用いた研究と人間に対する試験を行う。そして、肝毒性の低いもののみをさらに調査して市場に出すことになる。しかしながら、肝毒性評価テストにはまだ制約がある。第一に、肝毒性はときに、市場に出す前に薬の候補と他の認可された薬との間の相互作用に関してテストされる。しかしながら、新しく市場に出される薬は、主要な臨床用薬には含まれない他の薬とともに患者により摂取される可能性があり、この結果、予想できない副作用を引き起こす可能性がある。さらに、臨床試験の患者の数は通常、数十人、数百人、数千人などの範囲に限定されているが、急性で重度の肝臓の症例は０．１％以下であるため、統計的には、人間に対する試験において急性肝臓中毒の症例が観察されることはないであろうし、１００００人の臨床試験に対し１０しか急性の症例がないことになる。仮に、こうした特殊な症例（あるいは、発生率が１％未満の他の副作用）が試験中に観察されるとしても、これらは普通、通常的な分析からは除外され、臨床報告においても「未知の症例」として記録され、薬が市場に出るのを止めることにはならないであろう。世界最大手の製薬会社であるファイザ社は最近、糖尿病用新薬Rezulinをリコールした。リコールに先立って、Rezulinの年間売上は、約１０億アメリカドルで、世界中で１００万人近くの糖尿病患者が摂取していた。食品医薬品局は、いくつかの重度の肝臓中毒症例を受けた後（数十人の患者が死んだり肝臓移植を必要とした。）Rezulinをリコールした。薬の開発コストおよび新薬の売り上げの損失に加えて、リコールに誘発された訴訟や法的責任は、数億ドルにも達する可能性がある。

米国特許番号５，７３０，１３８号には、患者の動脈の血圧変動を測り、続いて心拍の基本周波数に対応する調和波の周波数をフーリエ変換法で計算する装置一式を利用した方法が開示されている。この米国特許はまた、周波数解析で得られた第１の調和波が、血液の循環状態および肝機能を示し、他の調和波（第２、第３の調和波など）が体の他の器官を表すと主張している。しかしながら、この場合の目的は、主として患者の血液循環系の診断を行うことにあり、患者の肝機能が正常か否かを決定する際には、患者の肝臓の調和波の特性を健常な人々と比較して肝機能が正常か否かを決定する必要がある。

上述した先行例は、薬により誘発される急性肝臓副作用を防止することについて記載も示唆もしていない。急性肝臓副作用の発生率を下げるために、製薬会社は、毎月または２月毎に肝機能を検査するための血液検査を受けるよう患者に依頼することが多い。この検査には、血液中の肝臓酵素（例えば、ＡＳＴ（別名ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（別名ＳＧＰＴ）、ビリルビン）の濃度測定が含まれる。これら３つの値の１つが正常値よりも高く所定のレベル（普通、通常値の２，３倍高い値）に達していれば、医者は患者に薬を摂取するのを止めるように指示するであろう。急性肝中毒は数日または数週間で発症する可能性があるので、１ヶ月または２ヶ月毎のテストは、発生率を下げることはできても、発生を効果的に防止することはできない。さらに、血液サンプルに基づく肝機能テストは、コスト高になるだけでなく患者にとって（血液サンプルを抜く際の）痛みと（通院する）不都合を伴うものである。

本発明者は、非侵襲性の圧力センサおよび該センサを備えた装置システムを用いて、薬を摂取する前の患者の血圧パルスベースライン、および、投薬中の血圧パルス波の変化を検出できることを見出した。パルス変化の特性は、薬の臨床試験においても検出できる。本発明者はさらに、薬採取中における血圧波特性の変動値を定期的にモニタすることで、肝中毒や初期段階に発生する炎症など一部の症状を検出できることを見出した。投与された薬は、排せつされる前に肝臓によって劣化したり変質させられるため、薬が中毒すなわち肝細胞に損傷を与えて炎症を引き起こすと、肝臓動脈に流れる血液量は、新たな酸素要求に対処し肝細胞の再生をサポートするために正常範囲を超えて増加するであろう。さらにまた、中毒および炎症により膨張した肝細胞およびその周囲の器官は、内部肝臓血液流れの抵抗を増加させ、胃腸静脈から門脈を通って肝臓に流れる血液を阻害し、門脈高血圧症および内臓の静脈層(bed)の圧力上昇を引き起こすであろう。こうした状況下で、増加した血圧を下げるために、自律神経系および局部組織細胞は、血管拡張因子を放出して血管を拡張させようとする。人間の体内の静脈および動脈は心臓を中心として位置し、ネットワークを形成するように相互接続しているため、動脈圧力波形は、上述した血液ダイナミックのあらゆる変動に応じて変化する。したがって、動脈圧力波形を測定しその変動量をモニタすることは、薬によって発生する急性肝臓副作用を防止するための理論的・技術的基礎となり得る。血圧波形の正確な特性と変動量（典型的な薬の作用によって生じる正常な範囲にあるか、あるいは、肝臓副作用によって生じる異常な範囲にあるか）は、人間の臨床試験の実験結果を分析することにより測定できる。したがって、異常な肝機能症状をモニタでき、患者に対し薬を摂取するのをやめるように警告やアドバイスを与えることができる。本発明は、薬を摂取する前と後での血圧波形の変化を同じ人に関して比較することに基づくもので、患者を他の健常者と比較するものではない。加えて、本発明のシステム装置は、家での使用が容易で、得られたデータを種々の通信方法（例えば、電話、インターネット、無線）を使って医者に送信することができる。本発明のシステム装置は、医療費を減らすとともに、患者の痛み・不都合を軽減できる。

発明の概要

本発明は、急性肝中毒副作用を防止するために患者が薬を摂取する間に肝機能をモニタする装置デバイスおよび方法を提供する。装置は、患者が家で使用でき、肝臓副作用の初期段階で警告を与えることができる。したがって、装置は重度の肝中毒症例が発生するのを防止する効果・目的を有する。

発明の詳細な説明

本発明は、薬肝毒性または異常肝機能をモニタするための非侵襲装置システムに関する。このシステムは、（ａ）動脈血圧波形を表す電波を発生するために、動脈血圧波形を測定するセンサと、（ｂ）（ａ）から電波を受信するアナライザであって、電波における、波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータを数学的方法により計算するものと、
を備える。

本発明に係る装置システムによれば、図２に示す健常者の手の橈骨動脈の血圧波形のパラメータを決定し、公知の数式、特殊なコンピュータプログラム、あるいは人間の頭で計算できる。パラメータには、波形パラメータ（ピーク数、主要ピーク点、主要谷点、非主要ピーク点、および非主要谷点を含む。）、時間パラメータ（Ｔ１〜Ｔ６）、圧力パラメータ（Ｐ１〜Ｐ６）、斜角パラメータ（Ｄ１〜Ｄ９）、面積パラメータ（Ａ１〜Ａ１０）、および／または比率パラメータ（ＲＴ１〜ＲＴ５、ＲＰ１〜ＲＰ２、ＲＡ１〜ＲＡ５）が含まれる。手の橈骨動脈血圧波形は周期的な波である。波形の一般的な特性は公知の生理学および血液ダイナミックスにより説明可能である。血圧波形の開始点（図２のＡ点）は、心房が収縮し始めることで発生する小さな波面であり、これは普通、若い人および高弾性の動脈や心臓弁を持った人にみられる。心房の収縮後、心室が収縮し始め、血液が大動脈を介して素早く放出される。血圧波形は急激に（Ａ点からＢ点に）上昇する。Ｂ点は、主要ピーク点を示すとともに、通常収縮期圧力と呼ばれる、血圧波形の最大値である。大動脈は弾性組織であるので、高圧の血液が流れると素早く拡張するが、血液の放出が終了すると（点Ｃ）、弾性により血管が僅かに収縮して波形上に第２の波ピークが形成される。心室が放出を完了すると、心室と大動脈との間の大動脈弁が急に閉じて、血流が止まる（点Ｅ 重複隆起ともいう。）。しかしながら、最初は大動脈を介して心室に逆流していた血液も遮断される。この血流は、大動脈弁にあたり大動脈に戻る。これによって、血圧は再び上昇し第３の波を形成する（点Ｆ）。その後、心臓は弛緩状態を保ち、血液は、ゆっくりと大動脈から動脈およびその枝に流れ、血圧は、拡張期圧力とも呼ばれる最下点（Ｇ）まで低下する。図２の点Ｇは、次の心拍すなわち血圧波の開始点であって、前の波のＡ点に等しく、血圧波は継続して繰り返される。

図３は、典型的な高齢者の手の橈骨動脈の血圧波形を示す。図３と２の主な違いは、第２の波ピーク（図２の点Ｃ，Ｄ，Ｅおよび図３の点Ｂ，Ｃ）が明確でなく僅かに肩状の形状を表すのみであることである。これは通常、高齢者の動脈の弾性が低下し、したがって、波形ピークの数が３から２に減ったことによると推定される。他の点では、全てのパラメータはまだ、明確に測定・計算できる（図３参照）。異常な血圧波形には多くの種類がある。図４は、急性肝炎患者の手の橈骨動脈の血圧波形を示し、波のピーク数は１つに減っている。幅広の主要波ピークが一つあることを除き、大動脈弁が閉じた後に現れる波は、肩状の波を形成するのみで、（Ｃ点の周りに）波ピークは形成されていない。しかしながら、波形の全てのパラメータはまだ明確に測定・計算できる。

本発明において、肺中毒または異常な肝機能は通常、肝機能の検査指標、例えば、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ ＡＳＴとしても知られている。）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ ＡＬＴとしても知られている。）、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＫ−Ｐ）、ｒ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ｒ−ＧＴ）の値などが、国際的な医療コミュニティあるいは当業者により認められた標準値より高いか低いかを示す。例えば、ＳＧＰＴの標準値は０〜４０であり、したがってＳＧＰＴ値がその範囲より高ければ、患者が急性または慢性肝炎、アルコールによる肝障害、あるいは、肝硬変である可能性を示している。

本発明において、動脈血圧波形を測定するセンサは、これに限るものではないが、圧力センシングデバイスが可能である。圧力センシングデバイスとして、圧力センサやひずみゲージなど、血圧波形の測定に使用できるいかなる公知のセンサを用いることができる。圧力センサの構成は、これに限るものではないが、ピエゾ抵抗式または圧電式圧力センサが可能である。センシングデバイスは、動脈近くの皮膚表面上（頭、首、指、手首、前腕、臀部、肩、腿、脚、足の位置など）に配置することが可能である。圧力センシングデバイスは手首に巻いて橈骨動脈の血圧波形を測定する装置であるのが好適である。

本発明において、アナライザは、これに限るものではないが、センサから得られた血圧波形を受信、記憶、分析、表示できる、ソフトウェアおよびハードウェア要素を備えた小型コンピュータまたはオシロスコープが可能である。アナライザとして、センサから得られた血圧波形を既知の数式および特殊なコンピュータプログラムによりパラメータ（例えば、波形パラメータ、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、比率パラメータ、および数学的に定義でき定量的・定性的に記述できる図２，３，４に示すような他の波特性パラメータ）に変換するようないかなる公知の方法（例えば、De Boer氏ら（１９８７）、Yang氏ら（１９９５）、およびROC（台湾）特許公報番号３６３，４０４）を用いることができる。好適には、ソフトウェアのデバイスは、薬を採取する前後での患者の血圧波形のパラメータの周波数変化を記録し比較する。

本発明において、アナライザはさらに、アナライザで記録されたデータおよび結果を表示するディスプレイデバイスを備える。デバイスは、これに限るものではないが、液晶ディスプレイデバイス（ＬＣＤ）、オシロスコープ、デジタル発光ダイオード（ＬＥＤ）、ブラウン管（ＣＲＴ）、あるいはプリンタが可能である。

本発明において、アナライザはさらに、測定し分析したデータを病院側または医師側の端末に転送できる装置を備える。加えて、装置はさらに、病院または医師から転送される信号を受信する信号搬送手段を備える。信号搬送手段は、信号を有線または無線で送信可能である。信号は、例えば、電話、ネットワーク衛星、無線通信により転送可能である。

本発明において、希望すれば、アナライザは、警告信号を発することのできる警告デバイスを備えてもよい。警告デバイスとして音または光信号が可能である。警告デバイスは、アナライザから得られた結果あるいは病院または医師から転送された信号に基づいて警告信号を発することが可能である。警告デバイスは、これに限るものではないが、音を発生させたり、ディスプレイデバイスに文字やグラフを表示させたり、点滅光を表示させることが可能である。

本発明の好適な実施形態において、薬により誘発される肝毒性および異常肝機能をモニタするための非侵襲装置システムは、
圧力センシング要素を用いて手の橈骨動脈の血圧パルス波を波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または波の非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータに変換する腕用血圧パルス波ゲージと、
血圧パルスゲージからの電波を受信、増幅、フィルタリング、およびアナログーデジタル変換することのできるベッドサイド記録アナライザであって、血圧パルス波を記録し振動の周波数・振幅および角度を分析する小型コンピュータを有するものと、
アナライザからの情報を医療検査用に病院または診療所に送信し、次いで病院または診療所から患者のベッドサイド記録アナライザに指示を返信できるようにした情報サーバおよび端末機と、
を備える。

本発明はまた、薬により誘発される肝毒性または異常肝機能をモニタする方法を提供する。この方法は、本発明に係る装置システムを用いて血圧パルス波の波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または波の非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータを、薬を採取する前後でモニタ・計算する工程を含む。パラメータのいずれか（一部）に関し薬採取前後の変化量がある予め決められた値より小さければ、薬が肝機能副作用を誘発していないとし、パラメータのいずれか（一部）に関し薬採取前後の変化量がある予め決められた２つの値の間にあれば、薬があるレベルの肝機能変化を誘発したとし、パラメータのいずれか（一部）に関し薬採取前後の変化量がある予め決められた値より大きければ、薬が重度の肝機能変化を誘発したとする。

本発明の好適な実施形態では、薬により患者に誘発される異常な肺機能は、以下の工程により効率的にモニタされ防がれる。
（Ｉ） 投薬前および投薬中の患者の全ての血圧波形パラメータを周期的に測る工程であって、周期的測定が毎日、毎週、または他の任意の時間間隔で行われるもの
（ＩＩ） 工程（Ｉ）で得られたデータに基づいて薬の摂取により誘発された肝臓の機能的変化の程度を計算する工程であって、該変化が、薬の摂取前および摂取後での、血圧波形パラメータ、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータの変化量を含むもの
（ＩＩＩ） 工程（ＩＩ）で得られたデータを、臨床試験データに基づいて定義される次の３つのタイプの１つに分類する工程
（ａ）データは特定値よりも低く、薬が正常に機能していることを示す
（ｂ）データは２つの特定値の間にあり、薬が肺の機能的変化を誘発し、機能的変化の発生を厳密にモニタする必要があり、警告を患者および／または医師に伝える必要があることを示す
（ｃ）データは特定値より高く、薬が誘発した肺の機能的変化が患者の健康に影響を与え、患者が薬の採取を即座にやめる必要があることを示す

本発明は、患者により家で使用され、患者を毎日継続してモニタできる方法および装置システムを提供する。得られたデータは、患者の状態を医師に知らせ必要であれば更なる治療を行うことができるよう、アナライザの信号搬送手段により医師に転送される。本発明の別の好適な実施形態を図１に示す。圧力センサを用いたリスト型血圧計は、患者の動脈橈骨血圧波形を電波に変換する。電波は、増幅、フィルタリング、アナログ―デジタル変換された後、ベッドサイドアナライザに搬送される。このアナライザは、血圧波形を記録し肝機能を表す全ての特性パラメータ値を分析するミニコンピュータを備える。データは、アナライザのディスプレイデバイスにより表示され、病院や診療所などの患者情報サーバまたは端末に転送される。サーバまたは端末は、患者側から転送されたデータを記録、分析、比較するとともに、医師の指示を患者側のベッドサイドアナライザに転送する。

本発明に係るモニタリングシステムでは、新薬に対し人間の体を用いた臨床試験が行われる場合、投薬前後で肝機能の血液テスト（ＡＳＴ、ＡＬＴ、任意であるがビリフラビンなどの肝酵素）および血圧波形を検査する必要がある。血液テスト値と血圧波形値の関連性が高ければ（例えば、ＡＳＴおよびＡＬＴ値が増加すると、肝炎症または中毒に関連する血圧波形の一部の特性パラメータが、多少とも増加したり減少するはずである。）、データを、毎月（または隔月）の血液検査に代えて非侵襲血圧波形を用いる許可を得るために、保健当局に提供することも可能である。薬が市場に出ると、薬を摂取している患者は、本発明に係るモニタリングシステムを用いて、毎日家で全てのパラメータをモニタし比較することが必要なだけである。パラメータ値が正常値の範囲を超えて（製薬会社により決定され医師が臨床上の値として同意した）あるレベルに到達すると、モニタリングシステムは患者が薬を摂取するのを止めるよう警告信号を発し、患者は、直ぐに肺機能の完全な検査を受ける必要がある。

上述した本発明に係る装置システムに用いられる全ての装備、装置、デバイスは、必要な機能を得るための例に過ぎない。他の同様なデバイスが同様な機能を果たすことができれば、それらを本発明に係る装置システムに用いることができる。例えば、人間の体の血圧波形の測定は、橈骨動脈以外の動脈から測定することでも実現できる。ベッドサイド記録アナライザは、患者の情報を病院や診療所に送る代わりに、予めインストールされたソフトウェアにより副作用に関する警告を発するようにしてもよい。図２，３，４に示した全ての波形に関するパラメータの定義はより明解な例であるが、モニタ用パラメータとして、血圧波形およびその変化を量的・質的に記述する他の明らかな数学的定義を用いることもできる。

以下の実施例は、本発明の技術的内容をさらに実証するために本発明の適用性をさらに示したものである。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するためのものではない。当業者であれば先行技術の教えにしたがって種々改変・変更することができるが、これらは全て本発明の範囲に属する。

実施例１：薬により誘発される肺機能の変化のモニタリング−犬を用いた実験

体重１２，１５ｋｇの成人した２匹の犬を用いた。一方の犬（コードＡ）は、体重１ｋｇ当たり５００ｍｇの（水に溶かした）アセタミノフェン経口液剤を採取し、他方（コードＢ）は、高濃度（体重１ｋｇ当たり１，２００ｍｇ）のアセタミノフェンを皮下注射により採取した。ネンブタールを注射した後、呼吸器を取付け、犬の前脚の毛を剃り、手術によって血圧波形センサを挿入した。上腕位置での動脈血圧波形を、１分当たりデータ数１００の頻度でコンピュータにより継続して記録・分析した。術後で薬を経口摂取または注射する前において、各犬の血圧波形を２時間にわたって測定し、これらをベースラインとした。薬を経口摂取または注射した後、血圧波形を継続してモニタして、薬により誘発される肝中毒を分析し、血液サンプルを動脈に挿入したチューブから周期的に採取し、これにより肝中毒のレベルを決定した。実験の結果をテーブル１〜８および図５〜８に示す。

テーブル１：犬コードＡの血液テストの結果

テーブル２：犬コードＡの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果（薬摂取前−ベースライン）

テーブル３：犬コードＡの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果（薬摂取後１２時間）

テーブル４：薬摂取前後の犬コードＡの血圧波形の全パラメータの変化量に関する分析結果

パラメータ変化量の定義は、（薬摂取後のパラメータ値−薬摂取前のパラメータ値）／薬摂取前のパラメータ値＊１００％である。

テーブル５：犬コードＢの血液テストの結果

テーブル６：犬コードＢの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果（薬摂取前−ベースライン）

テーブル７：犬コードＢの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果（薬摂取後１２時間）

テーブル８：薬摂取前後の犬コードＢの血圧波形の全パラメータの変化量に関する分析結果

注記：
（１）パラメータ変化量の定義は、（薬摂取後のパラメータ値−薬摂取前のパラメータ値）／薬摂取前のパラメータ値＊１００％である。
（２）パラメータ変化量（Ｄ２）は、薬摂取前のパラメータ値［（Ｂｂ−Ｅｅ）ｂｅ＝３０８］と薬摂取後のパラメータ値［Ｄ２（＝１３８３）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（３）パラメータ変化量（Ｄ６）は、薬摂取前のパラメータ値［Ｄ９（＝３８０）］と薬摂取後のパラメータ値［Ｄ６（＝７３１）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（４）パラメータ変化量（Ａ２）は、薬摂取前のパラメータ値［Ａ２＋Ａ３＋Ａ４（＝１６．７］と薬摂取後のパラメータ値［Ａ２（＝２．５８）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（５）パラメータ変化量（Ａ３）は、薬摂取前のパラメータ値［Ａ５（＝５．９）］と薬摂取後のパラメータ値［Ａ３（＝１．６８）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（６）パラメータ変化量（Ａ４）は、薬摂取前のパラメータ値［Ａ６（＝５２．７）］と薬摂取後のパラメータ値［Ａ４（＝２．７０）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（７）パラメータ変化量（Ａ５）は、薬摂取前のパラメータ値［Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４（＝９．４）］と薬摂取後のパラメータ値［Ａ５（＝５．０２）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（８）パラメータ変化量（Ａ６）は、薬摂取前のパラメータ値［Ａ８（＝１１．２）］と薬摂取後のパラメータ値［Ａ６（＝４．３８）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（９）パラメータ変化量（Ａ７）は、薬摂取前のパラメータ値［Ａ９（＝５８．６）］と薬摂取後のパラメータ値［Ａ７（＝９．４０）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（１０）パラメータ変化量（ＲＴ２）は、薬摂取前のパラメータ値［ＲＴ４（＝０．２７）］と薬摂取後のパラメータ値［ＲＴ２（＝０．４２）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（１１）パラメータ変化量（ＲＴ３）は、薬摂取前のパラメータ値［ＲＴ５（＝０．３４）］と薬摂取後のパラメータ値［ＲＴ３（＝０．６３）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（１２）パラメータ変化量（ＲＰ１）は、薬摂取前のパラメータ値［ＲＰ２（＝０．８５）］と薬摂取後のパラメータ値［ＲＰ１（＝０．４２）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（１３）パラメータ変化量（ＲＡ１）は、薬摂取前のパラメータ値［（Ａ７＋Ａ８）／Ａ９（＝０．３９）］と薬摂取後のパラメータ値［ＲＡ１（＝０．８７）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（１４）パラメータ変化量（ＲＡ２）は、薬摂取前のパラメータ値［（Ａ７＋Ａ８）／Ａ１０（＝０．２８）］と薬摂取後のパラメータ値［ＲＡ２（＝０．５３）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（１５）パラメータ変化量（ＲＡ３）は、薬摂取前のパラメータ値［ＲＡ５（＝０．７２）］と薬摂取後のパラメータ値［ＲＡ３（＝０．４７）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。

本実験で用いた薬剤アセタミノフェンを過度に消費すると肝中毒の副作用を引き起こすことは知られている。犬コードＡに対し５００ｍｇ／ｋｇの薬を口から与えていた。胃腸器官による消化・吸収により、血液中の薬の有効量が低下する。テーブル１の血液テスト結果を示すように、薬の肝臓に対する毒性は非常に低く、肝中毒に最も関連のある、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼＡＬＴ（ＳＧＯＴ）、およびビリフラビンの値は、ベースラインから外れることはなく、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）の値が薬を採取してから１２時間後に僅かに４．５ＩＵ／ｌｉｔｅｒに増加したのみであった（値が増加したのは、肝炎症や他の細胞壊死が原因である可能性がある。）。薬を摂取する前の犬の状態を表す図５に示す血圧波形と薬を摂取してから１２時間後の犬の状態を表す図６に示す血圧波形との間に大きな差はない。図５，６の波のピーク数は２個で、波形はほとんど同じである。同様に、犬コードＡの薬摂取前の血圧波形パラメータ（テーブル２）と薬摂取後のコードＡの血圧波形パラメータ（テーブル３）とを比較すると、それらの間の差は大きくない（テーブル４参照）。斜角パラメータの変化量だけが４０％に達していたが、他のパラメータの変化量は全て上記値を下回っている。

他方、犬コードＢには、皮下注射により１，２００ｍｇ／ｋｇの量の同一の薬が与えられた。薬は効果的に吸収され、血液中の有効量は高いので、血液テスト結果はあるレベルの肝毒性を示している。薬を摂取してから１２時間後、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）の値は、ベースラインである４１（ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）から２９８（ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）に上昇し、ＡＬＴの値もまた４７に上昇している。ビリフラビンの値は大きくは上昇していないが、これは、急性中毒の実験であるからである。薬を摂取する前の波形（図７）と薬を摂取してから１２時間後の波形（図８）との間には大きな違いが見られる。波のピーク数（臨床実験に基づいて肝中毒を決定するのに重要なパラメータ）は３から２に落ちている。薬を摂取する前の血圧波形パラメータ（テーブル６）と薬を摂取した後の血圧波形パラメータ（テーブル７）を比較すると、それらの間の変化量（テーブル８）は犬コードＡの変化量より大きく増えている。テーブル８に示される血圧波形パラメータのうち、６つのパラメータの変化量が１００％を超えている。この結果は血液テストの結果と一致しており、本実施例の実験は、薬摂取前後の血圧波形を比較して分析することで、薬により誘発される肝中毒をモニタでき、したがって、薬を採取している患者に対し警告を発すすることができることを意味している。

実験２：薬により誘発される肺中毒のモニタリング−人間の体への臨床試験

中年の二人の患者が、外来患者として診察を受けた後あるいは入院した後、未知の薬により誘発された急性肝炎と診断された。患者コードＡの肝炎レベルは小さく、ＡＬＴ（ＳＧＯＴ）の値は、患者が入院した際に１２０（ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）で、その後、４２（ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）まで低下し、治療、休息、回復を経て正常な値に近づいた。生理学的信号および血液テスト結果をテーブル９に示す。

テーブル９：患者コードＡの生理学的信号および血液テスト結果

もう一人のコードＢの患者は肝炎レベルが重度で、ＡＬＴ（ＳＧＯＴ）の値は、患者が入院した際に６０３（ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）で、その後、３６（ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）まで低下し、治療、休息を経て正常な値に近づいた。生理学的信号および血液テスト結果をテーブル１０に示す。

テーブル１０：患者コードＢの生理学的信号および血液テスト結果

これら２人の患者に対し入院期間中に非侵襲血圧波形測定を行った。測定システムは、手の橈骨動脈に付ける圧力センサ（米国Entran社 モデルＥＰＮ）と、圧力センサに空気圧を供給するためのリスト型生理学的モニタ（これは、空気ポンプ、気圧計、受信・処理デバイス、回路、中央処理ユニット、メモリ、無線通信デバイスを構成要素とし、実験室で作製した。）と、パーソナルコンピュータ（無線受信モジュールと、血圧波形を受信、記憶、分析するためのソフトウェアとを含む。）と、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）モニタとを備えている。

病状期間での患者コードＡの血圧波形およびパラメータをそれぞれ図９、テーブル１１に示す（入院した日に測定）。健常高齢者（図３）と比較して、患者コードＡの血圧波形はかなり異なっている。病院で休息した後、患者の血圧波形（図１１）は、正常な血圧波形に近づいている。病状期間での血圧波形パラメータ（テーブル１１）と回復後のパラメータ（テーブル１２）を比較すると、それらの間にはあるレベルの変化が見られる。しかしながら、血液から測定されるＡＬＴの値（最大１２０ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）によれば、肝炎のレベルはまだ低い（程度が軽い）。通常、ＡＬＴの値が正常値に比べて３〜４倍（９０〜１３０ＩＵ／ｌｉｔｅｒ）に増加すると、臨床医は患者に薬を採取するのを止めるように求め、肝炎が次第に収まるか悪化するかを厳密に観察すると考えられる。

テーブル１３に挙げたパラメータのうち、最大変化量は１１０％（斜角パラメータＤ４）であるが、圧力パラメータの変化量（１〜８％）および比率パラメータの変化量（２〜２４％）はまだ小さい。患者の臨床データおよび他の同様な症例によれば、上記レベルの血圧波形変化量が肝中毒の明白な存在を表すものであり、患者があらゆる種類の薬の摂取を止めることを考えさせるべく医師および患者に警告を送るべきであることを示唆している。

テーブル１１：病状期間における患者コードＡの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果

テーブル１２：回復後の患者コードＡの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果

テーブル１３：肝炎が存在する前後の患者コードＡの血圧波形の全パラメータの変化量に関する分析結果

パラメータ変化量の定義は、（病状期間のパラメータ値−回復後のパラメータ値）／回復後のパラメータ値＊１００％である。病状期間（図１１およびテーブル１４）と回復後（図１２およびテーブル１５）の患者コードＢの血圧波形を比較・分析した結果（テーブル１６）が示すところによれば、患者コードＢは、患者コードＡと比較して重度のレベルの肺中毒を患っており、波のピーク数（肝臓の副作用の重要なパラメータ）は、正常期間（すなわち回復後）の２個から病状期間の１個に減っていた。加えて、テーブル１６に挙げたパラメータ変化量のうち、３つの変化量が１００％に等しいかそれ以上であった。結果は、血液テストから得られたものと合っている。患者の臨床データおよび他の類似の症例の臨床データは、上記レベルの血圧波形変化量が重度の肝臓副作用の存在を表すものであり、患者があらゆる種類の薬の摂取を止めて治療を受けるべきであることを示唆している。

テーブル１４：病状期間における患者コードＢの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果

テーブル１５：回復中の患者コードＢの血圧波形の全パラメータ値に関する分析結果

テーブル１６：肝炎が存在する前後の患者コードＢの血圧波形の全パラメータの変化量に関する分析結果

注記：
（１）パラメータ変化量の定義は、（病状期間のパラメータ値−回復状態でのパラメータ値）／回復状態でのパラメータ値＊１００％である。
（２）パラメータ変化量（Ｔ３）は、回復状態でのパラメータ値［Ｔ３＋Ｔ４（＝０．６０）］と病状期間のパラメータ値［Ｔ３（＝０．４５）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（３）パラメータ変化量（Ｔ４）は、回復状態でのパラメータ値［Ｔ５（＝０．９４）］と病状期間のパラメータ値［Ｔ３（＝０．８０）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（４）パラメータ変化量（Ｄ３）は、回復状態でのパラメータ値［Ｄ５（＝４５５）］と病状期間のパラメータ値［Ｄ３（＝２９７）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（５）パラメータ変化量（Ａ３）は、回復状態でのパラメータ値［Ａ５（＝３６）］と病状期間のパラメータ値［Ａ３（＝４２）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（６）パラメータ変化量（Ａ４）は、回復状態でのパラメータ値［Ａ５（＝３６）］と病状期間のパラメータ値［Ａ４（＝３７）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。
（７）パラメータ変化量（Ａ５）は、回復状態でのパラメータ値［Ａ７（＝９０）］と病状期間のパラメータ値［Ａ５（＝７９）］との間の比較から、パラメータ変化量の最初の定義に合うように計算する。

本発明の好適な実施形態を示す。 健常者の手の橈骨動脈の血圧波形の例を示す。 健常高齢者の手の橈骨動脈の血圧波形の例を示す。 急性肝炎患者の手の橈骨動脈の血圧波形の例を示す。 （ベースライン用の薬を摂取する前の）犬コードＡの前足動脈の血圧波形を示す。 （アセタミノフェン薬を摂取してから１２時間後の）犬コードＡの前足動脈の血圧波形を示す。 （ベースライン用の薬を摂取する前の）犬コードＢの前足動脈の血圧波形を示す。 （アセタミノフェン薬を摂取してから１２時間後の）犬コードＢの前足動脈の血圧波形を示す。 急性肝炎の疾病状態にある患者コードＡの血圧波形を示す。 急性肝炎から回復した後の患者コードＡの血圧波形を示す。 急性肝炎の疾病状態にある患者コードＢの血圧波形を示す。 急性肝炎から回復した後の患者コードＢの血圧波形を示す。

Claims (9)

1. 薬肝毒性または異常肝機能をモニタするための非侵襲装置システムにおいて、
   （ａ） 動脈血圧波形を表す電波を発生するために、動脈血圧波形を測定するセンサと、
   （ｂ） （ａ）から電波を受信するアナライザであって、電波における、波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータを数式により計算するものと、
   を備えた装置システム。
2. センサが圧力センシングデバイス若しくは一つまたはそれ以上の電極チップであることを特徴とする請求項１の装置システム。
3. 圧力センシングデバイスは、橈骨動脈の血圧波形を測定するよう手首に装着される装置であることを特徴とする請求項２の装置システム。
4. アナライザはさらに、アナライザで記録した分析データ・結果を表示するディスプレイデバイスを備えたことを特徴とする請求項１の装置システム。
5. アナライザが警告信号を発する警告デバイスを任意的に備えることを特徴とする請求項１の装置システム。
6. アナライザはさらに、測定・分析されたデータを病院側または医師側の端末に転送する装置を備え、該装置はさらに、病院または医師から転送された信号を受信できることを特徴とする請求項１の装置システム。
7. 信号が有線または無線で転送されることを特徴とする請求項６の装置システム。
8. 薬肝毒性または異常肝機能をモニタするための非侵襲装置システムにおいて、
   圧力センシング要素を用いて患者の腕の橈骨動脈の血圧波形を波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または波の非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータに変換するリスト型血圧計と、
   血圧計からの電波を受信、増幅、フィルタリング、およびアナログーデジタル変換することのできるベッドサイド記録アナライザであって、血圧波形を記録し振動の周波数・振幅および角度を分析する小型コンピュータを有するものと、
   アナライザからの情報を医師による決定が行えるよう病院または診療所に送信できるとともに、医師から患者のベッドサイド記録アナライザに指示を返信できるようにした情報サーバおよび端末機と、
   を備えたシステム。
9. 薬肝毒性または異常肝機能をモニタする方法において、
   請求項１〜８のいずれか一つに記載の装置システムを用いて血圧波形の波形パラメータ（波のピーク数、波の主要ピーク点、波の主要谷点、波の非主要ピーク点、および／または波の非主要谷点を含む）、時間パラメータ、圧力パラメータ、斜角パラメータ、面積測定パラメータ、および／または比率パラメータを、薬を採取する前後でモニタ・計算する工程を含み、
   パラメータのいずれかあるいは一部に関し薬採取前後の変化量がある予め決められた値より小さければ、薬が肝機能副作用を誘発していないとし、
   パラメータのいずれかあるいは一部に関し薬採取前後の変化量がある予め決められた２つの値の間にあれば、薬があるレベルの肝機能変化を誘発したとし、
   パラメータのいずれかあるいは一部に関し薬採取前後の変化量がある予め決められた値より大きければ、薬が重度の肝機能変化を誘発したとする方法。
   

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