JP2004151087A - 臨床分析装置と共に使用される反応容器内における流体測定の改良 - Google Patents

Abstract

【課題】正しい流体送出エラーを検知するために臨床分析装置の分析能力を高める。
【解決手段】臨床分析装置内の反応容器に収納されている流体の量を測定するための方法は、流体の第１アリコートを反応容器に添加し、該容器に収納されている流体の量を測定するステップを備えるものである。続いて流体の第２アリコートが反応容器に添加され、該容器に収納されている流体の量も測定される。これら２つの流体量の測定は、測定の間に、第１のアリコートを除去して、あるいは除去することなく行うことができる。前記２つの量の測定値を得て、これらを基準値と比較すると、ウェル形状の影響を最小にすることができる。第１および第２の液体量測定の間にデルタまたは比の測定値を得ることが好ましく、これはウェル寸法のばらつきによる見掛け量の損失または増加を正規化するように基準と比較することができる。
【選択図】図２

Description

本発明は、被検体測定の分野に関し、さらに詳細には反応ウェル内の液体量を判断する確実な方法であって、液体量の判断の際にウェル形状や他の計量誤差を考慮することができる方法に関するものである。

対象となる特定の被検体に対して多数の試料流体を試験するために、公知の臨床分析装置が使用されている。いわゆる湿式化学システムを備えた分析装置では、通常、アリコートを一定量供給または計量供給できるように、試料流体は分析装置内のカップまたは管などの試料反応容器に収められている。分析装置内の構造的には、所定量の試料を試料容器から反応容器へ計量・移送するために、ポンプ、バルブ、あるいはパイプや管などの液体移送ラインなど適切な流体素子が用いられ、圧力または真空によって駆動されるプローブまたは吻状部が使用されることが多い。試料中に比較的多量の被検体が想定されたり見つかったりする場合は特に、反応容器に対して希釈液を送出するために試料プローブまたは吻状部、あるいは別のプローブまたは吻状部も必要である。使い捨てでない計量プローブを清掃するためには、通常、洗浄液および洗浄工程が必要である。洗浄液および希釈液を正確に計量、送出するためには、流体素子が必要である。

試料の調合および送出に加え、測定を要する試料に対して取られる措置は、試料と結合して蛍光、光の吸収、または化学発光など何らかの顕著な事象を発生させる少なくとも１つの試薬、基質、または他の物質の一定量供給を要することが多い。検知可能な事象を得るために、幾つかの異なる物質がしばしば試料と混合される。免疫測定法では多数の試薬および洗浄ステップを必要とすることが多いので、これは特に免疫測定法に関して当てはまる。上記のタスクを実行するために、試薬計量システムが用いられている。一般に、これらの計量システムもまた、流体の持ち越しを避けるために洗浄処理を必要とする。従ってこれらのシステムもまた、プローブまたは吻状部の清掃、および結合した被検体と反応して化学発光作用を発生させるシグナル試薬の添加を迅速化するために流体素子を備えている。

分析装置内に設けられたルミノメータなどの装置を用いて、結合した試料による光の吸収度など、適切な測定量を判定することができる。

試料・試薬送出システムは、少量の液体の正確かつ超高精度の移送を必要とすることが多い。従って、幾つかの従来の臨床分析装置では、分析装置の様々な流体計量サブシステムによって反応ウェルまたは容器に供給される流体量の誤りを検出するために、バックアップ検出方式が導入されてきた。これらの検出方式の目的は、反応容器に過剰または過少な流体が供給されることによって生じる誤った結果を低減することである。誤った結果は、特に非常に少ない計量を使用するシステムにおいて、テストの有効性に重大な影響を与えることがある。ある典型的な間接検出方式によれば、反応ウェル内で直接的に流体のレベルを測定するのではなく、試薬計量事象間で測定が行われる。

例えばシグナル試薬（以下、全体を通じて“ＳＲ”と言う）の計量の場合、反応ウェルまたは容器に供給される公称流体量は約２００マイクロリットルであり、ある量の試薬Ａおよび/または試薬Ｂと患者試料の混合流体を含むことのできる試料および試薬（以下、Ｓ＋Ｒと言う）の典型的な流体量は、約１００ないし１８０マイクロリットルである。

測定のためには、容積検知または他のタイプの検知技術が通常、使用されている。簡単に説明すると、ウェル洗浄プローブはステッパモータの操作により反応ウェルへと降下され、各ステップはデータ処理システムによってカウントされる。好ましい実施例では、垂直駆動分解能は１ミリあたり約３９ステップである。降下処理は、容積センサを有するウェル洗浄プローブの先端が流体に接触するまで継続される。下降の高さは、式によって、または式から作られるか、あるいは実験により導出される表またはデータベースを参照することによって全流体（試料、試薬、試料＋試薬、ウェル洗浄液、およびシグナル試薬）の容積測定値に変換される。好適な式は、例えば適切な高さを実験的に設定し、ウェル内において接触が得られるまでウェル洗浄プローブの降下を市販のＣＡＤソフトウエアツールを用いて図示し（縮尺に従って）、該ＣＡＤプログラムを照会して高さを量に変換する式を作成することによって容易に導出される。

流体量を確認するためのエラーバジェットの点から言えば、このバジェットの主要な部分は、反応ウェルの形状によって説明される。すなわち重要な原因は、ウェル製造の結果として反応ウェルの形状が大きいか小さいかである。例えば図１を参照すると、公称反応容器またはウェル１３５が、典型的な大型容器および小型容器１３５ａ、１３５ｂとそれぞれ比較されている。上記の容積検知技術を用いれば、容量測定値は容器内の流体の高さに基づくものであるので、大型反応容器１３５ａは、その全体的なサイズおよび深さが大きいことにより、検知された流体量の見掛けの減少を示すことになる。同様に、小型反応容器１３５ｂは公称反応ウェル１３５に比べて見掛けの流体量の増加を示すことになるのだが、実際は、上記の各容器にはそれぞれ公称流体量が供給されている。大型ウェルおよび小型ウェル間の上記差異は製造性によるものであるが、特に上記のような少量または微量が一定量供給される場合にはウェルの形状を正確に審査する能力が不可欠であることは明らかであろう。

分析テスト能力を向上させたい場合、全体的なエラーバジェットからウェル形状作用および他の計量特定ソースによって生じる作用を除去するために、テスト方法および数学アルゴリズムを開発する必要がある。上記の推論は、公称ウェル形状に対して反応容器内に収められている量がウェルの高さに基づいて推測される場合には当てはまる。上述したように、流体量を検出するために一般によく知られている容積検知技術を用いた大型の内部ウェル形状は、測定された流体の高さが低くなったことに伴って流体量が減少したように見えるであろう。逆に、同様の容積測定技術を用いる小型ウェル形状は、図１に示すように、流体高さが高くなったことに伴って流体量が増加したように見えるであろう。さらに図１に示すように、流体柱の頂部に形成されるメニスカスなどの他の要因についても考慮すべきであるが、メニスカスの程度は流体の高さだけでなく、反応容器内の流体（シグナル試薬、試料など）の性質にも左右される。偏心検出測定は上記メニスカスの影響を受けるので、エラーバジェットの一因となる考慮すべき事項としては、プローブが心合わせされているか否かということもある。さらに別のかなり細かい要因には、被検体と結合するように塗布される被膜も含まれる。

全体的なエラーバジェットの重要な一因であるウェル形状を取り除こうという試みにおいて、反応ウェルの重量測定値は流体送出の前および後の両方に測定することができ、これによって上述した全体的な分析エラーの一因である反応ウェルの形状を除去することができる。しかしながらこの特定のアプローチでは、分析装置にかなりの複雑さとコスト増が加わるだけでなく、スループットおよび全体的なシステム信頼性が低下する可能性が高くなる。

さらに別の手法は、反応ウェルの寸法上の仕様を著しく厳しくするためのものとなるであろう。しかしながらこの手法は、反応容器の製造モールドが高収率、多キャビティで、かつ摩削性がありモールドの磨耗を引き起こす二酸化チタンの使用に基づいた材料/磨耗問題を有するものである場合には、コストが極めて高くなるであろう。すなわち、モールドの保守および処理の抑制は高くなるが、モールドの寿命が短くなり、反応ウェルの製造に相当なコストおよび複雑さが加わるであろう。
米国特許第５，０１２，６８３号明細書 米国特許第５，０４５，２８６号明細書 米国特許第５，２７５，９５１号明細書 米国特許第５，６２７，５２２号明細書 米国特許第５，６４８，７２７号明細書 米国特許第６，２１２，９４９ Ｂ１号明細書

従って、本発明の主要な目的は、臨床分析装置で検査を実行する際に使用される反応容器において液体レベル測定の精度を向上させることである。

本発明のさらに主要な目的は、流体量測定に影響する反応ウェル形状の影響を除去あるいは少なくとも大幅に削減することによって、流体レベルの測定に関するエラー測定バジェットを向上させることである。

従って、本発明の好ましい側面によれば、反応容器内に入っている流体の量を測定するための方法であって、
流体の第１アリコートを前記反応容器に添加するステップと、
前記反応容器内に入っている前記流体の第１アリコートを測定するステップと、
少なくとも流体の第２アリコートを前記反応容器に添加するステップと、
前記反応容器内に入っている前記流体の第２アリコートを測定するステップと、
起こりうる測定エラーを判定するために、前記第１および第２の測定されたアリコートの比およびデルタの少なくとも一方を算出するステップとからなる方法が提供される。
前記測定ステップは、反応容器内の流体量を算出するために流体の高さを用いる容積検知アプローチを使用して実行されることが好ましいが、他の測定技術を利用することも可能である。第２の量測定値と第１の量測定値との比またはデルタを算出して、算出された比またはデルタを基準と比較することが好ましい。基準を超えていた場合には、ウェルを廃棄することができる。

寸法のばらつきによって生じる見掛け量エラーを正規化し、かつ他の作用によって引き起こされる重大な、または著しい計量エラーを識別するために、比およびデルタ算出値の両方を使用できることが確認された。

言い換えると、流体高の測定は第１次選別、すなわち“粗”選別として使用でき、上記の比/デルタ算出は計量エラーを検出するための高度のフィルタ、すなわち“精密”フィルタを提供するものである。

本発明の別の好ましい側面によれば、臨床分析装置で使用される反応容器に一定量供給された流体の量を判定する方法であって、
少なくとも第１のアリコートを前記反応容器に計量供給するステップと、
前記第１の計量供給されたアリコートの量を測定するステップと、
少なくとも第２のアリコートを前記反応容器に計量供給するステップと、
前記少なくとも第２の計量供給されたアリコートの量を測定するステップと、
前記第１の測定されたアリコートと前記第２の測定されたアリコートとのデルタおよび比のうち少なくとも一方を算出するステップと、
前記少なくとも一方の算出されたデルタ及び比を公知の基準と比較するステップとを備える方法が提供される。

本発明のさらに別の好ましい側面によれば、反応容器に添加された液体の容積測定を行う目的で前記反応容器の製造公差の影響を補償する方法であって、
少なくとも第１の液体を反応容器に計量供給するステップと、
前記少なくとも第１の液体の量を測定するステップと、
少なくとも第２の液体を前記反応容器に計量供給するステップと、
前記少なくとも第２の計量供給された液体の量を測定するステップと、
前記第１の液体量と前記第２の液体量とのデルタおよび比の少なくとも一方を算出するステップとからなる方法が提供される。

好ましくは、エラーバジェットからウェル形状のばらつきを除去するために開発された分析的アプローチは、同じテストまたは反応容器における第１の計量システムによって送出された流体量を、独立した第２の計量システムによって送出された別の流体量を基準として表すことである。

ここに述べた方法の基礎となる妥当な仮定は、２つの独立した計量システムにおいて失敗が同時に発生する可能性は極めて稀である、ということであることを示しておかなければならない。

ここでさらに詳細に述べるように、比のレベル（すなわち、除算によって分数で判定される測定値）はデルタレベル（すなわち、量の測定値間の減算値）よりも優れているが、いずれの技術も、例えば量を算出するために現在使用されているような単なる高さ測定値よりもウェル形状の影響を最小にするという点において有効であると判断された。

本発明のさらに別の好ましい実施例によれば、同一の計量システムから２つ以上の流体を送出し、測定することができる。この場合、反応容器の寸法のばらつきは考慮できないが、反応容器の被膜タイプおよびその厚さ、メニスカスの形状、および容積プローブの位置合せは考慮することができる。従って、測定値変動の少なくとも幾つかの側面は、この方法を用いて補償することができる。

本発明のさらに別の好ましい側面によれば、臨床分析装置の少なくとも１つの流体計量システムと関連した起こりうるエラーを検知するためのシステムであって、
重大な計量エラーを検知する第１のフィルタ手段と、
前記第１のフィルタ手段によって検知可能でない計量エラーの存在を検知する第２のフィルタ手段とからなるシステムが提供される。

いずれかの分析的アプローチを用いた提案される論理シーケンスは、利用可能な公差のレベルによって変わるであろう。例えば、公差レベルが約+/−２０または３０マイクロリットルであれば、本発明による方法の比/デルタ部分は広く必要とされるものではないかもしれない。健康および安全面に関する場合、論理シーケンスは処理を継続し、試料を廃棄せずに比の測定を行うように進むであろう。この測定が上記の公称仕様を超えた場合、反応ウェルは廃棄処分されるであろう。公称仕様を超えない場合、処理は先と同様に継続される。

本発明の利点は、反応ウェルの形状や他の影響を効果的に補償、あるいは流体量の測定値から正規化できることである。

ここで述べた測定方法のさらなる利点は、反応ウェルの大型/小型形状の影響を除去することに加え、中心からずれたプローブの配置や、ウェル被膜タイプおよび厚さのエラーなど他の内側ウェルの影響も最小にできることである。

これら、および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面と共に読まれるべき以下の詳細な説明に基づいて明らかにあるであろう。

以下の議論は、典型的な臨床分析装置、すなわちジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社によって製造されるＥＣｉ分析装置において使用される反応ウェル内の流体量の測定に特に関するものである。しかしながら、本明細書中で議論するアプローチは、この産業全体にわたって広く適用可能であることを意図していることはすぐに明らかとなるであろう。

図２および図３を参照して、上記分析装置の基本的な動作について簡単に議論する。この分析装置は、ホルモン、ビタミン、及び関連する化合物、伝染病マーカ、癌マーカ、治療薬観測、乱用薬物分析などの被検体、および酵素免疫測定法（ＥＩＡ）による分析に適した他の被検体に対する自動化されたＥＩＡを行うように設計されている。本発明をさらに理解する助けとなるように、ある試料に対して検査が行われる方法に関して本システムの動作を大まかに説明する。
この分析装置は、幾つかの構成要素からなる複数のシステムに分類され、これらのシステムは必要に応じてサブシステムにさらに分類される。

図２は分析装置の試薬管理システムと他のシステムとの関係を示し、図３はこのシステムの一部をさらに詳細に示したものである。
試薬管理システムは、分析装置のデータ処理機構に対する入力を試薬走査し、試薬プローブ１００によって試薬を（図４に図示し以下に説明するウェル１３５などに）計量・一定量供給する。試薬パック１０５はこのシステムの外部にあるが、試薬管理システムによって操作される構成要素である。これらのパックは、免疫測定を実行するのに必要な試薬を収納するように構成されている。一般にこれらのパックは、被検体と結合して反応容器と付着させるために用いられる１つ以上の抗原または抗血清成分を収納している。試薬パック１０５は、検査に適した量および形状の反応ウェルなどの反応容器の供給によって構成されていることが好ましい。試薬に対してコンプリメンタリな材料でコーティングされた０．３５ｍｌ円錐形ウェルを反応ウェルとして使用することが好ましい。ウェルコーティングは、被検体が検査化学の一部として結合するビオチン化抗原または抗体による結合を促進するように、ストレプタビジン及び/又は他の材料などの、公知なように免疫化学分析において有効な材料を具備することができる。このような多くのウェルコーティングが公知でかつ検査に応じて使用されているが、特に示す場合を除いてそれ自身では本発明の本質部分を形成するものではない。

試薬管理システムは、多くのサブシステムおよび構成要素で構成されている。自動装填ステーション１１０は、任意の適切な駆動機構により試薬パック１０５を試薬供給サブステーション１１２に対してシャトル移送する。試薬パック１０５の形状とほぼ一致する穴開きパネルと歯車付きリングが嵌合される遊星歯車システムが使用されることが好ましい。試薬パック１０５はその後、サブステーション１１２の可動部に沿って形成されているスロットに挿入され、歯車付きリング（図３に概略を仮想線で示す）の内部に設けられたピニオンによって円運動にて駆動される。このようにして、試薬パック１０５は利用に備えて保管され、試薬管理システムによって吸引および一定量供給できるような適切な位置に回動される。

試薬管理システムは、試薬と反応容器を適切な湿度および温度に保つように、試薬の機能的な要件に従って試薬供給サブシステム１１２の内部を冷却する試薬供給部冷却器１２０をさらに備えている。試薬ウェルシャトル１２５は、ウェル１３５を取り出して、インキュベータ３００の外側リング２５０上に配置する（図４参照）。ウェル１３５は、試薬ウェルシャトル１２５と協同して作用するウェルディスペンサ１７５の一部からなる抽出装置（図示せず）によって、保管領域（好ましくは試薬パック１０５内）から取り出される。これは、例えばウェル１３５の形状に対応した枝状部を一端に備える油圧式プランジャなど任意の便利な装置から成ることができる。この装置は枢動可能であることが好ましく、ウェル１３５はひとたび掴まれると分析装置の一部へと移動されることができ、そこでウェルを試料および/または試薬で満たすことができる。

試薬計量サブシステムは、移動可能に取り付けられた試薬プローブ１００を有する試薬計量アーム１４５を具備している。試薬計量アーム１４５は、ある位置に試薬プローブ１００を配置して反応容器１３５に試薬または希釈剤を一定量供給するように枢動可能とされている。試薬プローブ１００は試薬および/または希釈剤を吸引、移送し反応容器１３５に一定量供給し、また一般的には、試薬内に浸かったり反応容器の近傍まで下がるように垂直方向にも移動するよう構成されている。この垂直移動は、ラック・ピニオン駆動に接続された細かい刻みのステッパモータ（垂直移動１センチ当たり少なくとも約３９０刻みが望ましい）によって実現されるが、他の機構を利用することもできるであろう。枢動が必要な場合、駆動ピニオンとともに細かい刻みのステッパモータも好まれる（一般にプローブまたはプローブアームを回動させるために使用されるシャフトの１回転あたり少なくとも約１７２０ステップが望ましい）。ステッパモータの制御は、参照によって本明細書に引用される米国特許第５，６４６，０４９号に記載されるような公知の技術によって行われる。

試薬計量サブシステムでは、試薬プローブ１００は、バルブ、ポンプ、チューブなどから構成される流体素子システムとの連結によって流体を吸引・一定量供給する。このシステムは真空で満たされていることが好ましく、真空の解除または加圧により流体を一定量供給することができる。試薬の計量供給が異なる試薬の吸引および一定量供給を伴う場合は常に、検査の１つのステップから該検査の別のステップへ、または別の検査へ試薬計量プローブ１００が試薬を持ち越さないように洗浄ステップを備えることが望ましい。これは、小さな誤差を避けるのに役立つ。上記の洗浄ステップは、各試薬成分の送出の後に計量プローブ１００に対して洗浄液を流すことを伴うものである。したがって試薬プローブ１００は、流体素子によって洗浄液にも接続されている。試薬計量プローブ１００は、真空または圧力によって満たされ、洗浄液を一定量供給することができる。図４に示すように、試薬洗浄ステーション１６５は、洗浄ステップを実行するために試薬計量プローブ１００に対して密閉された空間を提供している。操作時には、試薬計量プローブ１００が洗浄ステーション１６５の洗浄シリンダ１７５内に降下され、洗浄液がプローブによって洗浄シリンダに装填され、排出口１６０から排出される。洗浄液は、試薬計量プローブ１００の外側を洗浄するために、別の吸入口１７０からも装填される。

図２および４を参照して、試料を装填して、適切な反応容器、好ましくはウェル１３５に計量供給する試料操作システムについてここで説明する。このシステムは、試験管など患者の試料容器に配置されることのできるバーコードを読み取るバーコード読取装置２００によってデータ処理システムに入力を提供することも可能である。試料操作システムは、多くのサブシステムおよび構成要素をさらに備えている。試料供給サブシステムは、試料識別データを入力するためのバーコード読取装置２００と、試料トレイコンベヤ２０５と、１つ以上の試料トレイ移送装置２１０と、隣接して設置された試料計量ステーションに対して試料を移動するための位置決め器２１５とから構成されるものである。

試料トレイコンベヤ２０５は、コンベヤの磁気駆動に引っぱられる磁気または鉄構成要素を好ましくは有する試料トレイ移送装置２１０の上にカルーセル２２０を推進させて、移送装置が楕円形トラックに沿って移動できるようにしている。あるいは、他の駆動機構を使用することもできる。さらに試料トレイの外径が歯車付きとされているので、トレイは、バーコード読取装置２００に隣接した位置決め器２１５などの歯車付き部品によってその中心軸の周りを回転することができる。

試料計量サブシステムは、試料を吸引し、吻状部２３０を介して反応容器に一定量供給するものである。吻状部２３０およびそれに関連する計量アーム２４５は、そのデザインが上述した試薬計量アーム１４５とよく似ている。試料を吸引・一定量供給できる使い捨てチップ（図示せず）が吻状部２３０に装着されていることが好ましく、これは試料の吸引・供給ごとに廃棄される。このチップは円錐形で、その円錐の頂点が下向きであることが好ましい。適切なロボット指令を利用してチップ供給上に吻状部２３０を配置し、該チップを力によって（すなわち吻状部をチップの中空部に圧入することにより）一時的に装着する。利便性を考えて、チップ供給は、チップ供給カルーセル（図示せず）の上に保持することができる。さらに、吻状部駆動装置をその一番上の移動位置に持ち上げてイジェクタスリーブ（図示せず）を作動させることによって、チップを取り外すことができる。一般に、上記の使い捨てチップは、ポリエチレンやポリプロピレンなどの成型熱可塑性物質から構成されている。このようなチップは、試料と吻状部端部の直接的で度重なる接触を防ぐものである。

試料計量サブシステムは、試薬計量システムと同様に作用する。試料カルーセル２２０に装填された試料は、吻状部２３０が届くことのできる位置まで駆動される。使い捨てチップを吻状部２３０に装着した後、本システムは吻状部を直接、試料容器の頭上に枢動させる。それから吻状部２３０は、カルーセル上の管などの容器に降下され、実施される検査にとって十分な量の試料を吸引する。そして吻状部２３０は、インキュベータ（図４）の外側リング内にあるウェルの頭上の位置に枢動され、そこで試料が一定量供給される。試薬をウェルに一定量供給する前に、試料がウェルに一定量供給されることが好ましい。吻状部は、ウェル内への試料の適切な計量供給を確認するために使用することができる。これは、試料計量アーム２４５上において、吻状部２３０に圧力、容量、光学、または他の形態のセンサを装着することによって実行される。このセンサは、分析装置のトランスデューサおよびデータ処理システム６００と通信している。光学センサは、吻状部をその適切な位置に復帰させるためにも使用することができる。

上述したように、試料を計量供給して測定した後に、試薬をウェル１３５に一定量供給することが好ましい。試料と試薬の混合は、試料の入ったウェルに対して部分的混合を生じさせるのに十分な速度で試薬を一定量供給することによって行われる。さらなる混合は、インキュベータリング２５０、２５５を急速に変化する速度で動かすことによって行われる。

検査の中には試料の希釈が必要なものもある。そのような場合にはまず希釈容器に試料を計量供給するが、ウェルがまず何らかの試薬または添加された試薬が付着する他の物質によって処理されるものではないという点以外は、先に述べたウェルの場合と実質的に同じであることが好ましい。すなわちこれらのウェルは、対象となる免疫化学反応の枠内において機能的に不活性である。吻状部２３０は、他の検査と同様に試料を計量供給するために使用される。インキュベータの各リング２５０、２５５は、それぞれの湾曲部に沿って複数の凹みを有し、その内部に反応ウェルおよび希釈ウェルを配置することができる。希釈ウェルは、希釈動作の間、インキュベータの外側リング２５０の長穴内に配置される。試薬プローブ１００は、希釈液を希釈ウェルに計量・一定量供給する。希釈液は、試料が添加された後で希釈ウェルに添加されることが好ましいが、任意の成分の前または後に添加することも可能である。あまり望ましくはないが、試料の添加前、または希釈液の添加前に試薬を添加するように検査を構成することも可能である。希釈液が添加された後、希釈液と試料は、試薬と試料を吻状部２３０に吸引し、混合液をウェル１３５に戻すことによって混合される。このように吸引して戻す混合処理は、“スウィッシュ混合”と呼ばれる。混合が完了すると、吻状部２３０は希釈された試料を吸引し、検査を完了させるためにインキュベータの外側リング２５０上にある反応容器（例えばウェル）に一定量供給する。

分析装置の処理システムにおいて、試料、試薬、及び（任意に）希釈液の入った反応容器は、シグナル試薬と混合され培養される。試料被検体と試薬の反応の化学発光、または他の適切なシグナル生成も本システムにおいて読み取られる。ウェル洗浄アーム３１０とウェル洗浄プローブ３１５は、ウェルを洗浄すること、および試料および結合しなかった試薬を除去すること（被検体は、試薬とともに反応容器の壁に被着されてシグナルを示すが、これについては後で説明する）がその機能であるウェル洗浄サブシステムの主要な構成要素である。上記のように、反応容器と希釈容器はそれぞれ、インキュベータ３００の内側および外側リング２５０、２５５の凹みの中に配置され、これらのリングはピニオン２５７によって駆動される。温度と湿度は、検査が行われるのに適した時間および温度に応じてインキュベータ３００内で調整される。培養時間は検査によって変えることができ、分析装置のデータ処理システムの制御下にある。

ウェル洗浄プローブ３１５は、適切な培養の後、反応ウェルから試料および反応しなかった試薬を吸引した後にウェルに洗浄液を一定量供給し、複数回洗浄を行うために再び洗浄液を吸引・一定量供給するように操作される。この処理に関するさらなる情報が以下で提供されるが、この背景のために反応ウェルではこの時点までに、試薬と被検体が反応し、ウェルに付着した。ウェル洗浄アーム３１０は、反応しなかった、かつ/または試料の読み取りの妨げになりうる物質を除去した。

本分析装置では行われないが、非測定物質が反応容器に付着し、容器の中身がさらに処理されたり、あるいは何らかの読み取りがなされたりするように上記機器システムを構成することも可能である。そのような場合、前記物質は、別の容器に吸引・一定量供給されなければならないであろう。

この説明は不均一免疫測定法に関するものであるが、本発明の方法は免疫測定法（不均一系であっても、結合/非結合反応物の分離がない均一系であっても）に限られるものではなく、例えば製薬または他の化学またはバイオ化学反応の製造などにおいて、多くの液体添加が成される任意の用途に適用することができることに簡単に触れておくべできあろう。

ウェル洗浄工程の完了時に、ウェル洗浄アーム３１０は、可動自在に装着されたウェル洗浄プローブ３１５を所定の位置に関着して、試料および結合しなかった試薬を吸引し洗浄液を反応容器１３５に一定量供給する。一般に洗浄液は、ウェル洗浄プローブ３１５が反応容器から持ち上げられる際に供給される。シグナル試薬サブシステムは、その主要な構成要素として、シグナル試薬アーム４１０と、シグナル試薬プローブ４００と、シグナル試薬パック４２０と、呼び水/ポンプアセンブリ４１５とを備えている。シグナル試薬プローブ４００（先に述べた他の計量プローブと設計が同様であることが好ましい）は、シグナル試薬アーム４１０に可動自在に装着されていて、シグナル試薬をシグナル試薬パック４２０からウェルに対して吸引、移送、一定量供給する。この目的のために、シグナル試薬アーム４１０は呼び水/ポンプアセンブリ４１５に取り付けられている。シグナル試薬は、反応した試薬と試料の化合物（例えばルミノール誘導体）との結合により、シグナルを発生させる成分を含んだ合成物である。ルミノメータ５００は、光電子倍増管５２０と光学的に通信している光ファイバーバンドル５１０から構成され、光電子倍増管５２０はさらに分析装置のデータ処理システム６００と通信している。動作時に、光ファイバーバンドル５１０は、試薬および任意に希釈液と混合された試料の頭上に配置される。反応している試薬/試料混合物によって生成される化学発光シグナルは光電子倍増管５２０に伝達され、光電子倍増管は従来のデジタル技術に基づいて光信号を処理用の電気信号に変換する。ルミノメータ５００の較正のために内部参照（図示せず）を用いることができる。

洗浄液を収納および一定量供給するための供給センター７００も備えられている。通常、これらの流体は、ポンプによって圧力がかけられた状態に保たれている大型容器に収納することができる。試薬管理システムなどのシステムの１つに注入する前に、管、ポンプ、バルブなど適切な流体素子を用いて、流体を他の流体と混合するために使用される作動ビンまでこの流体を移動させる。流体は、ここでもまた、正の力を発生させるポンプを用いた適切な流体素子または真空によって移動させることができる。微細孔フィルタなどのフィルタは一般に、流体が一定量供給されるポイントよりも前で、１つ以上の流体工学ラインに配置されているので、適切なディスペンサまでの間に脱ガス処理される。これはフィルタを通過すると傾斜する圧力の結果として起こり、流体計量の正確さを向上させることにつながる。

データ処理システム６００は、分析装置のシステムおよびサブシステムの機能を調整し、システム診断を行い、計測装置を較正し、結果を記録分析するために使用される回路の集積アレイである。このシステム６００は、マイクロプロセッサなどの公知の処理装置を備え、任意の数の外部処理システムと電気通信することができる。例えばこのシステム６００は、ローカルエリアネットワークを介して他の分析計器と連結することができるので、多くの異なる検査に対してテストが計画され、その結果が集計されて報告されるが、そのうちの一部はここに記載される機器上では行われない。

本発明に関するさらなる議論の前に簡単に要約すると、検査は一般に、例えば該検査が１つまたは２つの段階を伴うか否かなどに応じて、上記分析装置を用いて以下のように行われる。まず、この検査に特有の試薬が入っている試薬パック１０５が自動装填ステーション１１０に装填される。そして試薬パックは、試薬供給カルーセル内の試薬供給サブステーション１１２にシャトル移送される。試料管は、試料コンベヤ内に設置されている試料カルーセル２２０に装填される。試料コンベヤ２０５は試料カルーセルを位置決め器２１５まで移動させ、該位置決め器は、バーコード読取装置２００が試験の割当てのためおよび結果報告に備えて各試料管の個人情報に関するデータをデータ処理システム６００に入力できるように、試料カルーセルを回転させる。試料計量アーム２４５は、吻状部２３０を試料管上の位置まで移動させる。そして吻状部２３０（使い捨てチップが取り付けられている）は管の中へ降下され、所定量の試料（通常はほぼ１０ないし８０μＬ）を吸引する。

そして、吸引された試料に対して実行される検査に対応した試薬パック１０５がウェルディスペンサ１７５の真下に移動され、そこでは反応ウェルまたは容器がウェルシャトル１２５に、その後インキュベータ３００の外側リング２５０に押し込まれる。そして、外側リング２５０は吻状部２３０の真下の位置に回動される。それから、試料計量プローブまたは吻状部２３０は、ウェル１３５上方の適切な位置に回動され、行われる検査に対応したウェルに、所定量の試料（例えば、１０から８０μＬの間）を供給する。試薬計量アーム１４５によって適切な位置に移動された試薬計量プローブ１００は、試薬パック１０５上の位置にある。そして、所定量の試薬（ほぼ２０及び１６０μＬ）が検査に応じて吸引される。試薬計量プローブ１００は、ウェル１３５の上方の適切な位置に回動され、行われる検査に対応したウェルに試薬を供給する。それからウェル１３５は、行われる検査に応じた時間だけインキュベータ３００の外側リング２５０内で回転され、シャトル２６０によって内側リング２５５の所定位置に移動される。ウェル洗浄プローブ３１０は、洗浄液を一定量供給し、反応しなかった試薬および/または試料、及びウェル洗浄液を吸引し、前記溶液をシステムの流体素子を介して排出する。上記のウェル洗浄部分は、検査によっては繰返し行うことができる。それから内側リング２５５は、シグナル試薬がシグナル試薬プローブ４００によってウェルに一定量供給できるような位置に回動される。シグナル試薬アーム４１０は、内側インキュベータリング内のウェル上方の位置にシグナル試薬プローブ４００を移動させ、所定量のシグナル試薬（例えば約２００μＬ）がポンプ４１５によって供給される。その後、反応ウェルは、ある期間（例えば約５分）だけ培養されてルミノメータ５００がアクセスできる位置に回動され、ルミノメータは１つ以上の化学発光を読み取り、この信号を光電子倍増管５２０によって電気信号に変換し、この読み取り値をデータ処理システム６００に送る。そしてデータ処理システム６００は、この信号を用いて臨床結果を入手し伝達する。ウェル１３５はその後、廃棄処分される。

上述したように、不正確な流体量が供給されたかどうかを判定するために、検出方式が提供されている。ここに述べる分析装置では、ウェル洗浄プローブに、反応容器内の流体の高さを判断するためにステップモーターのカウント数を利用した容積検知装置が備えられている。公称反応ウェルの性質および含まれる流体の特性の理解から、ルックアップテーブルまたは他の手段によってウェルの量を算出することができる。

上記の検出方式はＤＩＶＥ（直接ウェル内流体検証高度化）と呼ばれており、これは元々、検査ウェル内のシグナル試薬（ＳＲ）の不正確なレベルを検知することを意図したものである。ＤＩＶＥは、流体容積検知技術を利用して反応ウェル内における１.流体の高さ、２.流体の量、３.他の変換された流体の高さ、のいずれかを測定し、この計量を、正確な結果をもたらすように判定された許容限度と比較する。この計量値が所定の許容限度内である場合、結果は“良好”とみなされて、分析装置のデータ処理システムによって報告される。計量値がこの限度外である場合、結果は“不良”とみなされて報告されない。

上述した背景に関する説明はここで終わりにするが、この説明によって、ウェル洗浄プローブは上記シーケンスの間に様々な回数だけ交互に使用して反応容器内の流体量を判定できることが理解された。さらに詳細には、これらの測定は、最初の培養後に反応容器から試料および反応体を吸引する直前に、反応体およびウェル洗浄液の吸引前の各ウェル洗浄液供給に続いて行われるだけでなく、ルミノメータ測定直前に供給されたシグナル試薬を先に確認した後に行うことができる。そのような検出測定は、例えばインキュベータがあふれたり損なわれた結果が報告されたりするのを防ぐよう、ウェル洗浄液または他の流体の過少または過多供給を検出するのに有効であるように思われる。

好ましくは各場合において、ウェル洗浄プローブは、ステッパモータの操作によって降下され、各ステップは分析装置のデータ処理システム６００によってカウントされる。１ｍｍあたり約３９ステップの垂直駆動分解能が好ましい。この処理は、ウェル洗浄プローブのチップがウェル内の流体のメニスカスに接触するまで続けられる。そして、降下の高さは、式、または式から作られた、あるいは実験的に導出された表またはデータベースを参照することによって試料、試薬、および/またはシグナル試薬全体の容積測定値に変換される。適切な式は、例えば、適切な高さを実験的に設定し、容器内で接触が起こるまでのウェル洗浄プローブの降下を市販のＣＡＤソフトウエアツールを用いて図に描写し、ＣＡＤプログラムを照会して高さを量に変換する等式を作成することによって容易に導出される。

上記の処理では、多くの測定エラーが反応容器の形状および他の作用によって生じうることが確認されたが、これらのエラーは通常、特に供給される量が少ない場合に、実際には許容可能な量が供給されている時に不適切な流体量が供給されたと示してしまうであろう（擬陽性）。これらの作用の幾つかが図１に絵で示されており、反応容器の差異は形状公差に基づいている。この例では、公称反応容器１３５、大型反応容器１３５ａ、小型反応容器１３５ｂにおいて同一量の第１流体が描写されている。第１の組の反応容器の下には、第２の同一量の第２流体が入った同様な反応容器の別の組１３５、１３５ａ、及び１３５ｂが描かれている。上記のＤＩＶＥ技術を用いて流体の高さを検知し、較正されたルックアップテーブルを用いて量を推定すれば、ウェル洗浄プローブによって測定されたそれぞれの高さ（ステップカウント数）は、上記反応ウェルのそれぞれにおいて大きく異なることが明白である。さらに、２つの流体の高さの比較によって示されるように、流体のメニスカスもまた、流体の高さおよび流体マトリックスに応じて大きく異なる。従って、この検出技術の使用の範囲を広げるためには、上記の作用を除去するか、または大幅に減少させることが重要である。

擬陽性または真陰性の数を減らすための適切な手段を判定するために、まず上述したタイプの３つの異なる分析装置を用いて検量が行われた。それぞれにおいて、一連の試料および試薬、シグナル試薬およびウェル洗浄液が図１に示すような公称反応容器１３５に添加された。この検量を行うために実際のデータが収集されたが、ここでは、後から行われる検量でカップの重量を差し引くために、まず反応容器が計重され、特定の所定の公知な流体（ＳＲ、ウェル洗浄液など）供給がカップに添加された。それから、検出プローブを用いて特定のステップカウント数が判定された。各測定に続いて、反応容器が計重され、差引き重量が除かれた。そして、流体に固有の比重および流体の重量に基づいて流体量が算出された。この特定の例では、５５〜２００μＬの９つのレベルに対して試薬・試料（Ｒ＋Ｓ）検量が行われた。シグナル試薬（ＳＲ）検量では、１７０〜２４０μＬの８つのレベルが実行され、ウェル洗浄液（ＷＷ）検量では、２００〜２５０μＬの５つのレベルが実行された。各レベルで２０回繰り返され、各検量が３つの分析装置のそれぞれに対して繰り返された。図７を参照すると、（Ｒ＋Ｓ）、ＳＲ、及びＷＷのデータのそれぞれがステップカウント値に対する流体量としてグラフ化されており、２次方程式５６０が各検量に対して当てはめられた。この検量のためには、３つの分析装置の全てにわたる全体的な検量が各流体に対して図示されているが、このデータを個々の分析装置に対しても当てはめうることは容易に明らかとなるであろう。

上記の集められたデータにより図８を参照すると、大型および小型反応容器から得られる作用を導入するためにＣＡＤシミュレーションが行われている。これらの値を調整するという点において、メニスカス量は、ウェルのタイプに応じて量の測定値に対して減算または加算のいずれかが行われる。すなわち、高さの測定がメニスカスの谷を形成する“水平量”を想定している場合、メニスカス量が加算される。従って、これらの値を大型および小型の反応ウェルのそれぞれに対して算出することができる。図８に示す例では、１２５μＬの（Ｒ＋Ｓ）に対して、大型反応ウェルは約１２０．８μＬの見掛け量を示し、小型反応ウェルは約１３０．２μＬの見掛け量を示す。上記のそれぞれは、公称、小型、大型反応ウェルを表す異なる流体量レベルに対して再現された。

さらに図８を参照して、CrystalBall（登録商標）シミュレーションプログラムを統計学的に用いて、シミュレーションされた小型および大型反応ウェルの挿入モールドの磨耗による上記幾何学的作用の導入を処理するために、３つのアプローチが用いられた。このシミュレーションのためには、公称流体送出が任意の数（４つ）の流体レベルで想定され、所定の母集団から設定された直前の検量で得られた未処理の高さデータ（ステップカウント形式のデータ）が使用された。このシミュレーションでは、図７に示す導出された２次方程式から流体量が予測された。直前のＣＡＤシミュレーションから得られる情報を用いて、（Ｒ＋Ｓ）およびＳＲの量の両方に関して量がランダムに調整された。この例では５０００回のシミュレーションが行われ、そこから流体量が推定された。

上述したように、起こりうる擬陽性の出現をＣＡＤシミュレーションの採用による先の検量データを用いてシミュレーションするために、３つのアプローチが行われた。第１のアプローチは、（Ｒ＋Ｓ）量に関するステップカウント値に基づいた直接高さアプローチである。図８に示す例では、高さの範囲（最大値から最小値を引いたもの）は、約９．４μＬに等しい。第２および第３のアプローチでは、変動値を正規化するための手段として、１つ以上の液体高さ測定値に対して演算処理を使用した。

さらに詳細には、第２のアプローチでは、試薬プラス試料（Ｒ＋Ｓ）量測定値をシグナル試薬（ＳＲ）量測定値から減算したデルタを用いている。図８に示す例では、公称シグナル試薬供給値は約２０３マイクロリットルに等しく、大型、公称、小型反応ウェルの場合の典型的なデルタがそれぞれ図示されており、デルタの最大値マイナス最小値は約５．９μＬに等しい。

第３のアプローチでは、シグナル試薬（ＳＲ）測定値と試薬プラス試料（Ｒ＋Ｓ）測定値の比を使用している。図８に示す例では、大型、公称、小型反応ウェルのそれぞれにおいて、比はそれぞれ互いにほぼ等しい（１．６２または１．６３）ことが示されている。この場合、比に対する（最大マイナス最小）量誤差は、約０．８μＬである。

図９に目を向けると、シミュレーション全体において出現する擬陽性のパーセントが、上記アプローチのそれぞれに対して図示されている。図から明らかなように、高さを用いた場合の擬陽性のパーセンテージのみが、比およびデルタ検出方式の場合を大幅に上回っており、従って量の偏りは、必要とされる許容誤差に応じて、デルタによるアプローチと、更に好ましくは比によるアプローチのいずれかを使用することによって実質的に正規化することができる。

上記は、ＤＩＶＥ検出方式を用いた付加的な測定が実行可能であり、検査準備の間に付加的なチェックを適切に実行できることを意味している。比およびデルタアプローチは、直接的な高さ測定値のみのアプローチに比べて、反応ウェルの形状や先に述べた他のエラーバジェット成分に起因するエラーを、より厳密に検出するために使用することができる。図１０の論理図に目を向けると、高さ検出技術およびデルタ/比検出技術の両方を組込んだ典型的な２段分岐判定処理が図示されており、ここでは比を“精密”フィルタとして使用でき、デルタを“中間”フィルタとして使用でき、高さ測定値を“粗”フィルタとして使用することができる。他の方式を実現して、本発明の範囲内において検討することも可能である。

高さと比の検出論理を組合せたものを用いた典型的な論理シーケンスが、図１０のフローチャートに図示されている。上記の手法のいずれかを含む他の変形例ももちろん考えられるであろう。この例によれば、まず試薬および試薬の全体量判定が行われ（ステップ５２１として示す）、この測定値を許容誤差限度と比較する（ステップ５２２）。この場合、健康・安全検査では、検査に応じて対象量から+２８、−２５マイクロリットルの誤差限度が使用される。この特定の誤差限度は、ウェルの形状および先に述べた他のエラーバジェット作用に関わらず、高さ/量（ＤＩＶＥ）測定技術のみの性能内に十分収まっている。従ってこの技術によれば、測定値が上記の幅の間にある場合は、反応ウェルはさらなる処理を行わずに廃棄される（ステップ５２４）。それ以外の場合には、処理が続けられる。

ウェル洗浄液の一定量供給に続いて、流体高さ測定がさらに行われ（ステップ５２８）、この測定値もまた許容誤差限度または量の範囲と比較される（ステップ５３０）。対象量は約２３０〜２３５μＬで、許容誤差限度は約２１５ないし２５０μＬである。これらの限度もまた、容易に典型的な流体高さ/量測定技術の範囲に収まるものである。先と同様に測定値が誤差限度外にある場合、ウェルは廃棄処分される（ステップ５３４）。それ以外の場合には、処理が継続される。上記のステップは、所定のウェル洗浄カウント値に基づいて、検査に応じて次のウェル洗浄液に対して繰り返し行うことができる（ステップ５３８）。これらの測定値はそれぞれ、過少または過剰供給状態に加え、例えば反応ウェルがないこと、またはひびが入ったり損傷した反応ウェルがあることを検知するために有効である。このフィルタを用いて測定された値が超過した場合、処理は中止され、さらなる流体送出は停止される。

反応容器に供給されたシグナル試薬の一定量供給（例えば、所期の目標約２００μＬ）に続いて、同様な流体高さ/量測定がさらに行われ（ステップ５４０）、この値もまた所期の目標からの許容誤差限度（例えば+２８、−２５μＬ）と比較される（ステップ５４４）。ＤＩＶＥによって判定された測定量が+２８、−２５μＬに設定された幅の外に出た場合、ウェルは廃棄処分される（ステップ５４８）。

測定値が上記の幅内に入っていれば、先のＳＲ測定値を（Ｒ＋Ｓ）測定値で除算して比を算出する（ステップ５５０）。このように算出された比を許容レベル（ステップ５５４）、あるいは特定の検査に対して導出されたルックアップテーブル幅に基づく目標比と比較する。この目標比は、偏位またはバイアスを生じさせる流体マトリックスに部分的に基づくもので、このバイアス作用を備えた最小および最大比を含む許容範囲を設定することができる。この比が前記の幅を超えた場合（ステップ５５６）、ウェルは廃棄され結果は報告されない。この比が前記の範囲内に入っている場合、算出された比は、テスト量が許容可能な量限度内に収まっていることを示し（ステップ５５８）、結果が報告される。

当業者にとって自明なように、本発明の精神および意図した範囲内の修正および変形が可能である。

典型的な公称反応ウェル、大型反応ウェル、小型反応ウェルをそれぞれ比較する側面立面図である。 図１の反応ウェルを利用した臨床分析装置の等角図である。 図２に示す臨床分析装置の試薬管理システムの一部を示す等角図である。 試薬プローブ洗浄ステーションの断面側面図である。 図２の臨床分析装置の試料管理システムを示す等角図である。 図２に示す臨床分析装置の処理システムのインキュベータおよび様々な他のサブシステムを示す等角図である。 試薬プラス試料、シグナル試薬、ウェル洗浄液を公称反応ウェルに添加した際のステップカウントに対する流体量を示すグラフ画描表示、及びこれによって得られる流体の高さと流体量の関係を示す適合された数式を示す。 図７の検量データから得られるデータを用いたシミュレーションに従って公称ウェル、大型ウェル、小型ウェルの間で直接高さレベル、比レベル、及びデルタレベルの測定値を比較して、疑陽性に対する上記測定値の起こりうる貢献度を定めるモデル化された差異を示した概略表示である。 図７及び８のシミュレーションによる擬陽性のパーセント発生度を示すグラフ表示である。 本発明の好ましい実施例に従った検出方式における高さおよび比測定値を用いたグラフ論理シーケンスである。

符号の説明

１００ 試薬プローブ
１０５ 試薬パック
１１０ 自動装填ステーション
１１２ 試薬供給サブステーション
１２０ 試薬供給部冷却器
１２５ 試薬ウェルシャトル
１３５ 反応ウェル
１３５ａ 大型反応ウェル
１３５ｂ 小型反応ウェル
１４５ 試薬計量アーム
１６０ 出力口
１６５ プローブ洗浄ステーション
１７０ 吸入口
１７５ 洗浄シリンダ
２００ バーコード読取装置
２０５ 試料トレイコンベヤ
２１０ 試料トレイ移送装置
２１５ 試料位置決め器
２２０ カルーセル
２３０ 吻状部
２４５ 計量アーム
２５０ リング（外側）
２５５ リング（内側）
２５６ 凹み
２５７ ピニオン
２６０ シャトル
３００ インキュベータ
３１０ ウェル洗浄アーム
３１５ ウェル洗浄プローブ
４００ シグナル試薬プローブ
４１０ シグナル試薬アーム
４１５ 呼び水/ポンプアセンブリ
４２０ シグナル試薬（パック）
５００ ルミノメータ
５１０ 光ファイバーバンドル
５２０ 光電子倍増管
５２１ ステップ
５２２ ステップ
５２４ ステップ
５２８ ステップ
５３０ ステップ
５３４ ステップ
５３８ ステップ
５４０ ステップ
５４４ ステップ
５４８ ステップ
５５０ ステップ
５５４ ステップ
５５６ ステップ
５５８ ステップ
５６０ 計算式
６００ データ処理システム
７００ 供給センタ

Claims (38)

1. 反応容器内に入っている流体の量を測定するための方法であって、
   流体の第１アリコートを前記反応容器に添加するステップと、
   前記反応容器内に入っている前記流体の第１アリコートを測定するステップと、
   少なくとも流体の第２アリコートを前記反応容器に添加するステップと、
   前記反応容器内に入っている前記流体の第２アリコートを測定するステップと、
   起こりうる測定エラーを判定するために、前記第１および第２の測定されたアリコートの比およびデルタの少なくとも一方を算出するステップと、からなる方法。
2. 前記第１の添加ステップは第１の計量装置を用いて行われ、前記第２の添加ステップは前記第１の計量装置とは異なる第２の計量装置を用いて行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記第２の流体アリコートの測定は、該測定ステップより前に前記反応容器から前記第１の流体アリコートの少なくとも一部を除去するステップを伴って、あるいは該ステップを伴うことなく、成しうることを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 前記第１および第２の流体アリコート添加ステップは、それぞれ同じ計量装置を用いて行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 前記第２の流体アリコートを測定するステップは、該測定ステップより前に前記反応容器から前記第１の流体アリコートの少なくとも一部を除去するステップを伴って、あるいは該ステップを伴うことなく、成しうることを特徴とする請求項４記載の方法。
6. 前記第２の測定ステップに続き、前記反応容器に対して流体の少なくとも１つの付加的なアリコートを添加するステップと、
   前記得られた流体測定値のうち任意の２つの比およびデルタの少なくとも一方を算出するステップと、
   前記少なくとも一方の算出された比およびデルタを公知の基準と比較するステップと、を備える請求項１記載の方法。
7. 前記少なくとも一方の算出された比およびデルタを標準測定値と比較するステップを備える請求項１記載の方法。
8. 前記少なくとも一方の算出された比およびデルタと、前記公知の基準との差が所定範囲の値を超えた場合には前記反応容器を廃棄するステップを備える請求項７記載の方法。
9. 前記測定ステップのそれぞれは、前記反応容器内の流体レベルの容積検知値を判定するステップを備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
10. 前記測定ステップのそれぞれは、前記反応容器内の流体の圧力レベル検知値を判定するステップを備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
11. 前記比較ステップは、前記流体アリコート測定値のそれぞれを、反応容器形状の影響を補償するように前記比較に基づいて調整するステップを備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
12. 前記方法は臨床分析装置内で行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
13. 前記流体アリコート測定ステップは、前記反応容器内の流体の高さを測定するステップを備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
14. 前記第１および第２の流体アリコートの少なくとも一方の高さを測定し、該高さを公知の基準と比較するステップを備える請求項１３記載の方法。
15. 前記測定された流体の高さと前記公知の基準との差が所定の範囲内に入らなかった場合には前記反応容器を廃棄するステップを備える請求項１４記載の方法。
16. 臨床分析装置で使用される反応容器に一定量供給された流体の量を判定する方法であって、
    少なくとも第１のアリコートを前記反応容器に計量供給するステップと、
    前記第１の計量供給されたアリコートの量を測定するステップと、
    少なくとも第２のアリコートを前記反応容器に計量供給するステップと、
    前記少なくとも第２の計量供給されたアリコートの量を測定するステップと、
    前記第１の測定されたアリコートと前記第２の測定されたアリコートとのデルタおよび比のうち少なくとも一方を算出するステップと、
    前記少なくとも一方の算出されたデルタ及び比を公知の基準と比較するステップと、を備える方法。
17. 前記分析装置は少なくとも２つの流体計量システムを備えており、前記第１のアリコート計量ステップは前記第１の計量システムを使用して行われ、前記第２のアリコート計量ステップは前記第２の計量システムを使用して行われることを特徴とする請求項１６記載の方法。
18. 前記第２の量測定ステップは、該測定ステップより前に前記反応容器から前記第１の流体アリコートの少なくとも一部を除去して、あるいは除去することなく、実行されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
19. 前記第１および第２の量測定ステップのそれぞれは、同一の計量装置を用いて行われることを特徴とする請求項１６記載の方法。
20. 前記第２の量測定ステップは、該測定ステップより前に前記反応容器から前記第１の流体アリコートの少なくとも一部を除去して、あるいは除去することなく、実行されることを特徴とする請求項１９記載の方法。
21. 前記第２の測定ステップに続いて、少なくとも１つの付加的な流体のアリコートを前記反応容器に添加するステップと、
    前記得られた流体量測定値のうち任意の２つの比およびデルタの少なくとも一方を算出するステップと、
    前記少なくとも一方の算出された比およびデルタを公知の基準と比較するステップと、を備える請求項１６記載の方法。
22. 前記少なくとも一方の算出された比およびデルタと、前記公知の基準との差が所定の値内に入らない場合には前記反応容器を廃棄するステップを備える請求項１６記載の方法。
23. 前記測定ステップのそれぞれは、前記反応容器内の流体レベルの容積検知値を判定するステップを備えることを特徴とする請求項１６記載の方法。
24. 前記測定ステップのそれぞれは、前記反応容器内の流体レベルの圧力レベル検知値を判定するステップを備えることを特徴とする請求項１６記載の方法。
25. 前記比較ステップは、前記流体量測定値のそれぞれを、反応容器形状の影響を補償するように前記比較に基づいて調整するステップを備えることを特徴とする請求項１６記載の方法。
26. 前記各量測定ステップは、前記反応容器内の流体の高さを測定するステップを備えることを特徴とする請求項１６記載の方法。
27. 前記第１および第２のアリコートの少なくとも一方の高さを測定し、該高さを公知の基準と比較するステップを備える請求項２６記載の方法。
28. 前記測定された流体の高さと公知の基準との差が所定範囲の値に入らない場合には前記反応容器を廃棄するステップを備える請求項２７記載の方法。
29. 反応容器に添加された液体の容積測定を行う目的で前記反応容器の製造公差の影響を補償する方法であって、
    少なくとも第１の液体を反応容器に計量供給するステップと、
    前記少なくとも第１の液体の量を測定するステップと、
    少なくとも第２の液体を前記反応容器に計量供給するステップと、
    前記少なくとも第２の計量供給された液体の量を測定するステップと、
    前記第１の液体量と前記第２の液体量とのデルタおよび比の少なくとも一方を算出するステップと、からなる方法。
30. 前記比較ステップは、前記算出された比とデルタに基づいて前記量の測定値をそれぞれ補償するステップを備えることを特徴とする請求項２９記載の方法。
31. 前記測定ステップのそれぞれは、前記反応容器内の流体の高さを測定するステップを備えることを特徴とする請求項２９記載の方法。
32. 前記第１の液体は未知のレオロジーを有する患者の試料を含有する流体の混合物であり、前記第２の液体は公知のレオロジーを備えた流体であることを特徴とする請求項１記載の方法。
33. 前記第１の液体は公知のレオロジーを備えた流体であり、前記第２の液体は未知のレオロジーを含有する流体であることを特徴とする請求項１記載の方法。
34. 前記第１および第２の流体の少なくとも一方の高さを測定し、測定された高さが所定の範囲にない場合には前記反応容器を廃棄するステップを備える請求項３１記載の方法。
35. 臨床分析装置の少なくとも１つの流体計量システムに関連した起こりうるエラーを検出するためのシステムであって、
    重大な計量エラーを検出する第１のフィルタ手段と、
    前記第１のフィルタ手段によって検出可能でない計量エラーの存在を検知する第２のフィルタ手段とからなるシステム。
36. 前記第１のフィルタ手段は、反応容器に添加された流体の高さを判定し、測定された高さを公知の基準と比較するための手段を備え、前記システムは、前記測定された流体の高さと前記公知の基準との差が所定の範囲に入っていない場合には前記反応容器を廃棄する処理手段を備えることを特徴とする請求項３５記載のシステム。
37. 前記第２のフィルタ手段は、反応容器を要する少なくとも２つの別個の計量事象に対して流体の高さを判定し、前記測定値間の比およびデルタの少なくとも一方を算出する手段を備え、前記第２のフィルタ手段は、前記少なくとも一方の算出された比およびデルタを公知の基準と比較する手段をさらに備え、前記システムは、前記公知の基準と、前記少なくとも一方の算出された比およびデルタとの差が所定の範囲を超えた場合には前記反応容器を廃棄する処理手段を備えることを特徴とする請求項３６記載のシステム。
38. 前記第１および第２のフィルタ手段はそれぞれ、前記反応容器内の流体の高さを測定するために容積センサを備えていることを特徴とする請求項３７記載のシステム。

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