JP2004137177A - Method for producing 2-oxocyclopentane carboxylate - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for efficiently and profitably producing a 2-oxocyclopentane carboxylate. <P>SOLUTION: This method for producing the 2-oxocyclopentane carboxylate (1) is characterized by adding an organic monohalogeno compound (4) to a reaction solution obtained by reacting an adipic acid compound (2) described in the reaction formula (R<SP>1</SP>to R<SP>10</SP>are each H, or the like; X is a halogen atom; A is a group for protecting OH; R<SP>12</SP>to R<SP>15</SP>are each methyl, allyl, or the like) with an alcohol represented by the formula: R<SP>11</SP>OH (R<SP>11</SP>is a hydrocarbon group which may have one or more substituents) in the presence of a base or a reaction solution obtained by reacting a cyclopentanone compound (5) with a carbonate (6) and an alcohol represented by the formula: R<SP>11</SP>OH in the presence of a base. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００８】
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアジピン酸化合物と、式（３）：Ｒ^１１ＯＨ（式中、Ｒ^１１は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを反応させることにより、式（４）
【０００９】
【化２０】

【００１０】
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^１１は前記と同じ意味を表す。）で表されるシクロペンタノンエステル化合物又はその塩を含む反応混合物（ａ）を得、反応混合物（ａ）から式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物を単離することなく、反応混合物（ａ）に、式（５）
【００１１】
【化２１】

【００１２】
（式中、Ｒ^７〜Ｒ^１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａは水酸基の保護基を表す。）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することを特徴とする、式（１）
【００１３】
【化２２】

【００１４】
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１１及びＡは前記と同じ意味を表す。）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法が提供される。
【００１５】
本発明の第１の製造方法においては、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加する前に、反応混合物（ａ）から、Ｒ^１１ＯＨ、Ｒ^１２ＯＨ及びＲ^１３ＯＨで表されるアルコールを除去する工程を設けるのが好ましい。
本発明の第２によれば、塩基の存在下で、式（２−１）
【００１６】
【化２３】

【００１７】
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^１１は前記と同じ意味を表す。）で表されるアジピン酸エステルをディークマン縮合させることにより、前記式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物又はその塩を含む反応混合物（ｂ）を得、反応混合物（ｂ）から式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物を単離することなく、反応混合物（ｂ）に、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加して反応させることを特徴とする、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法が提供される。
【００１８】
本発明の第２の製造方法においては、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加する前に、反応混合物（ｂ）から、式：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールを除去する工程を設けるのが好ましい。
本発明の第３によれば、塩基の存在下で、式（６）
【００１９】
【化２４】

【００２０】
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は前記と同じ意味を表す。）で表されるシクロペンタノン化合物、式（７）
【００２１】
【化２５】

【００２２】
（式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される炭酸エステル、及び式（３）：Ｒ^１１ＯＨ（Ｒ^１１は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールを反応させることにより、前記式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物又はその塩を含む反応混合物（ｃ）を得、反応混合物（ｃ）から式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物を単離することなく、反応混合物（ｃ）に、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することを特徴とする、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法が提供される。
【００２３】
本発明の第３の製造方法においては、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加する前に、反応混合物（ｃ）から、Ｒ^１１ＯＨ、Ｒ^１４ＯＨ及びＲ^１５ＯＨで表されるアルコールを除去する工程を設けるのが好ましい。
【００２４】
本発明の第４によれば、塩基の存在下で、前記式（６）で表されるシクロペンタノン化合物、及び式（７−１）
【００２５】
【化２６】

【００２６】
（式中、Ｒ^１１は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される炭酸エステルを反応させることにより、前記式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物又はその塩を含む反応混合物（ｄ）を得、反応混合物（ｄ）から式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物を単離することなく、反応混合物（ｄ）に、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加して反応させることを特徴とする、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法が提供される。
【００２７】
本発明の第４の製造方法においては、式（５）で表される有機ハロゲン化合物を添加する前に、反応混合物（ｄ）から式：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールを除去する工程を設けるのが好ましい。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法を詳細に説明する。
式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルは、以下の製造方法（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの方法により製造することができる。いずれの製造方法においても、反応中間体として、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物が得られる。
【００２９】
本発明では、反応液から式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物を単離することなく、反応液に式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することにより、式（１）で表されるシクロペンタノン化合物を得ることができる。式（５）で表される有機モノハロゲン化合物は、分子内に塩基性条件（又は酸性条件）下においてきわめて加水分解されやすいＯＡ基を有するが、本発明の方法によれば、ＯＡ基が加水分解されることなくアルキル化反応のみが選択的に進行し、目的とする式（１）で表されるシクロペンタノン化合物を高収率で得ることができる。
【００３０】
１）２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法（Ｉ）
本発明の第１は、塩基の存在下で、式（２）で表されるアジピン酸化合物と、式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールとを反応させ、次いで、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することを特徴とする、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法である。
【００３１】
式（２）で表されるアジピン酸化合物において、式（２）中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。炭化水素基の炭素数は特に制限されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基等が挙げられる。また、炭化水素基の置換基としては、例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、シリル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。
【００３２】
これらの中でも、Ｒ^１〜Ｒ^６は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であるのが好ましく、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であるのがより好ましく、それぞれ独立して水素原子又はメチル基であるのがさらに好ましく、Ｒ^１〜Ｒ^６のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。
【００３３】
また、Ｒ^１２及びＲ^１３は、水素原子、アルキル基又はアルケニル基が好ましく、反応中に発生するＲ^１２ＯＨ、Ｒ^１３ＯＨのアルコールを効率よく除去することができる観点から、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であるのがより好ましく、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数２又は３のアルケニル基であるのがさらに好ましく、メチル基又はアリル基であるのが特に好ましい。
【００３４】
式（２）で表されるアジピン酸化合物の具体例としては、アジピン酸、アジピン酸ジメチル、アジピン酸メチルエチルエステル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジｓｅｃ−ブチル、アジピン酸ジアミル、アジピン酸ジヘキシル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジドデシル、アジピン酸ジオクタデシル、アジピン酸メチルフェニル、アジピン酸ジフェニル、アジピン酸メチルベンジル、アジピン酸ジ（１−プロペニル）、アジピン酸ジアリル、アジピン酸ジイソプロペニル、アジピン酸ジメタリル、アジピン酸ジシンナミル等が挙げられる。これらの中でも、収率よく目的物が得られることから、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジアリル等が好ましく、アジピン酸ジメチル又はアジピン酸ジアリルが特に好ましい。
【００３５】
式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールにおいて、式（３）中、Ｒ^１１は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。Ｒ^１１の炭化水素基の炭素数は特に制限されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。Ｒ^１１の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等が挙げられる。また、Ｒ^１１の炭化水素基の置換基としては、例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、シリル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。
【００３６】
これらの中でも、Ｒ^１１は、アルキル基又はアルケニル基であるのが好ましく、反応終了後に、式（３）で表されるアルコールを効率よく除去できることから、Ｒ^１１は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数２又は３のアルケニル基がさらに好ましく、メチル基又はアリル基が特に好ましい。
【００３７】
式（３）で表されるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ベンジルアルコール、２−メトキシエチルアルコール等のＲ^１１が置換基を有していてもよいアルキル基であるアルコール；アリルアルコール、２−ブテニルアルコール、メタリルアルコール、クロチルアルコール、２−ペンテニルアルコール、シンナミルアルコール等のＲ^１１が置換基を有していてもよいアルケニル基であるアルコール；シクロプロピルアルコール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール、４−メチルシクロヘキシルアルコール等のＲ^１１が置換基を有していてもよいシクロアルキル基であるアルコール；シクロペンテニルアルコール、シクロヘキセニルアルコール、４−メチルシクロヘキセニルアルコール等のＲ^１１が置換基を有していてもよいシクロアルケニル基であるアルコール；等が挙げられる。
【００３８】
式（３）で表されるアルコールの使用量は、反応条件により適宜選択され特に限定はないが、アジピン酸化合物１モル当たり、通常２〜２０モル、好ましくは２．４〜１０モル、より好ましくは３〜８モルである。
【００３９】
式（５）で表される有機モノハロゲン化物において、式（５）中、Ｒ^７〜Ｒ^１０はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。
Ｒ^７〜Ｒ^１０の炭素数１〜２０のアルキル基の置換基としては、前記Ｒ^１〜Ｒ^６の炭化水素基の置換基として列記したものと同様なものが挙げられる。これらの中でも、入手及び製造が容易であることから、Ｒ^７〜Ｒ^１０は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であるのが好ましく、水素原子又はメチル基であるのがより好ましく、Ｒ^７〜Ｒ^１０のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。
【００４０】
Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。
Ａは水酸基の保護基を表す。Ａとしては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。これらの中でも、入手が容易であること及び収率よく目的物が得られること等から、アセチル基又はベンゾイル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。
【００４１】
式（５）で表される有機モノハロゲン化合物の具体例としては、２−クロロエチルアセテート、２−ブロモエチルアセテート、２−ヨードエチルアセテート、２−ヨードプロピルアセテート、２−ヨード−１−メチルプロピルアセテート、２−ヨードブチルアセテート、２−クロロエチルベンゾエート、２−ブロモエチルベンゾエート、２−ヨードエチルベンゾエート、２−ヨードプロピルベンゾエート、２−ヨード−１−メチルプロピルベンゾエート、２−ヨードブチルベンゾーエート、２−（１−エトキシエトキシ）エチルアイオダイド、２−（２−テトラヒドロフラニル）エチルアイオダイド、２−（２−テトラヒドロピラニル）エチルアイオダイド等が挙げられる。
【００４２】
式（５）で表される有機モノハロゲン化物の使用量は、反応条件により適宜選択され特に限定はないが、式（２）で表されるアジピン酸化合物１モル当たり、通常、０．５〜５モル、好ましくは０．５〜２モル、より好ましくは０．７〜１．５モルである。また、有機モノハロゲン化合物として、塩化物又は臭化物を用いる場合には、有機モノハロゲン化物に加えて、ヨウ化カリウム等のヨウ素化合物を併用することにより、反応収率をより高めることができる場合がある。ヨウ素化合物の使用量は、有機モノハロゲン化合物１モル当たり、通常０．０１〜１モルである。
【００４３】
用いる塩基としては、通常の合成反応で用いられるものであれば特に限定されない。例えば、金属アルコキシド、アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アルカリ金属、アルカリ金属水素化物等が挙げられる。これらの塩基はそれぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、温和な条件で反応を行えることから金属アルコキシドが好ましい。
【００４４】
金属アルコキシドの金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム等のアルカリ金属や、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等が挙げられ、好ましくはアルカリ金属で、より好ましくはナトリウムである。金属アルコキシドのアルコキシドは特に制限されないが、炭素数１〜４のアルコキシドが好ましい。これらの中でも、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが特に好ましい。
【００４５】
塩基は、乾燥した固体状態で、あるいは金属アルコキシドを用いる場合はアルコール溶液にして用いることができる。塩基の使用量は、反応条件によって適宜選択されるが、アジピン酸化合物又は後述するシクロペンタノン１モル当たり、通常、０．１〜５モル、好ましくは０．５〜３モル、より好ましくは０．９〜１．５モルである。
【００４６】
本発明の製造方法（Ｉ）は、式（２）で表されるアジピン酸化合物と、式（３）で表されるアルコール（以下、「アルコール（３）」という。）とを反応させて、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物又はその塩を含む反応混合物（ａ）を得る工程［工程（ｉ）］と、得られた反応混合物（ａ）から、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物を単離することなく、反応混合物（ａ）に、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加して、式（１）で表される２−オキソシクロペンタン酸エステル化合物を得る工程［工程（ｉｉ）］とに分けることができる。
【００４７】
工程（ｉ）では、式（２）で表されるアジピン酸化合物のディークマン縮合反応とエステル交換（エステル化）反応が進行する。工程（ｉ）において、溶媒、塩基、アジピン酸化合物及びアルコール（３）の仕込み方法に特に制限はないが、溶媒、塩基及びアルコール（３）を仕込んだ後に、アジピン酸化合物を添加して反応を開始させるのが、反応効率を高めることができるので好ましい。
【００４８】
また、工程（ｉ）の反応では、反応の進行とともに式：Ｒ^１２ＯＨ及びＲ^１３ＯＨで表されるアルコールが生成する。この反応は可逆であるので、反応効率を高める観点から、生成したこれらのアルコールを除去しながら反応を行うのが好ましい。アルコールを除去する方法としては、例えば、反応器上に精留塔を設置し、反応の進行に伴って生成するアルコールを連続的に除去しながら反応を行う方法等が挙げられる。
【００４９】
工程（ｉ）の反応条件は、反応温度が、通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜２００℃、より好ましくは５０〜１５０℃の範囲、反応時間が、通常５分から１５時間、好ましくは１０分から１０時間、より好ましくは３０分から５時間である。
【００５０】
反応混合物（ａ）の少量をサンプリングし、酸で中和して、ガスクロマトグラフィー、ＮＭＲスペクトル測定等により、工程（ｉ）の反応の終了（原料消失）を確認することができる。
【００５１】
工程（ｉｉ）の反応は、工程（ｉ）で得られた反応混合物（ａ）に、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することにより行なう。反応方法としては、工程（ｉ）で得られた反応混合物に、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加し、所定の反応条件下で撹拌する方法が挙げられる。
【００５２】
工程（ｉｉ）の反応条件としては、反応温度が、通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜２００℃、より好ましくは５０〜１５０℃の範囲、反応時間が、通常５分から１５時間、好ましくは１０分から１０時間、より好ましくは３０分から５時間である。
【００５３】
また、本発明においては、工程（ｉ）の後、工程（ｉｉ）の前に、工程（ｉ）で得られた反応混合物（ａ）から、Ｒ^１１ＯＨ、Ｒ^１２ＯＨ及びＲ^１３ＯＨで表されるアルコールを除去する工程（ｉｉｉ）をさらに設けるのが、工程（ｉｉ）の反応収率をより高める上で好ましい。Ｒ^１１ＯＨ、Ｒ^１２ＯＨ及びＲ^１３ＯＨで表されるアルコールを除去する方法としては、工程（ｉ）の反応終了後、反応器上に精留塔を設置し、常圧又は減圧下にアルコールを留去する方法が挙げられる。
【００５４】
本発明の反応［工程（ｉ）及び（ｉｉ）］は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば格別制限はされないが、通常、非極性溶媒や非プロトン性極性溶媒等が用いられる。
【００５５】
用いる非極性溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、メチルシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、テトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒；等が挙げられる。これらの中でも、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、芳香族炭化水素系溶媒がより好ましく、トルエンが特に好ましい。
【００５６】
用いる非プロトン性極性溶媒としては、分子内に非プロトン性の極性基を少なくとも１つ有し、かつ反応を阻害しないものであれば格別制限はされず、通常、非プロトン性極性基を有する炭化水素系溶媒が用いられる。非プロトン性極性基としては、例えば、エーテル基（オキシ基）、カルボニル基、エステル基（カルボオキシ基及びオキシカルボニル基）、スルフィド基、スルホニル基、第３級アミノ基、Ｎ−置換アミド基、ニトリル基、シアノ基等が挙げられ、好ましくはエーテル基、スルホニル基、Ｎ−置換アミド基であり、より好ましくはエーテル基、Ｎ−置換アミド基である。
【００５７】
非プロトン性極性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒；ジエチルスルホン、ジフェニルスルホン等のスルホン系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の尿素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物；等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、エーテル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒が好ましく、エーテル系溶媒、アミド系溶媒がより好ましく、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドンが特に好ましい。
【００５８】
溶媒の使用量は特に制限されないが、合計した反応物質［（アジピン酸化合物＋式（３）で表されるアルコール）又は後記（シクロペンタノン＋炭酸エステル＋式（３）で表されるアルコール）］１ｇ当たり、通常、０．２〜３０ｇ、好ましくは０．５〜２０ｇ、より好ましくは１〜１０ｇである。
【００５９】
本発明においては、工程（ｉ）の反応を、芳香族炭化水素系溶媒又は芳香族炭化水素系溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で行なうのが好ましい。このような混合溶媒を用いることにより、ディークマン縮合の反応収率を格段に向上させることができる。非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素系溶媒との混合割合は反応条件により適宜選択されるが、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素系溶媒の重量比で、通常１：９９〜６０：４０、好ましくは２：９８〜４０：６０、より好ましくは３：９７〜２０：８０である。
【００６０】
本発明においては、工程（ｉｉ）の反応を、芳香族炭化水素系溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒又は芳香族炭化水素系溶媒と第４級アンモニウム塩との混合溶媒中で行なうのが好ましい。このような混合溶媒を用いることにより、反応収率を格段に向上させることができる。より具体的には、工程（ｉ）の反応を芳香族炭化水素系溶媒中で行ない、工程（ｉ）の反応終了後に、反応液に非プロトン性極性溶媒又は第４級アンモニウム塩の所定量を添加して、工程（ｉｉ）の反応を行なうか、又は、工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）の反応を芳香族炭化水素系溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で行なうのが好ましい。
【００６１】
第４級アンモニウム塩は、式：ＲｃＲｄＲｅＲｆＮＸ^ａ（式中、Ｒｃ〜Ｒｆはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｘ^ａはハロゲン原子を表す。）で表されるアンモニウム塩である。その具体例としては、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラプロピルアンモニウムクロライド、テトラプロピルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロマイド等が挙げられる。
【００６２】
工程（ｉｉ）において、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素系溶媒の混合溶媒を用いる場合、その混合割合は工程（ｉ）の場合と同様である。第４級アンモニウム塩と芳香族炭化水素系溶媒との混合割合は、反応条件により適宜選択されるが、第４級アンモニウム塩と芳香族炭化水素系溶媒の重量比で、通常０．０１：９９．９９〜１０：９０、好ましくは１：９９〜１０：９０である。
【００６３】
２）２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法（ＩＩ）
本発明の第２は、塩基の存在下で、前記式（２−１）で表されるアジピン酸エステルをディークマン縮合させて、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物の塩を含む反応混合物（ｂ）を得〔工程（ｉｖ）〕、次いで、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加する〔工程（ｖ）〕ことを特徴とする式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法である。
【００６４】
反応混合物（ｂ）中には、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物が塩の形で含まれているが、このものを単離することなく、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することにより、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルを得ることができる。本発明の方法によれば、ＯＡ基が加水分解されることなくアルキル化反応のみが選択的に進行し、目的とする式（１）で表されるシクロペンタノン化合物を高収率で得ることができる。
【００６５】
式（２−１）で表されるアジピン酸エステルは、アジピン酸と式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールから公知の方法により製造することができる。
式（２−１）で表されるアジピン酸エステルの具体例としては、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジアリル、アジピン酸ジイソプロペニル、アジピン酸ジメタリル、アジピン酸ジシンナミル、アジピン酸ジフェニル、アジピン酸ジベンジル等が挙げられる。これらの中でも、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジアリルが好ましく、アジピン酸ジアリルが特に好ましい。
【００６６】
製造方法（ＩＩ）において、塩基、式（５）で表される有機モノハロゲン化物及び溶媒の具体例、並びにこれらの基質（アジピン酸エステル）に対する使用量は、製造方法（Ｉ）の場合と同様である。
【００６７】
製造方法（ＩＩ）における反応は、製造方法（Ｉ）の反応方法において、式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールを使用しない以外は、製造方法（Ｉ）の反応方法と同様にして行うことができる。
【００６８】
また、製造方法（ＩＩ）においては、工程（ｉｖ）の後、工程（ｖ）の前に、反応混合物（ｂ）から、式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールを除去する工程（ｖｉ）を設けるのが、工程（ｖ）の反応収率をより高める上で好ましい。式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールの除去は、工程（ｉｉｉ）の場合と同様にして行なうことができる。
【００６９】
３）２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法（ＩＩＩ）
本発明の第３は、塩基の存在下で、式（６）で表されるシクロペンタノン化合物、式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコール、及び前記式（７）で表される炭酸エステルを反応させることにより、式（４）で表されるシクロペンタノン化合物の塩を含む反応混合物（ｃ）を得〔工程（ｖｉｉ）〕、次いで、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加する〔工程（ｖｉｉｉ）〕ことを特徴とする、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法である。
【００７０】
反応混合物（ｃ）中には、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物が塩の形で含まれているが、このものを単離することなく、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することにより、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルを得ることができる。
【００７１】
用いるシクロペンタノンは前記式（６）で表される。式（６）中、Ｒ^１〜Ｒ^６は前記と同じ意味を表す。
式（６）で表されるシクロペンタノンの具体例としては、シクロペンタノン、２−メチルシクロペンタノン、３−メチルシクロペンタノン、２−エチルシクロペンタノン、３，３−ジメチルシクロペンタノン、３，３，４，４−テトラメチルシクロペンタノン等が挙げられ、シクロペンタノンが特に好ましい。
【００７２】
用いる炭酸エステルは前記式（７）で表される。式（７）中、Ｒ^１４、Ｒ^１５はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。該炭化水素基の炭素数は特に制限されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。Ｒ^１４、Ｒ^１５の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基又はアラルキル基等が挙げられ、アルキル基又はアルケニル基が好ましい。また、その置換基としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。
【００７３】
これらの中でも、反応途中で発生するＲ^１４ＯＨやＲ^１５ＯＨで表されるアルコールを効率よく除去することができ、かつ、入手が容易であることから、Ｒ^１４及びＲ^１５は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アリル基がさらに好ましく、メチル基、アリル基が特に好ましい。
【００７４】
式（７）で表される炭酸エステルとしては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸メチルエチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプロピル、炭酸ジブチル、炭酸ジｓｅｃ−ブチル、炭酸ジアミル、炭酸ジヘキシル、炭酸ジオクチル、炭酸ジドデシル、炭酸ジオクタデシル、炭酸メチルフェニル、炭酸ジフェニル、炭酸メチルベンジル、炭酸ジ（１−プロペニル）、炭酸ジアリル、炭酸ジイソプロペニル、炭酸ジメタリル、炭酸ジシンナミル等が挙げられる。これらの中でも、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジアリル等が好ましく、炭酸ジメチル又は炭酸ジアリルがより好ましく、炭酸ジメチルが反応効率上特に好ましい。
【００７５】
炭酸エステルの使用量は反応条件により適宜選択されるが、シクロペンタノン１モル当り、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜５モルである。
【００７６】
塩基、アルコール（３）、式（５）で表される有機モノハロゲン化物及び溶媒の具体例、並びにこれらの基質（シクロペンタノン）に対する使用量は、製造方法（Ｉ）の場合と同様である。また、製造方法（ＩＩＩ）においては、炭酸エステルを大過剰用いて溶媒を兼ねさせることも可能である。
【００７７】
製造方法（ＩＩＩ）における反応は、製造方法（Ｉ）の反応方法におけるアジピン酸化合物をシクロペンタノンと炭酸エステルに代えて使用する以外は、製造方法（Ｉ）の反応方法と同様にして行うことができる。
【００７８】
また、製造方法（ＩＩＩ）においては、工程（ｖｉｉ）の後、工程（ｖｉｉｉ）の前に、反応混合物（ｃ）から、Ｒ^１１ＯＨ、Ｒ^１４ＯＨ及びＲ^１５ＯＨで表されるアルコールを除去する工程（ｉｘ）を設けるのが、工程（ｖｉｉｉ）の反応収率をより高める上で好ましい。Ｒ^１１ＯＨ、Ｒ^１４ＯＨ及びＲ^１５ＯＨで表されるアルコールの除去は、工程（ｉｉｉ）と同様にして行なうことができる。
【００７９】
４）２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法（ＩＶ）
本発明の第４は、塩基の存在下で、式（６）で表されるシクロペンタノン化合物及び式（７−１）で表される炭酸エステルを反応させることにより、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物の塩を含む反応混合物（ｄ）を得〔工程（ｘ）〕、次いで、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加する〔工程（ｘｉ）〕ことを特徴とする、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法である。
【００８０】
反応混合物（ｄ）中には、式（４）で表されるシクロペンタノンエステル化合物が塩の形で含まれているが、このものを単離することなく、式（５）で表される有機モノハロゲン化合物を添加することにより、式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルを得ることができる。
【００８１】
式（７−１）で表される炭酸エステルの具体例としては、炭酸ジメチル，炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジイソプロピル、炭酸ジブチル、炭酸ジアリル、炭酸ジイソプロペニル、炭酸ジメタリル、炭酸ジシンナミル、炭酸ジベンジル、炭酸ジフェニル、炭酸ジベンジル等が挙げられる。これらの中でも、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジアリルが好ましく、炭酸ジアリルが特に好ましい。
【００８２】
製造方法（ＩＶ）において、用いる塩基の種類及びその使用量、溶媒の種類及びその使用量、反応温度及び時間等は製造方法（ＩＩＩ）と同様である。
また反応は、製造方法（ＩＩ）の反応方法におけるアジピン酸エステルをシクロペンタノンと炭酸エステルに代えて使用する以外は、製造方法（ＩＩ）の反応方法と同様にして行うことができる。
【００８３】
また、製造方法（ＩＶ）においては、工程（ｘ）の後、工程（ｘｉ）の前に、反応混合物（ｄ）から、式：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールを除去する工程（ｘｉｉ）を設けるのが、工程（ｘｉ）の反応収率をより高める上で好ましい。式（３）：Ｒ^１１ＯＨで表されるアルコールの除去は、工程（ｉｉｉ）と同様にして行なうことができる。
【００８４】
いずれの製造方法の場合も、反応終了後は通常の後処理を行ない、蒸留法、カラムクロマトグラフィー等の公知の分離・精製手段により、目的とする式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルを単離することができる。式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルは、元素分析、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、マススペクトルの測定等により、その構造を同定・確認することができる。
【００８５】
５）２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステル
本発明の製造方法により得られる２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルは式（１）で表される。
２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの好ましい例としては、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−プロピル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸イソプロピル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−ブチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−ペンチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−ヘキシル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−オクチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メトキシメチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸トリフルオロメチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルチオメチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸１−プロペニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸イソプロペニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸２−ブテニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メタリル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸２−ペンテニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸２−ヘキセニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸２−オクテニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸シンナミル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸シクロペンチル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸シクロヘキシル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸フェニル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸４−メチルフェニル、
【００８６】
１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−プロピル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸イソプロピル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ｎ−ブチル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸１−プロペニル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸イソプロペニル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸２−ブテニル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メタリル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸シンナミル、１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸フェニル等が挙げられる。
【００８７】
本発明により得られる式（１）で表される２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルは、１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物及び２−オキサビシクロ［３．３．０］−１−オクテン化合物の製造原料として有用である。
【００８８】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において用いる「部」は、特に断りのない限り重量基準である。
【００８９】
実施例１　１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルの製造
撹拌器、滴下ロート、温度計及び上部に蒸留塔を付けた四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム１０２．０部、トルエン１７３０部を入れ、９５℃に加熱した。そこへアジピン酸ジアリル５６５部を１時間かけて滴下し、生成するアリルアルコールをトルエンと共沸させて除去しながらディークマン縮合させて、反応混合物（ｂ１）を得た。反応混合物（ｂ１）の一部を採取し、５％塩酸で中和し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去して得られた残留物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定することにより、２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルが生成していることを確認した。ガスクロマトグラフィーによる定量の結果、２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルが収率７３％で得られたことが分かった。
【００９０】
反応混合物（ｂ１）からアリルアルコールを完全に除去した後、テトラブチルアンモニウムブロマイド１１部を加え、次いで９５℃に加熱した後、２−ヨードエチルアセテート５４０部を１時間かけて滴下した。滴下終了後、３時間さらに反応させた。反応混合物を５％塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、蒸留することにより、油状物を４５７部得た。収率７３％。
この油状物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定することにより、このものが１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルであることを確認した。
【００９１】
実施例２　１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルの製造
実施例１において、テトラブチルアンモニウム１１部に代えて、Ｎ−メチルピロリドン２００部を用いる以外は実施例１と同様に行い、目的物を４７６ｇ得た。収率７５％。
【００９２】
実施例３　１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルの製造
撹拌器、滴下ロート、温度計及び上部に蒸留塔を付けた四つ口フラスコに、窒素気流下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液６０１．５部、アリルアルコール５２３部、Ｎ−メチルピロリドン２４０部、トルエン２６００部を入れて加熱し、メタノールを蒸留塔から留去した。次いで、アジピン酸ジメチル５２２．５部を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、アリルアルコールの流出を抑制しつつ、生成したメタノールをトルエンと共沸留去した。メタノールをすべて留去させた後、過剰のアリルアルコールを留去することにより、反応混合物（ｂ２）を得た。反応混合物（ｂ２）の一部を採取し、５％塩酸で中和し、飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去して得られる残留物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定した。目的とする２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルが，収率８１％で得られたことがわかった。
【００９３】
反応混合物（ｂ２）を９５℃に加熱後、２−ヨードエチルアセテート６５５部を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに３時間反応させた。反応混合物を５％塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで蒸留することにより、目的物を５９４部得た。収率７８％。
【００９４】
実施例４　１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルの製造
撹拌器、滴下ロート、温度計及び上部に蒸留塔を付けた四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム８１．６部と、炭酸ジアリル４３８部、テトラヒドロフラン７１１部を入れ、加熱撹拌した。その後、テトラヒドロフラン４４５部に溶解したシクロペンタノン１６８部を１時間かけて滴下し、さらに３時間撹拌することにより、反応混合物（ｄ１）を得た。反応混合物（ｄ１）の一部を採取し、５％塩酸で中和し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄して、溶媒を減圧留去した。得られた残留物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果、２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルが収率７０％で得られたことがわかった。
【００９５】
反応混合物（ｄ１）からテトラヒドロフラン及び生成したアリルアルコールを留去して得られた混合物に、トルエン８６５部とＮ−メチルピロリドン１００部を入れ、９５℃に昇温した。ここに、２−ヨードエチルアセテート４３７部を１時間かけて滴下し、さらに３時間撹拌した。冷却後、反応混合物に３％塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで蒸留することにより、目的とする１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルを３４５部得た。収率６８％。
【００９６】
実施例５　１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン 酸アリルの製造
実施例４において、Ｎ−メチルピロリドン１００部に代えてテトラブチルアンモニウム８部を用いる以外は実施例４と同様に行い、目的物を３２４部得た。収率６４％。
【００９７】
実施例６　１−（２−アセトキシ）エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルの製造
撹拌器、滴下ロート、温度計及び上部に蒸留塔を付けた四つ口フラスコに、窒素気流下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液６０１．５部、炭酸ジメチル１０４５部、アリルアルコール５２３部、Ｎ−メチルピロリドン２４０、トルエン２５９５部を入れて加熱し、メタノールを精留塔から留去した。次いで、シクロペンタノン２５２部を１．５時間かけて適下した。滴下終了後、アリルアルコールの流出を抑制しつつ、生成したメタノールをトルエンと共沸留去した。メタノールがすべて流出した後、過剰のアリルアルコールを留去することにより、反応混合物（ｄ２）を得た。反応混合物（ｄ２）の一部を採取し、５％塩酸で中和し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮して得られた残留物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、２−オキソシクロペンタンカルボン酸アリルが収率６５％で得られたことが分かった。
【００９８】
反応混合物（ｄ２）から完全にアリルアルコールを除去した後、処理することなく９５℃に加熱し、２−ヨードエチルアセテート６５５部を１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに３時間同温度で撹拌した。反応混合物を５％塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで蒸留することにより、目的物を５４１部得た。収率７１％。
【００９９】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に入手が容易なアジピン酸化合物又はシクロペンタノン化合物を用いて、１−アルコキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン化合物等の製造中間体として有用な、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルを工業的に有利に製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester, which is useful as an intermediate for producing a 1-alkoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octane compound or the like.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for synthesizing 2-oxocyclopentanoic acid ester, 2- (allyloxycarbonyl) cyclopentanone and 2-iodoethyl acetate are reacted in acetone in the presence of potassium carbonate to obtain 2- (allyloxycarbonyl) cyclopentanone. A method for obtaining 2-acetoxyethyl) -2- (allyloxycarbonyl) cyclopentanone is known (Non-Patent Document 1). However, this method requires a separate production of 2- (allyloxycarbonyl) cyclopentanone (b) as a raw material, and uses relatively expensive potassium carbonate and acetone. It was not industrially advantageous in terms of cost.
[0003]
Patent Document 1 discloses two methods for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid. One is a method of reacting an adipic acid compound with an allylic ester in the presence of a base, and then reacting an organic monohalogen compound. The other is a method in which cyclopentanone, an allyl alcohol and a carbonate are reacted in the presence of a base, and then an organic monohalogen compound is reacted. In these methods, 2-pentenyl chloride, 2-butenyl chloride, methyl iodide and the like are used as the organic monohalogen compound. However, there is no description about an organic halogen compound having a very easily hydrolyzed group (acetyl group) in a molecule such as 2-iodoethyl acetate.
[0004]
[Non-patent document 1]
Tetrahedron @ Letters, 35, 7785-7788, 1994
[Patent Document 1]
JP-A-9-183754
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a method for industrially advantageously producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester useful as a production intermediate for a 1-alkoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octane compound or the like. That is the task.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that a reaction mixture obtained by reacting a mixture of (a) an adipic acid compound and allyl alcohol in the presence of allyl alcohol and sodium methylate; Reaction mixture obtained by reacting a mixture of (c) cyclopentanone, carbonate and allyl alcohol, or (d) reaction mixture obtained by reacting a mixture of cyclopentanone and diallyl carbonate. When iodoethyl acetate was further added and reacted, surprisingly, the desired 2- (2-acetoxyethyl) -2- (allyl) cyclopentane was obtained without any hydrolysis of the acetoxy group. They have found that nonone can be obtained efficiently, and have completed the present invention.
Thus, according to a first aspect of the present invention, in the presence of a base, a compound of formula (2)
[0007]
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[0008]
(Where R¹~ R⁶, R¹²And R^ThirteenEach independently represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Adipic acid compound represented by formula (3): R¹¹OH (where R¹¹Represents a hydrocarbon group which may have a substituent. ) By reacting with the alcohol represented by the formula (4)
[0009]
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[0010]
(Where R¹~ R⁶And R¹¹Represents the same meaning as described above. (A) containing the cyclopentanone ester compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and reacting the reaction mixture without isolating the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) from the reaction mixture (a). Formula (5) is added to the mixture (a).
[0011]
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[0012]
(Where R⁷~ R¹⁰Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, X represents a halogen atom, and A represents a hydroxyl-protecting group. Formula (1), characterized by adding an organic monohalogen compound represented by the formula (1):
[0013]
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[0014]
(Where R¹~ R¹¹And A have the same meaning as described above. A method for producing a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula:
[0015]
In the first production method of the present invention, before the addition of the organic monohalogen compound represented by the formula (5), R¹¹OH, R¹²OH and R^ThirteenIt is preferable to provide a step of removing the alcohol represented by OH.
According to a second aspect of the present invention, in the presence of a base, the compound represented by the formula (2-1)
[0016]
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[0017]
(Where R¹~ R⁶And R¹¹Represents the same meaning as described above. )) To obtain a reaction mixture (b) containing the cyclopentanone ester compound represented by the above formula (4) or a salt thereof, by subjecting the mixture to a reaction mixture (b). Without isolating the cyclopentanone ester compound represented by (4), adding an organic monohalogen compound represented by the formula (5) to the reaction mixture (b) and reacting the mixture. A method for producing a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) is provided.
[0018]
In the second production method of the present invention, before adding the organic monohalogen compound represented by the formula (5), the reaction mixture (b) is converted into a compound represented by the formula: R¹¹It is preferable to provide a step of removing the alcohol represented by OH.
According to a third aspect of the present invention, in the presence of a base, a compound of formula (6)
[0019]
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[0020]
(Where R¹~ R⁶Represents the same meaning as described above. A cyclopentanone compound represented by the formula (7):
[0021]
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[0022]
(Where R¹⁴, R^FifteenEach independently represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. And a carbonate represented by the formula (3): R¹¹OH (R¹¹Represents the same meaning as described above. The reaction mixture (c) containing the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) or a salt thereof is obtained by reacting the alcohol represented by the formula (4). A compound represented by the formula (1), wherein an organic monohalogen compound represented by the formula (5) is added to the reaction mixture (c) without isolating the cyclopentanone ester compound represented by the formula (1). Provided is a method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester.
[0023]
In the third production method of the present invention, before adding the organic monohalogen compound represented by the formula (5), R¹¹OH, R¹⁴OH and R^FifteenIt is preferable to provide a step of removing the alcohol represented by OH.
[0024]
According to a fourth aspect of the present invention, a cyclopentanone compound represented by the formula (6) and a compound represented by the formula (7-1) in the presence of a base:
[0025]
Embedded image

[0026]
(Where R¹¹Represents a hydrocarbon group which may have a substituent. The reaction mixture (d) containing the cyclopentanone ester compound represented by the above formula (4) or a salt thereof is obtained by reacting the carbonate represented by the formula (4). Wherein the organic monohalogen compound represented by the formula (5) is added to the reaction mixture (d) and reacted without isolating the cyclopentanone ester compound represented by the formula (1). A method for producing a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula:
[0027]
In the fourth production method of the present invention, before adding the organic halogen compound represented by the formula (5), the compound represented by the formula: R¹¹It is preferable to provide a step of removing the alcohol represented by OH.
[0028]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the method for producing the 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) of the present invention will be described in detail.
The 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) can be produced by any of the following production methods (I) to (IV). In any of the production methods, a cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) is obtained as a reaction intermediate.
[0029]
In the present invention, by adding the organic monohalogen compound represented by the formula (5) to the reaction solution without isolating the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) from the reaction solution, The cyclopentanone compound represented by 1) can be obtained. The organic monohalogen compound represented by the formula (5) has an OA group which is extremely easily hydrolyzed under basic conditions (or acidic conditions) in the molecule. However, according to the method of the present invention, the OA group is hydrolyzed. Only the alkylation reaction proceeds selectively without decomposition, and the desired cyclopentanone compound represented by the formula (1) can be obtained in high yield.
[0030]
1) Method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester (I)
A first aspect of the present invention is to provide an adipic acid compound represented by the formula (2) in the presence of a base and a compound represented by the formula (3): R¹¹2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1), characterized by reacting with an alcohol represented by OH, and then adding an organic monohalogen compound represented by the formula (5) Is a manufacturing method.
[0031]
In the adipic acid compound represented by the formula (2), in the formula (2), R¹~ R⁶, R¹²And R^ThirteenEach independently represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Although the carbon number of the hydrocarbon group is not particularly limited, it is usually 1 to 20, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, and still more preferably 1 to 3. Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and an aryl group. Further, as a substituent of the hydrocarbon group, for example, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a silyl group, Examples include a good phenyl group and a heterocyclic group which may have a substituent. The substitution positions of these substituents are not particularly limited, and a plurality of the same or different substituents may be bonded to the hydrocarbon group.
[0032]
Among these, R¹~ R⁶Are preferably each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and More preferably an atom or a methyl group;¹~ R⁶Is particularly preferably a hydrogen atom.
[0033]
Also, R¹²And R^ThirteenIs preferably a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group, and R is generated during the reaction.¹²OH, R^ThirteenFrom the viewpoint of efficiently removing the alcohol of OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is more preferable, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or 2 carbon atoms is preferable. Or more preferably 3 alkenyl groups, particularly preferably a methyl group or an allyl group.
[0034]
Specific examples of the adipic acid compound represented by the formula (2) include adipic acid, dimethyl adipate, methyl ethyl adipate, diethyl adipate, dipropyl adipate, diisopropyl adipate, dibutyl adipate, disec adipate -Butyl, diamyl adipate, dihexyl adipate, dioctyl adipate, didodecyl adipate, dioctadecyl adipate, methylphenyl adipate, diphenyl adipate, methylbenzyl adipate, di (1-propenyl) adipate, diallyl adipate , Diisopropenyl adipate, dimethallyl adipate, dicinnamyl adipate and the like. Among these, dimethyl adipate, diethyl adipate, dipropyl adipate, diisopropyl adipate, dibutyl adipate, diallyl adipate, and the like are preferable since the desired product is obtained in good yield, and dimethyl adipate or diallyl adipate is preferred. Particularly preferred.
[0035]
Formula (3): R¹¹In the alcohol represented by OH, in the formula (3), R¹¹Represents a hydrocarbon group which may have a substituent. R¹¹Although the carbon number of the hydrocarbon group is not particularly limited, it is usually 1 to 20, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, and still more preferably 1 to 3. R¹¹Examples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and a cycloalkenyl group. Also, R¹¹May have, for example, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a silyl group, and a substituent. Examples include a phenyl group and a heterocyclic group which may have a substituent. The substitution positions of these substituents are not particularly limited, and a plurality of the same or different substituents may be bonded to the hydrocarbon group.
[0036]
Among these, R¹¹Is preferably an alkyl group or an alkenyl group, and after completion of the reaction, the alcohol represented by the formula (3) can be efficiently removed.¹¹Is more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms, and a methyl group or an allyl group is preferable. Particularly preferred.
[0037]
Specific examples of the alcohol represented by the formula (3) include methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, n-hexyl alcohol, R such as benzyl alcohol and 2-methoxyethyl alcohol¹¹Is an alkyl group which may have a substituent; R such as allyl alcohol, 2-butenyl alcohol, methallyl alcohol, crotyl alcohol, 2-pentenyl alcohol and cinnamyl alcohol;¹¹Is an alkenyl group which may have a substituent; R such as cyclopropyl alcohol, cyclopentyl alcohol, cyclohexyl alcohol, and 4-methylcyclohexyl alcohol;¹¹Is an optionally substituted cycloalkyl group; R such as cyclopentenyl alcohol, cyclohexenyl alcohol and 4-methylcyclohexenyl alcohol;¹¹Is an optionally substituted cycloalkenyl group; and the like.
[0038]
The amount of the alcohol represented by the formula (3) is appropriately selected depending on the reaction conditions and is not particularly limited, but is usually 2 to 20 mol, preferably 2.4 to 10 mol, more preferably 1 mol of the adipic acid compound. Is 3 to 8 mol.
[0039]
In the organic monohalide represented by the formula (5), in the formula (5), R⁷~ R¹⁰Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
R⁷~ R¹⁰As the substituent of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms,¹~ R⁶And the same substituents as those listed as the substituent of the hydrocarbon group. Among them, R and R are easy to obtain and produce.⁷~ R¹⁰Are preferably each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or a methyl group,⁷~ R¹⁰Is particularly preferably a hydrogen atom.
[0040]
X represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
A represents a protecting group for a hydroxyl group. As A, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group, t-butoxycarbonyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 1-ethoxyethyl group, t -Butyl group and the like. Among these, an acetyl group or a benzoyl group is preferable, and an acetyl group is particularly preferable, because of easy availability and a high yield of the target product.
[0041]
Specific examples of the organic monohalogen compound represented by the formula (5) include 2-chloroethyl acetate, 2-bromoethyl acetate, 2-iodoethyl acetate, 2-iodopropyl acetate, and 2-iodo-1-methylpropyl. Acetate, 2-iodobutyl acetate, 2-chloroethyl benzoate, 2-bromoethyl benzoate, 2-iodoethyl benzoate, 2-iodopropyl benzoate, 2-iodo-1-methylpropyl benzoate, 2-iodobutyl benzoate, 2 -(1-ethoxyethoxy) ethyl iodide, 2- (2-tetrahydrofuranyl) ethyl iodide, 2- (2-tetrahydropyranyl) ethyl iodide and the like.
[0042]
The amount of the organic monohalide represented by the formula (5) is appropriately selected depending on the reaction conditions and is not particularly limited, but is usually 0.5 to 10 mol per mol of the adipic acid compound represented by the formula (2). The amount is 5 mol, preferably 0.5 to 2 mol, more preferably 0.7 to 1.5 mol. Further, when chloride or bromide is used as the organic monohalogen compound, in addition to the organic monohalide, the reaction yield can be further increased by using an iodine compound such as potassium iodide in combination. is there. The amount of the iodine compound to be used is usually 0.01 to 1 mol per 1 mol of the organic monohalogen compound.
[0043]
The base used is not particularly limited as long as it is used in a usual synthesis reaction. For example, metal alkoxide, alkali metal, alkaline earth metal, organic alkali metal, alkali metal hydride and the like can be mentioned. These bases can be used alone or in combination of two or more. Among these, metal alkoxides are preferable because the reaction can be performed under mild conditions.
[0044]
Examples of the metal of the metal alkoxide include, for example, alkali metals such as lithium, sodium, potassium, and rubidium, and alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium, and are preferably alkali metals, and more preferably sodium. . The alkoxide of the metal alkoxide is not particularly limited, but is preferably an alkoxide having 1 to 4 carbon atoms. Among these, sodium methoxide and sodium ethoxide are particularly preferred.
[0045]
The base can be used in a dry solid state or in the case of using a metal alkoxide in an alcohol solution. The amount of the base used is appropriately selected depending on the reaction conditions, but is usually 0.1 to 5 mol, preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0 to 1 mol per mol of the adipic acid compound or cyclopentanone described below. 0.9 to 1.5 mol.
[0046]
In the production method (I) of the present invention, an adipic acid compound represented by the formula (2) is reacted with an alcohol represented by the formula (3) (hereinafter, referred to as “alcohol (3)”). From the step [step (i)] of obtaining a reaction mixture (a) containing the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) or a salt thereof and the obtained reaction mixture (a), the reaction mixture represented by the formula (4) is obtained. Without isolating the cyclopentanone ester compound represented by the formula (1), an organic monohalogen compound represented by the formula (5) is added to the reaction mixture (a) to give a 2-oxocyclo compound represented by the formula (1). And a step of obtaining a pentanoic acid ester compound [step (ii)].
[0047]
In step (i), a Dijkmann condensation reaction and a transesterification (esterification) reaction of the adipic acid compound represented by the formula (2) proceeds. In the step (i), the method of charging the solvent, the base, the adipic acid compound and the alcohol (3) is not particularly limited, but after charging the solvent, the base and the alcohol (3), the reaction is performed by adding the adipic acid compound. Starting is preferable because the reaction efficiency can be increased.
[0048]
In the reaction of step (i), the formula: R¹²OH and R^ThirteenAn alcohol represented by OH is produced. Since this reaction is reversible, it is preferable to carry out the reaction while removing these generated alcohols from the viewpoint of increasing the reaction efficiency. As a method for removing alcohol, for example, a method in which a rectification column is installed on a reactor and the reaction is performed while continuously removing alcohol generated as the reaction proceeds.
[0049]
The reaction conditions in step (i) are such that the reaction temperature is generally in the range of 0 to 250 ° C, preferably 20 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C, and the reaction time is usually 5 to 15 hours, preferably 10 minutes. It is 10 hours, more preferably 30 minutes to 5 hours.
[0050]
A small amount of the reaction mixture (a) is sampled, neutralized with an acid, and the completion of the reaction in step (i) (raw material disappearance) can be confirmed by gas chromatography, NMR spectrum measurement, or the like.
[0051]
The reaction in step (ii) is performed by adding an organic monohalogen compound represented by the formula (5) to the reaction mixture (a) obtained in step (i). Examples of the reaction method include a method in which an organic monohalogen compound represented by the formula (5) is added to the reaction mixture obtained in the step (i), and the mixture is stirred under predetermined reaction conditions.
[0052]
The reaction conditions in step (ii) include a reaction temperature of usually 0 to 250 ° C, preferably 20 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C, and a reaction time of usually 5 minutes to 15 hours, preferably 10 minutes. It is from minutes to 10 hours, more preferably from 30 minutes to 5 hours.
[0053]
In the present invention, after the step (i) and before the step (ii), the reaction mixture (a) obtained in the step (i)¹¹OH, R¹²OH and R^ThirteenIt is preferable to further provide the step (iii) of removing the alcohol represented by OH from the viewpoint of further increasing the reaction yield of the step (ii). R¹¹OH, R¹²OH and R^ThirteenAs a method for removing the alcohol represented by OH, there is a method in which, after the completion of the reaction in step (i), a rectification column is installed on the reactor, and the alcohol is distilled off under normal pressure or reduced pressure.
[0054]
The reaction [steps (i) and (ii)] of the present invention can be performed using a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a nonpolar solvent or an aprotic polar solvent is usually used.
[0055]
Examples of the nonpolar solvent used include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane and n-decane; and cyclopentane, methylcyclopentane, cyclohexane and cyclooctane. Alicyclic hydrocarbon solvents; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, and tetralin; and the like. Of these, aliphatic hydrocarbon solvents and aromatic hydrocarbon solvents are preferred, aromatic hydrocarbon solvents are more preferred, and toluene is particularly preferred.
[0056]
The aprotic polar solvent used is not particularly limited as long as it has at least one aprotic polar group in the molecule and does not inhibit the reaction. A hydrogen solvent is used. Examples of the aprotic polar group include an ether group (oxy group), carbonyl group, ester group (carboxy group and oxycarbonyl group), sulfide group, sulfonyl group, tertiary amino group, N-substituted amide group, nitrile Groups, a cyano group and the like, preferably an ether group, a sulfonyl group and an N-substituted amide group, more preferably an ether group and an N-substituted amide group.
[0057]
Examples of the aprotic polar solvent include ether solvents such as diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; acetone, methyl ethyl ketone, 2-pentanone, 2-hexanone, and methyl isobutyl. Ketone solvents such as ketone and diisobutyl ketone; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methyl propionate and ethyl propionate; sulfone solvents such as diethyl sulfone and diphenyl sulfone; dimethyl Sulfoxide solvents such as sulfoxide and diphenylsulfoxide; amine solvents such as N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine and N, N-dimethylaniline; N, N-dimethylformamid Amide solvents such as N, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; urea solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; nitromethane And nitro compounds such as nitrobenzene; These solvents can be used alone or in combination of two or more. Among these, ether solvents, sulfoxide solvents, and amide solvents are preferred, ether solvents and amide solvents are more preferred, and tetrahydrofuran and N-methylpyrrolidone are particularly preferred.
[0058]
The amount of the solvent used is not particularly limited, but the total reactants [(adipic acid compound + alcohol represented by formula (3)) or later (cyclopentanone + carbonate ester + alcohol represented by formula (3)] ] The amount is usually 0.2 to 30 g, preferably 0.5 to 20 g, more preferably 1 to 10 g per 1 g.
[0059]
In the present invention, the reaction in step (i) is preferably performed in an aromatic hydrocarbon solvent or a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and an aprotic polar solvent. By using such a mixed solvent, the reaction yield of Dijkmann condensation can be remarkably improved. The mixing ratio of the aprotic polar solvent and the aromatic hydrocarbon solvent is appropriately selected depending on the reaction conditions, and is usually 1:99 to 60: by weight ratio of the aprotic polar solvent and the aromatic hydrocarbon solvent. 40, preferably 2:98 to 40:60, more preferably 3:97 to 20:80.
[0060]
In the present invention, the reaction of step (ii) is performed in a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and an aprotic polar solvent or a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and a quaternary ammonium salt. Is preferred. By using such a mixed solvent, the reaction yield can be remarkably improved. More specifically, the reaction of step (i) is performed in an aromatic hydrocarbon solvent, and after the reaction of step (i), a predetermined amount of an aprotic polar solvent or a quaternary ammonium salt is added to the reaction solution. It is preferable to add and carry out the reaction of step (ii), or to carry out the reactions of step (i) and step (ii) in a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and an aprotic polar solvent. .
[0061]
The quaternary ammonium salt has the formula: RcRdReRfNX^a(Wherein, Rc to Rf each independently represent an optionally substituted alkyl group;^aRepresents a halogen atom. ). Specific examples thereof include tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetrapropylammonium chloride, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, benzyl Trimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium chloride, benzyltributylammonium bromide and the like can be mentioned.
[0062]
When a mixed solvent of an aprotic polar solvent and an aromatic hydrocarbon solvent is used in step (ii), the mixing ratio is the same as in step (i). The mixing ratio between the quaternary ammonium salt and the aromatic hydrocarbon solvent is appropriately selected depending on the reaction conditions, but is usually 0.01: 99 by weight ratio of the quaternary ammonium salt to the aromatic hydrocarbon solvent. .99 to 10:90, preferably 1:99 to 10:90.
[0063]
2) Method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester (II)
In the second aspect of the present invention, a salt of a cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) is obtained by subjecting an adipic acid ester represented by the formula (2-1) to Diakman condensation in the presence of a base. A reaction mixture (b) is obtained (step (iv)), and then an organic monohalogen compound represented by the formula (5) is added [step (v)]. Is a method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester.
[0064]
In the reaction mixture (b), the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) is contained in the form of a salt, but this compound is represented by the formula (5) without isolation. By adding an organic monohalogen compound, a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) can be obtained. According to the method of the present invention, only the alkylation reaction proceeds selectively without hydrolysis of the OA group, and the desired cyclopentanone compound represented by the formula (1) is obtained in high yield. Can be.
[0065]
The adipic acid ester represented by the formula (2-1) is adipic acid and a compound represented by the formula (3): R¹¹It can be produced from an alcohol represented by OH by a known method.
Specific examples of the adipic acid ester represented by the formula (2-1) include dimethyl adipate, diethyl adipate, dipropyl adipate, diisopropyl adipate, dibutyl adipate, diallyl adipate, diisopropenyl adipate, and adipate Dimethallyl acid, dicinnamyl adipate, diphenyl adipate, dibenzyl adipate and the like. Among these, dimethyl adipate, diethyl adipate, and diallyl adipate are preferred, and diallyl adipate is particularly preferred.
[0066]
In the production method (II), specific examples of the base, the organic monohalide represented by the formula (5) and the solvent, and the amounts used of these substrates (adipate) are the same as those in the production method (I). It is.
[0067]
The reaction in the production method (II) is the same as the reaction method in the production method (I) except that¹¹Except not using the alcohol represented by OH, it can be carried out in the same manner as in the reaction method of production method (I).
[0068]
In the production method (II), after the step (iv) and before the step (v), the reaction mixture (b) is converted into a compound represented by the formula (3): R¹¹The step (vi) of removing the alcohol represented by OH is preferably provided in order to further increase the reaction yield of the step (v). Formula (3): R¹¹The removal of the alcohol represented by OH can be performed in the same manner as in step (iii).
[0069]
3) Method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester (III)
A third aspect of the present invention is a cyclopentanone compound represented by the formula (6) in the presence of a base, represented by the formula (3): R¹¹The reaction mixture (c) containing the salt of the cyclopentanone compound represented by the formula (4) is obtained by reacting the alcohol represented by OH and the carbonate represented by the formula (7). (Vii)], and then adding an organic monohalogen compound represented by the formula (5) [Step (viii)], wherein the 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) is added. Is a manufacturing method.
[0070]
In the reaction mixture (c), the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) is contained in the form of a salt, but this compound is represented by the formula (5) without isolation. By adding an organic monohalogen compound, a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) can be obtained.
[0071]
The cyclopentanone used is represented by the above formula (6). In the formula (6), R¹~ R⁶Represents the same meaning as described above.
Specific examples of the cyclopentanone represented by the formula (6) include cyclopentanone, 2-methylcyclopentanone, 3-methylcyclopentanone, 2-ethylcyclopentanone, 3,3-dimethylcyclopentanone. , 3,3,4,4-tetramethylcyclopentanone and the like, with cyclopentanone being particularly preferred.
[0072]
The carbonate used is represented by the above formula (7). In the formula (7), R¹⁴, R^FifteenEach independently represents a hydrocarbon group which may have a substituent. Although the carbon number of the hydrocarbon group is not particularly limited, it is usually 1 to 20, preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 6. R¹⁴, R^FifteenExamples of the hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group and an aralkyl group, and an alkyl group or an alkenyl group is preferable. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a halogen atom, and a phenyl group which may have a substituent.
[0073]
Among these, R generated during the reaction¹⁴OH and R^FifteenSince the alcohol represented by OH can be removed efficiently and is easily available, R¹⁴And R^FifteenIs preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an allyl group, and particularly preferably a methyl group and an allyl group.
[0074]
Examples of the carbonate represented by the formula (7) include dimethyl carbonate, methyl ethyl carbonate, diethyl carbonate, dipropyl carbonate, diisopropyl carbonate, dibutyl carbonate, disec-butyl carbonate, diamyl carbonate, dihexyl carbonate, dioctyl carbonate, and carbonate. Didodecyl, dioctadecyl carbonate, methylphenyl carbonate, diphenyl carbonate, methylbenzyl carbonate, di (1-propenyl) carbonate, diallyl carbonate, diisopropenyl carbonate, dimethallyl carbonate, dicinnamyl carbonate and the like can be mentioned. Among them, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, dipropyl carbonate, diallyl carbonate and the like are preferable, dimethyl carbonate and diallyl carbonate are more preferable, and dimethyl carbonate is particularly preferable in terms of reaction efficiency.
[0075]
The amount of the carbonate used is appropriately selected depending on the reaction conditions, and is usually 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of cyclopentanone.
[0076]
Specific examples of the base, the alcohol (3), the organic monohalide represented by the formula (5) and the solvent, and the amounts used for these substrates (cyclopentanone) are the same as those in the production method (I). . Further, in the production method (III), it is also possible to use a carbonate in a large excess to serve also as a solvent.
[0077]
The reaction in the production method (III) is performed in the same manner as in the production method (I) except that the adipic acid compound in the reaction method in the production method (I) is used instead of cyclopentanone and carbonate. Can be.
[0078]
Further, in the production method (III), after the step (vii) and before the step (viii), the reaction mixture (c) is converted into R¹¹OH, R¹⁴OH and R^FifteenIt is preferable to provide a step (ix) for removing the alcohol represented by OH from the viewpoint of further increasing the reaction yield in the step (viii). R¹¹OH, R¹⁴OH and R^FifteenThe removal of the alcohol represented by OH can be performed in the same manner as in step (iii).
[0079]
4) Method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester (IV)
A fourth aspect of the present invention is to react a cyclopentanone compound represented by the formula (6) and a carbonate represented by the formula (7-1) in the presence of a base to thereby form a compound represented by the formula (4). A reaction mixture (d) containing a salt of the cyclopentanone ester compound is obtained [Step (x)], and then an organic monohalogen compound represented by the formula (5) is added [Step (xi)]. A method for producing a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1), which is a feature.
[0080]
In the reaction mixture (d), the cyclopentanone ester compound represented by the formula (4) is contained in the form of a salt, but this compound is represented by the formula (5) without isolation. By adding an organic monohalogen compound, a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) can be obtained.
[0081]
Specific examples of the carbonate represented by the formula (7-1) include dimethyl carbonate, diethyl carbonate, dipropyl carbonate, diisopropyl carbonate, dibutyl carbonate, diallyl carbonate, diisopropenyl carbonate, dimethallyl carbonate, dicinnamyl carbonate, dibenzyl carbonate, Diphenyl carbonate, dibenzyl carbonate and the like. Among these, dimethyl carbonate, diethyl carbonate and diallyl carbonate are preferred, and diallyl carbonate is particularly preferred.
[0082]
In the production method (IV), the type and amount of the base used, the type and amount of the solvent used, the reaction temperature and the time, and the like are the same as those in the production method (III).
The reaction can be carried out in the same manner as in the production method (II), except that the adipic acid ester in the production method (II) is used instead of cyclopentanone and carbonate.
[0083]
In the production method (IV), after the step (x) and before the step (xi), the reaction mixture (d) is converted into a compound represented by the formula: R¹¹It is preferable to provide the step (xii) for removing the alcohol represented by OH from the viewpoint of further increasing the reaction yield in the step (xi). Formula (3): R¹¹The removal of the alcohol represented by OH can be performed in the same manner as in step (iii).
[0084]
In any of the production methods, after completion of the reaction, ordinary post-treatment is carried out, and the desired 2-oxocycloalkyl represented by the formula (1) is obtained by a known separation / purification means such as a distillation method and column chromatography. The pentanecarboxylic acid ester can be isolated. The structure of the 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) can be identified and confirmed by elemental analysis, measurement of IR spectrum, NMR spectrum, mass spectrum, and the like.
[0085]
5) 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester
The 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester obtained by the production method of the present invention is represented by the formula (1).
Preferred examples of the 2-oxocyclopentanecarboxylate include methyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, ethyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, N-propyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, isopropyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxo N-butyl cyclopentanecarboxylate, n-pentyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, n-hexyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylic acid n-o Butyl, benzyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, methoxymethyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-acetoxyethyl) -2- Trifluoromethyl oxocyclopentanecarboxylate, methylthiomethyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, allyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2 1-propenyl-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, isopropenyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate 2-butenyl acid, 1- (2-acetoxyethyl) Methallyl 2-oxocyclopentanecarboxylate, 2-pentenyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 2-hexenyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1 -(2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate 2-octenyl, 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate cinnamyl, 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclo Cyclopentyl pentanecarboxylate, cyclohexyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, phenyl 1- (2-acetoxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-acetoxyethyl)- 2-oxocyclopentanecarboxylic acid 4-methyl Luphenyl,
[0086]
Methyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, ethyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-benzoyloxyethyl) -2- N-propyl oxocyclopentanecarboxylate, isopropyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, n-butyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1 Allyl-(2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1-propenyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-benzoyloxyethyl) -2 -Isopropenyl oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2- 2-butenyl 2-oxocyclopentanecarboxylate, methallyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate, 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclo Examples include cinnamyl pentanecarboxylate and phenyl 1- (2-benzoyloxyethyl) -2-oxocyclopentanecarboxylate.
[0087]
The 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) obtained by the present invention is a 1-alkoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octane compound and a 2-oxabicyclo [3.3. 0] -1-octene compound.
[0088]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to the examples. The “parts” used in the following Examples and Comparative Examples are based on weight unless otherwise specified.
[0089]
Example 1 Preparation of allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate
Under a nitrogen stream, 102.0 parts of 60% sodium hydride and 1730 parts of toluene were placed in a four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a thermometer, and a distillation tower on the top, and heated to 95 ° C. Thereto, 565 parts of diallyl adipate was added dropwise over 1 hour, and the resulting allyl alcohol was subjected to Dijkmann condensation while being removed by azeotropic distillation with toluene to obtain a reaction mixture (b1). A part of the reaction mixture (b1) was collected, neutralized with 5% hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.¹By measuring H-NMR, it was confirmed that allyl 2-oxocyclopentanecarboxylate was formed. As a result of quantification by gas chromatography, it was found that allyl 2-oxocyclopentanecarboxylate was obtained with a yield of 73%.
[0090]
After the allyl alcohol was completely removed from the reaction mixture (b1), 11 parts of tetrabutylammonium bromide was added, and the mixture was heated to 95 ° C., and 540 parts of 2-iodoethyl acetate was added dropwise over 1 hour. After the completion of the dropwise addition, the reaction was further performed for 3 hours. The reaction mixture was washed with 5% hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and then distilled to obtain 457 parts of an oily substance. 73% yield.
Of this oil¹By measuring the H-NMR spectrum, it was confirmed that this was allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate.
[0091]
Example 2 Preparation of Allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate
In Example 1, 476 g of a target product was obtained in the same manner as in Example 1 except that 11 parts of tetrabutylammonium was used and 200 parts of N-methylpyrrolidone was used. Yield 75%.
[0092]
Example 3 Production of Allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate
Under a nitrogen stream, 601.5 parts of a 28% sodium methoxide methanol solution, 523 parts of allyl alcohol, 240 parts of N-methylpyrrolidone were placed in a four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a thermometer and a distillation tower on the top. 2600 parts of toluene was added and heated, and methanol was distilled off from the distillation column. Next, 522.5 parts of dimethyl adipate was added dropwise over 1.5 hours. After the completion of the dropwise addition, the produced methanol was azeotropically distilled with toluene while suppressing the outflow of allyl alcohol. After all methanol was distilled off, excess allyl alcohol was distilled off to obtain a reaction mixture (b2). A part of the reaction mixture (b2) was collected, neutralized with 5% hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.¹1 H-NMR was measured. It was found that the desired allyl 2-oxocyclopentanecarboxylate was obtained in a yield of 81%.
[0093]
After heating the reaction mixture (b2) to 95 ° C, 655 parts of 2-iodoethyl acetate was added dropwise over 1 hour. After the completion of the dropping, the reaction was further performed for 3 hours. The reaction mixture was washed with 5% hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and then distilled to obtain 594 parts of the desired product. Yield 78%.
[0094]
Example 4 Production of Allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate
Under a nitrogen stream, 81.6 parts of 60% sodium hydride, 438 parts of diallyl carbonate and 711 parts of tetrahydrofuran were put into a four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a thermometer and a distillation tower, and heated and stirred. did. Thereafter, 168 parts of cyclopentanone dissolved in 445 parts of tetrahydrofuran were added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred for 3 hours to obtain a reaction mixture (d1). A part of the reaction mixture (d1) was collected, neutralized with 5% hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Of the residue obtained¹As a result of measuring the H-NMR spectrum, it was found that allyl 2-oxocyclopentanecarboxylate was obtained with a yield of 70%.
[0095]
Tetrahydrofuran and allyl alcohol generated were distilled off from the reaction mixture (d1), and 865 parts of toluene and 100 parts of N-methylpyrrolidone were added to a mixture obtained by heating, and the mixture was heated to 95 ° C. 437 parts of 2-iodoethyl acetate was added dropwise thereto over 1 hour, and the mixture was further stirred for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was washed with 3% hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and then distilled to obtain 345 parts of the objective allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate. . Yield 68%.
[0096]
Example 5 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylic acid Of allyl acid
In Example 4, 324 parts of the desired product was obtained in the same manner as in Example 4, except that 8 parts of tetrabutylammonium was used instead of 100 parts of N-methylpyrrolidone. Yield 64%.
[0097]
Example 6 Preparation of Allyl 1- (2-acetoxy) ethyl-2-oxocyclopentanecarboxylate
Under a nitrogen stream, 601.5 parts of a 28% sodium methoxide methanol solution, 1045 parts of dimethyl carbonate, 523 parts of allyl alcohol, 240 parts of methylpyrrolidone and 2595 parts of toluene were added and heated, and methanol was distilled off from the rectification column. Next, 252 parts of cyclopentanone was dropped over 1.5 hours. After the completion of the dropwise addition, the produced methanol was azeotropically distilled with toluene while suppressing the outflow of allyl alcohol. After all methanol had flowed out, excess allyl alcohol was distilled off to obtain a reaction mixture (d2). A part of the reaction mixture (d2) was collected, neutralized with 5% hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and concentrated to obtain a residue.¹When the 1 H-NMR spectrum was measured, it was found that allyl 2-oxocyclopentanecarboxylate was obtained in a yield of 65%.
[0098]
After completely removing allyl alcohol from the reaction mixture (d2), the mixture was heated to 95 ° C without treatment, and 655 parts of 2-iodoethyl acetate was added dropwise over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with 5% hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and then distilled to obtain 541 parts of the desired product. Yield 71%.
[0099]
【The invention's effect】
According to the present invention, an adipic acid compound or a cyclopentanone compound, which is industrially easily available, is used as a useful intermediate for producing a 1-alkoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octane compound or the like. , 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester can be industrially advantageously produced.

Claims (8)

Formula (2) in the presence of a base

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ , R ¹² and R ¹³ each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent); (3): reacting with an alcohol represented by R ¹¹ OH (where R ¹¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent) to obtain a compound represented by the formula (4):

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ and R ¹¹ represent the same meaning as described above), and a reaction mixture (a) containing the cyclopentanone ester compound or a salt thereof is obtained. Without isolating the cyclopentanone ester compound represented by (4), the reaction solution (a) was added to the reaction solution (a) by the formula (5)

(Wherein, R ^{7 to} R ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, X represents a halogen atom, and A represents protection of a hydroxyl group. Wherein the organic monohalogen compound represented by the formula (1) is added:

(Wherein, R ^{1 to} R ¹¹ and A have the same meanings as described above.) A method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula: Before the addition of the organic monohalogen compound represented by the formula (5), a step of removing the alcohol represented by R ¹¹ OH, R ¹² OH and R ¹³ OH from the reaction mixture (a) was provided. The method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester according to claim 1, characterized in that: In the presence of a base, the compound represented by the formula (2-1)

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and R ¹¹ may have a substituent. Adipic acid ester represented by the following formula (4):

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ and R ¹¹ have the same meanings as described above), and a reaction mixture (b) containing a cyclopentanone ester compound or a salt thereof is obtained. Without isolating the cyclopentanone ester compound represented by (4), the reaction mixture (b) was added to the reaction mixture (b) by the formula (5)

(Wherein, R ^{7 to} R ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, X represents a halogen atom, and A represents protection of a hydroxyl group. Wherein the organic monohalogen compound represented by the formula (1) is added:

(Wherein, R ^{1 to} R ¹¹ and A have the same meanings as described above.) A method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula: A step of removing an alcohol represented by the formula (3): R ¹¹ OH from the reaction mixture (b) before adding the organic halogen compound represented by the formula (5); A method for producing the 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester according to claim 3. Formula (6) in the presence of a base

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent). 7)

(Wherein, R ¹⁴ and R ¹⁵ each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.) And a carbonate represented by the formula (3): R ¹¹ OH (R ¹¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent.) By reacting an alcohol represented by the formula (4),

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ and R ¹¹ represent the same meaning as described above), and a reaction mixture (c) containing a cyclopentanone ester compound or a salt thereof is obtained. Without isolating the cyclopentanone ester compound represented by (4), the reaction mixture (c) was added to the reaction mixture (c) by the formula (5)

(Wherein, R ^{7 to} R ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, X represents a halogen atom, and A represents protection of a hydroxyl group. Wherein the organic monohalogen compound represented by the formula (1) is added:

(Wherein, R ^{1 to} R ¹¹ and A have the same meanings as described above.) A method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula: Before the addition of the organic monohalogen compound represented by the formula (5), a step of removing the alcohol represented by R ¹¹ OH, R ¹⁴ OH and R ¹⁵ OH from the reaction mixture (c) was provided. The method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester according to claim 5, characterized in that: Formula (6) in the presence of a base

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.) (7-1)

(Wherein R ¹¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent.) By reacting a carbonic acid ester represented by the formula (4),

(Wherein, R ^{1 to} R ⁶ and R ¹¹ have the same meanings as described above), and a reaction mixture (d) containing a cyclopentanone ester compound or a salt thereof is obtained. Without isolating the cyclopentanone ester compound represented by (4), the reaction mixture (d) was added to the reaction mixture (d) by the formula (5)

(Wherein, R ^{7 to} R ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, X represents a halogen atom, and A represents protection of a hydroxyl group. Wherein the organic monohalogen compound represented by the formula (1) is added:

(Wherein, R ^{1 to} R ¹¹ and A have the same meanings as described above.) A method for producing 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula: Before the addition of the organic monohalogen compound represented by the formula (5), a step of removing an alcohol represented by the formula (3): R ¹¹ OH from the reaction mixture (d) is provided. A method for producing a 2-oxocyclopentanecarboxylic acid ester represented by the formula (1) according to claim 7.