JP2004132955A - 分析試験カートリッジ及び方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分析テスト・カートリッジが得られる。分析テスト・カートリッジは、例えば、血液のような患者から採取した液体試料の医療分析に利用可能である。分析テスト・カートリッジは、滴定試験を行えるように構成されている。この装置で実施可能な滴定試験の一例が、プロタミンによるヘパリンの滴定である。アセンブリ及び利用の方法が得られる。
【選択図】 なし
Description
【0001】
本発明は、カートリッジ・タイプのテスト・セル、及び、関連する分析試験用計器にそれを利用する方法に関するものである。典型的な用途には、例えば、患者から採取した血液等の液体試料が測定される、医療試験がある。テスト・セルは、1つ以上の選択された試験を実行し、モニタすることが可能な分析計測器に挿入されるように構成されている。本発明は、所望の場合、例えば、滴定曲線のような滴定分析結果を生成する働きが可能な、複数の分析位置に関する滴定調査の制御下における選択実施を可能にする構造を備えた改良式カートリッジ、及び、分析方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
例えば、血液のような患者の体液の分析は、診療においてますます重要な部分になっている。結果として、試料の簡便な取り扱い及び測定を可能にするため、さまざまな分析システムが開発されている。多くの例では、分析システムは、便宜上、さまざまな場所に移動させることが可能な、携帯式分析ステーションを利用している。2つのこうした分析システムが、IRMA血液分析システム(IRMA)及び血液分析ポータル・システム(PORTAL)であり、両方とも、本出願の譲受人である、Roseville,Minnesota,55113のDiametrics Medical,Inc.から入手可能である。こうしたシステムの一般的な特徴については、先行技術文献に記載がある(例えば、特許文献1参照)。
【0003】
こうした分析システムは、取り外し可能な試料カートリッジを利用して、試験を行うように構成されている。試料カートリッジは、一般に、わずか約10cm×5cm(50cm2)ほどであり、一般に、試料液注入ポート及び容器;分析的分析を実施するための各種センサ;分析試験を制御し、データまたは結果を伝達するため、分析モジュールまたは基地局内の電子装置と通じている各種電気リード線;及び、分析装置に対するカートリッジの取り付け及び取り外しを容易にする各種機械的構造を含んでいる。こうしたカートリッジの1つについては、先行技術文献に記載がある(例えば、特許文献2参照)。
【0004】
一般に、こうしたカートリッジは、それらが利用される分析用コンポーネントの予測耐用年数に対して、比較的耐用年数が短い。結果として、こうしたカートリッジは、「使い捨てカートリッジ」または「使い捨てテスト・カートリッジ」と呼ばれる場合がある。実際、多くの例において、取り外し可能カートリッジは、使い捨てカートリッジである。
【0005】
上記技術文献以外にも、使い捨てカートリッジ及びその利用に関連しており、それらに用いることが可能なテクノロジについて解説した先行技術文献がある(例えば、特許文献3、4、5、6参照)。
【0006】
【文献1】
米国特許第6,066,243号明細書
【文献2】
米国特許第5,325,853号明細書
【文献3】
米国特許第5,384,031号明細書
【文献4】
米国特許第5,223,433号明細書
【文献5】
米国特許第6,060,319号明細
【文献6】
米国特許第5,232,667号明細書
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、分析試験の実施における柔軟性及び多様性を高めることを追求して改良された、こうしたテスト・カートリッジ及び分析システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示によれば、試料分析カートリッジが得られる。カートリッジには、主流路と、滴定スパー装置を含む滴定セル装置が含まれている。滴定セル装置には、一般に、主流路と液体流で通じる、少なくとも1つの、一般には複数の、滴定スパーが含まれている。典型的な実施態様には、少なくとも2つ、通常は少なくとも3つ、多くの場合、少なくとも4つ、できれば少なくとも6つの滴定スパーが含まれることになる。示される実施態様の1つでは、主流路と滴定スパー装置の間に液体流を通じさせることができるように、副流路が設けられている。
【0009】
また、本明細書に解説の技法によれば、各滴定スパー内に滴定セルが設けられる。一般に、各滴定セルには、各滴定セル毎に配置されるセンサを含む滴定センサ装置と、各滴定セル毎に納められる滴定試薬が含まれている。
【0010】
一般に、滴定セル装置を操作して、滴定スパー及び滴定セルに分配される液体に対する滴定調査を実施することが可能である。滴定測定または実験を実施するさまざまなアプローチについて解説する。
【0011】
典型的な適用例では、各試料カートリッジ毎に、血液のような液体試料を主流路に注入し、最終的には、滴定セル装置に分配されるようにすることが可能な、液体試料注入ポートまたは注入口が含まれている。典型的な分析カートリッジには、カートリッジが、利用に備えて、分析測定装置内に操作可能に配置されると、滴定セル・センサ装置から分析測定装置への操作上の電気的通信を行えるように配置された、滴定セル導電体装置も含まれている。
【0012】
典型的な試料分析カートリッジには、主流路内のセンサも含まれることになる。これらのセンサを操作して、査定される試料に対するさらなる分析測定を実施することが可能である。
【0013】
システムによっては、主流路内の単一基準電極が、全センサの基準またはカウンタ電極として動作可能なものもある。
【0014】
典型的な試料分析カートリッジは、カートリッジ周囲またはフットプリント面積が、わずか約100cm2ほど、一般に、わずか80cm2ほど、できれば、50cm2以下である。一般に、滴定セル装置は、容積がほぼ100μl(マイクロリットル)以下で、各スパー及び滴定セルの試料容積はほぼ10μl以下である。
【0015】
特徴が明らかにされる典型的な構成の場合、滴定セル装置における各滴定スパーは、主流路とスパー廃液室との間において液体流で通じている。結果として、各滴定セルは、一般に、流通セルである。液体流は、副流路を介して、主流路から滴定スパーに通じているのが望ましい。
【0016】
解説される特定の実施態様の場合、各滴定スパーは、毛細管スパーである。「毛細管スパー」という用語の意味するところは、各滴定スパーが、交互流通機構による場合と対照的に、液体源から毛細管で吸い込んで充填するような構成及びサイズが付与されているということである。
【0017】
各滴定セル内のヘパリンを滴定して、ヘパリン濃度を測定するため、滴定剤としてプロタミンを必要とする例について述べることにする。
【0018】
アセンブリ及び操作方法についても提示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0019】
I.先行技術によるカートリッジの典型的な特徴
図1には、米国特許第5,325,853号明細書に解説の先行技術によるカートリッジ10が描かれている。一般に、カートリッジ10には、測定すべき液体試料を入れることが可能な、試料注入口構造またはポート12が含まれている。多くの用途では、試料を注入器に収容されるものと予測されるが、その場合、注入ポート12には、注入器との係合を円滑にして、こぼすことなく、注入器からカートリッジ10に液体が移送されるようにするため、ルアー・ロックまたは他のロックまたは係合構造を設けることが可能である。
【0020】
カートリッジ10には、主フロー・チャンバ13が含まれ、形成されている。この例の場合、主フロー・チャンバ13は、注入口12及び反対側の液体終端またはリザーバ15と液体流で通じており、それらの間に延びている。米国特許第5,325,853号において解説のように、描かれているカートリッジは、液体終端またはリザーバ15に、液体が液体終端に到達すると、液体の逆流を阻止するためのベーンまたはラビリンス構造16を含んでいる。
【0021】
液体室13内には、この例の場合、複数のセンサ21、22、23、及び、24から構成された、分析センサ装置20が配置されている。センサ21、22、23、及び、24は、一般の分析電極であり、基準電極25が設けられている。もちろん、さまざまなタイプ、及びさまざまな数のセンサを利用することが可能である。一般に、センサには、pH測定、pCO2定量、カリウム(K+)または他の電解質測定、及び、pO2測定といった1つ以上の分析定量を実施するのに適した電極が含まれている。もちろん、カートリッジが異なれば、センサ・タイプ、構成、及び、数も異なる可能性がある。基準電極25、pH電極21、pCO2電極22、カリウム電極23、及び、pO2電極24を含む分析センサ装置20は、単なる一例でしかない。しかし、血液分析では、さまざまな成分の同定を必要とする測定が利用され、要求される場合が多いので、この特定のセンサ集合体は有効である。
【0022】
上述のように、センサ装置20には、一般に、基準電極25も含まれている。図示のように、所望の場合には、分析電極の全てに、単一基準電極25を利用することが可能である。
【0023】
カートリッジ10には、複数の導電性トレースまたは導体28が含まれており、そのうち選択されたトレースは、端末またはパッド29のうち関連する端末に終端がくる。トレース28は、分析測定を実施するセンサ装置の制御及び操作のため、IRMAまたはPORTALシステムの分析モジュールまたは基本ユニットのような、不図示の制御装置との電気的通信を可能にする。端末29は、一般に、カートリッジ10が、利用に備えて、分析計器内に操作可能に配置されると、分析計測器と電気的に接触するように構成されている。
【0024】
一般に、分析センサ装置20のセンサ21〜24は、フロー・チャンバ13内に配置されており、測定すべき患者の体液(例えば、血液)が注入口12に送り込まれ、フロー・チャンバ13を充填すると、各センサ21〜24が、体液と直接接触して、分析測定を実施するようになっている。これは、注入口12、主フロー・チャンバ13、基準電極25、及び、センサ21〜24が断面図で示された、図2を参照することによって明らかになる。
【0025】
もう一度図1を参照すると、カートリッジ10には、分析計測器に取り付けて使用するのを容易にする取り付け構造31が含まれている。図示の例の場合、取り付け構造31には、分析計測器の受け構造に係合し、カートリッジをガイドして、適正な動作位置につけるように配置された1対のフィン32が含まれている。一般に、使用時には、カートリッジ10をスライドさせて、分析計測器の受け構造に送り込み、分析定量が完了すると、カートリッジ10をスライドさせて、その計測器から取り出される。カートリッジ10が使い捨て用の場合、一般には、その後、廃棄されることになる。
【0026】
概略について上述のカートリッジを用いる、IRMAまたはPORTAL分析システムのようなシステムは、一般に、試料を採取し、分析試験所に送る遅延を回避するため、患者のベッドサイドまたは患者のすぐ近くにおいて用いられるように構成されている。従って、装置は、特殊な分析試験所、技法、または、経験がなくても、医療職員が簡便に操作できるように構成されている。カートリッジ10は、一般に、取り扱い及び充填が容易な構成が施されており、IRMAまたはPORTAL装置のような分析装置は、一般に、移動及び患者の近くへの配置に好都合な、また、操作がしやすい構造及び構成が施されている。
【0027】
II.改良された試料分析カートリッジ
A.一般的特徴
ここで、図3に注目されたい。図3には、改良された試料分析カートリッジ40の概略図が示されている。滴定スパー及びセルに関連して本セクションに解説の特徴を除いて、カートリッジ40には、一般に、セクションII Dにおいてさらに詳細に後述するような特徴がある。これらの特徴については、同時係属特許出願である米国特許出願公開第10/160,329号明細書においても取り上げられている。前文で述べた同時係属出願は、本明細書において「Thornberg他の出願」と称することにする。「Thornberg他の出願」は、やはり、本開示の譲受人であるDiametrics Medical,Inc.が所有権を有しており、参考までに、本明細書においてそっくりそのまま援用されている。
【0028】
図3を参照すると、カートリッジ40には、一般に、ベース構造42が含まれており、液体試料注入ポートまたは注入口43、主流路またはフロー・チャンバ44、及び、液体終端または廃液リザーバ45が含まれている。一般に、注入口43、流路44、及び、リザーバ45は、互いに液体流で通じており、図1のカートリッジ10に関連して上述の、または、Thornberg他の出願における対応するコンポーネントと同様に動作させることが可能である。ベース構造42には、分析装置に取り付けて、使用するのを容易化する取り付け構造またはフランジ42aを含むことが可能である。
【0029】
カートリッジ40には、さらに、1つ以上のセンサ(この例の場合、センサ48、49、50、51、52、及び、53)を含むセンサ47aと、カウンタまたは基準電極54を備える第1の分析センサ装置47が含まれている。センサ47a(すなわち、センサ48〜53)、及び、基準電極54の特定の数、タイプ、順序、及び、構成は、設計上の選択の問題であり、分析センサ装置47の主流路44内において実施される分析のタイプによって決まる。概して云えば、例えば、センサは、電気、電気機械、酵素、光学、及び、機械センサから選択される。
【0030】
例えば、センサ47aは、特定の用途に応じて、酸素(pO2)含有量、クレアチニン
含有量、血中尿素窒素(BUN)含有量、グルコース含有量、ナトリウム(Na+)含有
量、酸性度(pH)、二酸化炭素(pCO2)含有量、カルシウム(Ca+2)含有量、カ
リウム(K+)含有量、ヘマトクリット(Hct)、塩化物(Cl−)含有量、乳酸塩含有量、凝固測定値、及び/または、他の所望の情報を求めるのに適したものとすることが可能である。主流路におけるセンサを構成し、較正液体リザーバ55から較正材料を供給し、較正液体または試料液体の流れを制御するための弁構造を設けることに関連した適用可能な原理については、例えば、やはり、参考までに本明細書において援用されている、Thornberg他の出願に解説がある。
【0031】
カートリッジ40には、試験中、センサ47a(すなわち、センサ48〜53)を制御するため、とりわけ、主流路44内の分析センサ装置47と通じている、不図示のトレースと電気的に接続された複数の電気的終端56が含まれている。一般に、電気的終端56のうち選択された終端、及び、こうした通信を可能にする全ての導電性トレースは、本明細書において、一般に、カートリッジ40が分析測定装置内に操作可能に納められると、電気的分析センサ装置47から分析測定装置への操作上の電気通信を可能にするように主流路44内に配置される、主流路の「導電体装置」と呼ばれる。
【0032】
図3に概略が描かれた望ましいカートリッジ40には、2つの主セグメント、すなわち、主流路分析センサ装置47を含むセグメント60と、図示の特定の実施態様の場合、分析センサ47aがないセグメント61を備えた、主流路44が含まれている。
【0033】
Thornberg他の出願のカートリッジとは異なり、カートリッジ40には、主流路44、とりわけ、特定セグメント61と液体流で通じている、複数の液体流分析スパー63が含まれている。本明細書において、「分析スパー」という用語は、スパー63に関連して用いられる場合、後述するように、各スパーに、分析定量を実施するのに適した装置が含まれているという事実を表わしている。「分析スパー」という用語は、流通を可能にするが、分析的分析を実施するための装置を含んでいないスパーと区別することを意図したものである。
【0034】
描かれているカートリッジ40の場合、セグメント60は、一般に、曲線状または円弧状であり、一方、セグメント61は直線状であるが、さまざまな代替構造が可能である。また、描かれている特定のカートリッジ40の場合、スパー63が液体流で通じているセグメント61は、分析センサ装置47が描かれている、セグメント60から「下流に」配置されている。代替構成も可能である。
【0035】
図3を参照すると、描かれている特定のカートリッジ40の場合、分析スパー63と主流路44、とりわけ、主流路44のセグメント61との間は、副流路44aを設けることによって、液体流で通じている。この文脈において「副」という用語は、主流路44から分岐し、リザーバ45とは直接通じていない流路であることを表わしている。
【0036】
やはり図3を参照すると、スパー63は、それぞれ、滴定セル装置の一部であり、流路44、とりわけ、副流路44aから選択された分析滴定セルに液体を通じさせる働きをする。描かれたスパー63の特定の構成では、8つのスパー63a、63b、63c、63d、63e、63f、63g、及び、63hと、8つの関連分析(滴定)セル66a、66b、66c、66d、66e、66f、66g、及び、66hが設けられており、各スパー63a〜h毎に、1つのセル66a〜hが配置されている。ただし、スパー63及びセル66の特定の数は、さらに詳述する説明から明らかになるように、実施される特定の試験に合わせて選択できる問題である。
【0037】
一般に、各分析(滴定)セル66毎にセンサが設けられている。センサは、導電性トレースによって、終端56のうち動作に適合するものと電気的に導通している。これらの導電性トレース及び終端は、一般に、カートリッジ40を分析測定装置内に操作可能に配置すると、滴定セル66のセンサ装置から分析測定装置への操作上の電気的通信が行えるように配置された、滴定セル装置の「導電体装置」と呼ばれる。図3に描かれた特定の構成の場合、各滴定セル66のセンサは、基準電極54をカウンタ電極として利用できるという点に留意されたい。代替構成も可能である。
【0038】
概して云えば、個々の滴定セル内のセンサには、さまざまなタイプのセンサを利用することが可能である。例えば、電気、電気化学、酵素、光学、または、機械的センサを利用することが可能である。一般に、特定の滴定セル・セットの各滴定セルには、同じタイプのセンサが用いられることになる。
【0039】
本明細書においては、毛細管による吸引または吸い込みによって副流路またはフロー・チャンバ44aから充填されるサイズが付与されたスパー63は、「毛細管スパー」と呼ばれる場合もある。もちろん、スパー63は、代替流通機構を介して充填されるサイズまたは構造を付与することも可能である。
【0040】
描かれている特定の実施態様の場合、スパー63は、それぞれ、副流路44aと副流路またはスパー廃液流路68との間において通じており、スパーのそれぞれに分析セル66が配置されるように構成されている。結果として、各分析セル66は、都合よく、関連スパー63を通る液体流によって充填されることになり、従って、各セル66は流通セルである。
【0041】
概して云えば、スパー63は、それぞれ、主流路44と液体流で通じている。すなわち、副流路44aによって、液体流で通じている。また、一般に、分析セル66は、それぞれ、流通セルであり、流通セル66を介して、主流路から副流路またはスパー廃液流路68に液体を流すことが可能であり、やはり、その液体流は、部分的に、副フロー・チャンバまたは流路44aによって収容されている。本明細書において、カートリッジ40のある部分が、別の部分と「液体流」で通じていると記述される場合、中間流路またはフロー・チャンバとは対照的に、「直接」、「直接に」といった用語、または、その別の表現が利用されない限り、両者の間が直接つながっていることを意味するものではない。
【0042】
一般に、望ましいことではあるが、各スパー63は、分析(滴定)セルの容積を含む全容積が、主流路44の容積に比べて相対的に小さい。一般に、スパー63のサイズにとって望ましいのは、
1.まず、注入口43に液体を注入して、主流路44を(そして、最終的には、副流路44aを)充填する際に、注入圧によって液体がスパー63に押し込まれることがないほどに、また、
2.液体が、最終的に、ウィッキング、毛細管吸引、または、同様のメカニズムによってスパ−63に流入することになるほどに、
十分に小さいということである。
【0043】
描かれている特定のセル66は、円形であり、それぞれ、できれば、直径が0.08cm以下、一般には、0.05cm以下であり、深さが0.05cm以下、一般には、0.03cm以下である。一般に、各セルは、容積が、2.5μl以下、一般には、1μl以下になるように構成されている。それぞれの容積は、0.4μl以下が望ましい。
【0044】
特性が明らかにされたセルまたはスパーの滴定セットを含む市販製品(選択された既知試薬による選択された既知分析物の分析用)の場合、滴定セル装置を構成することが可能であり、カートリッジ40に利用される分析計測器は、実験に基づいて得られたデータ、すなわち、分析的分析を容易にするため、標準器を用いた研究に基づいて作成された(例えば、装置のメーカによって)データに基づくプログラミング及び構成を施すことが可能であるという点に留意されたい。
【0045】
典型的な適用例の場合、副流路44aにすぐ隣接した領域における、流路に対して垂直な断面に相当する、スパー63のそれぞれの断面積は、ほぼ0.4cm2以下程度、一般には、0.1cm2〜0.2cm2になることが予測される。一般に、スパー63は、副フロー・チャンバ44aと副/スパー廃液流終端または廃液フロー・チャンバ68との間の流路を形成しており、この流路は、分析セル66を通って延び、分析セル66の充填を行う。
【0046】
図4には、図3からのスパー63の1つ(とりわけスパー63h)及び関連分析セル66(とりわけ66h)の拡大された略部分平面図が描かれている。
【0047】
次に、図4のライン5−5にほぼ沿って描かれたセル66hの側断面図である、図5に目を向けることにする。図5を参照すると、一般に、セル66には、終端のうち動作に適合するものと電気的に通じるように設けられたセンサ70が含まれている。セル66は、後述するように、試薬または滴定剤74が含まれいてる。
【0048】
ある特定のセットのうちから選択された複数の(場合によっては全ての)分析(滴定)セル66が、それぞれ、同様の構成をなす、すなわち、センサ70と試薬74を備えることになるものと予測される。センサ70のサイズ及びタイプと、試薬74のタイプ及び量は、分析セル66によって行われる特定の分析定量(一般には滴定)に基づいて、選択されることになる。
【0049】
概して、セル66及びスパー63は、一般に、(1)同時に(または互いに比較的短い時間期間内に)操作可能な複数のセルを備え、試料を補充せずに、分析定量を実施するのが望ましい、また、(2)容易に充填可能な小型の(一般に1μl未満の)セル66による操作を受け入れることができるが、試験の実施中において問題となるセル66への拡散及びセル66からの拡散は望ましくない、制御下における分析試験に利用することが可能である。
【0050】
本明細書において、この文脈で用いられる場合の、「問題となる拡散」という用語は、各セルにおいて所望される分析測定の実施を妨害することになる、ある量の拡散を表わすことを意図したものである。「問題となる拡散」という用語によって云わんとするところは、必ずしも、拡散が生じないようにということではなく、正しくは、実施される試験の時間期間内に生じる拡散量が、試験の制御パラメータ内にあり、一般に、正確で、再現可能な分析結果を得る能力の妨げにならないようにということである。本明細書において特性が明らかにされる、比較的小さいスパー断面積及び容積、及び、小さい滴定セル容積によって、試験の実施中における全拡散量は、一般に、容認できるほど少なくなるか、または、あらゆる点からして、取るに足りないものになる。もちろん、場合によっては、発生する比較的少量の拡散について、その影響を相殺する、実験に基づく観測結果及び計算を通じて、処理することになる可能性もある。
【0051】
以下の説明から明らかなように、スパー63及びセル66の構成は、とりわけ、滴定試験の実施に適している。セル66及びスパー63のうちから選択されたものが、滴定試験に合わせて構成される場合、本明細書において、選択されたセルは、一般に、セルまたはスパーの「滴定セット」と呼ばれるが、セルは、「滴定セル」と呼ばれることもあり、スパーは、「滴定スパー」と呼ばれることもある。一般に、滴定セットには、少なくとも2つのセル、通常は、少なくとも3つのセル、一般には、少なくとも4つのセル、できれば、例えば、6〜10のセルで、少なくとも6つのセルが含まれることになる。こうした滴定セットの典型的な操作については、下記から明らかになるであろう。
【0052】
B.制御下で滴定試験を実施するための典型的な操作
カートリッジ4に関して上記で特性を明らかにされた特徴による利点については、典型的な(仮定の)滴定試験に関するこのセクションの説明から明らかになるであろう。この解説のため、測定される液体は血液であり、滴定は、血液中の分析物(AB)を測定するために実施されるものと仮定する。また、分析物は、試験の一部として操作される各セルの分析物センサ70によって検出可能な分析物Aであると仮定する。また、分析物は、この例の場合、滴定剤「T」として用いられる試薬(R)74で滴定可能なものであり、ATと呼ばれる、滴定される分析物は、分析物センサでは検出できないものと仮定する。
【0053】
複数の分析セル66は、少なくとも下記のように設定される場合、滴定曲線または他の滴定計算(分析)を確定するため、滴定セルとして操作することが可能である:
1.容積が、関係する滴定セル66のそれぞれについて、適正に、できれば、等しくなるように規定される(この文脈において「等しい」の意味するところは、各セル66の容積が、選択容積または選択滴定セル容積の5%内であることが望ましいということである)、
2.異なる量の滴定剤「T」、すなわち試剤74が、少なくとも2つのセル、一般に、少なくとも4つのセル、できれば、少なくとも6つのセルを含む選択滴定セル間で分配されるようにして、少なくとも選択滴定セルのそれぞれに供給されるが、この場合、活性滴定剤Tの量は、定量される分析物Aの量(セル内における)とは異なり、当量を基準にすると、それよりも少ない、
3.スパー63が、滴定の実施中、セル66内への、または、セル66からの分析物及び/または滴定剤の問題となる拡散を阻止するのに十分なほど小さい。
【0054】
こうした操作を実施する場合、図6の血液75は、注入口43を介してカーリッジ49に送り込まれることになるが、一般に、液体注入量は、図6に示すように、主流路44を完全に充填するのに十分である。実際、図6では、流路44を充填するだけではなく、主廃液流リザーバ45にも(おそらくは、副流路44aにも)流入するのに十分な血液流が供給されている。液体(例えば、血液)の注入によって主流路44を充填する段階は、本明細書において、充填の第1段階または液体流の第1段階と呼ばれる。この段階において、液体流は、主流路44に送り込まれ、スパー63のサイズが小さいために、ある程度は、副流路44aにも送り込まれるが、スパー63は、一般に、注入操作によってすぐには充填されない。(図6の場合、注入口43に取り付けられた注入器76が示されている。)
【0055】
毛細管作用、ウィッキング、または、同様の作用によって、血液(試料液)流が、適時にスパー63を通過して、分析セル66を充填することになる。これが、図7に示されており、本明細書では、液体流の第2段階と位置づけられている。血液が分析セル66に流入すると、選択セル66にあらかじめ収容された試薬「R」または滴定剤「T」が、血液中に溶解して、反応するか、あるいは、可溶性でなければ、血液に作用(と反応)することになる。血液中に溶解するか、または、血液に接触すると、滴定剤「T」は、ATと対比して分析物「A」を滴定する。もちろん、ATは、センサ70による検出が不可能なものと定義済みである。セルが異なれば、収容される滴定剤「T」の量も異なるので、滴定剤Tが過剰でない限り、ATに対する滴定量または範囲は、さまざまな選択セルのうちから選択されたセル間において変化することになる。セル66を血液で充填し、滴定を行うのに適した時間を与えた後、滴定センサ70を操作して、滴定分析を実施し、各選択セルにおける残留分析物「A」の量すなわち相対量を求めることが可能である。
【0056】
カートリッジ40に関連して利用される分析装置に適切なプログラミングを施して、各セルにおける滴定剤「T」の量、及び、セルのサイズ(または、それぞれのセル66が同じ容積である)といった適切な知識を用いて、分析物「A」に関する滴定分析(計算)値または曲線を計算または確定することが可能である。これに基づいて、血液試料中における分析物「A」の量(または濃度)を計算または推定することが可能である。
【0057】
本明細書において、滴定曲線または量を「計算または確定」することが可能であると記述される場合、分析装置によって、ある曲線が必ず作図または提示されることを意味するものではない。滴定計算値は、特定のデータ・ポイントの計算または確定に用いられる分析装置のプログラミング内においてプログラムされた数学的機能の実施結果とすることが可能である。
【0058】
アセンブリまたはカートリッジ40を操作して、さまざまな滴定を実施することが可能である。一例としては、プロタミンを用いたヘパリン滴定がある。こうした操作の場合、分析物Aは、一般にヘパリンになり、試薬(R)または滴定剤Tは、一般に、プロタミンになる。センサ70は、従って、ヘパリン・センサになる。ヘパリン特定センサは既知のところであり、米国特許第5,236,570号明細書に記載がある。
【0059】
同じタイプの試験の代替形態において、センサ70は、試薬または滴定剤T(すなわち、プロタミン)のセンサとして構成することが可能であり、その場合、分析セル66において、異なる量の(過剰プロタミン量が異なるため)過剰滴定剤(すなわち、プロタミン)が利用されることになる。この場合、血液がプロタミンを溶解するか、そうではなく、プロタミンによる作用を受ける場合、各セル毎に、ヘパリンによって、同量のプロタミンが滴定されることになる。異なるセルのセンサが、残留プロタミンの変化量を検出し、プロタミンに関する滴定曲線を確定する(または、滴定分析の実施を可能にする)。プロタミンに関する滴定分析に基づいて、ヘパリンの量または濃度を計算することが可能になる。
【0060】
セル66において実施される実際の分析測定に関連して、先行パラグラフで解説した試験では、ヘパリンが滴定剤Tになり、プロタミンが分析物Aになる。この場合、もちろん、分析物Aは、最終的には、測定される血中分析物(AB)(すなわち、ヘパリン)の量を計算可能にするために利用される、試験用分析物AEである。
【0061】
さらにもう1つの代替試験では、セル66は、センサによる検出が可能な、各分析セル内の検出可能な化学種は、例えば、血中分析物の場合はABTである、滴定分析物ATである。こうした状況において、検出される試験用分析物(AB)は、滴定される化学種ATである。次に、その濃度を利用して、もとから存在する血中分析物ABの濃度を計算することが可能である。
【0062】
概して云えば、液体試料中における分析物の存在を明らかにする方法が得られるが、この方法には、(a)単一主流路と液体流で通じる複数のスパーに液体試料を送り込むステップと、(b)複数のスパーのうち選択スパーにおいて、液体試料中における選択分析物及び選択試薬の少なくとも一方について程度の異なる滴定を施するステップと、(c)滴定ステップによって測定される滴定分析結果に基づいて、液体試料中の分析物の量を計算する(滴定計算または分析を実施することによって)ステップが含まれている。
【0063】
先行パラグラフで特性が明らかにされたように、この方法は、セル66において、それに収容されたセンサによって定量される実際の分析物が、血中分析物であるか、試薬分析物であるか、あるいは、試薬と血中分析物の組合せによって生じる滴定分析物であるかにかかわらず、適用されることになる。
【0064】
もちろん、本明細書に解説の技法は、さまざまな分析物の滴定に利用可能であり、ヘパリンは、単なる一例として示されただけである。この滴定アプローチは、定量すべき分析物が、典型的な従来の単一センサ装置では、容認し得る正確さ及び再現性で、容易に分析処理することができない量または範囲にわたって存在する場合にとりわけ有効である。ある滴定アプローチによれば、実際に、制御下において、有効な分析定量に必要とされる分析物の量をより控えめな量及び/または範囲まで低減することが可能になる。
【0065】
C.滴定試験及び構成の変種
本発明によるアセンブリにおける滴定試験の一般的な操作が明らかになったので、その構成における操作を容易にする可能性のある、いくつかの変種について提示する。
【0066】
まず、図1を参照すると、典型的な滴定操作の場合、滴定セルまたは装置において、少なくとも2つの滴定セル、通常は、少なくとも3つの滴定セル、一般に少なくとも4つの滴定セルが利用される。ある特定の滴定試験の場合には、少なくとも6つのセル、一般には、6〜10のセルを利用するのが望ましい。
【0067】
もちろん、各滴定セルにおける試薬74または滴定剤の量は、測定される血中分析物の予測範囲、及び、正確な滴定計算を保証するのに十分なデータ・ポイント範囲に基づいて選択されることになる。市販製品の場合、各セルにおいて望ましい試薬量は、一般に、基準試料及び研究に基づく広範囲にわたる試験測定を通じて決定されている。一般に、少なくとも2つ、通常は3つ、一般には少なくとも4つ、できれば、少なくとも6つの滴定セルに、血中分析物または他の試料分析物との反応に関する全当量(従って、濃度)の観点からすると、量の異なる試薬が含まれることになる。セル間に置ける試薬量の差は、例えば、滴定のような所望の分析の実施に十分であることが必要とされる。この文脈において「十分」という用語またはその別表現の用語は、対象となる計測または計算を助けるのに十分な差を表わすことを意図したものである。当量の差は、互いに、少なくとも5%(当量濃度で)が望ましく、一般には、少なくとも10%である。試薬量の差が十分である結果として、滴定は、セルのうちから選択されたセルにおいて、異なる量または程度で続行される。
【0068】
選択された典型的な滴定試験では、選択された試験の一部として操作される滴定セルの全センサが、同じカウンタまたは基準電極を利用して同時に作動させられて、滴定曲線計算または他の滴定分析を評定するためのデータを生成する。しかし、選択された全てのセルにおける滴定用センサを同時に作動させる必要はないし、また、単一基準電極を利用する必要もない。例えば、セルは、順次作動させることもできるし、あるいは、セルによっては、同時に作動させることが可能なものもあれば、個別の時点に作動させることが可能なものもある。典型的な望ましいプロセスでは、滴定分析は、その分析の一部として操作される全センサの評定が、最初の滴定セルで行われる最初の測定から、最後の滴定セルで行われる最後の測定までのわずか10分、できれば、わずか3分の全経過時間内になされるように、実施されるものと予測される。
【0069】
もちろん、カートリッジ40は、2タイプ以上の滴定試験を実施するように構成することが可能である。従って、第1の滴定試験のために、第1の滴定セル・セットを設け、第2の滴定試験のために、第2の滴定セル・セットを設けることが可能である。
【0070】
滴定セルの選択された任意の滴定セット内では、各滴定セル毎に、ほぼ同じ滴定剤(試薬)及び分析物センサが配置されているが、試薬または滴定剤の量は、セル間で変化させることが可能である。しかし、場合によっては、正確を期して、2つ以上のセルに同じ量の試薬(滴定剤)を用いて、複数のデータ・ポイントが得られるようにすることもあり得る。
【0071】
図5の場合、滴定剤74は、図示のように、分析物センサ70が配置されている表面81とは反対側の、セル66の表面80に固定されている(例えば、溶解前に)。実施態様によっては、同じ表面に両者を配置することもできるし、あるいは、互いに接触させることさえ可能である。
【0072】
D.典型的なアセンブリ材料及び方法
セクションIIA〜IICでは、滴定試験の構成及び操作(実施)に直接関連した技法における特定の詳細が提示された。本セクションでは、カートリッジ40に関連した他の一般的な説明が行われる。この情報は一般的な性質であるように意図されたものであり、やはり、参考までに本明細書において援用されている、Thornberg他の出願に見受けられるものと類似している。
【0073】
一般に、センサ(47a、70)は、さまざまなタイプが可能である。本開示によるカートリッジにおいて一般にセンサとして利用されるものは、イオン選択電極(電位差)センサ、電流測定センサ、導電率測定センサ、及び、酵素センサから選択される。
【0074】
液体試料が血液の場合、主流路44内のセンサについて、一般に利用可能な構成には、pH及びpCO2を測定するイオン選択電極センサが含まれる。現在のテクノロジでは、pO2センサは、一般に電流測定センサになる。例えば、ナトリウム(Na+)・センサ、カルシウム(Ca+2)・センサ、及び、カリウム(K+)・センサといった血中電解質の場合、イオン選択電極センサが一般に用いられる。ヘマトリクリット値は、例えば、導電率測定センサを利用して測定することが可能である。塩化物(Cl−)は、典型的な実施態様の場合、イオン選択電極センサによって測定することが可能である。グルコース、血中尿素窒素(BUN)、及び、クレアチンは、一般に、酵素センサを利用して測定される。血液凝固の測定は、一般に、導電率測定センサを利用して実施される。
【0075】
ヘパリン・センサの滴定試験における解説例の場合、一般に、イオン選択センサが利用されることになる。
【0076】
各種センサに関して、多くの場合、較正評定が実施されることになる。較正評定を実施するための技法については、例えば、やはり、参考までに本明細書において援用されている米国特許第5,325,853号明細書、及び、やはり、参考までに本明細書において援用されているThornberg他の出願に解説されている。
【0077】
場合によっては、特定のタイプのセンサを溶液と接触させて収容する(「湿式収容」)のが望ましいころもあれば、溶液から離して収容する(「乾式収容」)のが望ましいこともあり得る。選択液体流または位置を生じさせる技法、及び、液体流に対する弁制御については、参考までに本明細書において援用されているThornberg他の出願に解説がある。
【0078】
滴定セルに可溶性試剤または滴定剤が含まれる場合、一般には、滴定セルは、使用されるまで、溶剤のない状態に保つことが望ましい。主流路の一部にも液体が存在することになる場合については、Thornberg他の出願に、部分44aのような主流路44の部分(または、主流路44と通じている部分)を乾燥した状態にしておくための可調整弁操作技法及びチャネル設計技法の解説がある。
【0079】
典型的なカートリッジ40には、ベース構造またはハウジング、及び、密閉分析基板を含む、複数コンポーネント構造が含まれている。ハウジングには、一般に、例えば、ポリカーボネート・コンポーネントのような成形プラスチック・コンポーネントが含まれる。分析基板には、一般に、センサ及び電気的トレースを形成するのに適した導電性材料、及び、各種センサ及びセルの動作に必要な任意の化学材料または酵素材料を堆積させるセラミック基板が含まれている。典型的なカートリッジには、スナップで留められたコンポーネント、または、接着剤で固定されたコンポーネントが含まれることになる。典型的なカートリッジの寸法は、一般に、カートリッジ周囲またはフットプリント面積としては、わずか100cm2、通常は、例えば、50cm2以下といったように、80cm2以下にしかならず、全高(注入器を含まない)が、一般にわずか3cmほどにしかならない。
【0080】
成形プラスチック・コンポーネントには、流路、スパー、及び、セルといったさまざまな内部構造を形成するのに適した成形経路またはベーンが含まれることになる。
【0081】
典型的なカートリッジは、動作中、わずか3ミリリットル(ml)、一般には、わずか200μリットルほどの量の全液体試料を保持するように構成されることになる。典型的な試験の場合、一般に、分析測定の実施中における主流路及びスパー内の全試料量は、わずか100マイクロリットル、通常は、80マイクロリットル、一般には、わずか50マイクロリットルにしかならない。滴定スパー及びセルにおける全液体量は、一般に、わずか20μlにしかならない。
【0082】
次に、本明細書において特性が明らかにされる装置を利用するステップを示す概略図である、図8に目を向けることにする。図8を参照すると、分析装置または基地局装置が、全体として200で表示されている。この装置には、本明細書の開示に従ってカートリッジ40を受ける受け器301が含まれている。装置200は、上記で特性が明らかにされた、例えば、滴定計算といった、分析的分析を実施するため、カートリッジ40との電気的通信が行えるように構成及びプログラミングが施されることになる。装置200は、例えば、カートリッジ40を利用した滴定測定を制御するため、適正なプログラミング及び/または装置によって修正された、現在市販されているIRMAまたはPORTALシステムの変種とすることが可能である。
【0083】
上記においては、改良された試料分析カートリッジのための各種構成、構造、及び、技法が提示された。この開示は、さまざまな例の準備に関する情報を提供することを意図したものであって、任意の特定の構成または応用例に制限することを意図したものではない。
【0084】
一般に、液体試料注入口;注入口と液体流で通じた主流路;主流路と液体流で通じた少なくとも2つの滴定スパー、及び、各スパー内の滴定セルを含む滴定セル装置;滴定セル装置の各滴定セル毎に配置されたセンサを含む滴定センサ装置;及び、滴定セルのうち少なくとも2つにおける滴定剤の量が異なるようにして、滴定セル装置の各滴定セル毎に納められ滴定剤を含む、試料分析カートリッジが得られる。
【0085】
試料分析カートリッジには、分析測定装置にカートリッジを操作可能に接続すると、センサ装置から分析測定装置への操作上の電気的通信が行えるように配置された、導電体装置を含むことが可能である。
【0086】
試料分析カートリッジには、主流路と滴定セル装置の間が液体流で通じるようにする、副流路を含むことが可能である。
【0087】
滴定セル装置には、そのそれぞれに滴定セルが含まれる、少なくとも4つの滴定スパーを含むことが可能であり、滴定セルのうち少なくとも4つには、量の異なる滴定剤が納められる。
【0088】
試料分析カートリッジには、従って、スパー廃液室を含むことが可能であり、各滴定スパーは、主流路から、最終的には、選択滴定セルを通って、スパー廃液室に液体流を通じさせるように構成されている。
【0089】
各滴定スパーは、毛細管スパーとすることが可能である。
【0090】
2つ以上の滴定セルを含む選択された滴定セル・セットには、滴定セルの選択分析物滴定セットを含むことが可能であり;滴定セルの選択分析物滴定セットの各セルには、選択分析物の滴定剤が含まれており;選択分析物滴定セットの毛細管スパーのうち、選択されたスパー内の選択分析物に関する滴定剤の量は、電気化学センサ装置の動作に基づいて選択分析物の滴定計算値を生成するのに十分なほど異なっている。
【0091】
選択分析物の滴定剤は、ヘパリンの滴定剤とすることが可能である。
【0092】
滴定剤はプロタミンとすることが可能である。
【0093】
選択分析物滴定セットの各毛細管スパーによって、選択された滴定セル容積の5%内の滴定セル容積を形成することが可能である。
【0094】
試料分析カートリッジには、わずか100cm2のカートリッジ周囲面積を形成するベース構造を含むことが可能である。
【0095】
試料分析カートリッジは、主流路及び滴定スパー内に収容する全試料量をわずか100マイクロリットルとすることが可能である。
【0096】
試料分析カートリッジは、各滴定セルの滴定セル容積をわずか2.5μlとすることが可能である。
【0097】
試料分析カートリッジには、滴定セルに配置される全てのセンサについて単一基準電極を含むことが可能であり、単一基準電極は、主流路内に配置される。
【0098】
試料分析カートリッジには、主流路内に配置された少なくとも1つの分析センサ電極を含むことが可能である。
【0099】
試料分析カートリッジには、主流路廃液リザーバを含むことが可能であり、主流通導管が、液体試料注入ポートと主流路廃液リザーバとの間に液体流で通じるように配置されている。
【0100】
単一主流路と液体で通じる複数のスパーに液体試料を送り込むステップと、複数のスパーのうちから選択されたスパーにおいて、液体試料中の選択分析物及び選択試薬の少なくとも一方について程度の異なる滴定を施すステップと、滴定ステップによって測定される滴定分析結果に基づいて、液体試料中の分析物の量を計算するステップが含まれている、液体試料中における分析物の存在を明らかにする方法が得られる。
【0101】
滴定ステップには、血液試料中におけるヘパリンの滴定を含むことが可能である。
【0102】
送り込むステップには、全周囲面積がわずか100cm2の分析試料カートリッジに液体試料を送り込むステップを含むことが可能である。
【0103】
計算ステップには、異なる滴定量で、少なくともう6つの異なるセルにおいて行われた滴定測定結果に基づいて、計算するステップを含むことが可能である。
【0104】
滴定ステップには、プロタミンによる血液中のヘパリンの滴定を含むことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【0105】
【図1】米国特許第5,325,853号による先行技術の使い捨てカートリッジに関する略平面図である。
【図2】図1のライン2−2に沿って描かれた断面図である。
【図3】本発明によるカートリッジの略平面図である。
【図4】図3に示す構成の一部に関する拡大された部分概略図である。
【図5】図4のライン5−5に沿って描かれた部分断面図である。
【図6】液体試料を供給する第1段階中に描かれた、図3と同様の図である。
【図7】液体試料を供給する第2段階中に描かれた、図3と同様の図である。
【図8】分析装置に関連して、本開示によるカートリッジを利用するステップの概略図である。
【符号の説明】
【0106】
40 試料分析カートリッジ
43 液体試料注入口
44 主流路
44a 副流路
48、49、50、51、52、53 分析センサ電極
54 基準電極
56 導電体装置
63 滴定スパー
66 滴定セル
68 スパー廃液室
70 センサ
74 滴定剤
200 分析測定装置
Claims (12)
- 液体試料注入口(43)と、前記注入口(43)と液体流で通じる主流路(44)を含む試料分析カートリッジ(40)であって、
(a)前記主流路(44)と液体流で通じる少なくとも2つの滴定スパー(63)及び各スパー毎の滴定セル(66)を含む滴定セル装置と、
(b)前記滴定セル装置の各滴定セル(66)に配置されたセンサ(70)を含む滴定センサ装置と、
(c)前記滴定セル装置の各滴定セル(66)内に収容され、前記滴定セル(66)の少なくとも2つにおいて量が異なっている滴定剤を特徴とする、
カートリッジ。 - (a)前記カートリッジ(40)が分析測定装置(200)に操作可能に接続されると、前記センサ装置から前記分析測定装置(200)への操作上の電気的通信が行えるように配置された導電体装置(56)と、
(b)前記主流路(44)と前記滴定セル装置の間が液体流で通じるようにする副流路(44a)が含まれていることと、
(c)前記滴定装置に、少なくとも4つの滴定スパー(63)が含まれており、各スパー毎に、滴定セル(66)が含まれていることと、
(d)滴定セルの少なくとも4つに、異なる量の滴定剤が収容されていることを特徴とする、
請求項1に記載の試料分析カートリッジ。 - (a)スパー廃液室(68)が含まれており、
(i)各滴定スパー(63)が、主流路(44)から、最終的には、選択された滴定セル(66)を介して、前記スパー廃液室(68)に液体流で通じるように構成されていることを特徴とする、
請求項1及び2の任意の一方に記載の試料分析カートリッジ。 - (a)各滴定スパー(63)が毛細管スパーであることを特徴とする、請求項1及び2の任意の一方に記載の試料分析カートリッジ。
- (a)滴定セルによる選択分析物滴定セットを構成する、前記滴定セルの1つ以上を含む、1組の選択滴定セルが含まれており、
(i)滴定セルによる前記選択分析物滴定セットにおける各セル毎に、選択分析物の滴定剤が含まれることと、
(ii)前記選択分析物滴定セットにおける前記毛細管スパーのうち、選択されたスパーにおける選択分析物の滴定剤の量が、前記電気化学的センサ装置の動作に基づいて、選択分析物の滴定計算値を得るのに十分なほど異なることを特徴とする、
請求項1及び2の任意の一方に記載の試料分析カートリッジ。 - (a)前記選択分析物の滴定剤(74)がヘパリンの滴定剤であることを特徴とする、請求項5に記載の試料分析カートリッジ。
- (a)100cm2を超えるカートリッジ周囲領域を形成するベース構造(42)と、
(b)主流路及び滴定スパーのわずか100マイクロリットルの全試料容積と、
(c)わずか2.5μlの各滴定セルの滴定セル容積が含まれており、
(d)前記選択分析物的定セットの各毛細管スパーによって、選択滴定セル容積の5%内の滴定セル容積が決まることを特徴とする、
請求項1及び2の任意の一方に記載の試料分析カートリッジ。 - (a)前記主流路(44)内に配置されている、滴定セル内に設けられた全センサのための単一基準電極(54)と、
(b)前記主流路(44)内に配置された少なくとも1つの分析センサ電極(48、49、50、51、52、53)と、
(c)主流路廃液リザーバ(45)が含まれており、
(i)前記主流路(44)が、前記液体試料注入ポート(43)と前記主流路廃液リザーバ(45)の間に液体流を通じさせるように配置されていることを特徴とする、
請求項1及び2の任意の一方に記載の試料分析カートリッジ。 - 液体試料中における分析物の存在を明らかにする方法であって、
(a)単一主流路(44)と液体流で通じる複数のスパー(63)に液体試料を送り込むステップと、
(b)複数のスパー(63)のうち選択スパーにおいて、前記液体試料中における選択分析物及び選択試薬(74)の少なくとも一方について程度の異なる滴定を施すステップと、
(c)前記滴定ステップによって測定される滴定分析結果に基づいて、前記液体試料中の分析物の量を計算するステップが含まれている、
方法。 - (a)前記滴定ステップに、血液試料中のヘパリンの滴定が含まれることと、
(b)前記送り込むステップに、全周囲面積がわずか100cm2の分析試料カートリッジ(40)に液体試料を送り込むステップが含まれることを特徴とする、
請求項9に記載の方法。 - (a)前記計算ステップに、異なる滴定量で、少なくとも6つの異なるセルで行われた滴定測定結果に基づく計算が含まれることを特徴とする、請求項9及び10の任意の一方に記載の方法。
- (a)前記滴定ステップに、プロタミンによる血液中のヘパリンの滴定が含まれることを特徴とする、請求項9及び10の任意の一方に記載の方法。
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