JP2004075537A

JP2004075537A - Estradiol-containing plaster

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Publication number: JP2004075537A
Application number: JP2002233469A
Authority: JP
Inventors: Takaya Sugawara; 菅原　貴也; Sadanobu Shirai; 白井　貞信; Masahiro Yamaji; 山地　正博
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd; Fuso Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd; Fuso Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2022-08-09
Also published as: JP5027373B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an external plaster whose adhesive layer has improved solubility for estradiol and/or its derivative contained in the adhesive layer as an active ingredient, in whose support the active ingredient is not adsorbed, and which itself can follow the uneven surface or movement of skin. <P>SOLUTION: This estradiol-containing plaster comprising the support and the adhesive layer is characterized by preparing the adhesive layer from an acrylic adhesive containing 0.01 to 1 wt. % of an isocyanate-based cross-linking agent as an essential component, and containing the estradiol and/or its derivative as the active ingredient, 0.1 to 10 wt. % of crotamine and 0.1 to 10 wt. % of oleic acid. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、のぼせ、発汗等の更年期障害、骨粗鬆症、アルツハイマー病、動脈硬化症、高脂血症などの疾患の予防、治療に有用なエストラジオールを含有する外用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、のぼせ、発汗等の更年期障害、骨粗鬆症、アルツハイマー病、動脈硬化症、高脂血症などの疾患の予防、治療のため、或いは中高年代の女性におけるＱＯＬの向上として、ホルモン補充療法が、近年重要な手法として定着してきている。
【０００３】
上記の症状の予防、治療、改善のためには、主としてホルモン剤の経口投与、あるいは注射投与などの手法が選択されていた。しかしながら、例えば、卵胞ホルモンであるエストロゲンは、経口投与の場合は消化管より吸収された後、肝臓で迅速な代謝を受け、また、注射投与においても肝臓で迅速な代謝を受け、薬物の利用率が大きく低下することが知られている。
【０００４】
この高い肝代謝率のため肝機能障害だけでなく、胆嚢疾患、子宮癌等の副作用をもたらす可能性があり、体内の薬物濃度（投与ホルモン濃度）を必要最小限の濃度で持続させる必要があった。そこで消化管や肝臓等を経由しない投与方法が検討され、そのなかでも特に、良好な薬物放出の持続性、取扱性等の理由で経皮吸収製剤が注目され、現在までにいくつかの製剤が検討されている。
【０００５】
例えば、特開昭５７−１５４１２２号公報には、ヒドロキシプロピルセルロース−エタノールからなるゲルに溶解させたエストラジオールを、エチレン−酢酸ビニル膜で放出を制御する経皮吸収投与方法が開示されている。また、特開昭６０−１５２４１３号公報には、経皮吸収促進剤としてメントールを含有する、例えば複合エストロジェンの経皮吸収製剤が開示されている。
【０００６】
しかしながら、これらの製剤は揮発性成分を含んでいるため、薬物の放出性が変化してしまう恐れがあり、また、特開昭５７−１５４１２２号公報に開示されている製剤では、含有するエタノールが皮膚刺激性を有することにより、発赤などの皮膚障害を生じる危険性がある。
【０００７】
さらに特開平５−１４８１４５号公報には、エストラジオールを持続的に放出する、ゴム系粘着剤、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび吸水性高分子を必須成分とした貼付剤が開示されており、また特開昭６１−１５５３２１号公報には、粘着基剤として粘着性樹脂材料（ポリテルペン樹脂、炭化水素樹脂等）、天然ゴムまたは合成ゴム（ポリイソブチレン、スチレン−ブチレン重合体、スチレン−イソプレン重合体、スチレン−エチレン−ブチレン重合体、１，４−ポリイソプレン等）およびガラクトマンナンなどの水中で膨潤することのできるポリマーを主成分とする貼付剤が開示されている。しかし、これらの貼付剤は粘着剤として、天然ゴム、合成ゴムを用いているため、長時間の貼付には不向きである。
【０００８】
そこで、長時間の貼付が可能であるアクリル系粘着剤を用いた製剤が、例えば、特開平３−４４３２７号公報、特表平７−５０１３３５号公報、特表０９−５０３２１７号公報、特表平９−５０５５５４号公報に提案されている。これらの製剤はそれぞれ独自の溶解剤、吸収促進剤を配合し、エストラジオールの経皮吸収性を高める工夫をしている。しかしながら、用いる溶解剤、吸収促進剤によっては、薬物放出性が十分ではなく、またそれ自体に皮膚刺激性があるものがあり、また長期間貼付により、発赤などの皮膚障害を生じる危険性があるなど、未だ充分なものではない。
【０００９】
すなわち、生体の皮膚組織は、基本的には体内への異物の進入を防ぐ防御機能を有しているため、有効な量の薬物を皮膚透過させることは一般的に困難なものであり、この問題を解決する目的で吸収促進剤を添加すると、多くの場合、皮膚刺激が増加する傾向にあった。
【００１０】
さらに、ホルモン補充療法における外用剤の投与では、有効血中濃度を維持するため長時間の貼付を必要とする。この長時間の貼付のためには、外用剤基剤について粘着力を向上させること、さらに保持力を向上させるために、特に粘着剤の皮膚表面の凹凸面への投錨効果を向上させる必要がある。しかしながら、皮膚表面の凹凸面への投錨効果を向上させるためには、粘着基剤である高分子化合物の活動度を上昇させなければならないが、その一方で凝集力の低下が起こり、その結果凝集破壊を起こし、剥離時に皮膚へ粘着剤の残着が起こる可能性がある。したがって、長時間貼付のためには、粘着剤の投錨効果と、その凝集力の制御が必要となっている。
【００１１】
また、外用貼付剤における支持体の柔軟性が、薬物の経皮吸収性の向上に大きく関与することが様々な文献等で明らかにされている。この様な目的に好適な物性を持つ支持体として低密度高分子フィルム、不織布、織布等が挙げられるが、いずれも柔軟性を坦持させるための自由体積の大きさが必要とされる。しかしながら、支持体の自由体積が大きくなると、支持体層中へ薬物の吸着が起こり、その結果、長期保存後に薬物放出性の低下が生じ、外用貼付剤としての十分な性能が得られないこと等の問題点がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、上記の問題点を鑑み、
（１）外用貼付剤の単位面積当たりの薬物放出性を向上させること、
（２）外用貼付剤としての皮膚刺激性の低減を図ること、
（３）長時間の貼付に際しても粘着力の向上、および長時間貼付後の剥離時における凝集破壊の防止をはかること、ならびに、
（４）支持体への薬物の吸着が無く、かつ経皮吸収性の向上に寄与する柔軟な支持体の開発を図ること、
の各点を充足する、エストラジオールおよび／またはその誘導体を含有した外用貼付剤を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するべく、発明者らは鋭意研究を重ねた結果、粘着剤層としてイソシアネート系架橋剤０．０１〜１重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用すること、さらにエストラジオールおよび／またはその誘導体の皮膚への分配、拡散の制御にクロタミトンとオレイン酸が有効であり、また、それらの至適配合比率が存在し、さらに皮膚刺激も低減されること、また、支持体として、ポリエチレンテレフタレートフィルムと、柔軟な高分子フィルム、不織布または織布を積層した支持体が有効であることを見出し、かかる粘着基剤に有効成分であるエストラジオールを含有させ、オレイン酸とクロタミトンを特定の比率で配合することにより、上記問題を解決する貼付剤が得られることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち、本発明の基本的態様である請求項１に記載の発明は、支持体と粘着剤層とからなる外用貼付剤において、該粘着剤層がイソシアネート系架橋剤０．０１〜１重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤からなり、有効成分としてエストラジオールおよび／またはその誘導体、クロタミトン０．１〜１０重量％およびオレイン酸０．１〜１０重量％を含有することを特徴とするエストラジオール含有外用貼付剤である。
【００１５】
また、請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の発明において、支持体が、厚さ０．１μｍ〜１０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムと、厚さ１μｍ〜２００μｍの柔軟な高分子フィルムまたは不織布または織布を積層したエストラジオール含有外用貼付剤である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
上記したように、本発明は、粘着剤層としてイソシアネート系架橋剤０．０１〜１重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用し、そこに有効成分であるエストラジオールおよび／またはその誘導体、さらにオレイン酸とクロタミトンを特定の比率で配合することを基本とする。
【００１７】
本発明が提供する外用貼付剤における有効成分であるエストラジオールおよび／またはその誘導体の配合量は、後述する粘着剤成分、共に配合するクロタミトンおよびオレイン酸の配合量等により、一概に限定し得ないが、０．５〜１０重量％であるのが好ましい。０．５重量％未満では十分な血中濃度を得ることができず、また、１０重量％を超えても、配合率の上昇に比例した血中濃度は得られず、さらに粘着剤中での結晶の析出が生じる可能性があり好ましくない。
【００１８】
またクロタミトンは、有効成分であるエストラジオールおよび／またはその誘導体に対して高い溶解性を付与し、粘着剤層への結晶の析出を防止する。さらに、クロタミトンは、溶解状態を維持した拡散活性の良好な薬物濃度を上昇させると共に、皮膚への分配をエストラジオールとの相対濃度により制御するものである。
【００１９】
かかるクロタミトンの配合量は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。０．１重量％未満では上記の効果は得られず、また１０重量％を越えると製剤側のエストラジオールの溶解度が上昇し、皮膚への分配が減少すると共にクロタミトンによる皮膚刺激が起こる可能性があるため好ましくない。
【００２０】
一方、クロタミトンと共に使用されるオレイン酸は、皮膚防御機能のうちで最大のバリア能を有する角質細胞の脂質膜の構造を乱し、皮膚中でのエストラジオールの拡散係数を上昇させることにより、吸収促進効果を発揮する成分である。この場合のオレイン酸の配合量は、同時に配合するクロタミトンの配合量にもよるが、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。
０．１重量％未満では吸収促進効果は得られず、また、１０重量％を越えると配合率の上昇に比例した吸収促進効果は得られないため好ましいものではない。
【００２１】
一般に、外用貼付剤の粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤が知られている。本発明者らの検討によれば、粘着基剤として天然ゴム、合成ゴム系粘着剤を選択した場合には、粘着剤層に配合される有効成分であるエストラジオールおよび／またはその誘導体との相互作用が強く、その放出性が低下することが判明した。
【００２２】
さらに、天然ゴム、合成ゴム系粘着剤は、もともと疎水性であり、汗、水に弱く、高温、多湿の環境下や入浴、運動等の条件下では、粘着剤層と皮膚の間に汗または水分が介入してしまい、薬物の皮膚への移行性の低下、さらには貼付剤の皮膚からの脱落が起こる可能性があり、本製剤に求められる性能の一つである長時間の貼付には適さないことが判明した。
【００２３】
また、シリコン系粘着剤を用いた場合には、最終的な材料構成が特異的なものとなり、コストアップの要因となり、好ましいものではない。したがって、本発明のエストラジオールおよび／またはその誘導体を有効成分とする外用貼付剤にあっては、アクリル系粘着剤が粘着基剤として最も好ましいものであることが判明した。
【００２４】
上述のアクリル系粘着剤を構成するモノマーとしては、アクリル酸、酢酸ビニル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル等のアクリル酸エステル等を挙げることができる。
【００２５】
アクリル系粘着剤の各モノマー成分の配合量は、アクリル酸２−エチルヘキシルが５〜５０重量％、アクリル酸が１〜１０重量％、アクリル酸エチルが５〜５０重量％、酢酸ビニルが５〜５０重量％であるのが好ましく、これらの使用範囲は所望される粘着剤の物性等により適宜決定される。
【００２６】
ところで、ホルモン補充療法においては有効血中濃度の維持が求められ、外用剤の投与では長時間貼付の性能が求められる。すなわち粘着力の向上、特に外用貼付剤の保持力を向上させるためには、粘着剤の皮膚表面の凹凸面への投錨効果を向上させる必要がある。しかし投錨効果を向上させるためには粘着基剤である高分子化合物のクリープを高くさせなければならないが、一方で凝集力の低下が起こり、剥離時に凝集破壊を起こし、皮膚への粘着剤の残着が起こる可能性があり、投錨効果と凝集力の制御が必要となっている。
【００２７】
この問題に鑑み、発明者らは鋭意検討した結果、粘着基剤である高分子量成分を、少量の架橋剤により緩く架橋させてやれば、粘着基剤が皮膚に対して有効な投錨効果を発揮し、その一方で剥離時の凝集破壊を防止し得るものであることを見出した。
【００２８】
そのような架橋剤としては、アクリル系粘着剤について有効な架橋反応が期待できる架橋剤であれば何れのものも使用することができるが、なかでもイソシアネート系架橋剤が最も望ましいことが判明した。その配合量は０．０１〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．７重量％である。架橋剤の配合量が０．０１重量％未満では凝集破壊の防止には有効ではなく、１重量％を越えると粘着基剤の高分子量成分のクリープが減少し、有効な投錨効果は得られないため好ましいものではない。
【００２９】
一方、外用貼付剤における支持体の柔軟性が、粘着剤層に含有される有効成分の経皮吸収性の向上に、大きく関与することが明らかにされている。このような目的に好適な物性を持つ支持体としては、低密度高分子フィルム、不織布、織布等が挙げられるが、これらを単独で支持体として使用した場合には、いずれも柔軟性を坦持させるための自由体積の大きさが必要であり、そのため支持体中へ薬物の吸着が起こり、長期保存後に薬物放出性の低下が生じ、外用貼付剤として十分な性能が得られない等の問題がある。特に本発明が目的とするエストラジオールおよび／またはその誘導体を有効成分とする外用貼付剤にあっては、かかる薬物放出性の低下を極力回避しなければならないものである。
【００３０】
この問題に鑑み、発明者らはエストラジオールおよび／またはその誘導体を有効成分とする外用貼付剤の最も好ましい支持体の検討を行ったところ、支持体として、ごく薄い密な構造をもつ薬物非吸着層と、皮膚の凹凸あるいは皮膚の動きに追従する柔軟なフィルムの両者を積層することにより、支持体中への有効成分の吸着を防ぐことができ、その結果、優れた薬物の経皮吸収性が発揮されるものであることを確認した。
【００３１】
図１にその支持体の積層構造を示すが、本発明の支持体Ａは、柔軟なフィルム１、および薄い密な構造を有する薬物非吸着層２の積層体からなるものであり、したがって、本発明の外用貼付剤は、かかる薬物非吸着層２側に有効成分を含有する粘着剤層３が積層され、さらに剥離ライナー４が積層された構成を有するものである。
【００３２】
すなわち、本発明の支持体Ａは、粘着剤層側に薄い、密な構造を有する薬物非吸着層２を設けたことにより、支持体中への有効成分の吸着を防止し、さらに柔軟なフィルム層１により皮膚の凹凸あるいは皮膚の動きに追従させた点に特徴を有するものである。
【００３３】
この場合に使用される薬物非吸着層は、密な構造をもちさらに薄膜成形が可能であって、有効成分等の粘着剤層成分との相互作用が無いものであれば、特に制限はなく、金属フィルム、蒸着金属、高密度高分子フィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）などが挙げられる。そのなかでも、汎用性、製造コストなどの点からポリエチレンテレフタレートフィルムが望ましい。この薬物非吸着層、例えばポリエチレンテレフタレートフィルムの厚さとしては、０．１μｍ〜２０μｍ程度が望ましい。２０μｍを超える厚さでは、ポリエチレンテレフタレートフィルムの剛性により貼付剤が皮膚の凹凸あるいは皮膚の動きに追従できず、したがって、粘着剤層に含有される有効成分の経皮吸収性が低下する。
【００３４】
一方、薬物非吸着層に積層される柔軟なフィルムとしては、皮膚の凹凸面あるいは皮膚の動きに追従する柔軟なフィルムであれば特に制限はなく、織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、高分子エラストマー等の高分子フィルムを挙げることができる。これらのフィルムの厚さとしては、１μｍ〜２００μｍ、好ましくは２μｍ〜１００μｍ、さらに好ましくは５μｍ〜５０μｍ程度である。
【００３５】
柔軟なフィルム層が１μｍ未満では、製剤に腰がないため、剥離ライナーをはがした時折れ曲がったり、反り返ったりして貼付しにくくなる。また、２００μｍを超える場合には、その厚さにより皮膚の凹凸面、動きへの追従が困難になり、有効成分の経皮吸収性が低下するため、好ましいものではない。
【００３６】
本発明が提供する外用貼付剤は、例えば、以下のようにして製造することができる。すなわち、アクリル酸２−エチルヘキシル３９重量％、アクリル酸１重量％、アクリル酸エチル４０重量％、および酢酸ビニル２０重量％の配合比で、酢酸エチル中で過酸化ベンゾイルを重合開始剤として使用し、減圧下、６０℃の条件下で２４時間重合反応を行い、アクリル系粘着剤の酢酸エチル溶液を得た。このアクリル系粘着剤溶液に、エストラジオールおよび／またはその誘導体である有効成分、さらに所望の配合物を添加、攪拌後、剥離ライナー上に塗工し、乾燥の後、支持体をラミネートし、所望の大きさに切断して外用貼付剤とする。
【００３７】
以上のようにして提供される本発明の外用貼付剤は、粘着剤層に含有される有効成分であるエストラジオールおよび／またはその誘導体の、粘着剤層中への溶解性が良好であり、支持体中への有効成分の吸着がなく、さらに貼付剤自体の皮膚の凹凸面、あるいは皮膚の動きに追従することができるものである。したがって、粘着剤層に含有される有効成分の経皮吸収性が極めて良好で、長時間の貼付を維持できる貼付剤として、更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、のぼせ、発汗等の更年期障害、骨粗鬆症、アルツハイマー病、動脈硬化症、高脂血症などの疾患の予防、治療に有用なものである。
【００３８】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。なお、実施例、比較例中の「部」は全て重量部である。
【００３９】
実施例１〜４：
以下の表１に記載の処方により、上記した製造法に従い、各厚みを有する支持体（積層体）のポリエチレンテレフタレートフィルム側に粘着剤層をラミネートし、所望の大きさに切断し、本発明の各実施例の外用剤を得た。
ただし、実施例４では、支持体として５０μｍの低密度ポリエチレンフィルムにアルミニウム蒸着処理を行い、アルミニウム蒸着側に粘着剤層をラミネートして、所望の大きさに切断し、本発明の実施例の外用剤を得た。
【００４０】
【表１】

【００４１】
比較例１〜８：
以下の表２に記載の処方により、上記した製造法に従い、各厚みを有する支持体のポリエチレンテレフタレートフィルム側に粘着剤層をラミネートし、所望の大きさに切断し、各比較例の外用剤を得た。
ただし、比較例６では、支持体として５０μｍの低密度ポリエチレンフィルム（単層体）を、比較例７では、支持体として５０μｍのポリ塩化ビニルフィルム（単層体）を、比較例８では、支持体として５０μｍのポリウレタンフィルム（単層体）を使用し、粘着剤層をラミネートして、所望の大きさに切断し、比較例の外用剤を得た。
【００４２】
【表２】

【００４３】
試験例１：ラット血中エストラジオール濃度（その１）
ラットの背部を除毛した後、１群４匹とし、９ｃｍ^２に切断した実施例１、および比較例１、２、３の各外用貼付剤を除毛した背部に貼付し、経時的に採血して、ＲＩＡ法により血中のエストラジオール濃度を測定した。その結果を図２に示した。
【００４４】
図２に示した結果からも判明するように、オレイン酸およびクロタミトンの両者を添加しない比較例１の外用剤、あるいはそのうちのどちらか１成分のみを配合した比較例２および３の外用剤にあっては、血中エストラジオール濃度推移にはほとんど変化はみられないのに対し、オレイン酸およびクロタミトンの両者を配合した実施例１の外用剤は、明らかに高い血中エストラジオール濃度を示しており、本発明の有用性が確認された。
【００４５】
試験例２：ラット血中エストラジオール濃度（その２）
ラットの背部を除毛後、９ｃｍ^２に切断した実施例１および４、比較例４および５の各外用貼付剤を除毛した背部に貼付し、経時的に採血して、ＲＩＡ法により血中のエストラジオール濃度を測定した。その結果を図３に示した。なお、ラットは１群につき４匹を用いた。
【００４６】
図３に示した結果からも判明するように、３０および５０μｍの厚さのポリエチレンテレフタレートフィルムと５０μｍの厚さの低密度ポリエチレンフィルムが積層された支持体を用いた比較例４および比較例５の外用貼付剤に比較して、３μｍの薄い厚さのポリエチレンテレフタレートフィルムと５０μｍの厚さの低密度ポリエチレンフィルムが積層された支持体を用いた本発明の実施例１の外用貼付剤、あるいはアルミニウム蒸着処理を行った低密度ポリエチレンフィルムを用いた本発明の実施例４の外用貼付剤は、その柔軟性により明らかに高い血中エストラジオール濃度推移を示していた。
【００４７】
試験例３：保存後の有効成分の放出試験
実施例１および４、ならびに比較例６，７および８の外用貼付剤を、４０℃で６ヶ月間保存した貼付剤について、図４に示す放出試験測定法を使用し、支持体中へのエストラジオールの吸着性を、製造初期の放出性との対比で検討した。その結果を、図５，６，７，８および９に示した。
支持体として低密度ポリエチレンフィルム（比較例６：図７）、ポリ塩化ビニルフィルム（比較例７：図８）およびポリウレタンフィルム（比較例８：図９）を用いた外用貼付剤にあっては、支持体への有効成分であるエストラジオールの吸着が起こり、放出性が低下していることが理解される。
【００４８】
これに対して支持体としてポリエチレンテレフタレートフィルムを積層した低密度ポリエチレンフィルム、およびポリエチレンテレフタレートフィルムにアルミニウム蒸着処理をした実施例１の貼付剤（図５）および実施例４の貼付剤（図６）では、４０℃で６ヶ月間保存後においても放出性の低下は認められず、支持体中へのエストラジオールの吸着が生じていないものであった。
【００４９】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明のエストラジオールおよび／またはその誘導体を含有し、さらにクロタミトンとオレイン酸を特定の比率で配合し、支持体に薬物非吸着層と柔軟なフィルムとの積層体を使用した外用貼付剤は、粘着剤中における薬物の溶解性および安定性に優れ、また、薬効成分の経皮吸収性を高め、放出性においても支持体への吸着がなく、安定な薬物放出性を長期に渡り維持することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の外用貼付剤の断面図である。
【図２】試験例１のラット血中エストラジオール濃度測定結果を示すグラフである。
【図３】試験例２のラット血中エストラジオール濃度測定結果を示すグラフである。
【図４】試験例３の放出試験を実施した装置の模式図である。
【図５】試験例３で検討した実施例１の結果を示すグラフである。
【図６】試験例３で検討した実施例４の結果を示すグラフである。
【図７】試験例３で検討した比較例６の結果を示すグラフである。
【図８】試験例３で検討した比較例７の結果を示すグラフである。
【図９】試験例３で検討した比較例８の結果を示すグラフである。
【符号の説明】
Ａ：支持体
１：柔軟なフィルム
２：薬物非吸着層
３：粘着剤層
４：剥離ライナー
５：貼付剤
６：水
７：ガラス板
８：攪拌子[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention contains estradiol useful for prevention and treatment of diseases such as headache, hot flashes, menopause such as sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia which are often seen in menopausal or postmenopausal women. External patch.
[0002]
[Prior art]
For prevention and treatment of diseases such as menopause such as headache, hot flashes and sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis and hyperlipidemia, which are common in menopausal and postmenopausal women, or QOL in middle-aged women In recent years, hormone replacement therapy has been established as an important technique.
[0003]
In order to prevent, treat, and ameliorate the above symptoms, techniques such as oral administration or injection administration of hormonal agents have been mainly selected. However, estrogen, which is an estrogen, for example, is rapidly metabolized in the liver after being absorbed from the gastrointestinal tract in the case of oral administration, and is also rapidly metabolized in the liver even in the case of injection administration, and the drug utilization rate Is known to greatly decrease.
[0004]
This high hepatic metabolic rate may cause not only liver dysfunction but also side effects such as gallbladder disease and uterine cancer, and it is necessary to maintain the drug concentration (administered hormone concentration) in the body at the minimum necessary concentration. Was. Therefore, administration methods that do not involve the gastrointestinal tract or liver have been studied, and among them, transdermal preparations have attracted particular attention because of their excellent sustainability of drug release and ease of handling. Is being considered.
[0005]
For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-154122 discloses a transdermal absorption administration method in which the release of estradiol dissolved in a gel composed of hydroxypropylcellulose-ethanol is controlled by an ethylene-vinyl acetate film. Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-152413 discloses, for example, a transdermal preparation of a complex estrogen containing menthol as a transdermal absorption enhancer.
[0006]
However, since these preparations contain volatile components, the release of the drug may be changed. In the preparation disclosed in JP-A-57-154122, the contained ethanol is Due to skin irritation, there is a risk of causing skin disorders such as redness.
[0007]
Further, JP-A-5-148145 discloses a patch containing a rubber-based adhesive, polyethylene glycol, a fatty acid ester and a water-absorbing polymer as essential components which continuously releases estradiol. Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-155321 discloses an adhesive base material comprising an adhesive resin material (polyterpene resin, hydrocarbon resin, etc.), natural rubber or synthetic rubber (polyisobutylene, styrene-butylene polymer, styrene-isoprene polymer, styrene- Adhesives based on water-swellable polymers such as ethylene-butylene polymers, 1,4-polyisoprene) and galactomannan are disclosed. However, since these patches use natural rubber or synthetic rubber as an adhesive, they are not suitable for long-time application.
[0008]
Therefore, preparations using an acrylic pressure-sensitive adhesive that can be applied for a long time are described in, for example, JP-A-3-44327, JP-A-7-501335, JP-T09-503217, and JP-T-Hei. 9-505554. Each of these preparations incorporates a proprietary solubilizer and absorption enhancer to improve the transdermal absorption of estradiol. However, depending on the dissolving agent and absorption enhancer used, the drug release is not sufficient, and some of them have skin irritation, and there is a risk of causing skin problems such as redness due to long-term application. It is not enough yet.
[0009]
That is, since the skin tissue of a living body basically has a protective function of preventing foreign substances from entering the body, it is generally difficult to allow an effective amount of a drug to permeate the skin. Addition of an absorption enhancer for the purpose of solving the problem often tended to increase skin irritation.
[0010]
Furthermore, administration of an external preparation in hormone replacement therapy requires a long-term application in order to maintain an effective blood concentration. For this long-time application, it is necessary to improve the adhesive strength of the external preparation base, and to improve the anchoring effect on the uneven surface of the skin, particularly of the adhesive, in order to further improve the holding power. . However, in order to improve the anchoring effect on the uneven surface of the skin surface, it is necessary to increase the activity of the polymer compound as an adhesive base, but on the other hand, the cohesive force decreases, and as a result, the cohesive force decreases. It can cause destruction and leave adhesive on the skin during exfoliation. Therefore, in order to stick for a long time, it is necessary to control the anchoring effect of the adhesive and the cohesion thereof.
[0011]
In addition, various literatures have revealed that the flexibility of the support in the external patch is greatly involved in improving the transdermal absorbability of the drug. Supports having physical properties suitable for such purposes include low-density polymer films, nonwoven fabrics and woven fabrics, all of which require a large free volume to maintain flexibility. However, when the free volume of the support is large, the adsorption of the drug into the support layer occurs, and as a result, the drug release property decreases after long-term storage, and the sufficient performance as an external patch is not obtained. There is a problem.
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention has been made in view of the above problems,
(1) improving the drug release per unit area of the external patch;
(2) To reduce skin irritation as an external patch,
(3) To improve the adhesive strength even when applied for a long time and to prevent cohesive failure at the time of peeling after the application for a long time; and
(4) To develop a flexible support that does not adsorb a drug to the support and contributes to improvement of transdermal absorbability;
It is an object of the present invention to provide an external patch containing estradiol and / or a derivative thereof, which satisfies the above points.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve this problem, the present inventors have conducted intensive research and have found that an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component is used as a pressure-sensitive adhesive layer. And / or that crotamiton and oleic acid are effective in controlling the distribution and diffusion of the derivative to the skin, and that their optimal blending ratios are present and that skin irritation is reduced. A polyethylene terephthalate film, a flexible polymer film, a nonwoven or woven fabric laminated support was found to be effective, and the adhesive base contained estradiol as an active ingredient, and oleic acid and crotamiton were specified. By blending in the ratio, it was confirmed that a patch that solves the above problem could be obtained, and the present invention was completed. It led to.
[0014]
That is, the invention according to claim 1, which is a basic aspect of the present invention, relates to an external patch comprising a support and an adhesive layer, wherein the adhesive layer contains 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent. An estradiol-containing composition comprising an acrylic pressure-sensitive adhesive contained as an essential component, comprising estradiol and / or a derivative thereof, crotamiton 0.1 to 10% by weight and oleic acid 0.1 to 10% by weight as active ingredients. It is an external patch.
[0015]
The present invention according to claim 2 is the invention according to claim 1, wherein the support is a polyethylene terephthalate film having a thickness of 0.1 μm to 10 μm and a flexible polymer film having a thickness of 1 μm to 200 μm. This is an estradiol-containing external patch containing a nonwoven fabric or a woven fabric laminated.
[0016]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As described above, the present invention uses an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component as a pressure-sensitive adhesive layer, and contains estradiol and / or a derivative thereof as active ingredients therein. Further, oleic acid and crotamiton are basically compounded in a specific ratio.
[0017]
The amount of estradiol and / or a derivative thereof, which are the active ingredients, in the external patch provided by the present invention cannot be unconditionally limited by the amount of the adhesive component described later, the amount of crotamiton and oleic acid to be mixed together, and the like. , 0.5 to 10% by weight. If it is less than 0.5% by weight, a sufficient blood concentration cannot be obtained, and if it exceeds 10% by weight, a blood concentration proportional to the increase in the compounding ratio cannot be obtained. Crystal precipitation may occur, which is not preferable.
[0018]
Crotamiton imparts high solubility to the active ingredient estradiol and / or its derivative, and prevents precipitation of crystals on the pressure-sensitive adhesive layer. Furthermore, crotamiton increases the concentration of a drug having good diffusion activity while maintaining a dissolved state, and controls the distribution to the skin by the relative concentration with estradiol.
[0019]
The amount of such crotamiton is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight. If the amount is less than 0.1% by weight, the above effects cannot be obtained. If the amount exceeds 10% by weight, the solubility of estradiol in the preparation increases, the distribution to the skin decreases, and skin irritation by crotamiton may occur. Therefore, it is not preferable.
[0020]
On the other hand, oleic acid, used together with crotamiton, promotes absorption by disrupting the lipid membrane structure of keratinocytes, which have the greatest barrier function of the skin, and increasing the diffusion coefficient of estradiol in the skin. It is a component that exerts its effects. The amount of oleic acid in this case is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, although it depends on the amount of crotamiton to be added at the same time.
If the amount is less than 0.1% by weight, the absorption promoting effect cannot be obtained, and if it exceeds 10% by weight, the absorption promoting effect in proportion to the increase in the blending ratio cannot be obtained, which is not preferable.
[0021]
In general, natural rubber, synthetic rubber-based adhesives, acrylic-based adhesives, and silicone-based adhesives are known as adhesive bases for external patches. According to the study of the present inventors, when natural rubber or a synthetic rubber-based pressure-sensitive adhesive is selected as the pressure-sensitive adhesive base, interaction with estradiol and / or a derivative thereof, which is an active ingredient incorporated in the pressure-sensitive adhesive layer, is performed. , And its release property was found to decrease.
[0022]
Furthermore, natural rubber and synthetic rubber-based adhesives are inherently hydrophobic, are susceptible to sweat and water, and are exposed to sweat or water between the adhesive layer and the skin under high-temperature, high-humidity environments, bathing, and exercise conditions. Moisture may intervene, reducing the transferability of the drug to the skin, and possibly causing the patch to fall off the skin. It turned out to be unsuitable.
[0023]
In addition, when a silicon-based pressure-sensitive adhesive is used, the final material composition becomes specific and causes an increase in cost, which is not preferable. Therefore, in the external patch containing the estradiol and / or its derivative of the present invention as an active ingredient, it was found that an acrylic pressure-sensitive adhesive was the most preferable as a pressure-sensitive adhesive base.
[0024]
Examples of the monomers constituting the above-mentioned acrylic pressure-sensitive adhesive include acrylic acid esters such as acrylic acid, vinyl acetate, ethyl acrylate, and 2-ethylhexyl acrylate.
[0025]
The blending amount of each monomer component of the acrylic pressure-sensitive adhesive is such that 2-ethylhexyl acrylate is 5 to 50% by weight, acrylic acid is 1 to 10% by weight, ethyl acrylate is 5 to 50% by weight, and vinyl acetate is 5 to 50%. %, And the range of use is appropriately determined depending on the desired physical properties of the pressure-sensitive adhesive.
[0026]
By the way, in hormone replacement therapy, maintenance of an effective blood concentration is required, and in the case of administration of an external preparation, performance of long-term application is required. That is, in order to improve the adhesive strength, particularly to improve the holding power of the external patch, it is necessary to improve the anchoring effect of the adhesive on the uneven surface of the skin surface. However, in order to improve the anchoring effect, it is necessary to increase the creep of the polymer compound as an adhesive base, but on the other hand, the cohesive force is reduced, causing cohesive failure at the time of peeling, and the adhesive remaining on the skin. There is a possibility of wearing, and it is necessary to control the anchoring effect and the cohesion.
[0027]
In view of this problem, the inventors have conducted intensive studies and as a result, if the high molecular weight component, which is an adhesive base, is loosely crosslinked with a small amount of a crosslinking agent, the adhesive base exhibits an effective anchoring effect on the skin. On the other hand, they have found that cohesive failure during peeling can be prevented.
[0028]
As such a cross-linking agent, any cross-linking agent capable of expecting an effective cross-linking reaction with an acrylic pressure-sensitive adhesive can be used, and among them, it has been found that an isocyanate-based cross-linking agent is most desirable. The compounding amount is 0.01 to 1% by weight, more preferably 0.1 to 0.7% by weight. If the amount of the crosslinking agent is less than 0.01% by weight, it is not effective in preventing cohesive failure. If it exceeds 1% by weight, the creep of the high molecular weight component of the adhesive base is reduced, and an effective anchoring effect cannot be obtained. Therefore, it is not preferable.
[0029]
On the other hand, it has been clarified that the flexibility of the support in the external patch is greatly involved in improving the transdermal absorbability of the active ingredient contained in the pressure-sensitive adhesive layer. Supports having physical properties suitable for such purposes include low-density polymer films, nonwoven fabrics, and woven fabrics. When these are used alone as supports, they all provide flexibility. It requires a large free volume to hold the drug, which causes the drug to be adsorbed into the support, resulting in a decrease in drug release after long-term storage, resulting in insufficient performance as an external patch. There is. In particular, in the case of an external patch containing estradiol and / or a derivative thereof as an active ingredient, which is the object of the present invention, such a decrease in drug release must be avoided as much as possible.
[0030]
In view of this problem, the present inventors have studied the most preferable support for an external patch containing estradiol and / or a derivative thereof as an active ingredient. By laminating a flexible film that follows the unevenness of the skin or the movement of the skin, it is possible to prevent the absorption of the active ingredient into the support, and as a result, excellent transdermal absorption of the drug is achieved. It was confirmed that it was exhibited.
[0031]
FIG. 1 shows a laminated structure of the support. The support A of the present invention comprises a laminate of a flexible film 1 and a drug non-adsorbing layer 2 having a thin dense structure. The external patch of the present invention has a configuration in which an adhesive layer 3 containing an active ingredient is laminated on the non-drug-adsorbing layer 2 side, and a release liner 4 is further laminated.
[0032]
That is, the support A of the present invention is provided with a thin, non-drug-adsorbing layer 2 having a dense structure on the side of the pressure-sensitive adhesive layer, thereby preventing the active ingredient from being adsorbed into the support and providing a more flexible film. The feature is that the layer 1 follows the unevenness of the skin or the movement of the skin.
[0033]
The drug non-adsorbing layer used in this case has a dense structure and can be formed into a thin film, and is not particularly limited as long as it has no interaction with the pressure-sensitive adhesive layer components such as an active ingredient. Examples include a metal film, a vapor-deposited metal, and a high-density polymer film (polyethylene terephthalate film). Among them, a polyethylene terephthalate film is desirable from the viewpoint of versatility, manufacturing cost, and the like. The thickness of the non-drug-adsorbing layer, for example, a polyethylene terephthalate film, is preferably about 0.1 μm to 20 μm. When the thickness exceeds 20 μm, the patch cannot follow the unevenness of the skin or the movement of the skin due to the rigidity of the polyethylene terephthalate film, so that the transdermal absorbability of the active ingredient contained in the pressure-sensitive adhesive layer decreases.
[0034]
On the other hand, the flexible film to be laminated on the drug non-adsorbing layer is not particularly limited as long as it is a flexible film that follows the uneven surface of the skin or the movement of the skin, and woven fabric, nonwoven fabric, polyethylene, polypropylene, polyurea, polyurethane And polymer films such as polyester, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, and polymer elastomer. The thickness of these films is about 1 μm to 200 μm, preferably about 2 μm to 100 μm, and more preferably about 5 μm to 50 μm.
[0035]
When the flexible film layer has a thickness of less than 1 μm, the preparation has no firmness, so that it becomes difficult to be adhered due to bending or warping when the release liner is peeled off. On the other hand, if it exceeds 200 μm, it is not preferable because its thickness makes it difficult to follow the uneven surface and movement of the skin and decreases the transdermal absorbability of the active ingredient.
[0036]
The external patch provided by the present invention can be produced, for example, as follows. That is, benzoyl peroxide was used as a polymerization initiator in ethyl acetate at a compounding ratio of 2-ethylhexyl acrylate 39% by weight, acrylic acid 1% by weight, ethyl acrylate 40% by weight, and vinyl acetate 20% by weight, The polymerization reaction was carried out under reduced pressure at 60 ° C. for 24 hours to obtain an ethyl acetate solution of the acrylic pressure-sensitive adhesive. An active ingredient that is estradiol and / or a derivative thereof and a desired compound are added to the acrylic pressure-sensitive adhesive solution, and the mixture is stirred, coated on a release liner, dried, laminated with a support, and dried. Cut to size to make an external patch.
[0037]
The external patch of the present invention provided as described above has good solubility of estradiol and / or a derivative thereof, which are active ingredients contained in the pressure-sensitive adhesive layer, in the pressure-sensitive adhesive layer, and The active ingredient is not adsorbed therein, and can follow the uneven surface of the patch itself or the movement of the skin. Therefore, the percutaneous absorption of the active ingredient contained in the pressure-sensitive adhesive layer is extremely good, and as a patch that can maintain the patch for a long time, it can be used for menopause or postmenopausal women, such as headache, hot flashes, and sweating. It is useful for the prevention and treatment of disorders such as disorders, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia.
[0038]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. In the Examples and Comparative Examples, all “parts” are parts by weight.
[0039]
Examples 1-4 :
According to the formulation described in Table 1 below, the pressure-sensitive adhesive layer was laminated on the polyethylene terephthalate film side of the support (laminate) having each thickness according to the above-described production method, and cut into a desired size. The external preparation of each example was obtained.
However, in Example 4, a low-density polyethylene film of 50 μm as a support was subjected to aluminum vapor deposition processing, an adhesive layer was laminated on the aluminum vapor-deposited side, cut into a desired size, and externally used in Examples of the present invention. Agent was obtained.
[0040]
[Table 1]

[0041]
Comparative Examples 1 to 8 :
According to the formulation described in Table 2 below, the pressure-sensitive adhesive layer was laminated on the polyethylene terephthalate film side of the support having each thickness according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and the external preparation of each comparative example was prepared. Obtained.
However, in Comparative Example 6, a 50 μm low-density polyethylene film (monolayer) was used as a support, in Comparative Example 7, a 50 μm polyvinyl chloride film (monolayer) was used as a support, and in Comparative Example 8, a support was used. A 50 μm polyurethane film (single-layer body) was used as a body, the pressure-sensitive adhesive layer was laminated, and cut into a desired size to obtain an external preparation of Comparative Example.
[0042]
[Table 2]

[0043]
Test Example 1 : Rat blood estradiol concentration (Part 1)
After removing the back of the rat, each group of 4 animals was cut into 9 cm ² , and the external patches of Example 1 and Comparative Examples 1, 2, and 3 were applied to the back of the hair, and blood was collected over time. Then, the estradiol concentration in the blood was measured by the RIA method. The result is shown in FIG.
[0044]
As can be seen from the results shown in FIG. 2, the external preparation of Comparative Example 1 in which neither oleic acid nor crotamiton was added, or the external preparation of Comparative Examples 2 and 3 in which only one of the components was blended. Thus, while the change in estradiol concentration in blood was hardly changed, the external preparation of Example 1 containing both oleic acid and crotamiton showed a clearly high estradiol concentration in blood. The usefulness of the invention was confirmed.
[0045]
Test Example 2 : Estradiol concentration in rat blood (part 2)
After removing the back of the rat, each of the external patches of Examples 1 and 4 and Comparative Examples 4 and 5, which were cut into 9 cm ² after the hair was removed, was attached to the removed hair, blood was collected over time, and the blood was collected by RIA. Was measured for estradiol concentration. The result is shown in FIG. In addition, four rats were used per group.
[0046]
As can be seen from the results shown in FIG. 3, Comparative Examples 4 and 5 using a support in which a polyethylene terephthalate film having a thickness of 30 and 50 μm and a low-density polyethylene film having a thickness of 50 μm were laminated. As compared with the external patch, the external patch of Example 1 of the present invention using a support on which a polyethylene terephthalate film having a thin thickness of 3 μm and a low-density polyethylene film having a thickness of 50 μm are laminated, or aluminum vapor deposition The external patch of Example 4 of the present invention using the treated low-density polyethylene film showed a clearly high change in blood estradiol concentration due to its flexibility.
[0047]
Test Example 3 : Release test of active ingredient after storage The patches for external use of Examples 1 and 4 and Comparative Examples 6, 7 and 8 were stored at 40 ° C for 6 months, and FIG. Using the release test measurement method shown in (1), the adsorptivity of estradiol into the support was examined in comparison with the release property at the initial stage of production. The results are shown in FIGS. 5, 6, 7, 8 and 9.
For external patches using a low-density polyethylene film (Comparative Example 6: FIG. 7), a polyvinyl chloride film (Comparative Example 7: FIG. 8) and a polyurethane film (Comparative Example 8: FIG. 9) as a support, It is understood that the estradiol, which is an active ingredient, is adsorbed to the support, and the releasability is reduced.
[0048]
On the other hand, in the low-density polyethylene film in which a polyethylene terephthalate film is laminated as a support, and in the patch of Example 1 (FIG. 5) and the patch of Example 4 (FIG. 6) in which a polyethylene terephthalate film is subjected to aluminum vapor deposition. No decrease in releasability was observed even after storage at 40 ° C. for 6 months, and no estradiol was adsorbed on the support.
[0049]
【The invention's effect】
As described above, it contains the estradiol and / or a derivative thereof of the present invention, is further blended with crotamiton and oleic acid in a specific ratio, and uses a laminate of a non-drug-adsorbed layer and a flexible film as a support. The external patch has excellent drug solubility and stability in the adhesive, enhances transdermal absorption of the active ingredient, and has no long-term stable drug release with no adsorption to the support. It is possible to maintain over.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional view of an external patch of the present invention.
FIG. 2 is a graph showing the results of estradiol concentration measurement in rat blood of Test Example 1.
FIG. 3 is a graph showing the results of estradiol concentration measurement in rat blood of Test Example 2.
FIG. 4 is a schematic view of an apparatus for performing a release test of Test Example 3.
FIG. 5 is a graph showing the results of Example 1 studied in Test Example 3.
FIG. 6 is a graph showing the results of Example 4 studied in Test Example 3.
FIG. 7 is a graph showing the results of Comparative Example 6 studied in Test Example 3.
FIG. 8 is a graph showing the results of Comparative Example 7 studied in Test Example 3.
FIG. 9 is a graph showing the results of Comparative Example 8 studied in Test Example 3.
[Explanation of symbols]
A: support 1: flexible film 2: non-adsorbent layer 3: adhesive layer 4: release liner 5: patch 6: water 7: glass plate 8: stirrer

Claims

In an external patch comprising a support and a pressure-sensitive adhesive layer, the pressure-sensitive adhesive layer comprises an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component, and estradiol and / or as an active ingredient. An estradiol-containing external patch containing 0.1 to 10% by weight of a derivative thereof, crotamiton and 0.1 to 10% by weight of oleic acid.

The support according to claim 1, wherein the support is a laminate of a polyethylene terephthalate film having a thickness of 0.1 µm to 10 µm and a flexible polymer film, nonwoven fabric or woven fabric having a thickness of 1 µm to 200 µm. External patch containing estradiol.