JP4851671B2 - Tranilast transdermal patch and method for producing the same - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分として抗アレルギー剤のトラニラストを含有する粘着テープ製剤型の経皮吸収貼付剤に関し、さらに詳しくは、皮膚局所に直接適用することができ、かつ、トラニラストの経皮吸収性に優れ、ケロイド、肥厚性瘢痕、アレルギー性皮膚炎などの治療に有効な粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トラニラスト(Tranilast)は、抗アレルギー剤であり、例えば、気管支喘息などの治療のために内服で用いられている。トラニラストは、下記式
【０００３】
【化１】
で表される２−［〔３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕アミノ］安息香酸であり、一般に、融点が２０７〜２１０℃の淡黄色結晶または結晶性粉末として得られる。トラニラストは、ジメチルホルムアミドに易溶性、ピリジン、ジオキサンに可溶性、アセトンに微溶性であるが、メタノール、クロロホルム、無水エタノール、無水エーテル、酢酸エチルに難溶性であり、水、ヘキサンに不溶性である。
【０００５】
トラニラストは、アレルギーに起因する種々の疾患の治療剤であり、気管支喘息だけではなく、ケロイド、肥厚性瘢痕、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼疾患、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚炎などに対しても優れた薬効を示す。トラニラストは、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ、細粒剤などの剤型で経口投与されている。
【０００６】
一般に、経口投与された薬物は、消化管より吸収され、次いで、肝臓に移行して代謝を受ける。このように、経口投与された薬物は、肝臓での代謝という初回通過効果を受けるため、局所に送られる薬物の量が少なくなる。そこで、薬物の有効血中濃度を維持させるために、比較的多量の薬物を経口投与する必要がある。ところが、多量の薬物を経口投与すると、消化管障害や肝臓障害などの様々な副作用が生じ易くなる。また、経口投与は、一般に、全身性の作用を示す。
【０００７】
トラニラストをアレルギー性皮膚炎や局所性アレルギー性疾患などの治療に使用するには、経口投与よりも、局所投与することが好ましい場合がある。例えば、トラニラストを経皮吸収による局所投与剤（即ち、外用剤）とすることができれば、アレルギー性皮膚炎や局所性アレルギー性疾患などに対して、局所投与により確実かつ迅速に薬効を示すことができる。また、外用剤は、全身性または局所性のいずれの作用を示す場合であっても、経口投与に伴う肝代謝や副作用を回避し、しかも薬物を徐々に経皮吸収させるため、薬効を長時間にわたって持続させることができる。
【０００８】
しかし、皮膚の角質層は、異物や細菌などが皮膚面を通して体内に侵入するのを防ぐバリア機能を有しているため、薬物を経皮吸収させること自体、一般に困難である。しかも、トラニラストのような結晶性の薬物は、そのままでは皮膚面を透過しないため、経皮吸収させることができない。トラニラストを外用剤とするには、水、有機溶剤、その他の媒質に、少なくとも部分的に溶解させる必要がある。
【０００９】
しかし、トラニラストは、多くの溶媒に対して不溶性または難溶性である。トラニラストは、水に対して不溶性である。トラニラストは、外用剤の基剤として適しているメタノール、エタノール、酢酸エチルなどには難溶性である。一方、トラニラストは、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジオキサン、アセトンなどには可溶性または微溶性であるが、これらの溶剤は、皮膚刺激性や臭気などの点で、外用剤の基剤としては不適当である。
【００１０】
そこで、トラニラストの外用剤化を図るために、幾つかの提案がなされている。例えば、特開平６−１２８１５３号公報には、トラニラストを塩基性水溶液に加温溶解または懸濁した後、所望により、界面活性剤、懸濁化剤、安定化剤、防腐剤、その他の医薬品添加物を加え、軟膏基剤と練り合わせて軟膏とする方法が提案されている。
【００１１】
再公表特許ＷＯ９７／２８７９３号公報には、トラニラストを有効成分として含む水性基剤からなる外用剤が提案されている。水性基剤は、トラニラストの溶解剤、分散剤、吸収助剤、粘着剤及び／または保型剤、並びに水を含んでいる。溶解剤としては、脂肪酸、脂肪酸誘導体、動植物性油脂、テルペン化合物、アルコール類、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリエタノールアミンなどの油性成分が用いられている。トラニラストは、溶解剤に溶解され、二酸化ケイ素などの分散剤により水性基剤中に分散されている。この外用剤は、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤などの剤型とされている。
【００１２】
しかし、トラニラスト外用剤は、軟膏剤やクリーム剤である場合、皮膚に塗布したときに、べたついて不快感を与えたり、衣類に接触して汚したり、一定量の薬物を正確に投与することが難しいなどの問題がある。パップ剤である場合には、外用剤の厚みが厚く嵩張って違和感があるほか、皮膚面に対する接着性に劣るため、固定用の粘着テープを併用しなければならない。また、トラニラストの溶解性や放出性を高めるために、外用剤のｐＨを塩基性にすると、塩基性物質による皮膚刺激のおそれが生じる。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有効成分として抗アレルギー剤のトラニラストを含有する粘着テープ製剤を提供することにある。より具体的に、本発明の目的は、皮膚局所に直接適用することができ、かつ、トラニラストの経皮吸収性に優れ、ケロイド、肥厚性瘢痕、アレルギー性皮膚炎などの治療に有効な粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤およびその製造方法を提供することにある。
【００１４】
一般に、粘着テープ製剤は、支持体上に薬物を含有する粘着剤層を設けたものであって、皮膚面に対する粘着性に優れ、皮膚局所への適用が容易であり、粘着剤層が薄く、かつ、薬物の定量的な投与に適した剤型である。しかし、粘着テープ製剤は、粘着剤に対する薬物の溶解性が良好で、しかも粘着剤層が薬物を徐々に放出して経皮吸収させることができるものでなければならない。
【００１５】
トラニラストは、水及び各種有機溶剤に不溶性または難溶性であり、特に外用剤に適した有機溶剤に対して難溶性であるため、粘着剤に対しても溶解性が悪く、粘着テープ製剤化することは極めて困難であると考えられていた。そのため、従来、トラニラストを粘着テープ製剤化することについて提案されていなかった。実際、本発明者らの検討結果によれば、汎用のゴム系粘着剤にトラニラストを含有させて粘着テープ製剤化しても、皮膚透過性に優れた経皮吸収貼付剤を得ることはできないことが判明した。
【００１６】
本発明者らは、さらに研究を行なった結果、支持体上に有効成分としてトラニラストを含有するアクリル系粘着剤層を設けた粘着テープ製剤型の経皮吸収貼付剤に想到した。驚くべきことに、トラニラストは、アクリル系粘着剤に対して、特異的に良好な溶解性を示し、アクリル系粘着剤層から徐々に放出されて、高い皮膚透過性と薬効持続性を示すことが分かった。本発明の経皮吸収貼付剤は、アクリル系粘着剤層にクロタミトンを含有させると、経皮吸収を効果的に促進させることができる。
【００１７】
アクリル系粘着剤は、架橋剤を用いて架橋すると、凝集力が増大して皮膚面に対する粘着性が向上するが、架橋剤の使用量を増やすにつれて、トラニラストの皮膚透過性が著しく低下する傾向を示す。ところが、架橋剤として多官能イソシアネート化合物を使用すると、トラニラストの皮膚透過性を損なうことなく、凝集力を増大できることが見出された。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに至ったものである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、支持体上に、（ａ）アクリル系粘着剤として、１）アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル６０〜９９重量％、２）水酸基、カルボキシル基、アミド基、エポキシ基、及びピロリドン環からなる群より選ばれる官能基を有する少なくとも一種のビニルモノマー１〜３０重量％、並びに３）メタクリル酸アルキルエステル、ビニルエステル、不飽和ニトリル、及びビニル芳香族化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種のその他のコモノマー０〜３０重量％からなるアクリル酸エステル共重合体；（ｂ）有効成分としてトラニラスト；及び（ｃ）経皮吸収促進剤としてクロタミトン；を含有する乾燥アクリル系粘着剤層を設けたことを特徴とする粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤が提供される。
また、本発明によれば、下記工程Ｉ乃至ＩＩＩ
（Ｉ）アクリル系粘着剤として、１）アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル６０〜９９重量％、２）水酸基、カルボキシル基、アミド基、エポキシ基、及びピロリドン環からなる群より選ばれる官能基を有する少なくとも一種のビニルモノマー１〜３０重量％、並びに３）メタクリル酸アルキルエステル、ビニルエステル、不飽和ニトリル、及びビニル芳香族化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種のその他のコモノマー０〜３０重量％からなるアクリル酸エステル共重合体、有効成分としてトラニラスト、及び経皮吸収促進剤としてクロタミトンを含有する有機溶剤溶液を調製する工程Ｉ；
（ＩＩ）剥離ライナー上に、該溶液を塗布し、塗布後乾燥して乾燥アクリル系粘着剤層を形成する工程ＩＩ；及び
（ＩＩＩ）該アクリル系粘着剤層の表面に支持体をラミネートする工程ＩＩＩ；
を含む粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤の製造方法が提供される。
さらに、本発明によれば、下記工程ｉ乃至ｉｉｉ
（ｉ）アクリル系粘着剤として、１）アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル６０〜９９重量％、２）水酸基、カルボキシル基、アミド基、エポキシ基、及びピロリドン環からなる群より選ばれる官能基を有する少なくとも一種のビニルモノマー１〜３０重量％、並びに３）メタクリル酸アルキルエステル、ビニルエステル、不飽和ニトリル、及びビニル芳香族化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種のその他のコモノマー０〜３０重量％からなるアクリル酸エステル共重合体、有効成分としてトラニラスト、及び経皮吸収促進剤としてクロタミトンを含有する有機溶剤溶液を調製する工程ｉ；
（ｉｉ）支持体上に、該溶液を塗布し、塗布後乾燥して乾燥アクリル系粘着剤層を形成する工程ｉｉ；及び
（ｉｉｉ）該アクリル系粘着剤層の表面に剥離ライナーをラミネートする工程ｉｉｉ；
を含む粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤の製造方法が提供される。
【００１９】
【発明の実施の形態】
（１）アクリル系粘着剤
本発明で使用するアクリル系粘着剤は、アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステルを主成分とするアクリル酸エステル共重合体をベースポリマーとするものである。
【００２０】
アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸ｎ−ヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸ｎ−デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル等が挙げられる。
【００２１】
これらのアクリル酸エステルは、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。これらのアクリル酸エステルの中でも、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニルなどが好ましい。
【００２２】
アクリル酸エステル共重合体は、モノマーとしてアクリル酸エステルを主成分とする共重合体であって、それによって、アクリル系粘着剤としての特性を発揮することができる。アクリル酸アルキルエステルの共重合割合は、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７０〜９８重量％である。
【００２３】
アクリル酸アルキルエステルと共重合するコモノマーとしては、官能基を有するビニルモノマーが好ましい。その具体例としては、例えば、アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、アクリル酸３−ヒドロキシプロピル、アクリル酸４−ヒドロキシブチル等の水酸基を有するモノマー；アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、マレイン酸モノブチル等のカルボキシル基を有するモノマー；アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド等のアミド基を有するモノマー；ジメチルアミノエチルアクリレート等のアミノ基を有するモノマー；アクリル酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル等のエポキシ基を有するモノマー；Ｎ−ビニルピロリドン等のピロリドン環を有するモノマー；などが挙げられる。
【００２４】
これらの官能基を有するモノマーは、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。アクリル酸エステル共重合体中の官能基を有するモノマーの共重合割合は、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは２〜２５重量％、特に好ましくは３〜１５重量％である。
【００２５】
その他のコモノマーとして、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ヘキシル、メタクリル酸ｎ−オクチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソノニル、メタクリル酸ｎ−デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル等のメタアクリル酸アルキルエステル；酢酸ビニル等のビニルエステル；アクリロニトリル、メタクリロニトリル等の不飽和ニトリル；スチレン等のビニル芳香族化合物；などが挙げられる。
【００２６】
その他のコモノマーは、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。アクリル酸エステル共重合体中のその他のモノマーの共重合割合は、好ましくは０〜３０重量％である。
【００２７】
アクリル酸エステル共重合体は、一般に、ラジカル重合させることにより合成することができる。重合法としては、溶液重合法、乳化重合法、塊状重合法などが挙げられるが、良好な粘着特性が得られ易い点で、溶液重合法が好ましい。重合開始剤としては、ベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイドなどの有機過酸化物；アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ系開始剤；などが挙げられる。全モノマーに対して、０.１〜３重量％程度の割合でラジカル重合開始剤を加え、窒素気流下、４０〜９０℃程度の温度で、数時間から数十時間撹拌して共重合させる。
【００２８】
（２）架橋剤
アクリル系粘着剤の凝集力を増大させるために、各種架橋剤を用いることができる。架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物、多価金属塩などが挙げられる。これらの中でも多官能イソシアネート化合物は、使用割合を増やしても、トラニラストの皮膚透過性を実質的に低下させないため好ましい。
【００２９】
アクリル系粘着剤に架橋剤を添加する場合、その使用割合は、全粘着剤基準で、好ましくは０．０１〜３重量％、より好ましくは０．０２〜２重量％、特に好ましくは０．０３〜１重量％である。架橋剤の使用割合が過小であると、凝集力の向上効果が小さくなり、過大であると凝集力が増大しすぎたり、トラニラストの皮膚透過性が低下する。
【００３０】
本発明において、全粘着剤基準とは、アクリル系粘着剤、トラニラスト、及びその他の成分（架橋剤、経皮吸収促進剤など）からなる粘着剤組成物の全重量を基準とすることを意味するものとする。ただし、基準となる粘着剤組成物の全重量には、溶媒は含まれない。
【００３１】
（３）経皮吸収促進剤
本発明では、トラニラストの経皮吸収促進剤として、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、多価アルコール中鎖脂肪酸エステル、多価アルコールアルキルエーテル、脂肪族アルコール、脂肪酸、クロタミトンなどを用いることができる。これらの中でも、クロタミトンが優れた経皮吸収促進効果を示すため好ましい。本発明では、クロタミトンを用いる。
【００３２】
経皮吸収促進剤を使用する場合、その使用割合は、全粘着剤基準で、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％である。経皮吸収促進剤の使用割合が過小であると、トラニラストの経皮吸収性の向上効果が小さく、過大であると、粘着性能が低下する。
【００３３】
（４）支持体
支持体としては、例えば、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、不織布とフィルムのラミネート複合体などが挙げられる。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系樹脂、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、セロハン等が挙げられる。
【００３４】
支持体としては、薬物を吸着し難く、かつ、支持体側から薬物を放出し難いものが好ましい。また、支持体としては、各種不織布、ウレタンフィルム、ＥＶＡフィルム、ポリエチレンフィルムなどの柔軟な基材が好ましい。ポリエチレンフィルムの材質としては、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）や直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）が好ましい。
【００３５】
（５）経皮吸収型貼付剤
本発明の粘着テープ製剤型の経皮吸収型貼付剤は、一般的な経皮吸収型貼付剤の製造方法である溶液塗工法やカレンダー塗工法などにより製造することができる。アクリル酸エステル共重合体を溶液重合法で合成する場合、重合後にアクリル酸エステル共重合体を含有する溶液が得られるが、この溶液をそのままで、あるいは適当な有機溶剤で希釈して、アクリル系粘着剤溶液とすることができるので、溶液塗工法が好ましい。
【００３６】
溶液塗工法では、アクリル酸エステル共重合体及びトラニラストを含有し、所望により、架橋剤、経皮吸収促進剤、充填剤、酸化防止剤などを添加した溶液を調製する。有機溶剤としては、ｎ−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトン等を挙げることができる。アクリル酸エステル共重合体の濃度は、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは１５〜４５重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。
【００３７】
トラニラストの配合割合は、全粘着剤基準で、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．２〜５重量％、特に好ましくは０．３〜３重量％である。トラニラストの配合割合が過小であると、充分な薬効を得ることが困難になり、過大であると、結晶が析出したりして、皮膚透過性が飽和する。トラニラストは、生理学的に許容できる塩であってもよい。
【００３８】
各成分を含有する溶液を攪拌して均一に溶解・分散させる。このようにして得られた溶液を、ナイフコーター、コンマコーター、リバースコーター等の塗工機を用いて、例えば、シリコーン処理したポリエステルフィルムなどの剥離ライナー上に均一に塗布する。塗布後、４０〜１３０℃程度の温度に保持した乾熱雰囲気下に０．５〜１０分間程度の時間保持して有機溶剤を揮散させる。使用する有機溶剤の種類及び塗布する粘着剤層の厚さにより、適切な乾燥条件を設定する。
【００３９】
前記の方法にて得られた粘着剤層の表面に支持体をラミネートすることにより、経皮吸収型貼付剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体上に粘着剤層を形成してから、粘着剤層の表面に剥離ライナーをラミネートしてもよい。
【００４０】
剥離ライナーとしては、シリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。剥離ライナーとしては、薬物を吸収・吸着しにくい材質からなるものであることが好ましい。
【００４１】
【実施例】
以下に、合成例、実施例、参考例及び比較例を示して、本発明についてより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
［合成例１］アクリル系粘着剤の合成
アクリル酸イソノニル９６ｇ及びアクリル酸４ｇを酢酸エチル／アセトン混液１５０ｇに溶解させた。得られた溶液を１Ｌの重合機に入れ、６０℃に加熱した。次いで、加熱下に、ラウロイルパーオキサイド０．５ｇをアセトン５０ｇに溶解した溶液を徐々に添加して重合させた。重合後、生成したアクリル酸エステル共重合体を含有する溶液に、ｎ−ヘキサン及びトルエンを加えて希釈し、固形分濃度３５重量％のアクリル系粘着剤溶液を得た。
【００４３】
［参考例１］
合成例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、全粘着剤基準で、０．５重量％のトラニラストを添加して、粘着液を得た。この粘着液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートからなる厚さ７５μｍの剥離フィルムの片面に、乾燥後の粘着剤層の厚みが５０μｍとなるように均一に塗布し、次いで、１２０℃で１分間加熱乾燥した。乾燥した粘着剤層を厚み２５μｍのポリエチレンフィルムからなる支持体に密着させ、粘着テープ製剤を得た。粘着テープ製剤は、４０℃で７日間熟成させた。
【００４４】
［実施例１］
合成例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、全粘着剤基準で、０．５重量％のトラニラストと２．０重量％のクロタミトンを添加して、粘着液を得た。この粘着液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートからなる厚さ７５μｍの剥離フィルムの片面に、乾燥後の粘着剤層の厚みが５０μｍとなるように均一に塗布し、次いで、１２０℃で１分間加熱乾燥した。乾燥した粘着剤層を厚み２５μｍのポリエチレンフィルムからなる支持体に密着させ、粘着テープ製剤を得た。粘着テープ製剤は、４０℃で７日間熟成させた。
【００４５】
［実施例２］
実施例１において、クロタミトンの添加量を２．０重量％から５．０重量％に変えたこと以外は、実施例１と同様にして粘着テープ製剤を得た。
【００４６】
［実施例３］
実施例１において、クロタミトンの添加量を２．０重量％から１０．０重量％に変えたこと以外は、実施例１と同様にして粘着テープ製剤を得た。
【００４７】
［実施例４］
合成例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、全粘着剤基準で、１．０重量％のトラニラストと２．０重量％のクロタミトンを添加して、粘着液を得た。この粘着液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートからなる厚さ７５μｍの剥離フィルムの片面に、乾燥後の粘着剤層の厚みが５０μｍとなるように均一に塗布し、次いで、１２０℃で１分間加熱乾燥した。乾燥した粘着剤層を厚み２５μｍのポリエチレンフィルムからなる支持体に密着させ、粘着テープ製剤を得た。粘着テープ製剤は、４０℃で７日間熟成させた。
【００４８】
［実施例５］
実施例４において、アクリル系粘着剤溶液に、全粘着剤基準で、０．０５重量％のエポキシ系架橋剤（三菱ガス化学社製、テトラドＸ）をさらに添加したこと以外は、実施例４と同様にして粘着テープ製剤を得た。得られた粘着テープ製剤は、４０℃で７日間熟成させて、アクリル系粘着剤を架橋させた。
【００４９】
［実施例６］
実施例５において、エポキシ系架橋剤の添加量を０．０５重量％から０．５重量％に変えたこと以外は、実施例５と同様にして粘着テープ製剤を作成し、アクリル系粘着剤を架橋させた。
【００５０】
［実施例７］
実施例４において、アクリル系粘着剤溶液に、全粘着剤基準で、０．０５重量％のイソシアネート系架橋剤（日本ポリウレタン社製、コロネートＨＬ）をさらに添加したこと以外は、実施例４と同様にして粘着テープ製剤を得た。得られた粘着テープ製剤は、４０℃で７日間熟成させて、アクリル系粘着剤を架橋させた。
【００５１】
［実施例８］
実施例７において、イソシアネート系架橋剤の添加量を０．０５重量％から０．５重量％に変えたこと以外は、実施例７と同様にして粘着テープ製剤を作成し、アクリル系粘着剤を架橋させた。
【００５２】
これらの参考例１及び実施例１〜８で使用した添加剤成分の種類と量を表１に一括して示す。また、表１には、図面に示されている凡例（コード名）を併せて示す。
【００５３】
【表１】
［比較例１］
（１）ゴム系粘着剤の合成
エラストマーとしてスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（シェルケミカル社製、カリフレックスＴＲ−１１０７）１００ｇ、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学工業株式会社社製、アルコンＰ−１００）１５０ｇをトルエン３７５ｇに溶解させ、固形分４０重量％のゴム系粘着剤溶液を得た。
【００５５】
（２）粘着テープ製剤の作成
上記で得られたゴム系粘着剤溶液に、全粘着剤基準で、０．５重量％のトラニラストを添加して、粘着液を得た。この粘着液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートからなる厚さ７５μｍの剥離フィルムの片面に、乾燥後の粘着剤層の厚みが５０μｍとなるように均一に塗布し、次いで、１２０℃で１分間加熱乾燥した。乾燥した粘着剤層を厚み２５μｍのポリエチレンフィルムからなる支持体に密着させ、粘着テープ製剤を得た。
【００５６】
［比較例２］
（１）ハイドロゲルの調製
濃グリセリン３４ｇにポリアクリル酸ナトリウム６ｇ、水酸化アルミニウム１ｇ、及び薬剤を加え、乳鉢で均一に分散させてＡ液を調製した。一方、水とエチレンジアミン四酢酸ナトリウム０．０２５ｇと酒石酸１ｇとを混合してＢ液を調製した。これらのＡ液とＢ液を均一に混合して、原液とした。薬剤として、０．５重量％のトラニラストを用いた。
【００５７】
（２）パップ剤の作製
上記で得られた原液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレートからなる厚さ７５μｍの剥離フィルムの片面に、乾燥後の膏体層の厚みが２００μｍとなるように均一に塗布し、次いで、１２０℃で１分間加熱乾燥した。乾燥した膏体層を厚み２５μｍのポリエチレンフィルムからなる支持体に密着させて、ハイドロゲル層を有するパップ剤を得た。このパップ剤は、４０℃で７日間の熟成を行なって、架橋させた。
【００５８】
［試験方法］
（１）in vitro 皮膚透過実験
ペントパルビタール麻酔下、へアレスラットの腹部を電気シェーバーを用いて除毛後、皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横形拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、１５ｍｍφに打ち抜いた試験製剤を貼付した。レシーバー溶液には、濃度２０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の水溶液を加え、経時的にサンプリングした。サンプリングした溶液にメタノールを加え、撹拌後、遠心分離し、蛋白を除いた。この除蛋白した溶液を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて定量した。なお、サンプリング後、レシーバ溶液には、同量の２０％ＰＥＧの水溶液を添加して、容量を一定に保持させた。
【００５９】
（２）in vivo吸収実験
以下の手順で、各試験製剤のin vivoでのトラニラスト吸収実験を行なった。
（１）Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７週齢、２００ｇ）６匹をエーテル麻酔下、バリカン及びシェーバーを用いて腹部を除毛する。
（２）腹部皮膚に３×３ｃｍに裁断した製剤を貼付し、その上から脱落を防止するために、粘着包帯で固定する。
（３）適用８時間後、製剤を剥離し、製剤適用部位の皮膚をセロテープ（ニチバン株式会社製；登録商標）を使って２０回テープストリッピングし、角質層を完全に除去する。
【００６０】
（４）ストリッピングした部位の皮膚を剥離し、脂肪などの皮下組織を除去後、１０ｍｍφのポンチで打抜き、皮膚を細かく裁断する。
（５）裁断した皮膚切片にメタノール２ｍｌ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルのエタノール溶液（１０μｇ／ｍｌ）１ｍｌ、及び５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液０．５ｍｌを加え、ホモジナイズする。
（６）１５，０００ｒｐｍ、５分の遠心後、上清をＨＰＬＣに供し、表皮及び真皮中の薬物濃度を測定する。
【００６１】
［皮膚透過実験１］参考例１、比較例１〜２
比較例１〜２及び参考例１で得られた各製剤について、皮膚透過実験を行なった。各製剤について、トラニラストの２４時間累積透過量、Ｆｌｕｘ（定常状態に達した単位面積当たりの皮膚透過速度であり、「累積透過量−時間曲線」における傾きとして測定される）、及びＬａｇ Ｔｉｍｅ（皮膚透過速度が定常状態に達するまでの時間）の測定結果を表２及び図１に示す。
【００６３】
【表２】
［皮膚透過実験２］参考例１、実施例１〜３
参考例１及び実施例１〜３で得られた粘着テープ製剤について、皮膚透過実験を行ない、クロタミトンの経皮吸収促進作用を確認した。結果を表３及び図２に示す。
【００６５】
【表３】
［皮膚透過実験３］実施例４〜８
実施例４〜８で得られた粘着テープ製剤について、皮膚透過実験を行ない、架橋剤の影響を調べた。結果を表４及び図３に示す。
【００６７】
【表４】
［in vivo吸収実験１］実施例８
実施例８で得られた粘着テープ製剤について、in vivo吸収実験を行なって、表皮及び真皮中の薬物濃度（皮内濃度）を測定した。結果を表５に示す。表５には、トラニラストの経口投与に関する文献データを併せて示した。
【００６９】
【表５】
（脚注）
１）後藤康雄等、基礎と臨床、第２５巻第１５号第６５頁（１９９１）
【００７１】
＜考察＞
（１）表２及び図１に示される結果から明らかなように、ゴム系粘着剤を用いた粘着テープ製剤（比較例１）、及びハイドロゲルを用いたパップ剤（比較例２）は、いずれもトラニラストの皮膚透過性が著しく悪いのに対して、アクリル系粘着剤を用いた粘着テープ製剤（参考例１）は、トラニラストの優れた皮膚透過性を示す。
（２）表３及び図２に示される結果からは、クロタミトンがトラニラストの経皮吸収性を顕著に高めることが分かる。
【００７２】
（３）表４及び図３に示される結果からは、イソシアネート系架橋剤を用いた場合、架橋剤の添加量を増やしても、トラニラストの皮膚透過性がそれ程低下しないことが分かる（特に、実施例６と実施例８との対比）。
（４）表５に示した文献に記載のトラニラストの経口投与量は、通常の経口投与量よりもはるかに高い量である。これに対して、本発明のトラニラスト経皮吸収貼付剤は、経口で効果を示す濃度より高い皮膚移行量を示し、その皮膚移行量は、薬効が充分に期待される水準にあることが分かる。トラニラスト経皮吸収貼付剤は、局所投与が可能で、ヒトに対する全投与量を少なくすることができるため、経口投与よりも副作用が少なくなることが期待される。
【００７３】
【発明の効果】
本発明によれば、有効成分として抗アレルギー剤のトラニラストを含有する粘着テープ製剤が提供される。本発明によれば、皮膚局所に直接適用することができ、かつ、トラニラストの経皮吸収性に優れ、ケロイド、肥厚性瘢痕、アレルギー性皮膚炎などの治療に有効な粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 トラニラストの皮膚透過性に及ぼすベース基剤の影響を示すグラフである（ｎ＝３、平均±ＳＥ）。
【図２】 アクリル粘着剤におけるクロタミトン濃度がトラニラストの皮膚透過性に及ぼす影響を示すグラフである（ｎ＝３、平均±ＳＥ）。
【図３】 架橋剤の種類と濃度がトラニラストの皮膚透過性に及ぼす影響を示すグラフである（ｎ＝３、平均±ＳＥ）。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an adhesive tape preparation-type transdermal absorption patch containing an antiallergic agent tranilast as an active ingredient, and more specifically, can be applied directly to the skin topical area, and can be applied to the transdermal absorption of tranilast. Excellent, effective in treating keloids, hypertrophic scars, allergic dermatitis, etc.Adhesive tape formulation typeTranilast transdermal patchAnd manufacturing method thereofAbout.
[0002]
[Prior art]
Tranilast is an antiallergic agent and is used internally for the treatment of, for example, bronchial asthma. Tranilast is the following formula
[0003]
[Chemical 1]
2-[[3- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -1-oxo-2-propenyl] amino] benzoic acid, which is generally a pale yellow crystal or crystalline having a melting point of 207 to 210 ° C. Obtained as a powder. Tranilast is readily soluble in dimethylformamide, soluble in pyridine and dioxane, and slightly soluble in acetone, but is sparingly soluble in methanol, chloroform, anhydrous ethanol, anhydrous ether and ethyl acetate, and insoluble in water and hexane.
[0005]
Tranilast is a therapeutic agent for various diseases caused by allergies, and not only for bronchial asthma but also for allergic dermatitis such as keloid, hypertrophic scar, allergic rhinitis, allergic eye disease, atopic dermatitis, etc. Even show excellent medicinal properties. Tranilast is orally administered in dosage forms such as capsules, tablets, dry syrups and fine granules.
[0006]
In general, orally administered drugs are absorbed from the gastrointestinal tract and then transferred to the liver for metabolism. Thus, since orally administered drugs receive the first-pass effect of metabolism in the liver, the amount of drugs delivered locally is reduced. Therefore, in order to maintain the effective blood concentration of the drug, it is necessary to orally administer a relatively large amount of the drug. However, when a large amount of drug is orally administered, various side effects such as gastrointestinal tract disorder and liver disorder are likely to occur. Oral administration generally exhibits a systemic effect.
[0007]
In order to use tranilast for the treatment of allergic dermatitis or local allergic disease, it may be preferable to administer it locally rather than orally. For example, if tranilast can be used as a topical preparation (ie, an external preparation) by percutaneous absorption, it can be reliably and quickly efficacious by local administration against allergic dermatitis or local allergic disease. it can. In addition, even if the topical agent exhibits systemic or local effects, it avoids hepatic metabolism and side effects associated with oral administration, and gradually absorbs the drug so that it has a long-lasting medicinal effect. Can last over.
[0008]
However, since the stratum corneum of the skin has a barrier function that prevents foreign substances and bacteria from entering the body through the skin surface, it is generally difficult to absorb the drug percutaneously. Moreover, crystalline drugs such as tranilast cannot be absorbed percutaneously because they do not penetrate the skin surface as they are. In order to use tranilast as an external preparation, it is necessary to at least partially dissolve in water, an organic solvent, or another medium.
[0009]
However, tranilast is insoluble or sparingly soluble in many solvents. Tranilast is insoluble in water. Tranilast is sparingly soluble in methanol, ethanol, ethyl acetate and the like, which are suitable as a base for external preparations. On the other hand, tranilast is soluble or slightly soluble in dimethylformamide, pyridine, dioxane, acetone, etc., but these solvents are unsuitable as a base for external preparations in terms of skin irritation and odor. .
[0010]
Therefore, several proposals have been made to make tranilast into an external preparation. For example, in JP-A-6-128153, tranilast is heated and dissolved or suspended in a basic aqueous solution, and then a surfactant, a suspending agent, a stabilizer, a preservative, and other pharmaceutical additives are added as desired. A method has been proposed in which a product is added and kneaded with an ointment base to form an ointment.
[0011]
Republished patent WO 97/28793 proposes an external preparation comprising an aqueous base containing tranilast as an active ingredient. The aqueous base contains tranilast solubilizer, dispersant, absorption aid, adhesive and / or shape-retaining agent, and water. As the solubilizer, oily components such as fatty acids, fatty acid derivatives, animal and vegetable oils, terpene compounds, alcohols, crotamiton, N-methyl-2-pyrrolidone, and triethanolamine are used. Tranilast is dissolved in a solubilizer and dispersed in an aqueous base with a dispersant such as silicon dioxide. This external preparation is in the form of an ointment, cream, poultice and the like.
[0012]
However, when tranilast topical preparations are ointments and creams, they may become sticky and uncomfortable when applied to the skin, become soiled by contact with clothing, or accurately administer a certain amount of drug. There are problems such as difficulties. In the case of a poultice, the external preparation is thick and bulky and uncomfortable, and has poor adhesion to the skin surface. Therefore, an adhesive tape for fixing must be used in combination. Further, if the pH of the external preparation is made basic in order to enhance the solubility and release of tranilast, there is a risk of skin irritation caused by the basic substance.
[0013]
[Problems to be solved by the invention]
The objective of this invention is providing the adhesive tape formulation containing the antiallergic agent tranilast as an active ingredient. More specifically, the object of the present invention is an adhesive tape that can be applied directly to the skin, is superior in transdermal absorption of tranilast, and is effective in treating keloids, hypertrophic scars, allergic dermatitis, etc. Formulation type tranilast transdermal patchAnd manufacturing method thereofIs to provide.
[0014]
In general, an adhesive tape preparation is provided with a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug on a support, has excellent adhesiveness to the skin surface, is easy to apply to the skin, the pressure-sensitive adhesive layer is thin, In addition, the dosage form is suitable for quantitative administration of a drug. However, the pressure-sensitive adhesive tape preparation must have good drug solubility in the pressure-sensitive adhesive, and the pressure-sensitive adhesive layer can gradually release the drug and absorb it transdermally.
[0015]
Tranilast is insoluble or sparingly soluble in water and various organic solvents, and especially poorly soluble in organic solvents suitable for external preparations. Was considered extremely difficult. Therefore, conventionally, it has not been proposed to make tranilast into an adhesive tape formulation. In fact, according to the examination results of the present inventors, it is not possible to obtain a transdermal absorption patch excellent in skin permeability even if tranilast is incorporated into a general-purpose rubber-based adhesive to form an adhesive tape. found.
[0016]
As a result of further studies, the present inventors have arrived at an adhesive tape preparation type transdermal absorption patch in which an acrylic adhesive layer containing tranilast as an active ingredient is provided on a support. Surprisingly, tranilast has a particularly good solubility in acrylic adhesives, and is gradually released from the acrylic adhesive layer to show high skin permeability and sustained drug efficacy. I understood. The transdermal absorption patch of the present invention can effectively promote percutaneous absorption when crotamiton is contained in the acrylic adhesive layer.
[0017]
When an acrylic adhesive is cross-linked using a cross-linking agent, the cohesive force increases and the adhesiveness to the skin surface is improved. However, as the amount of the cross-linking agent increases, tranilast skin permeability tends to decrease significantly. Show. However, it has been found that the use of a polyfunctional isocyanate compound as a crosslinking agent can increase the cohesive force without impairing the skin permeability of tranilast. The present invention has been completed based on these findings.
[0018]
[Means for Solving the Problems]
According to the invention, on the support,(A)As an acrylic adhesive1) Acrylic acid alkyl ester having 4 to 12 carbon atoms in the alkyl group, 60 to 99% by weight 2) At least a functional group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, an amide group, an epoxy group, and a pyrrolidone ring 1) 30% by weight of a vinyl monomer, and 3) 0-30% by weight of at least one other comonomer selected from the group consisting of alkyl methacrylate, vinyl ester, unsaturated nitrile, and vinyl aromatic compound.Acrylic ester copolymer(B)Tranilast as an active ingredient;as well as(C)Crotamiton as a transdermal absorption enhancer;ContainsDryAn adhesive tape preparation type tranilast transdermal absorption patch characterized by providing an acrylic adhesive layer is provided.
Moreover, according to the present invention,Steps I to III below
(I) As an acrylic adhesive1) Acrylic acid alkyl ester having 4 to 12 carbon atoms in the alkyl group, 60 to 99% by weight 2) At least a functional group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, an amide group, an epoxy group, and a pyrrolidone ring 1) 30% by weight of a vinyl monomer, and 3) 0-30% by weight of at least one other comonomer selected from the group consisting of alkyl methacrylate, vinyl ester, unsaturated nitrile, and vinyl aromatic compound.Step I of preparing an organic solvent solution containing an acrylic ester copolymer, tranilast as an active ingredient, and crotamiton as a transdermal absorption enhancer;
(II) Apply the solution on a release liner, dry after coatingDryStep II of forming an acrylic adhesive layer;as well as
(III) Step III of laminating a support on the surface of the acrylic pressure-sensitive adhesive layer III;
TheIncludeA method for producing an adhesive tape preparation type tranilast transdermal absorption patch is provided.
furtherAccording to the present invention,The following steps i to iii
(I) As an acrylic adhesive1) Acrylic acid alkyl ester having 4 to 12 carbon atoms in the alkyl group, 60 to 99% by weight 2) At least a functional group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, an amide group, an epoxy group, and a pyrrolidone ring 1) 30% by weight of a vinyl monomer, and 3) 0-30% by weight of at least one other comonomer selected from the group consisting of alkyl methacrylate, vinyl ester, unsaturated nitrile, and vinyl aromatic compound.Step i of preparing an organic solvent solution containing an acrylic ester copolymer, tranilast as an active ingredient, and crotamiton as a transdermal absorption enhancer;
(Ii) Apply the solution on a support, dry after coatingDryForm an acrylic adhesive layerRuStep ii;as well as
(Iii) Step of laminating a release liner on the surface of the acrylic pressure-sensitive adhesive layer iii;
TheIncludeA method for producing an adhesive tape preparation type tranilast transdermal absorption patch is provided.
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1)Acrylic adhesive
The acrylic pressure-sensitive adhesive used in the present invention isAlkyl groupCarbon number4The base polymer is an acrylate copolymer having -12 alkyl acrylate as a main component.
[0020]
Examples of acrylic acid alkyl esters include:AN-butyl crylate, isobutyl acrylate, t-butyl acrylate, n-hexyl acrylate, n-octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, isooctyl acrylate, isononyl acrylate, n-decyl acrylate, acrylic Examples include isodecyl acid, lauryl acrylate, stearyl acrylate, and the like.
[0021]
These acrylic acid esters can be used alone or in combination of two or more. Among these acrylic acid esters, 2-ethylhexyl acrylate, n-octyl acrylate, isooctyl acrylate, isononyl acrylate, and the like are preferable.
[0022]
The acrylic ester copolymer is a copolymer having an acrylic ester as a main component as a monomer, and can thereby exhibit characteristics as an acrylic pressure-sensitive adhesive. The copolymerization ratio of the acrylic acid alkyl ester is preferably 60 to 99% by weight, more preferably 70 to 98% by weight.
[0023]
As a comonomer copolymerized with alkyl acrylate, a vinyl monomer having a functional group is preferable. Specific examples thereof include monomers having a hydroxyl group such as 2-hydroxyethyl acrylate, 3-hydroxypropyl acrylate, 4-hydroxybutyl acrylate; acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, maleic anhydride, itacon Monomers having a carboxyl group such as acid and monobutyl maleate; Monomers having an amide group such as acrylamide, dimethylacrylamide, diethylacrylamide, methacrylamide and N-methylolacrylamide; Monomers having an amino group such as dimethylaminoethyl acrylate; Acrylic acid And monomers having an epoxy group such as glycidyl and glycidyl methacrylate; monomers having a pyrrolidone ring such as N-vinylpyrrolidone; and the like.
[0024]
These monomers having functional groups can be used alone or in combination of two or more. The copolymerization ratio of the monomer having a functional group in the acrylate copolymer is preferably 1 to 30% by weight, more preferably 2 to 25% by weight, and particularly preferably 3 to 15% by weight.
[0025]
Other comonomers include methyl methacrylate, ethyl methacrylate, n-butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, t-butyl methacrylate, n-hexyl methacrylate, n-octyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, methacrylic acid Methacrylic acid alkyl esters such as isooctyl, isononyl methacrylate, n-decyl methacrylate, isodecyl methacrylate, lauryl methacrylate and stearyl methacrylate; vinyl esters such as vinyl acetate; unsaturated nitriles such as acrylonitrile and methacrylonitrile; styrene Vinyl aromatic compounds such as;
[0026]
Other comonomers can be used alone or in combination of two or more. The copolymerization ratio of other monomers in the acrylate copolymer is preferably 0 to 30% by weight.
[0027]
In general, the acrylate copolymer can be synthesized by radical polymerization. Examples of the polymerization method include a solution polymerization method, an emulsion polymerization method, a bulk polymerization method, and the like, but a solution polymerization method is preferable because good adhesive properties can be easily obtained. Examples of the polymerization initiator include organic peroxides such as benzoyl peroxide and lauroyl peroxide; azo initiators such as azobisisobutyronitrile; and the like. A radical polymerization initiator is added at a ratio of about 0.1 to 3% by weight with respect to all monomers, and the mixture is stirred for several hours to several tens of hours at a temperature of about 40 to 90 ° C. in a nitrogen stream.
[0028]
(2)Cross-linking agent
Various crosslinking agents can be used to increase the cohesive strength of the acrylic pressure-sensitive adhesive. Examples of the crosslinking agent include polyfunctional isocyanate compounds, polyfunctional epoxy compounds, and polyvalent metal salts. Among these, the polyfunctional isocyanate compound is preferable because it does not substantially lower the skin permeability of tranilast even if the proportion of use is increased.
[0029]
When the crosslinking agent is added to the acrylic pressure-sensitive adhesive, the use ratio thereof is preferably 0.01 to 3% by weight, more preferably 0.02 to 2% by weight, particularly preferably 0.03, based on the total pressure-sensitive adhesive. ˜1% by weight. If the use ratio of the crosslinking agent is too small, the effect of improving the cohesive force is reduced, and if it is excessive, the cohesive force is excessively increased or the skin permeability of tranilast is lowered.
[0030]
In the present invention, the total pressure-sensitive adhesive standard means that the total weight of the pressure-sensitive adhesive composition comprising an acrylic pressure-sensitive adhesive, tranilast, and other components (crosslinking agent, transdermal absorption accelerator, etc.) is used as a reference. Shall. However, the total weight of the reference pressure-sensitive adhesive composition does not include a solvent.
[0031]
(3)Transdermal absorption enhancer
In the present invention, for example, N-methyl-2-pyrrolidone, polyhydric alcohol medium chain fatty acid ester, polyhydric alcohol alkyl ether, aliphatic alcohol, fatty acid, crotamiton and the like can be used as a transdermal absorption enhancer for tranilast. . Among these, crotamiton is preferable because it shows an excellent transdermal absorption promoting effect.In the present invention, crotamiton is used.
[0032]
When using a percutaneous absorption enhancer, the use ratio is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.5 to 15% by weight, based on the total pressure-sensitive adhesive. If the proportion of transdermal absorption enhancer used is too small, the transdermal absorption of tranilastImprovementIf the effect is small and excessive, the adhesive performance is lowered.
[0033]
(4)Support
Examples of the support include a film, a nonwoven fabric, Japanese paper, cotton cloth, a knitted fabric, a laminate composite of a nonwoven fabric and a film, and the like. Examples of the support material include polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polystyrene, nylon, cotton, acetate rayon, rayon, rayon / polyethylene terephthalate, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, acrylic resin, Ester polyurethane, ether polyurethane, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene-ethylene-propylene-styrene block copolymer, styrene-butadiene rubber , Ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA), cellophane and the like.
[0034]
As the support, a support that hardly adsorbs the drug and does not easily release the drug from the support side is preferable. Moreover, as a support body, flexible base materials, such as various nonwoven fabrics, a urethane film, an EVA film, and a polyethylene film, are preferable. As a material of the polyethylene film, low density polyethylene (LDPE) and linear low density polyethylene (LLDPE) are preferable.
[0035]
(5)Transdermal patch
The adhesive tape preparation type transdermal patch of the present invention can be produced by a solution coating method, a calendar coating method, or the like, which is a general method for producing a transdermal patch. When the acrylate copolymer is synthesized by a solution polymerization method, a solution containing the acrylate copolymer is obtained after the polymerization, but this solution is used as it is or diluted with a suitable organic solvent to obtain an acryl-based copolymer. Since it can be set as an adhesive solution, the solution coating method is preferable.
[0036]
In the solution coating method, a solution containing an acrylate copolymer and tranilast and, if desired, added with a crosslinking agent, a transdermal absorption accelerator, a filler, an antioxidant, and the like is prepared. Examples of the organic solvent include n-hexane, toluene, ethyl acetate, acetone and the like. The concentration of the acrylate copolymer is preferably 10 to 50% by weight, more preferably 15 to 45% by weight, and particularly preferably 20 to 40% by weight.
[0037]
The blending ratio of tranilast is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.2 to 5% by weight, and particularly preferably 0.3 to 3% by weight based on the total pressure-sensitive adhesive. If the blending ratio of tranilast is too small, it will be difficult to obtain sufficient medicinal effects, and if it is too large, crystals will precipitate and the skin permeability will be saturated. Tranilast may be a physiologically acceptable salt.
[0038]
The solution containing each component is stirred and dissolved and dispersed uniformly. The solution thus obtained is uniformly applied onto a release liner such as a silicone-treated polyester film using a coating machine such as a knife coater, comma coater, or reverse coater. After application, the organic solvent is volatilized by holding for about 0.5 to 10 minutes in a dry heat atmosphere maintained at a temperature of about 40 to 130 ° C. Appropriate drying conditions are set according to the type of organic solvent used and the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer to be applied.
[0039]
A transdermal patch can be obtained by laminating a support on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer obtained by the above method. Depending on the type of the support, a release liner may be laminated on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer after forming the pressure-sensitive adhesive layer on the support.
[0040]
Examples of the release liner include silicone-treated polyester film, silicone-treated polyethylene laminate fine paper, and silicone-treated glassine paper. The release liner is preferably made of a material that hardly absorbs / adsorbs a drug.
[0041]
【Example】
The following synthesis examples and examplesReference examplesThe present invention will be described more specifically with reference to comparative examples, but the present invention is not limited thereto.
[0042]
[Synthesis Example 1]Synthesis of acrylic adhesive
96 g of isononyl acrylate and 4 g of acrylic acid were dissolved in 150 g of an ethyl acetate / acetone mixture. The obtained solution was put into a 1 L polymerization machine and heated to 60 ° C. Subsequently, under heating, a solution prepared by dissolving 0.5 g of lauroyl peroxide in 50 g of acetone was gradually added and polymerized. After the polymerization, n-hexane and toluene were added to the solution containing the produced acrylate copolymer and diluted to obtain an acrylic pressure-sensitive adhesive solution having a solid content concentration of 35% by weight.
[0043]
[referenceExample 1]
To the acrylic pressure-sensitive adhesive solution obtained in Synthesis Example 1, 0.5% by weight of tranilast was added based on the total pressure-sensitive adhesive to obtain a pressure-sensitive adhesive liquid. This pressure-sensitive adhesive liquid was uniformly applied to one side of a 75 μm-thick release film made of silicone-treated polyethylene terephthalate so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was 50 μm, and then heat-dried at 120 ° C. for 1 minute. did. The dried pressure-sensitive adhesive layer was adhered to a support made of a polyethylene film having a thickness of 25 μm to obtain a pressure-sensitive adhesive tape preparation. The adhesive tape preparation was aged at 40 ° C. for 7 days.
[0044]
[Example1]
To the acrylic pressure-sensitive adhesive solution obtained in Synthesis Example 1, 0.5% by weight of tranilast and 2.0% by weight of crotamiton were added based on the total pressure-sensitive adhesive to obtain a pressure-sensitive adhesive liquid. This pressure-sensitive adhesive liquid was uniformly applied to one side of a 75 μm-thick release film made of silicone-treated polyethylene terephthalate so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was 50 μm, and then heat-dried at 120 ° C. for 1 minute. did. The dried pressure-sensitive adhesive layer was adhered to a support made of a polyethylene film having a thickness of 25 μm to obtain a pressure-sensitive adhesive tape preparation. The adhesive tape preparation was aged at 40 ° C. for 7 days.
[0045]
[Example2]
Example1In Example 1, except that the addition amount of crotamiton was changed from 2.0% by weight to 5.0% by weight.1In the same manner, an adhesive tape preparation was obtained.
[0046]
[Example3]
Example1In Example 1, except that the addition amount of crotamiton was changed from 2.0% by weight to 10.0% by weight.1In the same manner, an adhesive tape preparation was obtained.
[0047]
[Example4]
To the acrylic pressure-sensitive adhesive solution obtained in Synthesis Example 1, 1.0% by weight of tranilast and 2.0% by weight of crotamiton were added based on the total pressure-sensitive adhesive to obtain a pressure-sensitive adhesive liquid. This pressure-sensitive adhesive liquid was uniformly applied to one side of a 75 μm-thick release film made of silicone-treated polyethylene terephthalate so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was 50 μm, and then heat-dried at 120 ° C. for 1 minute. did. The dried pressure-sensitive adhesive layer was adhered to a support made of a polyethylene film having a thickness of 25 μm to obtain a pressure-sensitive adhesive tape preparation. The adhesive tape preparation was aged at 40 ° C. for 7 days.
[0048]
[Example5]
Example4In Example, except that 0.05% by weight of an epoxy-based crosslinking agent (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company, Tetrad X) is further added to the acrylic adhesive solution based on the total adhesive.4In the same manner, an adhesive tape preparation was obtained. The obtained adhesive tape preparation was aged at 40 ° C. for 7 days to crosslink the acrylic adhesive.
[0049]
[Example6]
Example5In Example, except that the addition amount of the epoxy-based crosslinking agent was changed from 0.05% by weight to 0.5% by weight.5A pressure-sensitive adhesive tape preparation was prepared in the same manner as described above, and an acrylic pressure-sensitive adhesive was crosslinked.
[0050]
[Example7]
Example4In Example, except that 0.05% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent (manufactured by Nippon Polyurethane Co., Ltd., Coronate HL) was further added to the acrylic adhesive solution based on the total adhesive.4In the same manner, an adhesive tape preparation was obtained. The obtained adhesive tape preparation was aged at 40 ° C. for 7 days to crosslink the acrylic adhesive.
[0051]
[Example8]
Example7In Example 1, except that the addition amount of the isocyanate-based crosslinking agent was changed from 0.05% by weight to 0.5% by weight.7A pressure-sensitive adhesive tape preparation was prepared in the same manner as described above, and an acrylic pressure-sensitive adhesive was crosslinked.
[0052]
theseReference Example 1
[0053]
[Table 1]
[Comparative Example 1]
(1) Synthesis of rubber adhesive
100 g of styrene / isoprene / styrene block copolymer (manufactured by Shell Chemical Co., Califlex TR-1107) as an elastomer, and alicyclic saturated hydrocarbon resin (manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd., Alcon P-100) as a tackifier 150 g was dissolved in 375 g of toluene to obtain a rubber-based pressure-sensitive adhesive solution having a solid content of 40% by weight.
[0055]
(2) Preparation of adhesive tape preparation
To the rubber-based pressure-sensitive adhesive solution obtained above, 0.5% by weight of tranilast was added based on the total pressure-sensitive adhesive to obtain a pressure-sensitive adhesive liquid. This pressure-sensitive adhesive liquid was uniformly applied to one side of a 75 μm-thick release film made of silicone-treated polyethylene terephthalate so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was 50 μm, and then heat-dried at 120 ° C. for 1 minute. did. The dried pressure-sensitive adhesive layer was adhered to a support made of a polyethylene film having a thickness of 25 μm to obtain a pressure-sensitive adhesive tape preparation.
[0056]
[Comparative Example 2]
(1) Preparation of hydrogel
Liquid A was prepared by adding 6 g of sodium polyacrylate, 1 g of aluminum hydroxide, and a drug to 34 g of concentrated glycerin and uniformly dispersing in a mortar. On the other hand, liquid B was prepared by mixing water, 0.025 g of ethylenediaminetetraacetate and 1 g of tartaric acid. These A liquid and B liquid were mixed uniformly to make a stock solution. As a drug, 0.5% by weight of tranilast was used.
[0057]
(2) Preparation of poultice
The stock solution obtained above was uniformly applied to one side of a 75 μm-thick release film made of silicone-treated polyethylene terephthalate so that the thickness of the paste layer after drying was 200 μm. Heat-dry for minutes. The dried plaster layer was adhered to a support made of a polyethylene film having a thickness of 25 μm to obtain a poultice having a hydrogel layer. The poultice was cross-linked by aging for 7 days at 40 ° C.
[0058]
[Test method]
(1)in vitro Skin permeation experiment
Under anesthesia with pentoparbital, the hairless rat's abdomen was depilated using an electric shaver, and then the skin was removed and mounted on a horizontal diffusion cell having a diameter of 20 mmφ. Hot water of 32 ° C. was circulated through the double-structured cell, the inside of the cell was kept at a constant temperature condition, and a test preparation punched to 15 mmφ was affixed to the stratum corneum side of the skin. To the receiver solution, an aqueous solution of polyethylene glycol (PEG 400) having a concentration of 20% by weight was added and sampled over time. Methanol was added to the sampled solution, stirred, and centrifuged to remove protein. The deproteinized solution was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC). After sampling, the same amount of 20% PEG aqueous solution was added to the receiver solution to keep the volume constant.
[0059]
(2)In vivo absorption experiment
Follow the steps below for each test product.in vivoThe tranilast absorption experiment was conducted.
(1)Six Wistar male rats (7 weeks old, 200 g) are subjected to hair removal on the abdomen using clippers and a shaver under ether anesthesia.
(2)A preparation cut to 3 × 3 cm is affixed to the abdominal skin, and fixed with an adhesive bandage to prevent it from falling off.
(3)8 hours after application, the preparation is peeled off, and the skin at the preparation application site is tape stripped 20 times using cello tape (manufactured by Nichiban Co., Ltd .; registered trademark) to completely remove the stratum corneum.
[0060]
(4)The skin of the stripped area is peeled off and the fat is subcutaneously removedsetAfter removing the weave, it is punched with a 10 mmφ punch and cut into fine skin.
(5)Homogenize by adding 2 ml of methanol, 1 ml of ethanol solution (10 μg / ml) of ethyl p-hydroxybenzoate and 0.5 ml of 50 mM ammonium acetate buffer to the cut skin section.
(6)After centrifugation at 15,000 rpm for 5 minutes, the supernatant is subjected to HPLC, and the drug concentration in the epidermis and dermis is measured.
[0061]
[Skin penetration experiment 1]Reference Example 1, Comparative Examples 1-2
Comparative Examples 1-2 andreferenceA skin permeation experiment was conducted for each of the preparations obtained in Example 1. For each formulation, tranilast 24-hour cumulative permeation, Flux (the skin permeation rate per unit area that reached steady state, measured as the slope in the “cumulative permeation-time curve”), and Lag Time (skin Table 2 and FIG. 1 show the measurement results of the time until the permeation speed reaches a steady state.
[0063]
[Table 2]
[Skin penetration experiment 2]Reference Example 1, Examples 1-3
Reference Example 1 andExample 13The adhesive tape preparation obtained in 1) was subjected to a skin permeation experiment, and the percutaneous absorption promoting action of crotamiton was confirmed. The results are shown in Table 3 and FIG.
[0065]
[Table 3]
[Skin penetration experiment 3]Examples 4-8
Example4~8The adhesive tape preparation obtained in 1) was subjected to a skin permeation experiment, and the influence of the crosslinking agent was examined. The results are shown in Table 4 and FIG.
[0067]
[Table 4]
[in vivoAbsorption experiment 1]Example 8
Example8About the adhesive tape formulation obtained inin vivoAbsorption experiments were performed to measure drug concentration (intradermal concentration) in the epidermis and dermis. The results are shown in Table 5. Table 5 also shows literature data related to oral administration of tranilast.
[0069]
[Table 5]
(footnote)
1) Yasuo Goto et al., Basic and Clinical, Vol. 25, No. 15, p. 65 (1991)
[0071]
<Discussion>
(1) As is clear from the results shown in Table 2 and FIG. 1, the adhesive tape preparation using the rubber-based adhesive (Comparative Example 1) and the cataplasm using the hydrogel (Comparative Example 2) In contrast, tranilast's skin permeability is remarkably poor, whereas an adhesive tape formulation using an acrylic adhesive (referenceExample 1) shows the excellent skin permeability of tranilast.
(2) From the results shown in Table 3 and FIG. 2, it can be seen that crotamiton significantly increases the transdermal absorbability of tranilast.
[0072]
(3) From the results shown in Table 4 and FIG. 3, it can be seen that when an isocyanate-based crosslinking agent is used, the skin permeability of tranilast does not decrease so much even if the addition amount of the crosslinking agent is increased. Example6And examples8And contrast).
(4) The oral dose of tranilast described in the literature shown in Table 5 is much higher than the normal oral dose. On the other hand, the tranilast transdermal absorption patch of the present invention shows a skin transfer amount higher than the concentration at which it is orally effective, and it can be seen that the skin transfer amount is at a level where drug efficacy is sufficiently expected. Since tranilast transdermal absorption patch can be administered locally and can reduce the total dose for humans, it is expected to have fewer side effects than oral administration.
[0073]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the adhesive tape formulation containing the antiallergic agent tranilast as an active ingredient is provided. According to the present invention, an adhesive tape preparation type tranilast that can be applied directly to the skin and is excellent in transdermal absorption of tranilast and effective in the treatment of keloids, hypertrophic scars, allergic dermatitis, and the like. A skin-absorbing patch is provided.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the influence of a base base on the skin permeability of tranilast (n = 3, mean ± SE).
FIG. 2 is a graph showing the effect of crotamiton concentration in an acrylic adhesive on the skin permeability of tranilast (n = 3, mean ± SE).
FIG. 3 is a graph showing the effect of the type and concentration of a cross-linking agent on tranilast skin permeability (n = 3, mean ± SE).
Claims (6)
（ａ）アクリル系粘着剤として、１）アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル６０〜９９重量％、２）水酸基、カルボキシル基、アミド基、エポキシ基、及びピロリドン環からなる群より選ばれる官能基を有する少なくとも一種のビニルモノマー１〜３０重量％、並びに３）メタクリル酸アルキルエステル、ビニルエステル、不飽和ニトリル、及びビニル芳香族化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種のその他のコモノマー０〜３０重量％からなるアクリル酸エステル共重合体；
（ｂ）有効成分としてトラニラスト；及び
（ｃ）経皮吸収促進剤としてクロタミトン；
を含有する乾燥アクリル系粘着剤層を設けたことを特徴とする粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤。On the support,
(A) As an acrylic pressure-sensitive adhesive , 1) a group consisting of 60 to 99% by weight of an alkyl acrylate ester having 4 to 12 carbon atoms, 2) a hydroxyl group, a carboxyl group, an amide group, an epoxy group, and a pyrrolidone ring At least one vinyl monomer having a functional group selected from 1 to 30% by weight, and 3) at least one other comonomer selected from the group consisting of alkyl methacrylate, vinyl ester, unsaturated nitrile, and vinyl aromatic compound Acrylic ester copolymer consisting of 0 to 30% by weight ;
(B) tranilast as an active ingredient ; and
(C) crotamiton as a transdermal absorption enhancer ;
An adhesive tape preparation type tranilast transdermal absorption patch characterized by comprising a dry acrylic adhesive layer containing
（Ｉ）アクリル系粘着剤として、１）アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル６０〜９９重量％、２）水酸基、カルボキシル基、アミド基、エポキシ基、及びピロリドン環からなる群より選ばれる官能基を有する少なくとも一種のビニルモノマー１〜３０重量％、並びに３）メタクリル酸アルキルエステル、ビニルエステル、不飽和ニトリル、及びビニル芳香族化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種のその他のコモノマー０〜３０重量％からなるアクリル酸エステル共重合体、有効成分としてトラニラスト、及び経皮吸収促進剤としてクロタミトンを含有する有機溶剤溶液を調製する工程Ｉ；
（ＩＩ）剥離ライナー上に、該溶液を塗布し、塗布後乾燥して乾燥アクリル系粘着剤層を形成する工程ＩＩ；及び
（ＩＩＩ）該アクリル系粘着剤層の表面に支持体をラミネートする工程ＩＩＩ；
を含む粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤の製造方法。 Steps I to III below
(I) As an acrylic pressure-sensitive adhesive , 1) a group consisting of 60 to 99% by weight of an alkyl acrylate ester having 4 to 12 carbon atoms, 2) a hydroxyl group, a carboxyl group, an amide group, an epoxy group, and a pyrrolidone ring At least one vinyl monomer having a functional group selected from 1 to 30% by weight, and 3) at least one other comonomer selected from the group consisting of alkyl methacrylate, vinyl ester, unsaturated nitrile, and vinyl aromatic compound Step I of preparing an organic solvent solution containing 0-30 wt% acrylate copolymer, tranilast as an active ingredient, and crotamiton as a transdermal absorption enhancer ;
(II) A step of applying the solution onto a release liner, and drying after application to form a dry acrylic pressure-sensitive adhesive layer ; and (III) a step of laminating a support on the surface of the acrylic pressure-sensitive adhesive layer. III ;
For producing a tranilast transdermal absorption patch of the adhesive tape preparation type comprising
（ｉ）アクリル系粘着剤として、１）アルキル基の炭素数が４〜１２のアクリル酸アルキルエステル６０〜９９重量％、２）水酸基、カルボキシル基、アミド基、エポキシ基、及びピロリドン環からなる群より選ばれる官能基を有する少なくとも一種のビニルモノマー１〜３０重量％、並びに３）メタクリル酸アルキルエステル、ビニルエステル、不飽和ニトリル、及びビニル芳香族化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種のその他のコモノマー０〜３０重量％からなるアクリル酸エステル共重合体、有効成分としてトラニラスト、及び経皮吸収促進剤としてクロタミトンを含有する有機溶剤溶液を調製する工程ｉ；
（ｉｉ）支持体上に、該溶液を塗布し、塗布後乾燥して乾燥アクリル系粘着剤層を形成する工程ｉｉ；及び
（ｉｉｉ）該アクリル系粘着剤層の表面に剥離ライナーをラミネートする工程ｉｉｉ；
を含む粘着テープ製剤型のトラニラスト経皮吸収貼付剤の製造方法。 The following steps i to iii
(I) As an acrylic pressure-sensitive adhesive , 1) a group consisting of 60 to 99% by weight of an alkyl acrylate ester having 4 to 12 carbon atoms, 2) a hydroxyl group, a carboxyl group, an amide group, an epoxy group, and a pyrrolidone ring At least one vinyl monomer having a functional group selected from 1 to 30% by weight, and 3) at least one other comonomer selected from the group consisting of alkyl methacrylate, vinyl ester, unsaturated nitrile, and vinyl aromatic compound Step i of preparing an organic solvent solution containing 0-30% by weight of an acrylic ester copolymer, tranilast as an active ingredient, and crotamiton as a transdermal absorption enhancer ;
Laminating a release liner on the surface of and (iii) the acrylic pressure-sensitive adhesive layer; (ii) on a support, the solution is applied, step ii you form a dry acrylic pressure-sensitive adhesive layer was dried after coating Step iii ;
For producing a tranilast transdermal absorption patch of the adhesive tape preparation type comprising
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