【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ストレスに対する交感神経の過度な興奮からくる緊張症、赤面症、胃痛などの症状や、うつ病にまで進行する可能性があるストレスに対する過度の反応を抑える、すなわち、交感神経を興奮させるアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの過度な分泌をマイルドに抑制する効果を有する、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質を含有する交感神経の興奮抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人体は、からだの内外の変化に対応してその状態を常に正常に保とうとする働きを有している。
大脳の意志の支配とは独立して、無意識のうちに体内の諸臓器、諸器官が相互に連絡、調整し合って、身体全体の調和を保っており、その最大の調整機構が自律神経系と言われている。人体は、自律神経のバランスで、呼吸、循環、消化など多くの機能をコントロールし変化する環境に的確に対応できるようになっている。自律神経はいわば生命を支える司令塔の役割を果たしており、この自律神経がバランスを崩し乱れ出すと、様々なつらい症状が現われることになる。
【０００３】
かつての寒さ、暑さ、飢餓、出血、外傷などのストレスを現代社会においては文明の進歩により一見克服したかに見えるが、一方で文明社会である故に、これらのストレスがより強く頻繁にもなっている面もある。他方急速に進むＩＴ化への対応不適合、老後や雇用不安など文明社会ならではの新たな恒常的ストレスに現代人はさらされている。このような状況下で、自律神経のバランスを崩す人達は増加の一方である。外見的には全く異常がないだけに、相当進行しないと分からない。なんら自覚症状のない人が突然、めまいや動悸をおこし倒れるといった事例が増えている。現在自律神経失調症だとの診断を下された人は、日本全国で約６４万人、その７５％が女性だと言われている。また、変調を自覚しないで過ごしている人はその１０倍にも上るであろうと推定されている。前記の通り文明社会では、その数は今後も急速に増加すると思われる。
【０００４】
ストレスそのものとともに、ストレスに対する生体の対応力（生体のストレス耐性）も近年著しく低下していると言われている。その原因として、食生活の偏り、運動など生活習慣の悪化もあると言われている。このような自律神経は意識しない神経支配として、各種臓器の平滑筋、心筋、分泌腺などの機能を調節している。これらの臓器は中枢神経の支配を受けているが、ある程度の自律性を有し、中枢と連絡を絶たれても自律的に機能を発揮することが出来る。解剖学的には自律神経系は交感神経系と副交感神経系とに分類される。全ての臓器は両神経系の支配を受け、しかも両神経系は拮抗的に働いている。
【０００５】
一般に交感神経系は急激な非常事態、すなわち生体の恒常性を壊すような変化に対して強い反応を起こす。これに対して副交感神経系は生命の維持に本質的な、体力、エネルギーの蓄積、保持に関与している。かくして、自律神経系は無意識下に諸器官の機能を円滑かつ敏速に外部環境に応じて変化させ、生体の恒常性を維持する働きをしている。この自律神経がバランスを崩すと、つらい諸症状を引き起こすことになる。外見的にはなんら異常が認められないだけに周囲の理解が得難く辛い状態となる。
【０００６】
交感神経が働く時には、神経への化学伝達物質としてアドレナリン乃至ノルアドレナリンが分泌される。これが交換神経を興奮させているかどうかのマーカーでもある。交感神経が過度に働く症状としては、対人緊張症、赤面症、多汗症、動悸、不眠症、不整脈、血圧上昇、下痢、立ちくらみ、胃もたれ、肩こり、疲労感等々多々知られており、人になかなか分かってもらえない辛い症状に悩まされる事例が多い。特にノルアドレナリンの過剰分泌は不安やパニックを引き起こし脳を混乱させると言われている。交感神経の興奮を抑える医薬品としては、抗アドレナリン薬として、アドレナリンと拮抗し、交感神経を減退させる効果を示すハロアルキルアミン、フェノキシベンズアミン等があるが、内服では吸収が悪く、静脈注射をしなければならない上に、悪心、嘔吐、けいれん、頻脈、めまい、耳鳴りなど副作用を伴う場合がある。また、医薬品である以上、専門医の診断を受けないと服用出来ず、使い方を誤ると更に症状を悪化させる場合もある。その意味で、通常の食品や栄養補助食品で、マイルドに症状を改善し体質改善が出来れば、患者及び予備軍にとって望ましいことである。しかしながら、そのような効果がきちんと実証されたものは知られていない。
【０００７】
海外で７０才以上の老人８０４名を７年間追跡調査した結果、アドレナリン／ノルアドレナリン比が高い程、長寿であるとの報告（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＮＪ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｃｉｎｅ ２３５： ２２９−２３２． １９９４）がある。トリグリ型ドコサヘキサエン酸の摂取でストレス時にこのアドレナリン／ノルアドレナリン比を上昇させることが報告（ Ｈａｍａｚａｋｉ Ｔ． Ｎｕｔｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２：５（１）：３７−４１ ）されているだけである。ノルアドレナリン及びアドレナリンをそれぞれ単独で抑制する効果を示す例はなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、赤面症、不安症等自律神経失調症の改善や予防に有効なアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの過度な分泌を抑制する作用を示す交感神経の興奮抑制剤を提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン等から選ばれる少なくとも１種を１０％以上含有するリン脂質が、効果的にアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの分泌抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。これにより、交感神経の過敏により自律神経失調に悩む人達に、前記症状を和らげる効果が期待出来るようになった。本発明の有効成分であるリン脂質は、食品由来物質であり、効果がマイルドであり、副作用も特別なく、患者にとっては特別な薬を服用しているという感覚もなく気楽に摂取出来るのも、この種患者の不安を軽減する大きな恩恵である。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のとおりのものである。
（１）ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質を有効成分として含有する交感神経の興奮抑制剤。
（２）ｎ−３系高度不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸及び／又はエイコサペンタエン酸である（１）記載の交感神経の興奮抑制剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質を有効成分として含有する交感神経の興奮抑制剤は、医薬品、栄養補助食品、食品用添加剤などとして用いることができる。
本発明の有効成分であるリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン等から選ばれる少なくとも１種を１０重量％以上含有するリン脂質であって、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質であることが好ましい。なかでも、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンから選ばれる少なくとも１種を１０重量％以上含有するリン脂質がより好ましい。
【００１２】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸とは、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸などをいう。アドレナリン及び／又はノルアドレナリンの分泌を抑制するという点から、ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸が好ましく、より好ましくは、ドコサヘキサエン酸である。
人体内において、リノレイン酸→→エイコサペンタエン酸→ドコサペンタエン酸→ドコサヘキサエン酸のいわゆるリノレイン酸経路により各脂肪酸の合成が進むことが知られている。これらｎ−３系高度不飽和脂肪酸がリン脂質の構成脂肪酸として取り込まれることにより、体内でｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン等が合成される。従って、これら構成脂肪酸やリン脂質を摂取することにより、所望のｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質が体内で合成されることを期待することも出来るが、この合成段階は長く、効率が低く特に生体内の酵素活性の低い高齢者では、十分に合成されない。ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質を直接摂取する方が効果的である。
【００１３】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を５重量％以上、更に１５重量％以上、より効果的には３０重量％以上を含有することが優れた作用を示す点で好ましい。
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むリン脂質混合物は、頭足類の皮（特開平６−３２１９７０号公報）、魚卵（特公平７−５９５８６９号公報）、水産餌料で育てた鶏卵黄、オキアミ、鮭肉、ホタテなどの貝類（特開平１１−１２３０５２号公報）、青魚（特開昭６４−５０８９０号公報）、ＤＨＡ産生微細藻類（特開平７−９５８７５号公報）、ＤＨＡ産生微生物（特開平１−１９９５８８号公報）などの天然素材から通常の方法によって抽出することにより得られる。他の合成法（例えば、特開昭５１−９１２１３号公報）、酵素を用いたエステル交換（細川雅史、大島宏哲、甲野裕之、高橋是太郎、日本水産学会誌、５９、３０９（１９９３））等により得られる。
【００１４】
イカの皮から抽出したリン脂質の主な組成は、通常ホスファチジルコリンが４０〜７０重量％、ホスファチジルエタノールアミンが１０〜３０重量％、ホスファチジルセリンが５〜１５重量％である。構成脂肪酸に占めるｎ−３系高度不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸は２０〜４０重量％である。イカの皮から得られるリン脂質は、本発明における好ましいリン脂質の一例である。
ホタテウロ（中腸腺）から抽出したリン脂質の主な組成は、通常ホスファチジルコリンが４０〜７０重量％、ホスファチジルエタノールアミンが１０〜３０重量％、ホスファチジルセリンが５〜１５重量％である。構成脂肪酸に占めるｎ−３系高度不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸はともに１０〜３５重量％である。ホタテウロから得られるリン脂質は、本発明における好ましいリン脂質の他の一例である。
【００１５】
このようにして得られたｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成成分として含むリン脂質は、水を含む他の溶剤（エタノールなど）を使うことで液状に、更に精製、乾燥及び造粒の仕方によっては、ペースト状、板状、塊状、粉状、顆粒状などにすることが出来る。医薬品、栄養補助食品、食品用添加剤などの使い道に応じて、最適の性状を選べばよい。
本発明の有効成分であるｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸とするリン脂質は、親水基（極性基）と疎水基（非極性基）の両方を同一分子内に有しているために、水溶性、油性に関わらずあらゆる食品に容易に混合出来、食品に添加して又はそれ自体を栄養補助食品として広く利用することが出来る。
【００１６】
本発明の交感神経の興奮抑制剤を医薬品として用いる場合は、治療乃至予防の為に経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。経口投与剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、あるいは、シロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることが出来る。非経口投与剤としては、注射剤、粘膜投与剤、外用剤とすることが出来る。これらの製剤は活性有効成分に薬理学的、製剤学的に認容される製剤助剤を加えることにより常法によって製造される。更に、公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。
【００１７】
製造助剤を用いる場合は、本発明の有効成分であるリン脂質の配合量は通常０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜１０重量％である。
製造助剤としては、内服用製剤（経口剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、トローチ、坐剤等）、外用剤（軟膏、薬用クリーム、貼付剤等）などの投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例えば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、附形剤（例えば、澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトール等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテイング剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース等）、矯味剤などの製剤用成分が使用される。注射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、懸濁剤（例えば、ポリンルベ−ト８０などの界面活性剤等）、ｐＨ調整剤（例えば、有機酸またはその金属塩等）、安定剤などの製剤用成分が、さらに、外用剤にあっては、水性または油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、アルコール、脂肪酸エステル類等）、粘着剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、多糖類等）、乳化剤（例えば、界面活性剤等）、安定剤などの製剤用成分が使用される。
【００１８】
上記構成を有する薬剤は、公知の製造方法，例えば日本薬局方第１４版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造することが出来る。
薬剤の投与量は、投与形態によって異なるが、通常、成人を治療する場合で、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸として１〜１５００ｍｇであり、これを一日２〜３回に分けて投与することが好ましい。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって増減することが出来る。
【００１９】
本発明の交感神経の興奮抑制剤を食品添加剤として用いる場合は、豆腐、納豆などの豆加工製品、パン、ケーキ類、カステラ、クッキー、プリン、ゼリー、アイスクリーム、コンニャク、竹輪、蒲鉾などの魚肉加工製品、インスタントラーメン、麺類、飲料、チーズ、バター、ヨーグルト等の乳製品、ハンバーグ、ハム、ソーセージ等の肉加工製品をはじめとする種々の食品に添加することが出来る。食品への添加量は、食品によって異なるが、通常、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸として１０ｍｇ〜１０ｇ／１００ｇ程度である。
【００２０】
栄養補助食品の場合は、医薬品と似た剤形即ち、通常は、カプセル乃至錠剤の形で服用すればよい。ｎ−３系高度不飽和脂肪酸として１０〜１００ｍｇ／粒乃至錠が好ましい。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により更に具体的に本発明の説明を行うが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
＜毒性試験＞
本発明の有効成分であるｎ−３系高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸とするリン脂質の安全性試験として、ラットに経口投与する単回投与毒性試験（臨界試験）を実施した。その結果、一般状態及び部検とも異常は認められなかった。致死量は雌雄とも２０００ｍｇ／ｋｇを上回る通常食品並の安全な素材であることを確認した。
【００２２】
【実施例１】
リン脂質として、ホタテウロより抽出したリン脂質を用いた。リン脂質含量（イアトロスキャン分析）は、７６重量％であった。リン脂質の組成はホスファチジルコリンが５５重量％、ホスファチジルエタノールアミンが２２重量％、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジルセリンが５重量％、ホスファチジン酸が３重量％、リゾホスファチジルコリンが１０重量％である。構成脂肪酸の含有量をガスクロマトグラフィーにより求めたところ、ドコサヘキサエン酸が１５重量％、エイコサペンタエン酸が２０重量％であった。該リン脂質をカプセル化し下記の人介入試験に供した。試験者２１名（男子１５名、女子６名）に対して、無作為にｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（ｎ＝９）と対照群（ｎ＝１２）に分け、二重盲検法にて試験を実施した。ｎ−３系高度不飽和脂肪酸摂取群（被験者）には、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質中のドコサヘキサエン酸として約３０ｍｇ／カプセルを毎日２０カプセル８週間に亘り投与させ、対照群には大豆油レシチンを投与した。３０分のクレペリンテストなど各種負荷試験をかける前（各被験者の緊張ストレスは高い時期）に、試験者の血液を採取しその血中カテコールアミン量を測定した。その結果、ノルアドレナリン量が対照群（対照者）では１８９ｐｇ／ｍｌ（投与開始前） → ２３５ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）とやや増加していたが、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（被験者）においては、２５２ｐｇ／ｍｌ（投与開始前） → １７８ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）に低下した。分散分析法（ＡＮＯＶＡ法）で統計処理した結果、有意にノルアドレナリン量の分泌が抑制されていた。危険率は、０．１％以下であった。試験者（ａ〜ｖ）の投与前後の血液中ノルアドレナリン量の個別データを表１にグラフを図１に示す。
【００２３】
同様に、アドレナリン量は、対照群では２１ｐｇ／ｍｌ（投与開始前） → ２５ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）に増加したが、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（被験者）においては、２９ｐｇ／ｍｌ（投与開始前） → ２３ｐｇ／ｍｌ（投与８週後）に低下した。分散分析（ＡＮＯＶＡ法）での危険率は、４．９％以下であった。試験者（ａ〜ｖ）の投与前後の血液中アドレナリン量の個別データを表２にグラフを図２に示す。
【００２４】
ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質摂取群（被験者）の摂取前のノルアドレナリンレベルの高値であった被験者ｅとｓを除いた被験者の結果を比較して分かる通り、特に高い（緊張性）人は通常レベルに低下が著しいが、通常レベルの人達は極端に低下することもなく、マイルドな作用を示していることが分かる。
【００２５】
【実施例２】
イカ皮から抽出したリン脂質を用いた。その組成はホスファチジルコリンが６０重量％、ホスファチジルエタノールアミンが２０重量％、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジルセリンが８重量％であった。構成脂肪酸中に占めるｎ−３系高度不飽和脂肪酸はドコサヘキサエン酸が３１重量％であった。ドコサヘキサエン酸含有リン脂質と同様な脂肪酸組成になるようなｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドをドコサヘキサエン酸トリグリセリド、エイコサペンタエン酸トリグリセリド、トリパルミチンを混合して作成した。それぞれを用いてドコサヘキサエン酸３０ｍｇを含むカプセルを作成した。問診で緊張性と判断されたボランテイア２０名をＡ群ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質含有カプセル服用群（１０名）とＢ群ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリド含有カプセル服用群（１０名）に分けた。一日２０粒を服用、８週間後に調査したところ、緊張性が緩和したと回答した人の数は、Ａ群が８名、Ｂ群が１名であった。
【００２６】
【実施例３】
実施例１で用いたｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質を用いた。ボールにゼリエース（ハウス食品製）を１袋を入れ、湯２００ｍｌを加えてよく溶かす。更に、水２００ｍｌにｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質１ｇを分散溶解させた液を加えて、よく混ぜ合わせた。これを型（５０ｍｌ）に流し入れて、冷蔵庫に約２時間以上置いて固めてゼリーを作った。冷房の強い部屋に入ると強い動悸がおこったり、風呂上がりに立ちくらみを感じる等の自律神経の乱れを訴える人２０名の内、Ａ群１０名に、毎日ゼリー３個を一月間食べさせた。Ｂ群１０名には、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸含有リン脂質の代わりに大豆レシチン１ｇを混入したゼリーを毎日３個ずつ５週間食べさせた。その後の症状を調べたところ、Ａ群では、症状がなくなった者３名、改善された者５名、変化なしが２名であった。Ｂ群では、症状がなくなった者０名、改善された者１名、変化なしが９名であった。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【発明の効果】
本発明の交感神経の興奮抑制剤は、ストレス下に交感神経を興奮させるアドレナリン及び／又はノルアドレナリンの分泌を抑制する作用を有し、穏やかに緊張症、不整脈、動悸など自律神経過敏症の予防と改善をすることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験者の投与前後の血液中ノルアドレナリン量を示すグラフ。
【図２】試験者の投与前後の血液中アドレナリン量を示すグラフ。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention suppresses symptoms such as tension, blushing, and stomach pain caused by excessive excitement of the sympathetic nervous system to stress, and suppresses excessive response to stress that may progress to depression. The present invention relates to a sympathetic nerve excitement inhibitor comprising a phospholipid containing an n-3 polyunsaturated fatty acid as a constituent fatty acid, which has an effect of mildly suppressing excessive secretion of adrenaline and / or noradrenaline.
[0002]
[Prior art]
The human body has a function of always keeping its state normal in response to changes inside and outside the body.
Independently of the control of the cerebral will, the organs and organs in the body unknowingly communicate and coordinate with each other to keep the whole body in harmony. It is said that. The human body can control various functions such as respiration, circulation, digestion, etc., with the balance of the autonomic nervous system, and can respond appropriately to changing environments. The autonomic nervous system plays a role as a control tower that supports life, and if this autonomic nervous system becomes out of balance and disturbs, various difficult symptoms will appear.
[0003]
It seems that the stresses of the past, such as cold, heat, hunger, bleeding, and trauma, have been overcome in modern society by the progress of civilization. Some aspects are. On the other hand, modern people are exposed to new and constant stress unique to the civilized society, such as inadequate adaptation to the rapidly evolving IT, retirement and employment insecurity. Under these circumstances, the number of people who lose the balance of the autonomic nervous system is increasing. Since there is no abnormality at all in appearance, it cannot be understood unless it progresses considerably. Increasingly, people without any subjective symptoms suddenly fall down due to dizziness or palpitations. Currently, about 640,000 people in Japan are diagnosed with autonomic imbalance, and it is said that 75% of them are women. It is also estimated that those who are not aware of the modulation will be 10 times as large. As mentioned above, the number is expected to increase rapidly in the civilized society.
[0004]
It is said that, in addition to the stress itself, the ability of the living body to respond to the stress (stress tolerance of the living body) has been significantly reduced in recent years. It is said that the cause of this is the deterioration of lifestyle such as uneven diet and exercise. Such autonomic nerves regulate the functions of various organs such as smooth muscle, myocardium, and secretory glands as unconscious innervation. Although these organs are controlled by the central nervous system, they have some degree of autonomy, and can function autonomously even if they lose contact with the center. Anatomically, the autonomic nervous system is classified into a sympathetic nervous system and a parasympathetic nervous system. All organs are controlled by both nervous systems, and both nervous systems work antagonistically.
[0005]
In general, the sympathetic nervous system responds strongly to sudden emergencies, that is, changes that disrupt the homeostasis of living organisms. In contrast, the parasympathetic nervous system is involved in the accumulation and retention of physical strength and energy, which is essential for maintaining life. Thus, the autonomic nervous system unconsciously changes the functions of various organs smoothly and promptly according to the external environment, and functions to maintain the homeostasis of the living body. If this autonomic nervous system loses balance, it will cause severe symptoms. Since no abnormality is apparently seen, it is difficult to understand the surroundings and it is in a difficult state.
[0006]
When the sympathetic nerve works, adrenaline or noradrenaline is secreted as a chemical messenger to the nerve. This is also a marker of whether the nerve is excited. As symptoms that the sympathetic nerve works excessively, interpersonal nervousness, blushing, hyperhidrosis, palpitations, insomnia, arrhythmia, increased blood pressure, diarrhea, lightheadedness, leaning stomach, stiff shoulders, tiredness, and many others are known, There are many cases that suffer from painful symptoms that are difficult for people to understand. In particular, it is said that excessive secretion of noradrenaline causes anxiety and panic and disrupts the brain. Drugs that suppress sympathetic nerve excitement include haloalkylamines and phenoxybenzamines, which have the effect of antagonizing adrenaline and reduce sympathetic nerves, as anti-adrenergic drugs.However, oral absorption is poor and intravenous injection must be performed. It must be accompanied by side effects such as nausea, vomiting, convulsions, tachycardia, dizziness, and tinnitus. In addition, as it is a pharmaceutical product, it cannot be taken unless a diagnosis is made by a specialist, and incorrect use may worsen the symptoms. In that sense, it would be desirable for patients and reserves to be able to mildly improve their condition and improve their condition with ordinary foods and dietary supplements. However, there has not been known any such effect that has been properly demonstrated.
[0007]
As a result of a 7-year follow-up survey of 804 elderly people aged 70 or older, there is a report (Christensen NJ. Journal of Internal Medicine 235: 229-232. 1994) that the higher the adrenaline / noradrenaline ratio, the longer the life span. It has only been reported that ingestion of triglyco-type docosahexaenoic acid increases the adrenaline / noradrenaline ratio during stress (Hamazaki T. Nutr Neurosci., 2002: 5 (1): 37-41). There was no example showing the effect of suppressing noradrenaline and adrenaline alone.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an agent for suppressing sympathetic nerve excitement which has an effect of suppressing excessive secretion of adrenaline and / or noradrenaline, which is effective for improving or preventing autonomic dysfunction such as blushing and anxiety. .
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that phospholipids containing n-3 highly unsaturated fatty acids as constituent fatty acids, particularly phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, etc. The present inventors have found that a phospholipid containing at least one selected from the group consisting of 10% or more of the above-mentioned compounds effectively suppresses the secretion of adrenaline and / or noradrenaline, thereby completing the present invention. As a result, an effect of alleviating the above symptoms can be expected for those who suffer from autonomic imbalance due to sympathetic nervousness. The active ingredient of the present invention, phospholipids, is a food-derived substance, has a mild effect, has no special side effects, and can be easily taken by patients without feeling that they are taking a special medicine. This is a great benefit in reducing anxiety in these patients.
[0010]
That is, the present invention is as follows.
(1) A sympathetic nerve excitation suppressant containing, as an active ingredient, a phospholipid containing an n-3 polyunsaturated fatty acid as a constituent.
(2) The sympathetic nerve excitation suppressor according to (1), wherein the n-3 polyunsaturated fatty acid is docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The sympathetic nerve excitement inhibitor containing a phospholipid containing an n-3 polyunsaturated fatty acid as a constituent component of the present invention as an active ingredient can be used as a drug, a dietary supplement, a food additive, and the like.
The phospholipid as the active ingredient of the present invention is a phospholipid containing at least 10% by weight of at least one selected from phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidic acid, lysophosphatidylcholine, and the like. Preferably, the phospholipid is a phospholipid containing n-3 highly unsaturated fatty acids as constituent fatty acids. Among them, phospholipids containing at least 10% by weight of at least one selected from phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, and phosphatidylserine are more preferable.
[0012]
The n-3 type highly unsaturated fatty acid refers to docosahexaenoic acid, docosapentaenoic acid, eicosapentaenoic acid and the like. From the viewpoint of suppressing secretion of adrenaline and / or noradrenaline, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid are preferred, and docosahexaenoic acid is more preferred.
It is known that in the human body, the synthesis of each fatty acid proceeds by the so-called linoleic acid pathway of linoleic acid →→ eicosapentaenoic acid → docosapentaenoic acid → docosahexaenoic acid. By incorporating these n-3 polyunsaturated fatty acids as constituent fatty acids of phospholipids, phospholipids containing n-3 polyunsaturated fatty acids as constituent fatty acids in the body, particularly phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidyl Inositol, phosphatidylserine and the like are synthesized. Therefore, by ingesting these constituent fatty acids and phospholipids, it can be expected that a phospholipid containing a desired n-3 highly unsaturated fatty acid as a constituent fatty acid is synthesized in the body. It is not sufficiently synthesized in the elderly, which is long, has low efficiency, and particularly has low enzymatic activity in vivo. It is more effective to directly ingest phospholipids containing n-3 highly unsaturated fatty acids as constituent fatty acids.
[0013]
It is preferable to contain 5% by weight or more, more preferably 15% by weight or more, and more effectively 30% by weight or more of the n-3 type polyunsaturated fatty acid in view of excellent action.
A phospholipid mixture containing n-3 highly unsaturated fatty acids as constituent fatty acids was grown on cephalopod skin (JP-A-6-321970), fish eggs (JP-B-7-595869), and marine feed. Shellfish such as chicken egg yolk, krill, salmon meat, scallop (Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-123052), blue fish (Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-50890), DHA-producing microalgae (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-95875), and DHA production It can be obtained by extraction from a natural material such as a microorganism (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 1-199588) by an ordinary method. Other synthetic methods (for example, JP-A-51-91213), transesterification using an enzyme (Masashi Hosokawa, Hiroaki Oshima, Hiroyuki Kono, Shotaro Takahashi, Journal of the Fisheries Science Association of Japan, 59, 309 (1993)) And so on.
[0014]
The main composition of phospholipids extracted from squid skin is usually 40 to 70% by weight of phosphatidylcholine, 10 to 30% by weight of phosphatidylethanolamine, and 5 to 15% by weight of phosphatidylserine. The docosahexaenoic acid of the n-3 type highly unsaturated fatty acid in the constituent fatty acids is 20 to 40% by weight. A phospholipid obtained from squid skin is an example of a preferred phospholipid in the present invention.
The main composition of phospholipids extracted from scallop (midgut gland) is usually 40 to 70% by weight of phosphatidylcholine, 10 to 30% by weight of phosphatidylethanolamine, and 5 to 15% by weight of phosphatidylserine. The docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid of the n-3 type highly unsaturated fatty acids in the constituent fatty acids are both 10 to 35% by weight. Phospholipids obtained from scallop are another example of preferred phospholipids in the present invention.
[0015]
The thus obtained phospholipid containing n-3 polyunsaturated fatty acid as a constituent component is further purified, dried and granulated by using another solvent containing water (such as ethanol). Depending on the case, it can be made into a paste, plate, lump, powder, granule, or the like. The optimal properties may be selected according to the use of pharmaceuticals, dietary supplements, food additives, and the like.
The phospholipid containing an n-3 polyunsaturated fatty acid as a constituent fatty acid, which is an active ingredient of the present invention, has both a hydrophilic group (polar group) and a hydrophobic group (non-polar group) in the same molecule. In addition, it can be easily mixed with any food regardless of water solubility or oiliness, and can be added to food or used as a dietary supplement.
[0016]
When the sympathetic nerve excitation suppressant of the present invention is used as a pharmaceutical, it can be administered orally or parenterally for treatment or prevention. Oral preparations can be solid preparations such as tablets, powders, granules and capsules, or liquid preparations such as syrups and elixirs. Parenteral preparations include injections, mucosal preparations, and external preparations. These preparations are produced by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable preparation auxiliaries to the active ingredient. Furthermore, it is also possible to prepare a sustained-release preparation by a known technique.
[0017]
When a production aid is used, the amount of the phospholipid, which is an active ingredient of the present invention, is usually 0.1 to 50% by weight, preferably 0.2 to 10% by weight.
As a production aid, administration of oral preparations (oral), injection preparations (injection), mucosal preparations (buccal, troche, suppository, etc.), external preparations (ointments, medicated creams, patches, etc.) Appropriate ingredients for the formulation depending on the route are used. For example, in the case of oral preparations and mucosal preparations, excipients (eg, starch, lactose, crystalline cellulose, calcium lactate, magnesium aluminate metasilicate, silicic anhydride, mannitol, etc.), binders (eg, hydroxypropyl Preparations such as cellulose, polyvinyldone, etc., disintegrants (eg, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (eg, hydroxyethylcellulose, etc.), flavoring agents, etc. Ingredients are used. In the case of an injection, a solubilizing agent or a solubilizing agent (for example, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.) and a suspending agent (for example, Porinlvate 80, etc.) which can constitute an aqueous injection. Activators), pH adjusters (eg, organic acids or metal salts thereof), stabilizers and other ingredients for preparations, and further, in external preparations, aqueous or oily solubilizers or solubilizers (eg, , Alcohols, fatty acid esters, etc.), adhesives (eg, carboxyvinyl polymers, polysaccharides, etc.), emulsifiers (eg, surfactants, etc.), stabilizers and other ingredients for preparation.
[0018]
The drug having the above constitution can be produced by a known production method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition General Rules for Preparations or a method with appropriate improvements.
The dose of the drug varies depending on the dosage form. Usually, when treating an adult, the dose is 1 to 1500 mg as an n-3 polyunsaturated fatty acid, and the dose is divided into two to three times a day. Is preferred. This dosage may be increased or decreased depending on the age, weight and condition of the patient.
[0019]
When the sympathetic nervous system inhibitor of the present invention is used as a food additive, tofu, processed beans products such as natto, bread, cakes, castella, cookies, pudding, jelly, ice cream, konjac, bamboo rings, kamaboko, etc. It can be added to various foods such as processed fish products, instant noodles, noodles, beverages, dairy products such as cheese, butter, yogurt, and processed meat products such as hamburgers, hams, and sausages. The amount added to the food varies depending on the food, but is usually about 10 mg to 10 g / 100 g as an n-3 polyunsaturated fatty acid.
[0020]
In the case of dietary supplements, it may be taken in a dosage form similar to that of pharmaceuticals, that is, usually in the form of capsules or tablets. As the n-3 polyunsaturated fatty acid, 10 to 100 mg / particle or tablet is preferable.
[0021]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but these Examples do not limit the present invention.
<Toxicity test>
As a safety test of a phospholipid containing an n-3 polyunsaturated fatty acid as a constituent fatty acid, which is an active ingredient of the present invention, a single dose toxicity test (criticality test) orally administered to rats was performed. As a result, no abnormality was recognized in both the general condition and the autopsy. It was confirmed that the lethal dose of both males and females exceeded 2000 mg / kg, which is a safe material equivalent to ordinary food.
[0022]
Embodiment 1
A phospholipid extracted from scallop was used as the phospholipid. The phospholipid content (Iatroscan analysis) was 76% by weight. The composition of the phospholipid is 55% by weight of phosphatidylcholine, 22% by weight of phosphatidylethanolamine, 5% by weight of phosphatidylinositol and phosphatidylserine, 3% by weight of phosphatidic acid, and 10% by weight of lysophosphatidylcholine. When the content of the constituent fatty acids was determined by gas chromatography, it was found that docosahexaenoic acid was 15% by weight and eicosapentaenoic acid was 20% by weight. The phospholipid was encapsulated and subjected to the following human intervention test. Twenty-one testers (15 boys and 6 girls) were randomly divided into n-3 type polyunsaturated fatty acid-containing phospholipid intake group (n = 9) and control group (n = 12). The test was performed in a double-blind fashion. The n-3 type polyunsaturated fatty acid intake group (subject) was administered about 30 mg / capsule as docosahexaenoic acid in the n-3 type polyunsaturated fatty acid-containing phospholipid every day for 8 weeks for 8 weeks. Received soybean oil lecithin. Before performing various stress tests such as the 30-minute Kraepelin test (when each subject has high tension stress), the blood of the tester was collected and the amount of catecholamine in the blood was measured. As a result, the amount of noradrenaline in the control group (control) was slightly increased from 189 pg / ml (before administration) to 235 pg / ml (8 weeks after administration), but the phospholipid containing n-3 highly unsaturated fatty acids was increased. In the ingestion group (subject), the concentration decreased to 252 pg / ml (before administration) → 178 pg / ml (8 weeks after administration). As a result of statistical processing by analysis of variance (ANOVA), the secretion of noradrenaline was significantly suppressed. The risk factor was 0.1% or less. Table 1 shows individual data of the amount of noradrenaline in blood before and after administration by testers (av), and FIG. 1 shows a graph.
[0023]
Similarly, the amount of adrenaline increased from 21 pg / ml (before the start of administration) to 25 pg / ml (after 8 weeks of administration) in the control group, but increased in the n-3 type polyunsaturated fatty acid-containing phospholipid-containing group (subject). Decreased from 29 pg / ml (before administration) to 23 pg / ml (8 weeks after administration). The risk factor in the analysis of variance (ANOVA method) was 4.9% or less. Table 2 shows individual data of the amount of adrenaline in the blood before and after the administration of the testers (av) and a graph is shown in FIG.
[0024]
As can be seen from the comparison of the results of the subjects excluding the noradrenaline level before the ingestion of the n-3 type polyunsaturated fatty acid-containing phospholipid-containing group (subjects) and the subjects excluding s, particularly high (tonicity) It can be seen that although the person has a remarkable decrease in the normal level, the person at the normal level does not drastically decrease and shows a mild effect.
[0025]
Embodiment 2
Phospholipids extracted from squid skin were used. The composition was 60% by weight of phosphatidylcholine, 20% by weight of phosphatidylethanolamine, and 8% by weight of phosphatidylinositol and phosphatidylserine. The docosahexaenoic acid contained 31% by weight of the n-3 polyunsaturated fatty acids in the constituent fatty acids. Triglycerides containing n-3 highly unsaturated fatty acids having a fatty acid composition similar to that of the docosahexaenoic acid-containing phospholipid were prepared by mixing docosahexaenoic acid triglyceride, eicosapentaenoic acid triglyceride, and tripalmitin. A capsule containing 30 mg of docosahexaenoic acid was prepared using each of them. Twenty volunteers determined to be nervous at the interview were administered a group A group of n-3 type polyunsaturated fatty acid-containing phospholipid-containing capsules (10 persons) and a group B group of n-3 type polyunsaturated fatty acid-containing triglyceride-containing capsules (10 people). After taking 20 tablets a day and conducting a survey 8 weeks later, the number of people who answered that their nervousness had eased was 8 in Group A and 1 in Group B.
[0026]
Embodiment 3
The n-3 polyunsaturated fatty acid-containing phospholipid used in Example 1 was used. Put one bag of Zelliace (made by House Foods) in a bowl, add 200 ml of hot water and dissolve well. Further, a liquid in which 1 g of n-3 highly unsaturated fatty acid-containing phospholipid was dispersed and dissolved in 200 ml of water was added and mixed well. This was poured into a mold (50 ml) and placed in a refrigerator for about 2 hours or more to harden to make jelly. Of the 20 people who complained of disturbed autonomic nervousness, such as a strong palpitation when they entered a room with strong cooling and a feeling of dizziness after taking a bath, 10 people in Group A were fed three jellies daily for one month. . Ten persons in Group B were fed three daily jellies containing 1 g of soybean lecithin instead of the n-3 highly unsaturated fatty acid-containing phospholipid for 5 weeks. Examination of the subsequent symptoms revealed that in Group A, 3 subjects had no symptoms, 5 had improvements, and 2 had no change. In Group B, 0 patients had no symptoms, 1 had improvement, and 9 had no change.
[0027]
[Table 1]
[0028]
[Table 2]
[0029]
【The invention's effect】
The agent for suppressing sympathetic excitation of the present invention has an action of suppressing secretion of adrenaline and / or noradrenaline which excites the sympathetic nerve under stress, and gently prevents autonomic hypersensitivity such as tonicity, arrhythmia, and palpitations. Can be improved.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing blood noradrenaline levels before and after administration by testers.
FIG. 2 is a graph showing the amount of adrenaline in blood before and after administration by a tester.
