JP2004059472A - Method for producing optically active 2-amino-2-phenylethanol compounds and their intermediates - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for profitably producing an optically active 2-amino-2-phenylethanol compound, and to provide its intermediate. <P>SOLUTION: This method for profitably producing the optically active 2-amino-2-phenylethanol compound represented by the general formula (2), wherein R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each identically or differently H, a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy, or the like, is characterized by reacting a 2-amino-2-phenylethanol compound represented by the general formula (1) with an optically active mandelic acid in a solvent to form the diastereomer salts of the optically active 2-amino-2-phenylethanol compound represented by the general formula (2) with the optically active mandelic acid, separating one of the diastereomer salts from the other, and then treating the separated diastereomer salt with an alkali. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基またはトリフルオロメチルチオ基を表わす。ここで、Ｒ^１およびＲ^２が結合して、アルキレン基またはアルキレンジオキシ基を形成してもよい。＊は、不斉炭素原子を表わす。）
で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類は、例えば医薬や不斉合成触媒等の合成中間体として有用な化合物である（例えば特表２００１−５１７６５１公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，６３３７（１９９７）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．２，１９８４（２０００）等）。
【０００３】
かかる一般式（２）で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法としては、これまで不斉合成による製造方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，６３３７（１９９７）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．２，１９８４（２０００）等）が知られているが、取扱いに注意を要する試剤や高価な試剤を用いている点および反応工程数が多いという点で、工業的に有利な方法とは言えなかった。
【０００４】
一方、２−フェニルグリシン類を還元することにより、容易に一般式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示される２−アミノ−２−フェニルエタノール類を製造することができるため、一般式（１）で示される２−アミノ−２−フェニルエタノール類を効率よく光学分割する方法は、一般式（２）で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の工業的に有利な方法となり得ると考えられるが、これまで、一般式（１）で示される２−アミノ−２−フェニルエタノール類を光学分割し、一般式（２）で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類を製造する方法は知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、工業的に有利な一般式（２）で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法について検討したところ、一般式（１）で示される２−アミノ−２−フェニルエタノール類を入手容易な光学活性マンデル酸で光学分割することにより、収率よく、また光学純度よく光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類を得ることができることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基またはトリフルオロメチルチオ基を表わす。ここで、Ｒ^１およびＲ^２が結合して、アルキレン基またはアルキレンジオキシ基を形成してもよい。）
で示される２−アミノ−２−フェニルエタノール類と光学活性マンデル酸を溶媒中で反応させて、一般式（２）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同一の意味を表わし、＊は、不斉炭素原子を表わす。）
で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類と光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩を形成させ、該ジアステレオマー塩のうちの一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離した後、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特徴とする光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（１）

で示される２−アミノ−２−フェニルエタノール類（以下、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と略記する。）の式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基またはトリフルオロメチルチオ基を表わす。
【０００８】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルコキシ基が挙げられる。
【０００９】
低級アルキルチオ基としては、前記低級アルコキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキルチオ基が挙げられる。
【００１０】
ハロアルキル基としては、例えば前記低級アルキル基を構成する一つまたは二つ以上の水素原子が、前記ハロゲン原子に代わった、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。ハロアルコキシ基としては、例えば前記低級アルコキシ基を構成する一つまたは二つ以上の水素原子が、前記ハロゲン原子に代わった、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基等が挙げられる。
【００１１】
また、Ｒ^１およびＲ^２が結合して、アルキレン基またはアルキレンジオキシ基を形成してもよく、アルキレン基としては、例えばテトラメチレン基等が、アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１２】
本発明に用いられる２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）は、通常ラセミ体であるが、いずれか一方の光学異性体が他方よりもやや過剰な光学純度の低い光学異性体の混合物であってもよい。
【００１３】
２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）は、例えば対応する２−フェニルグリシン類を、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤と反応させることにより、容易に製造することができる。フェニルグリシン類は、市販されているものを用いてもよいし、例えばベンズアルデヒド類とシアン化ナトリウム等のシアノ化合物と炭酸アンモニウムとを反応させ、次いで水酸化カリウム等のアルカリで処理する方法（例えば日本化学会編実験化学講座第四版２２巻１９５頁等）により製造したものを用いてもよい。
【００１４】
かかる２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）としては、例えば２−アミノ−２−フェニルエタノール、２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノール、
【００１５】
２−アミノ−２−（３−メチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−ジメチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−イソプロピルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−イソブチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノール、
【００１６】
２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−エトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ｎ−プロポキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−イソプロポキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−メチル−３−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）エタノール、
【００１７】
２−アミノ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（エチルチオ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（クロロメチル）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−（３，４−テトラメチレンフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−エチレンジオキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３，４−トリメチレンジオキシフェニル）エタノール、
【００１８】
２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−メチル−４−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）−４−クロロフェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−メトキシ−３−（３−クロロメトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−メトキシ−３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］エタノール、２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］エタノール等が挙げられる。
【００１９】
光学活性マンデル酸には、（Ｒ）−Ｄ−（−）−マンデル酸と（Ｓ）−Ｌ−（＋）−マンデル酸の二種類の光学異性体が存在し、本発明には、そのいずれを用いてもよく、目的とする光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類に応じて、適宜選択すればよい。
【００２０】
光学活性マンデル酸の使用量は、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）に対して、通常０．１〜１モル倍である。
【００２１】
２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸の反応は、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒のなかでも、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒およびこれらと水との混合溶媒が好ましい。
【００２２】
かかる溶媒の使用量は、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）に対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍である。溶媒は、予め２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）もしくは光学活性マンデル酸に加えておいてもよい。
【００２３】
２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸の反応は、通常２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）を溶媒に溶解させた溶液と、光学活性マンデル酸を混合することにより実施される。その混合順序は特に制限されないが、通常は、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）の溶媒溶液に、光学活性マンデル酸が加えられる。光学活性マンデル酸は、連続的に加えてもよいし、間欠的に加えてもよい。また、光学活性マンデル酸は、そのまま用いてもよいし、溶媒溶液として用いてもよい。
【００２４】
反応温度は、通常０℃以上、反応混合物の還流温度以下の範囲であればよい。
【００２５】
反応終了後、一般式（２）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同一の意味を表わし、＊は、不斉炭素原子を表わす。）
で示される光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（以下、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）と略記する。）は、光学活性マンデル酸とジアステレオマー塩を形成しており、該ジアステレオマー塩のうちの一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離し、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することにより、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類を得ることができる。
【００２６】
一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離する手段としては、多くの場合、一方のジアステレオマー塩の一部が結晶として反応マス中に析出しているため、これを濾過処理する方法が挙げられる。一方のジアステレオマー塩の一部が結晶として析出している反応マスをそのまま濾過処理してもよいが、該反応マスを冷却するか、あるいは、濃縮することにより、さらに多くの該ジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことが好ましい。条件によっては、該ジアステレオマー塩が反応マス中に完溶していることもあり、この場合には、反応マスを冷却するか、あるいは、濃縮することにより、一方のジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことができる。
【００２７】
かくして得られる光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）と光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩としては、例えば光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００２８】
光学活性２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００２９】
光学活性２−アミノ−２−（３−メチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−ジメチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−イソプロピルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−イソブチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００３０】
光学活性２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−エトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−ｎ−プロポキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−イソプロポキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００３１】
光学活性２−アミノ−２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−メチル−４−メトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−メチル−３−メトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００３２】
光学活性２−アミノ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（エチルチオ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００３３】
光学活性２−アミノ−２−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−テトラメチレンフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−エチレンジオキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３，４−トリメチレンジオキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００３４】
光学活性２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−メチル−４−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）−４−クロロフェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、
【００３５】
光学活性２−アミノ−２−［４−メトキシ−３−（３−クロロメトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−メトキシ−３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩、光学活性２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］エタノールと光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩等が挙げられる。
【００３６】
分離した光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）と光学活性マンデル酸とのジアステレオマー塩は、目的に応じて、その両方をそれぞれアルカリ処理してもよいし、いずれか一方のジアステレオマー塩のみをアルカリ処理してもよい。また必要に応じて精製処理をおこなった後、アルカリ処理してもよい。一方のジアステレオマー塩を結晶として析出させ、他方のジアステレオマー塩と分離した場合には、該結晶を再結晶処理した後、アルカリ処理することが、光学純度のさらなる向上という点で、好ましい。一方のジアステレオマー塩を結晶化させて、濾過処理により、他方のジアステレオマー塩と分離した場合には、濾液中に他方のジアステレオマー塩が含まれているが、かかる濾液を、そのままアルカリ処理してもよいし、例えば濃縮処理等により、他方のジアステレオマー塩を取り出した後、アルカリ処理してもよい。
【００３７】
アルカリ処理は、通常ジアステレオマー塩とアルカリを混合することにより行なわれ、混合温度は、通常０〜１００℃の範囲である。用いられるアルカリとしては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられ、通常水溶液が用いられる。アルカリの水溶液を用いる場合のアルカリ濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％の範囲である。アルカリの使用量は、ジアステレオマー塩に対して、通常１〜５モル倍程度である。
【００３８】
ジアステレオマー塩をアルカリ処理すると、通常光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）は、該アルカリ処理マスから油層として分液あるいは固体として析出しており、これをそのまま分離して取り出してもよいし、また、該アルカリ処理マスに水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理して、得られた有機層から有機溶媒を留去して、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は、用いたジアステレオマー塩に対して、通常０．５〜５０重量倍の範囲である。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー塩をアルカリ処理する際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００３９】
また、ジアステレオマー塩を予め酸処理した後、アルカリ処理することにより、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出すこともできる。ジアステレオマー塩を予め酸処理すると、光学活性マンデル酸が遊離するため、遊離した光学活性マンデル酸を分離した後にアルカリ処理することが好ましい。
【００４０】
酸処理は、通常ジアステレオマー塩と酸の水溶液を混合することにより行われ、混合温度は通常０〜１００℃である。
【００４１】
用いられる酸としては、通常塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸の水溶液が挙げられ、その濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％である。また、かかる酸の使用量は、ジアステレオマー塩に対して通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。
【００４２】
遊離した光学活性マンデル酸の分離方法としては、例えばジアステレオマー塩を予め酸処理したマスに、水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理する方法等が挙げられる。水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられ、その使用量は、用いたジアステレオマー塩に対して、通常０．５〜２０重量倍である。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー塩を酸処理する際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００４３】
また、遊離した光学活性マンデル酸の結晶の一部もしくは全部が酸処理マス中に析出している場合には、これをそのまま、あるいは、必要に応じてさらに冷却した後、濾過処理することにより、遊離した光学活性マンデル酸を分離することもできる。
【００４４】
酸処理に次いで行なうアルカリ処理では、通常水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液が用いられ、その濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。かかるアルカリは、通常処理マスのｐＨの値が１０以上となる量が用いられる。また、処理温度は通常０〜１００℃である。
【００４５】
ジアステレオマー塩を予め酸処理した後に、アルカリ処理すると、通常光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）は、該アルカリ処理マスから油層として分液あるいは固体として析出しており、該油層あるいは該固体をそのまま分離して取り出してもよい。また、該アルカリ処理マスに水に不溶の有機溶媒を加え抽出処理し、得られる有機層から有機溶媒を留去して、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられ、その使用量は、処理に用いたジアステレオマー塩に対して通常０．５〜７０重量倍の範囲である。かかる水に不溶の有機溶媒は、アルカリ処理を行なう際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００４６】
このようにしてジアステレオマー塩を、アルカリ処理、あるいは、予め酸処理した後、アルカリ処理することにより、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出すことができる。
【００４７】
また、用いた光学活性マンデル酸は、例えば次のような操作により容易に回収でき、回収した光学活性マンデル酸は、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸との反応に再利用できる。
【００４８】
ジアステレオマー塩を予め酸処理することなく、アルカリ処理した場合には、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出した後の処理マスを酸処理することにより、光学活性マンデル酸を回収することができる。
【００４９】
光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出した後の処理マスの酸処理には、通常塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸水溶液が用いられ、その濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％である。かかる酸は、処理マスのｐＨが通常２．５以下、好ましくは２以下となる量が用いられる。
【００５０】
光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類（２）を取り出した後の処理マスを酸処理すると、通常光学活性マンデル酸の一部もしくは全部が該酸処理マス中に晶出しており、該酸処理マスをそのまま、あるいは、必要に応じてさらに冷却した後、濾過処理することにより、光学活性マンデル酸を回収することができる。また、該酸処理マスに水に不溶の有機溶媒を加え抽出処理して、得られる有機層から有機溶媒を留去して、光学活性マンデル酸を回収することもできる。水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられ、かかる水に不溶の有機溶媒は、酸処理の際に予め加えておいてもよい。水に不溶の有機溶媒として、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸との反応に用いられる溶媒を用いた場合には、抽出処理により得られる光学活性マンデル酸を含む有機層をそのまま２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸との反応に再使用することができる。
【００５１】
ジアステレオマー塩を予め酸処理した後にアルカリ処理した場合には、通常酸処理して得られる酸処理マス中に、光学活性マンデル酸の一部もしくは全部が晶出しており、該酸処理マスをそのまま、あるいは、必要に応じてさらに冷却した後、濾過処理することにより、光学活性マンデル酸を回収することができる。また、該酸処理マスに水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理して、得られる有機層から有機溶媒を留去して、光学活性マンデル酸を回収することもできる。水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられ、かかる水に不溶の有機溶媒は、酸処理の際に予め加えておいてもよい。水に不溶の有機溶媒として、２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸との反応に用いられる溶媒を用いた場合には、抽出処理により得られる光学活性マンデル酸を含む有機層をそのまま２−アミノ−２−フェニルエタノール類（１）と光学活性マンデル酸との反応に再使用することができる。
【００５２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。なお、得られた光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の光学純度は、光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフ分析法によって求めた。
【００５３】
実施例１
２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノール（ラセミ体）１５．５ｇをイソプロパノール７０ｍＬに溶解し、内温６０〜７０℃に昇温した。これに、（Ｒ）−Ｄ−（−）−マンデル酸６．４ｇをイソプロパノール５０ｍＬに溶解させた溶液を加えた。その後、室温で一晩静置し、析出した光学活性２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノールと（Ｒ）−Ｄ−（−）−マンデル酸とのジアステレオマー塩を濾取し、氷水で冷やしたイソプロパノール１０ｍＬで洗浄した。得られたジアステレオマー塩に、イソプロパノール１４０ｍＬを加え、還流するまで昇温し、ジアステレオマー塩を溶解させた。その後、室温まで冷却し、析出したジアステレオマー塩を濾取し、氷水で冷やしたイソプロパノール１０ｍＬで洗浄し、無色針状晶のジアステレオマー塩９．８ｇを得た。
【００５４】
融点　１４８〜１４９℃
元素分析値　Ｃ：６３．３％、Ｈ：６．６％、Ｎ：４．４％（理論値　Ｃ：６３．９％、Ｈ：６．６％、Ｎ：４．２％）
【００５５】
上記で得た無色針状晶のジアステレオマー塩９．６ｇに、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４２ｍＬ、水８ｍＬおよびクロロホルム３００ｍＬを加え、室温で抽出処理し、クロロホルム層と水層を分離した。クロロホルム層を水で洗浄した後、クロロホルムを留去して、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エタノール４．６ｇを得た。収率：３０％、光学純度：Ｒ体比＝９９．８８％。
【００５６】
実施例２
２−アミノ−２−（４−イソプロピルフェニル）エタノール（ラセミ体）１３．９ｇをイソプロパノール７０ｍＬに溶解し、内温５５〜６０℃に昇温した。これに、（Ｒ）−Ｄ−（−）−マンデル酸５．３ｇをイソプロパノール４５ｍＬに溶解させた溶液を加えた。その後、室温で一晩静置し、さらに氷水浴で冷却した。析出した光学活性２−アミノ−２−（４−イソプロピルフェニル）エタノールと（Ｒ）−Ｄ−（−）−マンデル酸とのジアステレオマー塩を濾取し、氷水で冷やしたイソプロパノール２０ｍＬで洗浄した。得られたジアステレオマー塩に、イソプロパノール９０ｍＬおよび水１０ｍＬを加え、内温７０〜７５℃まで昇温し、ジアステレオマー塩を溶解させた。その後、室温まで冷却し、析出したジアステレオマー塩を濾取し、氷水で冷やしたイソプロパノール１０ｍＬで洗浄し、無色針状晶のジアステレオマー塩８．７ｇを得た。
【００５７】
融点　１８７〜１８８℃
元素分析値　Ｃ：６８．５％、Ｈ：７．６％、Ｎ：４．１％（理論値　Ｃ：６８．９％、Ｈ：７．６％、Ｎ：４．２％）
【００５８】
上記で得た無色針状晶のジアステレオマー塩８．２ｇに、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬ、水２０ｍＬおよびクロロホルム１００ｍＬを加え、室温で抽出処理し、クロロホルム層と水層を分離した。クロロホルム層を水で洗浄した後、クロロホルムを留去して、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−イソプロピルフェニル）エタノール４．３ｇを得た。収率：３３％、光学純度：Ｒ体比＝９９．９９％。
【００５９】
［α］_Ｄ（ｃ０．５，ＭｅＯＨ）　−１８．８°
融点：１１７〜１１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；１．２３〜１．２５（６Ｈ，ｄ），２．８２〜２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５１〜３．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．７０〜３．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．９９〜４．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．１９〜７．２６（４Ｈ，ｍ）
元素分析値　Ｃ：７３．２％、Ｈ：９．６％、Ｎ：７．７％（理論値　Ｃ：７３．７％、Ｈ：９．６％、Ｎ：７．８％）
【００６０】
実施例３
２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（ラセミ体）４．３ｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４３ｍＬに溶解し、内温４０〜５０℃に昇温した。これに、（Ｓ）−Ｌ−（＋）−マンデル酸１．４ｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬに溶解させた溶液を加えた。その後、室温で一晩静置した後、析出した光学活性２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールと（Ｓ）−Ｌ−（＋）−マンデル酸とのジアステレオマー塩を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬで洗浄した。得られたジアステレオマー塩に、イソプロパノール／水混合液（イソプロパノール／水体積比＝８５／１５）１８ｍＬを加え、浴温８５℃で加熱し、ジアステレオマー塩を溶解させた。その後、室温まで冷却し、析出したジアステレオマー塩を濾取し、氷水で冷やしたイソプロパノール５ｍＬで洗浄し、無色鱗片状晶のジアステレオマー塩２．８ｇを得た。
【００６１】
融点　１８７〜１８９℃
元素分析値　Ｃ：５７．２％、Ｈ：５．１％、Ｎ：３．９％（理論値　Ｃ：５７．１％、Ｈ：５．１％、Ｎ：３．９％）
【００６２】
上記で得た無色鱗片状晶のジアステレオマー塩２．７ｇに、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ、水２０ｍＬおよびクロロホルム５０ｍＬを加え、室温で抽出処理し、クロロホルム層と水層を分離した。クロロホルム層を水で洗浄した後、クロロホルムを留去して、（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール１．３ｇを得た。収率：３１％、光学純度：Ｒ体比＝９９．９９％。
【００６３】
【発明の効果】
本発明によれば、２−アミノ−２−フェニルエタノール類を光学活性マンデル酸で光学分割することにより、光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類を収率よく、また光学純度よく得ることができ、しかも用いた光学分割剤である光学活性マンデル酸も容易に回収、再使用できるため、工業的に有利である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing optically active 2-amino-2-phenylethanols and intermediates thereof.
[0002]
[Prior art]
General formula (2) represented by optically active 2-amino-2-phenylethanol

(Where R ¹ And R ² Each represents the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group or a trifluoromethylthio group. Where R ¹ And R ² May combine to form an alkylene group or an alkylenedioxy group. * Represents an asymmetric carbon atom. )
The optically active 2-amino-2-phenylethanols represented by are, for example, compounds useful as synthetic intermediates such as pharmaceuticals and asymmetric synthesis catalysts (for example, JP 2001-51765 A, Tetrahedron, 53 , 6337 (1997); Chem. Soc. , Perkin Trans. 2, 1984 (2000)).
[0003]
As a method for producing the optically active 2-amino-2-phenylethanol represented by the general formula (2), a production method by asymmetric synthesis (Tetrahedron, 53 , 6337 (1997); Chem. Soc. , Perkin Trans. 2, 1984 (2000)), but cannot be said to be an industrially advantageous method in that reagents requiring careful handling or expensive reagents are used, and the number of reaction steps is large. Was.
[0004]
On the other hand, by reducing 2-phenylglycine, the compound represented by the general formula (1)

(Where R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
Since 2-amino-2-phenylethanols represented by the general formula (1) can be produced, a method for efficiently optically resolving 2-amino-2-phenylethanols represented by the general formula (1) is represented by the general formula (2) ) Is considered to be an industrially advantageous method for producing the optically active 2-amino-2-phenylethanols represented by the general formula (1). A method for producing an optically active 2-amino-2-phenylethanol represented by the general formula (2) by optical resolution has not been known.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors studied a method for producing an optically active 2-amino-2-phenylethanol represented by the general formula (2), which is industrially advantageous, and found that the general formula (1) The optically active 2-amino-2-phenylethanols are obtained with good yield and high optical purity by optically resolving the 2-amino-2-phenylethanols shown in the above) with readily available optically active mandelic acid. Have been found, and the present invention has been accomplished.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to general formula (1)

(Where R ¹ And R ² Each represents the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group or a trifluoromethylthio group. Where R ¹ And R ² May combine to form an alkylene group or an alkylenedioxy group. )
Is reacted with an optically active mandelic acid in a solvent to give a general formula (2)

(Where R ¹ And R ² Represents the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom. )
To form a diastereomeric salt of an optically active 2-amino-2-phenylethanol compound and an optically active mandelic acid, and convert one of the diastereomer salts to the other diastereomer It is intended to provide a method for producing optically active 2-amino-2-phenylethanols, which comprises subjecting the separated diastereomer salt to alkali treatment after separation from the salt, and an intermediate thereof.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
General formula (1)

In the formula of 2-amino-2-phenylethanols (hereinafter abbreviated as 2-amino-2-phenylethanols (1)) represented by ¹ And R ² Each represents the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group or a trifluoromethylthio group.
[0008]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like. Examples of the lower alkyl group include linear or branched carbons such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. And lower alkyl groups of formulas 1 to 4. As the lower alkoxy group, for example, a linear or branched C1-C4 group such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group and a tert-butoxy group. Lower alkoxy group.
[0009]
As the lower alkylthio group, the oxygen atom of the lower alkoxy group is replaced with a sulfur atom, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, an isobutylthio group, a sec-butylthio group, Examples thereof include linear or branched lower alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms such as a tert-butylthio group.
[0010]
Examples of the haloalkyl group include, for example, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group and the like in which one or more hydrogen atoms constituting the lower alkyl group are substituted for the halogen atom. As the haloalkoxy group, for example, one or two or more hydrogen atoms constituting the lower alkoxy group substitute for the halogen atom, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a 1,1, Examples thereof include a 2,2-tetrafluoroethoxy group, a 2-chloroethoxy group, a 2-bromoethoxy group, and a 3-fluoropropoxy group.
[0011]
Also, R ¹ And R ² May be bonded to form an alkylene group or an alkylenedioxy group.Examples of the alkylene group include a tetramethylene group, and examples of the alkylenedioxy group include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and a trialkylene group. Examples include a methylenedioxy group.
[0012]
The 2-amino-2-phenylethanols (1) used in the present invention are usually in a racemic form, but one of the optical isomers is a slightly excessive mixture of optical isomers having a lower optical purity than the other. There may be.
[0013]
2-Amino-2-phenylethanols (1) can be easily produced, for example, by reacting the corresponding 2-phenylglycines with a reducing agent such as lithium aluminum hydride. As the phenylglycine, a commercially available product may be used. For example, a method in which a benzaldehyde is reacted with a cyano compound such as sodium cyanide and ammonium carbonate, and then treated with an alkali such as potassium hydroxide (for example, Japan) Chemicals manufactured by the Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Vol. 22, p. 195) may be used.
[0014]
Examples of such 2-amino-2-phenylethanols (1) include 2-amino-2-phenylethanol, 2-amino-2- (3-fluorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-fluoro Phenyl) ethanol, 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-chlorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-chlorophenyl) ethanol, 2-amino- 2- (3,4-dichlorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-bromophenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-chloro-4-fluorophenyl) ethanol, 2-amino-2- ( 3-fluoro-4-chlorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-bromo-4-fluorophenyl) ethanol, 2-a Roh-2- (4-bromophenyl) ethanol,
[0015]
2-amino-2- (3-methylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-methylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3,4-dimethylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-ethylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-n-propylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-isopropylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-n-butyl) Phenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-isobutylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-tert-butylphenyl) ethanol,
[0016]
2-amino-2- (3-methoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-ethoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-ethoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-n-propoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-isopropoxyphenyl ) Ethanol, 2-amino-2- (4-n-butoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-tert-butoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-methyl-4-methoxyphenyl) ) Ethanol, 2-amino-2- (4-methyl-3-methoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-ethoxy-4-meth Kishifeniru) ethanol, 2-amino-2- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) ethanol,
[0017]
2-amino-2- [4- (methylthio) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (ethylthio) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (chloromethyl) phenyl] ethanol, 2 -Amino-2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [3- (difluoromethoxy) phenyl] Ethanol, 2-amino-2- [4- (difluoromethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [3- (1,1 , 2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] ethanol, 2-a No-2- [3- (2-bromoethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (3-fluoropropoxy) ) Phenyl] ethanol, 2-amino-2- (3,4-tetramethylenephenyl) ethanol, 2-amino-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3,4 -Ethylenedioxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3,4-trimethylenedioxyphenyl) ethanol,
[0018]
2-amino-2- (3-fluoro-4-methylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-methyl-4-fluorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-methoxy-4-fluoro Phenyl) ethanol, 2-amino-2- (4-methoxy-3-fluorophenyl) ethanol, 2-amino-2- (3-bromo-4-methoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- [3-fluoro -4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [3- (trifluoromethyl) -4-fluorophenyl] ethanol, 2-amino-2- [3- (trifluoromethyl) -4 -Chlorophenyl] ethanol, 2-amino-2- [4-methoxy-3- (3-chloromethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4-me Xy-3- (3-chloropropoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [3-chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol, 2-amino-2- [3- (trifluoromethylthio) Phenyl] ethanol, 2-amino-2- [4- (trifluoromethylthio) phenyl] ethanol and the like.
[0019]
Optically active mandelic acid includes two types of optical isomers, (R) -D-(-)-mandelic acid and (S) -L-(+)-mandelic acid. May be used, and may be appropriately selected depending on the intended optically active 2-amino-2-phenylethanols.
[0020]
The amount of the optically active mandelic acid to be used is usually 0.1 to 1 molar times based on the 2-amino-2-phenylethanols (1).
[0021]
The reaction between 2-amino-2-phenylethanols (1) and optically active mandelic acid is performed in a solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and chlorobenzene; ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. A system solvent, for example, an ester solvent such as ethyl acetate, a nitrile solvent such as acetonitrile, a single solvent or a mixed solvent such as water, and the like. Among these solvents, ether solvents, alcohol solvents and mixed solvents of these with water are preferred.
[0022]
The amount of the solvent to be used is generally 0.5 to 100 times by weight, preferably 1 to 50 times by weight, relative to 2-amino-2-phenylethanols (1). The solvent may be previously added to 2-amino-2-phenylethanols (1) or optically active mandelic acid.
[0023]
In the reaction between 2-amino-2-phenylethanols (1) and optically active mandelic acid, usually, a solution of 2-amino-2-phenylethanols (1) dissolved in a solvent is mixed with an optically active mandelic acid. It is implemented by doing. The mixing order is not particularly limited, but usually, an optically active mandelic acid is added to a solvent solution of 2-amino-2-phenylethanols (1). The optically active mandelic acid may be added continuously or intermittently. The optically active mandelic acid may be used as it is or may be used as a solvent solution.
[0024]
The reaction temperature may be in the range of usually 0 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction mixture or lower.
[0025]
After completion of the reaction, the general formula (2)

(Where R ¹ And R ² Represents the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom. )
The optically active 2-amino-2-phenylethanols (hereinafter abbreviated as optically active 2-amino-2-phenylethanols (2)) represented by the formula (I) form diastereomeric salts with optically active mandelic acid. And separating one diastereomer salt of the diastereomer salts from the other diastereomer salt and treating the separated diastereomer salt with an alkali to obtain an optically active 2-amino-2-amine. Phenylethanol can be obtained.
[0026]
As a means for separating one diastereomer salt from the other diastereomer salt, in many cases, a part of one diastereomer salt is precipitated as crystals in the reaction mass. Processing method. The reaction mass in which a part of one diastereomer salt is precipitated as a crystal may be subjected to a filtration treatment as it is, but the reaction mass is cooled or concentrated to increase the amount of the diastereomer. Preferably, the salt is crystallized and removed. Depending on the conditions, the diastereomer salt may be completely dissolved in the reaction mass, and in this case, one of the diastereomer salts may be crystallized by cooling or concentrating the reaction mass. It can be taken out and taken out.
[0027]
The diastereomer salt of the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) and the optically active mandelic acid thus obtained is, for example, a diastereomer of the optically active 2-amino-2-phenylethanol and optically active mandelic acid Stereomeric salt, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (3-fluorophenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethanol and optically active mandel Diastereomeric salt with acid, optically active 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) ethanol diastereomer salt with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3-chlorophenyl) Diastereomeric salt of ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-chlorophenyl) Diastereomeric salts with ethanol and optically active mandelic acid, diastereomeric salts with optically active 2-amino-2- (3,4-dichlorophenyl) ethanol and optically active mandelic acid,
[0028]
Diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- (3-bromophenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3-chloro-4-fluorophenyl) ethanol and optically active mandel Diastereomeric salt with an acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (3-fluoro-4-chlorophenyl) ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3-bromo Diastereomeric salts of -4-fluorophenyl) ethanol and optically active mandelic acid, diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (4-bromophenyl) ethanol and optically active mandelic acid,
[0029]
Diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (3-methylphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, dia of optically active 2-amino-2- (4-methylphenyl) ethanol with optically active mandelic acid Stereomeric salt, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (3,4-dimethylphenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-ethylphenyl) ethanol and optically Diastereomeric salt with active mandelic acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (4-n-propylphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4- Diastereomeric salt of isopropylphenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-n-butylphenyl) Diastereomeric salts of ethanol and optically active mandelic acid, diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (4-isobutylphenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4 -Tert-butylphenyl) diastereomeric salt of ethanol and optically active mandelic acid,
[0030]
Diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (3-methoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, dia of optically active 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid Stereomeric salt, diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3-ethoxyphenyl) ethanol and optically Diastereomeric salt with active mandelic acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (4-ethoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-n- Diastereomeric salt of propoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-isopropoxy) Phenyl) diastereomer salt with ethanol and optically active mandelic acid,
[0031]
Diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- (4-n-butoxyphenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4-tert-butoxyphenyl) ethanol and optically active mandel Diastereomeric salt with acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (3-methyl-4-methoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (4- Diastereomeric salts of methyl-3-methoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid Of optically active 2-amino-2- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid Omar salt,
[0032]
Diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- [4- (methylthio) phenyl] ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- [4- (ethylthio) phenyl] ethanol and optically active mandel Diastereomeric salts with acids, diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- [4- Diastereomeric salts of (trifluoromethyl) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid, diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- [3- (difluoromethoxy) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid, Dias of optically active 2-amino-2- [4- (difluoromethoxy) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid Rheomer salt, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- [3- (1,1,1 2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] diastereomer salt of ethanol and optically active mandelic acid,
[0033]
Diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- [3- (2-bromoethoxy) phenyl Diastereomer salt of ethanol and optically active mandelic acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2- Diastereomeric salt of amino-2- [4- (3-fluoropropoxy) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3,4-tetramethylenephenyl) ethanol and optically active mandel Diastereomeric salt with acid, optically active 2-amino-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol and optically active Diastereomeric salts with acids, diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (3,4-ethylenedioxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3, Diastereomeric salts of 4-trimethylenedioxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid,
[0034]
Diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- (3-fluoro-4-methylphenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- (3-methyl-4-fluorophenyl) ethanol Salt of optically active mandelic acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- (3-methoxy-4-fluorophenyl) ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2 Diastereomeric salts of-(4-methoxy-3-fluorophenyl) ethanol with optically active mandelic acid, and diastereomeric salts of optically active 2-amino-2- (3-bromo-4-methoxyphenyl) ethanol with optically active mandelic acid Diastereomeric salt, optically active 2-amino-2- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol and optical Diastereomeric salt with neutral mandelic acid, diastereomer salt of optically active 2-amino-2- [3- (trifluoromethyl) -4-fluorophenyl] ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino Diastereomeric salts of -2- [3- (trifluoromethyl) -4-chlorophenyl] ethanol with optically active mandelic acid,
[0035]
Diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- [4-methoxy-3- (3-chloromethoxy) phenyl] ethanol with optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- [4-methoxy-3 Diastereomeric salt of-(3-chloropropoxy) phenyl] ethanol and optically active mandelic acid, optically active 2-amino-2- [3-chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol and optically active mandelic acid A diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- [3- (trifluoromethylthio) phenyl] ethanol with an optically active mandelic acid; an optically active 2-amino-2- [4- ( Trifluoromethylthio) phenyl] ethanol and an optically active mandelic acid.
[0036]
The separated diastereomeric salt of the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) and the optically active mandelic acid may be subjected to an alkali treatment depending on the purpose, or either of them may be used. Only the diastereomer salt may be treated with an alkali. Moreover, after performing a purification treatment as needed, an alkali treatment may be performed. When one diastereomer salt is precipitated as a crystal and separated from the other diastereomer salt, it is preferable to subject the crystal to a recrystallization treatment and then to an alkali treatment from the viewpoint of further improving the optical purity. . When one diastereomer salt is crystallized and separated from the other diastereomer salt by filtration, the other diastereomer salt is contained in the filtrate. Alkali treatment may be performed, or alkali treatment may be performed after taking out the other diastereomer salt by, for example, concentration treatment.
[0037]
The alkali treatment is usually performed by mixing a diastereomer salt and an alkali, and the mixing temperature is usually in a range of 0 to 100 ° C. Examples of the alkali used include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, and an aqueous solution is usually used. When an aqueous alkali solution is used, the alkali concentration is usually in the range of 1 to 50% by weight, preferably 3 to 20% by weight. The amount of the alkali to be used is usually about 1 to 5 moles per 1 mole of the diastereomer salt.
[0038]
When the diastereomer salt is alkali-treated, the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) are usually separated from the alkali-treated mass as an oil layer or separated as a solid, which is separated and taken out as it is. Alternatively, an organic solvent insoluble in water may be added to the alkali-treated mass for extraction, and the organic solvent is distilled off from the obtained organic layer to obtain optically active 2-amino-2-phenylethanol. Class (2) may be taken out. Examples of the organic solvent insoluble in water include ether solvents such as diethyl ether and tert-butyl methyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene; and dichloromethane. And a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform, and the like, and the amount thereof is usually in the range of 0.5 to 50 times by weight based on the diastereomer salt used. Such a water-insoluble organic solvent may be added beforehand when the diastereomer salt is alkali-treated, without any problem.
[0039]
In addition, the diastereomer salt may be previously treated with an acid and then treated with an alkali to obtain the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2). If the diastereomer salt is treated with an acid in advance, the optically active mandelic acid is released. Therefore, it is preferable to carry out an alkali treatment after separating the liberated optically active mandelic acid.
[0040]
The acid treatment is usually performed by mixing an aqueous solution of a diastereomer salt and an acid, and the mixing temperature is usually 0 to 100 ° C.
[0041]
Examples of the acid used include aqueous solutions of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and the concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight. The amount of the acid to be used is generally 1 to 5 mol times, preferably 1 to 2 mol times, relative to the diastereomer salt.
[0042]
As a method for separating the liberated optically active mandelic acid, for example, a method in which an organic solvent insoluble in water is added to a mass obtained by previously treating a diastereomer salt with an acid, and an extraction treatment is performed. Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is usually 0.5 to 20 times by weight based on the diastereomer salt used. Such a water-insoluble organic solvent may be added beforehand when the diastereomer salt is subjected to the acid treatment without any problem.
[0043]
In addition, when some or all of the crystals of the released optically active mandelic acid are precipitated in the acid-treated mass, the crystals are filtered as they are, or after further cooling as necessary, The liberated optically active mandelic acid can also be separated.
[0044]
In the alkali treatment performed after the acid treatment, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide is usually used, and its concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight. . Such an alkali is usually used in such an amount that the pH value of the treated mass becomes 10 or more. The processing temperature is usually 0 to 100 ° C.
[0045]
When the diastereomer salt is previously treated with an acid and then treated with an alkali, the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) are usually separated from the alkali-treated mass as an oil layer or separated as a solid. The oil layer or the solid may be separated and taken out as it is. Further, an organic solvent insoluble in water is added to the alkali-treated mass for extraction, and the organic solvent is distilled off from the obtained organic layer to take out the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2). Good. Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is usually in the range of 0.5 to 70 times by weight based on the diastereomer salt used in the treatment. Such a water-insoluble organic solvent can be added without any problem at the time of alkali treatment.
[0046]
In this way, the diastereomer salt is treated with an alkali or after an acid treatment in advance, and then treated with an alkali, whereby the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) can be taken out.
[0047]
The used optically active mandelic acid can be easily recovered by, for example, the following operation. The recovered optically active mandelic acid can be obtained by reacting 2-amino-2-phenylethanols (1) with optically active mandelic acid. Can be reused.
[0048]
When the diastereomer salt is alkali-treated without acid treatment in advance, the treated mass after taking out the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) is treated with an acid to obtain an optically active mandel. The acid can be recovered.
[0049]
For the acid treatment of the treated mass after removing the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2), an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is usually used. It is 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight. Such an acid is used in such an amount that the pH of the treated mass is usually 2.5 or less, preferably 2 or less.
[0050]
When the treated mass after removing the optically active 2-amino-2-phenylethanols (2) is treated with an acid, usually a part or all of the optically active mandelic acid is crystallized in the acid-treated mass, and the acid By filtering the treated mass as it is or after further cooling if necessary, the optically active mandelic acid can be recovered. Further, an organic solvent insoluble in water may be added to the acid-treated mass and subjected to extraction treatment, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to recover the optically active mandelic acid. Examples of the water-insoluble organic solvent include the same ones as described above, and the water-insoluble organic solvent may be added in advance during the acid treatment. When a solvent used for the reaction between 2-amino-2-phenylethanols (1) and optically active mandelic acid is used as an organic solvent insoluble in water, it contains optically active mandelic acid obtained by extraction treatment. The organic layer can be reused as it is for the reaction between the 2-amino-2-phenylethanols (1) and the optically active mandelic acid.
[0051]
When the diastereomer salt is pre-acid-treated and then alkali-treated, part or all of the optically active mandelic acid is crystallized in the acid-treated mass usually obtained by acid treatment. The optically active mandelic acid can be recovered by filtering as it is or after further cooling if necessary. Further, an organic solvent insoluble in water may be added to the acid-treated mass and subjected to extraction treatment, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to recover the optically active mandelic acid. Examples of the water-insoluble organic solvent include the same ones as described above, and the water-insoluble organic solvent may be added in advance during the acid treatment. When a solvent used for the reaction between 2-amino-2-phenylethanols (1) and optically active mandelic acid is used as an organic solvent insoluble in water, it contains optically active mandelic acid obtained by extraction treatment. The organic layer can be reused as it is for the reaction between the 2-amino-2-phenylethanols (1) and the optically active mandelic acid.
[0052]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. The optical purity of the obtained optically active 2-amino-2-phenylethanols was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column.
[0053]
Example 1
15.5 g of 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) ethanol (racemate) was dissolved in 70 mL of isopropanol, and the internal temperature was raised to 60 to 70 ° C. To this was added a solution of 6.4 g of (R) -D-(-)-mandelic acid dissolved in 50 mL of isopropanol. Thereafter, the mixture was allowed to stand at room temperature overnight, and the diastereomer salt of the precipitated optically active 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) ethanol and (R) -D-(-)-mandelic acid was collected by filtration. And washed with 10 mL of isopropanol cooled with ice water. 140 mL of isopropanol was added to the obtained diastereomer salt, and the mixture was heated to reflux to dissolve the diastereomer salt. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated diastereomer salt was collected by filtration and washed with 10 mL of isopropanol cooled with ice water to obtain 9.8 g of a diastereomer salt as colorless needles.
[0054]
148-149 ° C
Elemental analysis: C: 63.3%, H: 6.6%, N: 4.4% (theoretical C: 63.9%, H: 6.6%, N: 4.2%)
[0055]
To 9.6 g of the diastereomer salt of the colorless needles obtained above, 42 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, 8 mL of water and 300 mL of chloroform were added, and the mixture was extracted at room temperature to separate a chloroform layer and an aqueous layer. . After the chloroform layer was washed with water, chloroform was distilled off to obtain 4.6 g of (R) -2-amino-2- (4-methoxyphenyl) ethanol. Yield: 30%, optical purity: R-form ratio = 99.88%.
[0056]
Example 2
13.9 g of 2-amino-2- (4-isopropylphenyl) ethanol (racemate) was dissolved in 70 mL of isopropanol, and the internal temperature was raised to 55 to 60 ° C. To this was added a solution of 5.3 g of (R) -D-(-)-mandelic acid dissolved in 45 mL of isopropanol. Then, it was left still at room temperature overnight, and further cooled in an ice water bath. The precipitated diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- (4-isopropylphenyl) ethanol and (R) -D-(-)-mandelic acid was collected by filtration and washed with 20 mL of isopropanol cooled with ice water. . To the obtained diastereomer salt, 90 mL of isopropanol and 10 mL of water were added, and the internal temperature was raised to 70 to 75 ° C to dissolve the diastereomer salt. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated diastereomer salt was collected by filtration and washed with 10 mL of isopropanol cooled with ice water to obtain 8.7 g of a colorless needle-like diastereomer salt.
[0057]
187-188 ° C
Elemental analysis: C: 68.5%, H: 7.6%, N: 4.1% (theoretical C: 68.9%, H: 7.6%, N: 4.2%)
[0058]
To 8.2 g of the diastereomer salt of the colorless needles obtained above, 30 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, 20 mL of water and 100 mL of chloroform were added, and the mixture was extracted at room temperature to separate a chloroform layer and an aqueous layer. . After washing the chloroform layer with water, chloroform was distilled off to obtain 4.3 g of (R) -2-amino-2- (4-isopropylphenyl) ethanol. Yield: 33%, optical purity: R-form ratio = 99.99%.
[0059]
[Α] _D (C0.5, MeOH) -18.8 °
Melting point: 117-118 ° C
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) Spectrum
δ (ppm); 1.23 to 1.25 (6H, d), 2.82 to 2.96 (1H, m), 3.51 to 3.57 (1H, dd), 3.70 to 3. 75 (1H, dd), 3.99 to 4.03 (1H, dd), 7.19 to 7.26 (4H, m)
Elemental analysis: C: 73.2%, H: 9.6%, N: 7.7% (theoretical C: 73.7%, H: 9.6%, N: 7.8%)
[0060]
Example 3
4.3 g of 2-amino-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol (racemate) was dissolved in 43 mL of tert-butyl methyl ether, and the internal temperature was raised to 40 to 50 ° C. To this was added a solution of 1.4 g of (S) -L-(+)-mandelic acid dissolved in 20 mL of tert-butyl methyl ether. Then, after standing at room temperature overnight, the diastereomer of optically active 2-amino-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol and (S) -L-(+)-mandelic acid was precipitated. The salt was collected by filtration and washed with 10 mL of tert-butyl methyl ether. 18 mL of an isopropanol / water mixture (isopropanol / water volume ratio = 85/15) was added to the obtained diastereomer salt, and the mixture was heated at a bath temperature of 85 ° C to dissolve the diastereomer salt. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated diastereomer salt was collected by filtration and washed with 5 mL of isopropanol cooled with ice water to obtain 2.8 g of a colorless flaky diastereomer salt.
[0061]
187-189 ° C
Elemental analysis: C: 57.2%, H: 5.1%, N: 3.9% (theoretical C: 57.1%, H: 5.1%, N: 3.9%)
[0062]
To 2.7 g of the colorless flaky diastereomer salt obtained above, 10 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, 20 mL of water and 50 mL of chloroform were added, and the mixture was extracted at room temperature to separate a chloroform layer and an aqueous layer. . After washing the chloroform layer with water, chloroform was distilled off to obtain 1.3 g of (S) -2-amino-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol. Yield: 31%, optical purity: R-form ratio = 99.99%.
[0063]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to obtain optically active 2-amino-2-phenylethanol with good yield and optical purity by optically resolving 2-amino-2-phenylethanol with optically active mandelic acid. The optically active mandelic acid used as the optical resolving agent can be easily recovered and reused, which is industrially advantageous.

Claims (8)

General formula (1)

(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or a trifluoromethylthio group. And R ¹ and R ² may combine to form an alkylene group or an alkylenedioxy group.)
Is reacted with an optically active mandelic acid in a solvent to give a general formula (2)

(In the formula, R ¹ and R ² represent the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom.)
To form a diastereomeric salt of an optically active 2-amino-2-phenylethanol compound and an optically active mandelic acid, and convert one of the diastereomer salts to the other diastereomer A method for producing optically active 2-amino-2-phenylethanols, which comprises subjecting the separated diastereomer salt to alkali treatment after separation from the salt. One of the diastereomeric salts of the optically active 2-amino-2-phenylethanols represented by the general formula (2) and the optically active mandelic acid is crystallized, and the other diastereomer salt is crystallized. The method for producing optically active 2-amino-2-phenylethanols according to claim 1, which is separated from the compound. A diastereomer salt of one of the optically active 2-amino-2-phenylethanols represented by the general formula (2) and the optically active mandelic acid, which has been separated by crystallization, is subjected to recrystallization treatment and then alkali treatment. Item 3. The method for producing optically active 2-amino-2-phenylethanols according to Item 2. The optical activity according to claim 1, wherein the separated diastereomeric salt of the optically active 2-amino-2-phenylethanol represented by the general formula (2) and the optically active mandelic acid is subjected to an acid treatment in advance and then to an alkali treatment. A method for producing 2-amino-2-phenylethanols. 2. The optically active 2-amino according to claim 1, wherein the amount of the optically active mandelic acid used is 0.1 to 1 times the molar amount of the 2-amino-2-phenylethanols represented by the general formula (1). -2- A method for producing phenylethanols. The optically active 2-amino-2-phenylethanol according to claim 1, wherein the solvent is an aromatic hydrocarbon solvent, an ether solvent, an alcohol solvent, an ester solvent, a nitrile solvent, water or a mixed solvent thereof. Manufacturing methods. General formula (2)

(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or a trifluoromethylthio group. , R ¹ and R ² may combine to form an alkylene group or an alkylenedioxy group. * Represents an asymmetric carbon atom.)
And a diastereomeric salt of an optically active 2-amino-2-phenylethanol and an optically active mandelic acid. General formula (1)

(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or a trifluoromethylthio group. And R ¹ and R ² may combine to form an alkylene group or an alkylenedioxy group.)
Wherein 2-amino-2-phenylethanols represented by the formula and optically active mandelic acid are reacted in a solvent.

(In the formula, R ¹ and R ² represent the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom.)
The method for producing a diastereomer salt of an optically active 2-amino-2-phenylethanol and an optically active mandelic acid represented by the formula: