JP2004053353A - Probe carrier, its manufacturing method, and system - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To print a plurality of lines in a probe array at the same time to enhance production efficiency. <P>SOLUTION: A probe solution is delivered from a nozzle onto a carrier by an ink jet system while scanning a liquid delivery head having a nozzle array (holes with a large pitch) along a main scanning direction, so as to prepare a probe carrier having a probe array (holes with a small pitch) wherein a plurality of kinds of probes coupled specifically with a target substance is arranged arrayedly on the carrier. A nozzle pitch interval b is made integer times (6 times) of a probe pitch interval a along a sub-scanning direction orthogonal to the main scanning direction, and the plurality of lines along the sub-scanning direction is printed at the same time. When the eleventh line of the nozzle is set to the first line of the probe, the seventh line of the probe is printed in the twelfth line of the nozzle at the same time. Resultingly, the scanning along the main scanning direction is reduced by half. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インクジェット方式を用いて、プローブ担体を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
遺伝子DNAの塩基配列の解析、または、同時に多項目に関する、高信頼性の遺伝子診断などを行う際、目的とする塩基配列を有するDNAを複数種のプローブを用いて選別することが必要となる。この選別作業に利用されるプローブ複数種を提供する手段として、DNAマイクロチップが注目を浴びている。また、薬剤等のハイスループット・スクリーニングやコンビナトリアル・ケミストリーにおいても、対象となるタンパク質や、薬物の溶液を多数(例えば、96,384、1536種)並べ、秩序立ったスクリーニングを行うことが必要となる。その目的で多数種の薬剤を配列するための手法、その状態での自動化されたスクリーニング技術、専用の装置、一連のスクリーニング操作を制御し、また、結果を統計的に処理するためのソフトウェア等も開発されてきている。
【0003】
これら並列的なスクリーニング作業は、基本的に、評価すべき物質に対して、選別する手段となる既知のプローブを多数並べて構成される、いわゆるプローブアレイを利用することで、同じ条件の下、プローブに対する作用、反応などの有無を検出するものである。一般的に、どのようなプローブに対する、作用、反応を利用するかは予め決定されており、したがって、ひとつのプローブアレイに搭載されるプローブ種は、例えば、塩基配列の異なる一群のDNAプローブなど、大きく区分すると一種類の物質である。すなわち、一群のプローブに利用される物質は、例えば、DNA、タンパク質、合成された化学物質(薬)などである。多くの場合、一群をなすプローブ複数種からなるプローブアレイを用いることが多いが、スクリーニング作業の性質によっては、プローブとして、同一の塩基配列を有するDNA、同一のアミノ酸配列を有するタンパク質、同一の化学物質を多数並べ、アレイ状とした形態を利用することもあり得る。これらは主として薬剤スクリーニング等に用いられる。
【0004】
一群をなすプローブ複数種からなるプローブアレイでは、具体的には、異なる塩基配列を有する一群のDNA、異なるアミノ酸配列を有する一群のタンパク質、あるいは、異なる化学物質の一群について、その一群を構成する複数種を、所定の配列順序に従って、アレイ状に担体上などに配置する形態をとることが多い。なかでも、DNAプローブアレイは、遺伝子DNAの塩基配列の解析や、同時に多項目について信頼性の高い遺伝子診断を行う際などに用いられる。
【0005】
この一群をなすプローブ複数種からなるプローブアレイにおける課題のひとつは、できるだけ多種類のプローブ、例えば、多種類の塩基配列を有するDNAプローブを一つの担体上に載せることである。換言するならば、いかに高密度にプローブをアレイ状に並べることができるかである。
【0006】
担体上にアレイ状にプローブ複数種を固定する一つの方法として、米国特許USP5,424,186号公報で開示されている、光分解性の保護基とフォトリソグラフィーを用いた担体上でのDNAの逐次伸長反応により、互いに異なる塩基配列を有するDNAプローブをアレイ状に製造する手法を挙げることができる。この手法を利用すると、例えば、1cm当たり10000種類以上の配列が異なるDNAを搭載したDNAプローブアレイの調製も可能である。なお、この手法では、遂次伸長反応によりDNAを合成する際、4種の塩基(A、T、C、G)ごとに、それぞれ専用のフォトマスクを用いてフォトリソグラフィー工程を行い、アレイの所定箇所にいずれかの塩基を選択的に伸長させることで、所望の塩基配列を有する複数種のDNAを所定の配列で担体上に合成する。したがって、DNAの鎖長が長くなると、調製に要するコストは高くなり、また、長時間を要する。加えて、各伸長段階における、ヌクレオチド合成の効率は100%ではないため、設計した塩基配列に欠損を生じたDNAの比率も小さくない。さらに、合成の際、光分解性の保護基を用いる場合、通常の酸分解性の保護基を用いる場合と比べて合成効率が落ちるため、最終的に得られるアレイにおいて、設計した塩基配列通りのDNAの占める割合が小さくなるという問題もある。
【0007】
また、担体上で直接合成した生成物をそのまま使用するものであるため、設計した塩基配列通りのDNAから欠損のある塩基配列を有するDNAを精製分別により取り除くことはもちろん不可能である。その他に、最終的に得られるアレイにおいて、担体上に合成されているDNAの塩基配列を確認することができないという間題を秘めている。これは仮に、工程上のミスなどにより、ある伸長段階で所定の塩基の伸長がほとんどなされてなく、全くの不良品であった場合、この不良品のプローブアレイを用いたスクリーニングは、誤った結果を与えるが、それを未然に防止するすべが全くないことを意味している。この塩基配列を確認することができないということが、この手法における最大かつ本質的な問題である。
【0008】
前記の手法とは別な方法として、プローブ用のDNAを予め合成、精製し、場合によってはその塩基長を確認した上で、各DNAをマイクロディスペンサーのようなデバイス担体上に付与し、プローブアレイを調整する方法も提案されている。PCT公開公報WO95/35505号にはキャピラリーを用いて、DNAをメンブラン上へ付与する手法が開示されている。この手法を適用すると、原理的には1cm当たり1000個程度のDNAアレイの調整が可能である。基本的には、各プローブに一本のキャピラリー状ディスペンス・デバイスでプローブ溶液を担体上の所定の位置へ付与し、その作業を繰り返すことで、プローブアレイを調整する方法である。プローブごとに専用のキャピラリーを用意すれば問題は無いが、仮に、少数のキャピラリーを用いて、同じ作業を行おうとすれば、相互汚染を防止するため、プローブ種を入れ替える際、キャピラリーを十分に洗浄する必要がある。したがって、多種類のプローブを高密度に配列するアレイの調整に適している手法とはいえない。加えて、プローブ溶液の担体への付与は、キャピラリー先端を担体にタッピングして行うため、再現性・信頼性も完全とはいえない。
【0009】
その他の手法として、担体上においてDNAの固相合成を行う際、伸長段階ごとに、インクジェット法により合成に必要な物質の溶液を担体上に付与する手法も提案されている。例えば欧州特許公告公報EP0,703,825B1号には、DNAの固相合成において利用される、ヌクレオチドモノマー、ならびに、アクティペーターをそれぞれ別のビエゾ・ジェット・ノズルより付与することにより、それぞれ所定の塩基配列を有するDNA複数種を固相合成する方法が開示されている。このインクジェット法による付与(塗布)は、上記キヤピラリーを用いた溶液の付与(塗布)に比べ、付与量の再現性など信頼性も高く、また、ノズルの構造も微細化が可能なものであり、プローブアレイの高密度化には適した特徴を有している。しかしながら、この手法も、基本的には、担体上でのDNAの遂次伸長反応を応用するものなので、先に述べた米国特許USP5,424,186号公報に開示された手法における最大の課題である、担体上に合成されているDNAの塩基配列を確認することができないなどの問題点は依然として残っている。伸長段階ごとに、専用のマスクを用いるフォトリソグラフィーの工程を行うという煩雑さは解消されるものの、プローブアレイに不可欠な要件である、各ポイントに所定のプローブが固定されているという点に、若干の問題を含むものである。なお、前記EP0,703,825B1号公報には、単独に形成されたピエゾ・ジェット・ノズルを複数使用する方法しか記載されておらず、この少数のノズルを用いる際には、前述のキヤピラリーを用いる手法と同様に、高密度のプローブアレイの調整には必ずしも適しているとはいえない。
【0010】
また、特開平11−187900号公報には、プローブを含む液体をサーマルインクジェットヘッドにより液滴として固相に付与させて、プローブを含むスポットを固相上に形成する方法が開示されているが、使用されているインクジェットヘッドが、一般のプリンタ用のヘッドであるため、プローブアレイを調整するにあたり最適な構成とは言いがたい。以下にこの点に関して詳しく説明する。
【0011】
従来のインクジェットヘッドは、文字や画像の印刷のために開発された手法である。したがって、使われる溶液はモノクロ(一般的には黒)印刷の場合には一色(黒)のインク、カラー印刷の場合には、一般的に、色の三原色、すなわち、イエロー(Y)、シアン(C)、マゼンタ(M)の3色のインクとなる。カラー印刷の場合には必要により、黒、または、Y、M、Cの濃淡インクを使用する場合があるが、多くても10種類以上のインクを使用することはない。
【0012】
また、紙面への印刷には多量のインクを用いるため、従来のインクジェット・プリンティング用のヘッドには、十分な容量を有するインクを充填するためのタンク(リザーバ)と、インクをノズルヘ導く流路と、インクを吐出するためのノズルが具備されている。
【0013】
これに対し、プローブアレイ調製用のインクジェットヘッドは、これまで説明したように、できるだけ多くの種類の液体を吐出させることが望まれる。プローブ担体上に保持されるプローブアレイの製造では複数のノズルを有するヘッドを通常用いるが、これらの複数のノズルと同数、かつ、一対一に対応したプローブ溶液のリザーバを有するヘッドが望ましい。
【0014】
さらに、プローブ担体の製造に用いられるインクジェット方式による液体吐出ヘッドノズルにおいては、1つのノズルから1種類のプローブを含むプローブ溶液が吐出される必要があるので、少なくともプローブピッチに対応したノズルピッチにする必要がある。したがって、高密度プローブアレイを製造するためには、計測可能なプローブ量およびプローブピッチにおいて、液体吐出ヘッドのノズルピッチ間隔をできるだけ狭小化することにより、高密度で多種類のプローブを配置することが可能となる。その結果、診断等の検出効率を向上させることができ、また、液体の量を多く用意しないためにも望ましい。
【0015】
また、プローブ担体上に保持されるプローブアレイは、所定の位置に所望の量が固定されていることが望ましい。診断時等のエラーを防止するためにも、プローブ担体上の所定の場所には必要なプローブのみが固定されていることが望ましい。
【0016】
したがって、プローブ担体の製造においては、計測可能なプローブ量およびプローブピッチ内において、液体吐出ヘッドのノズルピッチ間隔をできるだけ狭くして高密度化し、かつ、安定的に吐出して高信頼性のプローブ担体を製造することが望まれる。
【0017】
【発明が解決しようとする課題】
これまでインクジェット方式を用いてプローブ担体を製造する場合、基本的には、一定の間隔(ピッチ)で複数個のノズルを有するマルチ液体吐出ヘッドを用いて、プローブピッチに合うノズルを使用して主走査方向に走査してプローブを担体へ付与し、次に副走査方向に液体吐出ヘッドまたは担体を移動させて、続いて主走査方向の吐出を繰り返すことによりプローブアレイを製造している。その際に用いられる液体吐出ヘッドは、走査方向と直交方向に複数の吐出ノズルを有する液体吐出ヘッドをこの担体に対して走査しながらインクジェット方式プローブ溶液を吐出することにより製造していた。
【0018】
このような従来のプローブ担体の製造方法においては、プローブアレイの高密度化のため、上記のように液体吐出ヘッドブロックのノズルピッチ間隔を単に狭くしていった場合、吐出の際にノズル近傍に付着するプローブ溶液による弊害が起こりやすく、またこの付着した液滴を除去することがより因難になる。このようなプローブ溶液の付着は、吐出の際に発生する霧状のプローブ溶液(サテライトと呼ばれる場合もある)が付着すること等により不可避的に起こる。この付着したプローブ溶液がノズル吐出口縁にまで及ぶと新たに吐出されるプローブ溶液の吐出方向に影響を及ぼし、担体上の所望の吐出位置にばらつきが生じたり、異なるプローブ吐出位置へ着弾して異なるプローブが混在したりする場合もあり、また、上記ノズル近傍に付着したプローブ溶液が徐々に成長し、振動などがきっかけとなって近傍の異なるプローブ溶液と混液するおそれもある。したがって、従来法において、液体吐出ヘッドブロックのノズルピッチ間隔を狭くすることによるプローブアレイの高密度化には限界がある。また、これらをプローブ溶液の混液を解消する手段として、ワイパーで吐出面に吸着したプローブ形成用溶液を取り除くという手段を用いた場合でも、前記溶液が過度に吸収され、拡散し、交じり合う場合も多く、特に異なるプローブ形成用溶液同士の混液という間題は解消されていない。
【0019】
一方、プローブアレイを製造する場合に、プローブアレイの一行ずつ印字していては、印字が終了するのにかなりの時間が必要になり、生産効率を落とし、コスト面で不利となる。そのために、低コストで、かつ、高密度・高信頼性のプローブ担体の生産性は確保しづらいといった課題がある。
【0020】
本発明の目的は、ある程度、ノズルのピッチ間隔を空けながらも、プローブアレイの複数行を同時に印字することにより、生産効率を向上させ、しかも、安定な吐出を可能とし、プローブアレイが高密度化された低コスト・高信頼性の高密度化プローブ担体の製造方法,および、その製造方法に用いられるプローブ担体の製造装置、および、そのプローブ担体を提供することにある。
【0021】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明は、ノズルアレイを有する液体吐出ヘッドが担体上を主走査方向に走査しながら、ノズルからプローブ溶液を担体上へインクジェット方式により吐出することによって、標的物質と特異的に結合可能な複数種のプローブが担体上にアレイ状に配置されたプローブアレイを有するプローブ担体を製造する。主走査方向と直交する副走査方向のプローブのピッチ間隔をa、ノズルのピッチ間隔をbとすると、bをaの整数倍とし、副走査方向のプローブの複数の行を同時に印字する。
【0022】
また、プローブアレイが複数、副走査方向に周期的に並べられたプローブ担体を製造する場合、副走査方向のプローブのピッチ間隔をa、ノズルのピッチ間隔をb、プローブアレイのピッチ間隔をcとすると、bをaの整数倍とし、かつ、cをaの整数倍とし、複数のプローブアレイにわたって、前記副走査方向のプローブの複数の行を同時に印字する。
【0023】
【発明の実施の形態】
次に、本発明の実施の形態について、図面を参照して詳細に説明する。
【0024】
図1を参照すると、本発明の一実施形態のプローブ製造装置は、インクジェットヘッド100と、シャフト101と、ステージ103からなる。
【0025】
インクジェットヘッド100はシャフト101に支持されている。本実施形態で使用するインクジェット方式としては、エネルギー発生素子として電気熱変換体を用いたバブルジェット方式、または、圧電素子を用いたピエゾジェット方式などが使用可能である。
【0026】
プローブアレイが形成される複数の担体102は、ステージ103の上に固定されている。本実施形態では、担体102としてガラス基板を想定している。ガラス基板は、複数ガラス基板を配置し、ガラス基板1つに対し担体を1つ対応させる方式、または、1つのガラス基板に複数の担体を対応させる方式でも可能である。
【0027】
インクジェットヘッド100はシャフト101のガイドによって、図1の主走査方向に移動する。一方ステージ103は、副走査方向に移動する。これらの動作によって、インクジェットヘッド100は、担体102に対して相対的に2次元移動が可能となっている。
【0028】
図2を参照すると、図1に示した担体102を拡大したものが示されている。プローブ201が2次元に配置され、12×12のマトリックスに構成される。プローブ201は、用途により、種類やマトリックス配列が変更される。
【0029】
図3を参照すると、インクジェットヘッド100を下から見た図が示されている。インクジェットヘッド100には、インクを吐出するための吐出ノズル301が、12×12のマトリックス上に構成されている。インク吐出ノズル301には、担体に固定されるプローブ入りインクが入っており、インク吐出ノズルごとに異なるプローブ入りインクが入っている。
【0030】
図4を参照すると、担体102にプローブを印字していく様子を示した図が示されている。プローブピッチをa=400μmと設定し、インクジェットヘッドの吐出ノズルピッチをプローブピッチの6倍であるb=2400μmと設定する。
【0031】
印字は、副走査方向の行をまず設定する。まず、プローブの1行目の位置に、インクジェットヘッドの11行目の吐出ノズルで印字するようにステージを移動させる。このステージ移動により、同時に、プローブの7行目の位置に、インクジェットヘッド12行目の吐出ノズルで印字できる。その後、主走査方向にインクジェットヘッドを移動させ、吐出タイミングを制御しながら、あらかじめ決められた位置にプローブを印字する。次に、プローブの2行目の位置に、インクジェットヘッドの9行目の吐出ノズルで印字するようにステージを移動させる。このステージ移動により、同時に、プローブの8行目の位置に、インクジェットヘッド10行目の吐出ノズルで印字できる。その後、主走査方向にインクジェットヘッドを移動させ、吐出タイミングを制御しながら、あらかじめ決められた位置にプローブを印字する。
【0032】
以下、表1に示された順序で同様な操作を行う。
【0033】
【表1】

Figure 2004053353
【0034】
以上、担体のプローブピッチをa=400μmに設定し、インクジェットの吐出ノズルピッチをb=2400μmに設定することにより、主走査方向の走査回数を12回から6回と半分にすることができた。
【0035】
図5を参照すると、図2に示したプローブアレイをステージ上の副走査方向に複数個、周期的に並べたものが示されている。プローブアレイを3個並べているが、この個数はガラス基板の大きさと1つのプローブアレイの大きさから最適な数を設定する。各プローブアレイは、同一なプローブ配列を有する。プローブアレイは、上のものをプローブアレイI、次のプローブアレイをプローブアレイII、一番下のものをプローブアレイIIIとした。また、プローブアレイのピッチcはプローブピッチaの2倍に設定した。プローブピッチはa=400μm、ノズルピッチはプローブピッチaの6倍であるb=2400μm、プローブアレイのピッチはc=800μmである。
【0036】
まず、表1と同じ手順で、プローブアレイIをすべて印字する。すると、表2に示された、プローブアレイII、プローブアレイIIIの行も同時に印字可能となる。
【0037】
【表2】
Figure 2004053353
【0038】
残った行は、プローブアレイIIの6行目と12行目、プローブアレイIIIの5行目と6行目と11行目と12行目のみである。次に、表3の手順でプローブアレイIIの残りを1回で印字する。
【0039】
【表3】
Figure 2004053353
【0040】
最後にプローブアレイIIIの6行目と12行目だけが残る。これは、表4のように、一度で印字する。
【0041】
【表4】
Figure 2004053353
【0042】
以上、プローブピッチをa=400μmに設定し、ノズルピッチをb=2400μmに設定し、プローブアレイのピッチをc=800μmに設定したことにより、主走査方向の走査回数を36回から8回へと大幅に減らすことができた。
【0043】
図6を参照すると、図5の担体から、プローブアレイのピッチcをプローブピッチaの11倍(すなわち、4400μm)に設定したものが示されている。このような配置にしたことにより、プローブ印字後に、ガラスを切断することが容易になる。
【0044】
まず、下の表5の順序で、プローブアレイIIIのすべての印字を行う。すると、表2に示された、プローブアレイII、プローブアレイIの行も同時に印字可能となる。
【0045】
【表5】
Figure 2004053353
【0046】
残った行は、プローブアレイIIの5、6、11、12行目、プローブアレイIの3、4、5、6、9、10、11、12行目である。次に、表6の手順でプローブアレイIIを印字する。
【0047】
【表6】
Figure 2004053353
【0048】
最後に、プローブIの5、6、11、12行目だけが残る。これは表7のように、2回で印字することができる。
【0049】
【表7】
Figure 2004053353
【0050】
以上、プローブ印字後にガラスを切断することを念頭においた、プローブアレイのピッチが広い担体において、プローブピッチをa=400μmに設定し、ノズルピッチをb=2400μmに設定し、プローブアレイのピッチをc=4400μmに設定したことにより、主走査方向の走査回数を36回から10回へと大幅に減らすことができた。
【0051】
本実施形態では、インクジェットヘッド100を主走査方向に移動させ、ステージ103、すなわち、担体を副走査方向に移動させるが、この逆でもよいし、どちらか一方を双方向に移動させてもよい。
【0052】
さらに、複数のインクジェットヘッドを有するユニットを用いてもよい。
【0053】
さらに、吐出ノズルから吐出されるプローブ溶液の量が0.1ピコリットルから100ピコリットルであり、吐出ノズルから塗布されるプローブ溶液の各々の占める面積が0.01μm〜40000μmであることが好ましい。
【0054】
さらに、プローブがDNA、RNA、cDNA(コンプリメンタリーDNA)、PNA、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、その他の核酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、酵素に対する基質、抗体、抗体に対するエピトープ、抗原、ホルモン、ホルモンレセプター、リガンド、リガンドレセプター、オリゴ糖、ポリ糖、または、これらの組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。
【0055】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、プローブアレイの複数行を同時に印字することにより、製造効率を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】プローブ担体製造装置の構成を示した図である。
【図2】プローブ担体の一例の概略図である。
【図3】インクジェットヘッドのノズル構成を示す概略図である。
【図4】図2のプローブ担体に印字を行う手順を示した図である。
【図5】同一のプローブアレイを担体に複数個並べた一例の概略図である。
【図6】同一のプローブアレイを担体に複数個並べた他の例の概略図である。
【符号の説明】
100 インクジェットヘッド
101 シャフト
102 担体
103 ステージ
201 プローブ
301 吐出ノズル[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for manufacturing a probe carrier using an inkjet method.
[0002]
[Prior art]
When analyzing the base sequence of a gene DNA or performing highly reliable genetic diagnosis on multiple items at the same time, it is necessary to select a DNA having a target base sequence using a plurality of types of probes. As a means for providing a plurality of types of probes used for this sorting operation, a DNA microchip has been receiving attention. Also, in high-throughput screening of drugs and the like and combinatorial chemistry, it is necessary to arrange a large number (for example, 96, 384, and 1536 types) of target protein and drug solutions and to perform an ordered screening. . Techniques for arranging multiple drugs for that purpose, automated screening technology in that state, dedicated equipment, software for controlling a series of screening operations, and statistically processing the results are also available. Being developed.
[0003]
Basically, these parallel screening operations are performed under the same conditions by using a so-called probe array composed of a number of known probes arranged as a means for selecting substances to be evaluated. It detects the presence or absence of an action, a reaction, or the like with respect to. In general, what kind of probe, the action, the reaction to use is determined in advance, and therefore, the type of probe mounted on one probe array is, for example, a group of DNA probes having different base sequences, such as Broadly classified, they are one type of substance. That is, the substances used for the group of probes are, for example, DNA, proteins, synthesized chemical substances (drugs), and the like. In many cases, a probe array composed of a plurality of types of probes forming a group is often used. However, depending on the nature of the screening operation, a DNA having the same base sequence, a protein having the same amino acid sequence, It is also possible to use a form in which a large number of substances are arranged to form an array. These are mainly used for drug screening and the like.
[0004]
In a probe array composed of a plurality of types of probes forming a group, specifically, a group of DNAs having different base sequences, a group of proteins having different amino acid sequences, or a group of different chemical substances, In many cases, the species are arranged on a carrier or the like in an array according to a predetermined arrangement order. Above all, the DNA probe array is used for analyzing the base sequence of gene DNA, and at the same time performing highly reliable gene diagnosis for many items.
[0005]
One of the problems in the probe array comprising a plurality of types of probes forming a group is to mount as many types of probes as possible, for example, DNA probes having various types of base sequences, on one carrier. In other words, how densely the probes can be arranged in an array.
[0006]
One method of immobilizing a plurality of types of probes in an array on a carrier is disclosed in US Pat. No. 5,424,186, which discloses the use of a photodegradable protecting group and DNA on a carrier using photolithography. A method of producing DNA probes having mutually different base sequences in an array by a sequential extension reaction can be exemplified. By using this technique, it is possible to prepare a DNA probe array carrying, for example, DNAs having 10,000 or more different sequences per cm 2 . In this method, when synthesizing DNA by a sequential extension reaction, a photolithography process is performed for each of the four types of bases (A, T, C, and G) using a dedicated photomask, and a predetermined array is formed. By selectively extending one of the bases at the site, a plurality of types of DNA having a desired base sequence are synthesized on the carrier in a predetermined sequence. Therefore, as the chain length of DNA increases, the cost required for preparation increases, and a longer time is required. In addition, since the efficiency of nucleotide synthesis in each extension step is not 100%, the ratio of DNA having a defect in the designed base sequence is not small. Furthermore, in the case of using a photodegradable protecting group during synthesis, the synthesis efficiency is reduced as compared with the case of using a normal acid-decomposable protecting group. There is also a problem that the ratio of DNA is small.
[0007]
In addition, since a product synthesized directly on a carrier is used as it is, it is of course impossible to remove a DNA having a defective base sequence from a DNA having a designed base sequence by purification and separation. Another problem is that the base sequence of the DNA synthesized on the carrier cannot be confirmed in the finally obtained array. This is because if a given base is hardly extended at a certain elongation stage due to a mistake in the process or the like and it is a completely defective product, screening using the probe array of this defective product will give an erroneous result. , Which means that there is no way to prevent it. The inability to confirm this base sequence is the biggest and essential problem in this approach.
[0008]
As a method different from the above-mentioned method, DNA for a probe is synthesized and purified in advance, and after confirming the base length in some cases, each DNA is provided on a device carrier such as a microdispenser, and a probe array is prepared. A method of adjusting is also proposed. PCT Publication No. WO95 / 35505 discloses a technique for applying DNA onto a membrane using a capillary. By applying this method, it is possible to adjust about 1000 DNA arrays per 1 cm 2 in principle. Basically, a probe array is prepared by applying a probe solution to a predetermined position on a carrier with one capillary dispensing device for each probe and repeating the operation. There is no problem if a dedicated capillary is prepared for each probe, but if the same work is to be performed using a small number of capillaries, the capillaries should be thoroughly cleaned when changing the probe type to prevent cross-contamination. There is a need to. Therefore, it cannot be said that this method is suitable for adjusting an array in which various types of probes are arranged at high density. In addition, since the probe solution is applied to the carrier by tapping the capillary tip to the carrier, reproducibility and reliability are not perfect.
[0009]
As another method, when performing solid phase synthesis of DNA on a carrier, a method of applying a solution of a substance necessary for the synthesis onto the carrier by an inkjet method at each elongation step has also been proposed. For example, European Patent Publication EP 0,703,825 B1 discloses that a nucleotide base and an activator used in solid-phase synthesis of DNA are respectively provided from different piezo jet nozzles to give a predetermined base. A method for solid-phase synthesis of a plurality of DNAs having a sequence is disclosed. The application (application) by the inkjet method is more reliable than the application (application) of the solution using the capillary, such as the reproducibility of the application amount, and the nozzle structure can be miniaturized. It has features suitable for increasing the density of the probe array. However, since this technique also basically applies a sequential extension reaction of DNA on a carrier, it is the biggest problem in the technique disclosed in the aforementioned US Pat. No. 5,424,186. There still remain problems such as the inability to confirm the base sequence of DNA synthesized on a carrier. Although the complexity of performing a photolithography process using a dedicated mask at each elongation stage is eliminated, the point is that a predetermined probe is fixed at each point, which is an essential requirement for a probe array. The problem is included. The above-mentioned EP 0,703,825 B1 describes only a method of using a plurality of independently formed piezo jet nozzles. When using this small number of nozzles, the aforementioned capillary is used. Like the technique, it is not always suitable for adjusting a high-density probe array.
[0010]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-187900 discloses a method in which a liquid containing a probe is applied to a solid phase as droplets by a thermal inkjet head, and a spot containing a probe is formed on the solid phase. Since the used ink jet head is a general printer head, it is hard to say that the configuration is optimal for adjusting the probe array. Hereinafter, this point will be described in detail.
[0011]
The conventional inkjet head is a technique developed for printing characters and images. Therefore, the solution used is one-color (black) ink for monochrome (generally black) printing, and generally three primary colors, ie, yellow (Y) and cyan ( C) and magenta (M) inks. In the case of color printing, black or dark, light, Y, M, and C inks may be used as necessary, but at most ten or more types of inks are not used.
[0012]
In addition, since a large amount of ink is used for printing on paper, a conventional ink-jet printing head has a tank (reservoir) for filling ink having a sufficient capacity and a flow path for guiding ink to a nozzle. And a nozzle for discharging ink.
[0013]
On the other hand, as described above, it is desired that the ink jet head for preparing the probe array ejects as many types of liquids as possible. A head having a plurality of nozzles is usually used in the manufacture of a probe array held on a probe carrier, but a head having the same number of these plurality of nozzles and having a one-to-one correspondence of a probe solution reservoir is desirable.
[0014]
Further, in a liquid ejection head nozzle of an ink jet system used for manufacturing a probe carrier, since a probe solution including one type of probe needs to be ejected from one nozzle, the nozzle pitch should be at least corresponding to the probe pitch. There is a need. Therefore, in order to manufacture a high-density probe array, it is necessary to arrange various types of probes at a high density by minimizing the nozzle pitch interval of the liquid ejection head in the measurable probe amount and the probe pitch. It becomes possible. As a result, detection efficiency of diagnosis and the like can be improved, and it is also desirable not to prepare a large amount of liquid.
[0015]
Further, it is preferable that a desired amount of the probe array held on the probe carrier is fixed at a predetermined position. In order to prevent errors at the time of diagnosis or the like, it is preferable that only necessary probes are fixed at predetermined positions on the probe carrier.
[0016]
Therefore, in the production of the probe carrier, the probe pitch of the liquid ejection head is reduced as much as possible within the measurable probe amount and the probe pitch, and the density is increased. It is desired to produce
[0017]
[Problems to be solved by the invention]
Until now, when manufacturing a probe carrier using the inkjet method, basically, a multi-liquid ejection head having a plurality of nozzles at a fixed interval (pitch) is used, and a nozzle that matches the probe pitch is mainly used. The probe array is manufactured by scanning in the scanning direction to apply the probe to the carrier, then moving the liquid ejection head or carrier in the sub-scanning direction, and subsequently repeating ejection in the main scanning direction. The liquid discharge head used at that time has been manufactured by discharging an ink jet type probe solution while scanning a liquid discharge head having a plurality of discharge nozzles in a direction orthogonal to the scanning direction with respect to this carrier.
[0018]
In such a conventional method of manufacturing a probe carrier, in order to increase the density of the probe array, when the nozzle pitch interval of the liquid ejection head block is simply reduced as described above, the vicinity of the nozzle during ejection is reduced. Adverse effects due to the attached probe solution are likely to occur, and it is more difficult to remove the attached droplets. Such attachment of the probe solution inevitably occurs due to the attachment of a mist-like probe solution (sometimes called a satellite) generated at the time of ejection. When the attached probe solution reaches the edge of the nozzle ejection port, it affects the ejection direction of the newly ejected probe solution, causing a variation in a desired ejection position on the carrier or landing at a different probe ejection position. In some cases, different probes may be mixed, and the probe solution attached to the vicinity of the nozzle may gradually grow, and may be mixed with a different probe solution in the vicinity due to vibration or the like. Therefore, in the conventional method, there is a limit in increasing the density of the probe array by reducing the nozzle pitch interval of the liquid ejection head block. Further, even when using a means of removing the probe-forming solution adsorbed on the ejection surface with a wiper as a means for eliminating the mixture of the probe solution, the solution may be excessively absorbed, diffused, and intermingled. In many cases, in particular, the problem of mixing different probe forming solutions has not been solved.
[0019]
On the other hand, in the case of manufacturing a probe array, if printing is performed line by line of the probe array, it takes a considerable amount of time to complete the printing, which lowers production efficiency and is disadvantageous in cost. Therefore, there is a problem that it is difficult to secure the productivity of a low-cost, high-density, high-reliability probe carrier.
[0020]
An object of the present invention is to improve the production efficiency by simultaneously printing a plurality of rows of the probe array while spacing the nozzle pitch to some extent, and to enable stable ejection, and to increase the density of the probe array. It is an object of the present invention to provide a method for manufacturing a low-cost and highly-reliable high-density probe carrier, an apparatus for manufacturing a probe carrier used in the method, and the probe carrier.
[0021]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above object, the present invention provides a liquid ejection head having a nozzle array, which scans a carrier in the main scanning direction while ejecting a probe solution from a nozzle onto a carrier by an ink jet method, whereby a target substance and A probe carrier having a probe array in which a plurality of types of probes capable of specifically binding are arranged in an array on the carrier is manufactured. Assuming that the pitch interval between the probes in the sub-scanning direction perpendicular to the main scanning direction is a and the pitch interval between the nozzles is b, b is an integral multiple of a and a plurality of rows of probes in the sub-scanning direction are printed simultaneously.
[0022]
Further, when manufacturing a probe carrier in which a plurality of probe arrays are periodically arranged in the sub-scanning direction, a is the pitch interval between the probes in the sub-scanning direction, b is the pitch interval between the nozzles, and c is the pitch interval between the probe arrays. Then, b is an integral multiple of a and c is an integral multiple of a, and a plurality of rows of the probes in the sub-scanning direction are simultaneously printed over a plurality of probe arrays.
[0023]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings.
[0024]
Referring to FIG. 1, the probe manufacturing apparatus according to one embodiment of the present invention includes an ink jet head 100, a shaft 101, and a stage 103.
[0025]
The inkjet head 100 is supported by a shaft 101. As the ink jet method used in the present embodiment, a bubble jet method using an electrothermal converter as an energy generating element, a piezo jet method using a piezoelectric element, or the like can be used.
[0026]
A plurality of carriers 102 on which a probe array is formed are fixed on a stage 103. In the present embodiment, a glass substrate is assumed as the carrier 102. As the glass substrate, a system in which a plurality of glass substrates are arranged and one carrier corresponds to one glass substrate, or a system in which a plurality of carriers correspond to one glass substrate can be used.
[0027]
The inkjet head 100 moves in the main scanning direction in FIG. On the other hand, the stage 103 moves in the sub-scanning direction. With these operations, the inkjet head 100 can move two-dimensionally relative to the carrier 102.
[0028]
Referring to FIG. 2, an enlarged view of the carrier 102 shown in FIG. 1 is shown. The probes 201 are arranged two-dimensionally and configured in a 12 × 12 matrix. The type and matrix arrangement of the probe 201 are changed depending on the application.
[0029]
Referring to FIG. 3, a view of the inkjet head 100 as viewed from below is shown. In the inkjet head 100, ejection nozzles 301 for ejecting ink are configured on a 12 × 12 matrix. The ink discharge nozzle 301 contains probe-containing ink fixed to the carrier, and contains different probe-containing ink for each ink discharge nozzle.
[0030]
Referring to FIG. 4, there is shown a diagram illustrating a manner in which probes are printed on the carrier 102. The probe pitch is set to a = 400 μm, and the ejection nozzle pitch of the inkjet head is set to b = 2400 μm, which is six times the probe pitch.
[0031]
For printing, a line in the sub-scanning direction is first set. First, the stage is moved to the position of the first row of the probe so that printing is performed by the ejection nozzles of the eleventh row of the inkjet head. By this stage movement, printing can be simultaneously performed at the position of the seventh line of the probe by the ejection nozzles of the twelfth line of the inkjet head. Thereafter, the inkjet head is moved in the main scanning direction, and the probe is printed at a predetermined position while controlling the ejection timing. Next, the stage is moved to the position of the second line of the probe so that printing is performed by the ejection nozzles of the ninth line of the inkjet head. By this stage movement, printing can be simultaneously performed at the position of the eighth line of the probe by the ejection nozzles of the tenth line of the inkjet head. Thereafter, the inkjet head is moved in the main scanning direction, and the probe is printed at a predetermined position while controlling the ejection timing.
[0032]
Hereinafter, similar operations are performed in the order shown in Table 1.
[0033]
[Table 1]
Figure 2004053353
[0034]
As described above, the number of scans in the main scanning direction could be halved from 12 times to 6 times by setting the carrier probe pitch to a = 400 μm and the inkjet discharge nozzle pitch to b = 2400 μm.
[0035]
Referring to FIG. 5, a plurality of the probe arrays shown in FIG. 2 are periodically arranged in the sub-scanning direction on the stage. Although three probe arrays are arranged, the optimal number is set based on the size of the glass substrate and the size of one probe array. Each probe array has the same probe sequence. The upper array was the probe array I, the next array was the probe array II, and the lower array was the probe array III. The pitch c of the probe array was set to twice the probe pitch a. The probe pitch is a = 400 μm, the nozzle pitch is six times the probe pitch a, b = 2400 μm, and the pitch of the probe array is c = 800 μm.
[0036]
First, all the probe arrays I are printed in the same procedure as in Table 1. Then, the rows of the probe array II and the probe array III shown in Table 2 can be simultaneously printed.
[0037]
[Table 2]
Figure 2004053353
[0038]
The remaining rows are only the sixth and twelfth rows of the probe array II and the fifth, sixth, eleventh, and twelfth rows of the probe array III. Next, the rest of the probe array II is printed once by the procedure shown in Table 3.
[0039]
[Table 3]
Figure 2004053353
[0040]
Finally, only the sixth and twelfth rows of the probe array III remain. This is printed at once as shown in Table 4.
[0041]
[Table 4]
Figure 2004053353
[0042]
As described above, by setting the probe pitch to a = 400 μm, setting the nozzle pitch to b = 2400 μm, and setting the probe array pitch to c = 800 μm, the number of scans in the main scanning direction is reduced from 36 times to 8 times. It could be significantly reduced.
[0043]
Referring to FIG. 6, there is shown a carrier in which the pitch c of the probe array is set to 11 times the probe pitch a (that is, 4400 μm) from the carrier of FIG. With this arrangement, it is easy to cut the glass after the probe printing.
[0044]
First, all the prints of the probe array III are printed in the order shown in Table 5 below. Then, the rows of the probe array II and the probe array I shown in Table 2 can be simultaneously printed.
[0045]
[Table 5]
Figure 2004053353
[0046]
The remaining rows are rows 5, 6, 11, 12 of the probe array II and rows 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12 of the probe array I. Next, the probe array II is printed according to the procedure shown in Table 6.
[0047]
[Table 6]
Figure 2004053353
[0048]
Finally, only lines 5, 6, 11, and 12 of probe I remain. This can be printed twice, as shown in Table 7.
[0049]
[Table 7]
Figure 2004053353
[0050]
As described above, in a carrier having a wide probe array pitch, in consideration of cutting the glass after the probe printing, the probe pitch is set to a = 400 μm, the nozzle pitch is set to b = 2400 μm, and the probe array pitch is set to c. = 4400 μm, the number of scans in the main scanning direction could be significantly reduced from 36 to 10.
[0051]
In the present embodiment, the inkjet head 100 is moved in the main scanning direction, and the stage 103, that is, the carrier, is moved in the sub-scanning direction. However, the reverse may be performed, or either one may be moved in both directions.
[0052]
Further, a unit having a plurality of inkjet heads may be used.
[0053]
Furthermore, the amount of probe solution discharged from the discharge nozzle is 100 picoliters from 0.1 picoliter, that the area occupied by each of the probe solution applied from the discharge nozzle is 0.01μm 2 ~40000μm 2 preferable.
[0054]
Further, the probe may be DNA, RNA, cDNA (complementary DNA), PNA, oligonucleotide, polynucleotide, other nucleic acid, oligopeptide, polypeptide, protein, enzyme, substrate for enzyme, antibody, epitope for antibody, antigen, hormone. , Hormone receptor, ligand, ligand receptor, oligosaccharide, polysaccharide, or a combination thereof.
[0055]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, manufacturing efficiency can be improved by simultaneously printing a plurality of rows of the probe array.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing a configuration of a probe carrier manufacturing apparatus.
FIG. 2 is a schematic view of an example of a probe carrier.
FIG. 3 is a schematic diagram illustrating a nozzle configuration of an inkjet head.
FIG. 4 is a view showing a procedure for printing on the probe carrier of FIG. 2;
FIG. 5 is a schematic view of an example in which a plurality of the same probe arrays are arranged on a carrier.
FIG. 6 is a schematic view of another example in which a plurality of the same probe arrays are arranged on a carrier.
[Explanation of symbols]
Reference Signs List 100 inkjet head 101 shaft 102 carrier 103 stage 201 probe 301 discharge nozzle

Claims (10)

ノズルアレイを有する液体吐出ヘッドが担体上を主走査方向に走査しながら、前記ノズルからプローブ溶液を前記担体上へインクジェット方式により吐出することによって、標的物質と特異的に結合可能な複数種のプローブが前記担体上にアレイ状に配置されたプローブアレイを有するプローブ担体の製造方法であって、
前記主走査方向と直交する副走査方向の前記プローブのピッチ間隔をa、前記ノズルのピッチ間隔をbとすると、bをaの整数倍とし、前記副走査方向のプローブの複数の行を同時に印字する、プローブ担体の製造方法。
While the liquid ejection head having the nozzle array scans the carrier in the main scanning direction, the probe solution is ejected from the nozzles onto the carrier by the ink jet method, whereby a plurality of types of probes capable of specifically binding to the target substance are provided. Is a method for producing a probe carrier having a probe array arranged in an array on the carrier,
Assuming that the pitch interval of the probes in the sub-scanning direction orthogonal to the main scanning direction is a and the pitch interval of the nozzles is b, b is an integral multiple of a and a plurality of rows of the probes in the sub-scanning direction are printed simultaneously. A method for producing a probe carrier.
前記主走査方向および前記副走査方向の走査は、前記液体吐出ヘッドを前記担体に対して移動させる、請求項1に記載のプローブ担体の製造方法。The method according to claim 1, wherein the scanning in the main scanning direction and the scanning in the sub-scanning direction moves the liquid ejection head with respect to the carrier. 前記主走査方向および前記副走査方向の走査は、前記担体を前記液体吐出ヘッドに対して移動させるか、または、前記主走査方向の走査は前記液体吐出ヘッドを前記担体に対して移動させ、前記副走査方向の走査は前記担体を前記液体吐出ヘッドに対して移動させるか、または、前記主走査方向の走査は前記担体を前記液体吐出ヘッドに対して移動させ、前記副走査方向の走査は前記液体吐出ヘッドを前記担体に対して移動させる、請求項1に記載のプローブ担体の製造方法。The scanning in the main scanning direction and the sub-scanning direction moves the carrier with respect to the liquid ejection head, or the scanning in the main scanning direction moves the liquid ejection head with respect to the carrier, The scanning in the sub-scanning direction moves the carrier with respect to the liquid ejection head, or the scanning in the main scanning direction moves the carrier with respect to the liquid ejection head, and the scanning in the sub-scanning direction The method for manufacturing a probe carrier according to claim 1, wherein a liquid ejection head is moved with respect to the carrier. ノズルアレイを有する液体吐出ヘッドが担体上を主走査方向に走査しながら、前記ノズルからプローブ溶液を前記担体上へインクジェット方式により吐出することによって、標的物質と特異的に結合可能な複数種のプローブが前記担体上にアレイ状に配置されたプローブアレイをさらに複数、前記主走査方向と直交する副走査方向に周期的に並べたプローブ担体の製造方法であって、
前記副走査方向の前記プローブのピッチ間隔をa、前記ノズルのピッチ間隔をb、前記プローブアレイのピッチ間隔をcとすると、bをaの整数倍とし、かつ、cをaの整数倍として、前記副走査方向に、複数のプローブアレイにわたって、複数のプローブの行を同時に印字する、プローブ担体の製造方法。
While the liquid ejection head having the nozzle array scans the carrier in the main scanning direction, the probe solution is ejected from the nozzles onto the carrier by the ink jet method, whereby a plurality of types of probes capable of specifically binding to the target substance are provided. A method for manufacturing a probe carrier, wherein a plurality of probe arrays arranged in an array on the carrier are periodically arranged in a sub-scanning direction orthogonal to the main scanning direction,
When the pitch interval of the probes in the sub-scanning direction is a, the pitch interval of the nozzles is b, and the pitch interval of the probe array is c, b is an integral multiple of a, and c is an integral multiple of a. A method for manufacturing a probe carrier, wherein a plurality of rows of probes are simultaneously printed over a plurality of probe arrays in the sub-scanning direction.
前記主走査方向および前記副走査方向の走査は、前記液体吐出ヘッドを前記担体に対して移動させる、請求項4に記載のプローブ担体の製造方法。The method of manufacturing a probe carrier according to claim 4, wherein the scanning in the main scanning direction and the sub-scanning direction moves the liquid ejection head with respect to the carrier. 前記主走査方向および前記副走査方向の走査は、前記担体を前記液体吐出ヘッドに対して移動させるか、または、前記主走査方向の走査は前記液体吐出ヘッドを前記担体に対して移動させ、前記副走査方向の走査は前記担体を前記液体吐出ヘッドに対して移動させるか、または、前記主走査方向の走査は前記担体を前記液体吐出ヘッドに対して移動させ、前記副走査方向の走査は前記液体吐出ヘッドを前記担体に対して移動させる、請求項4に記載のプローブ担体の製造方法。The scanning in the main scanning direction and the sub-scanning direction moves the carrier with respect to the liquid ejection head, or the scanning in the main scanning direction moves the liquid ejection head with respect to the carrier, The scanning in the sub-scanning direction moves the carrier with respect to the liquid ejection head, or the scanning in the main scanning direction moves the carrier with respect to the liquid ejection head, and the scanning in the sub-scanning direction The method for manufacturing a probe carrier according to claim 4, wherein a liquid ejection head is moved with respect to the carrier. ノズルアレイを有する液体吐出ヘッドが担体上を主走査方向に走査しながら、前記ノズルからプローブ溶液を前記担体上へインクジェット方式により吐出することによよって、標的物質と特異的に結合可能な複数種のプローブが前記担体上にアレイ状に配置されたプローブアレイを有するプローブ担体の製造装置であって、
前記ノズルのピッチ間隔bは、前記主走査方向と直交する副走査方向の前記プローブのピッチ間隔をaとすると、aの整数倍である、プローブ担体の製造装置。
While a liquid ejection head having a nozzle array scans the carrier in the main scanning direction, the probe solution is ejected from the nozzles onto the carrier by an inkjet method, whereby a plurality of types capable of specifically binding to the target substance are provided. An apparatus for producing a probe carrier having a probe array in which the probes are arranged in an array on the carrier,
An apparatus for manufacturing a probe carrier, wherein a pitch b of the nozzles is an integral multiple of a, where a is a pitch of the probes in a sub-scanning direction orthogonal to the main scanning direction.
複数の前記液体吐出ヘッドからなる液体吐出ヘッドユニットを有する、請求項7に記載のプローブ担体の製造装置。The apparatus for manufacturing a probe carrier according to claim 7, further comprising a liquid ejection head unit including a plurality of the liquid ejection heads. ノズルアレイを有する液体吐出ヘッドが担体上を主走査方向に走査しながら、前記ノズルからプローブ溶液を前記担体上へインクジェット方式により吐出することによって、標的物質と特異的に結合可能な複数種のプローブが前記担体上にアレイ状に配置されたプローブアレイを有するプローブ担体であって、
前記主走査方向と直交する副走査方向の前記プローブのピッチ間隔aは、前記ノズルアレイのピッチ間隔bがaの整数倍となるようなピッチ間隔を有するプローブ担体。
While the liquid ejection head having the nozzle array scans the carrier in the main scanning direction, the probe solution is ejected from the nozzles onto the carrier by the ink jet method, whereby a plurality of types of probes capable of specifically binding to the target substance are provided. Is a probe carrier having a probe array arranged in an array on the carrier,
A probe carrier having a pitch interval a between the probes in a sub-scanning direction orthogonal to the main scanning direction such that a pitch interval b of the nozzle array is an integral multiple of a.
ノズルアレイを有する液体吐出ヘッドが担体上を主走査方向に走査しながら、前記ノズルからプローブ溶液を前記担体上へインクジェット方式により吐出することによって、標的物質と特異的に結合可能な複数種のプローブが前記担体上にアレイ状に配置されたプローブアレイをさらに複数、前記主走査方向と直交する副走査方向に周期的に並べたプローブ担体であって、
前記副走査方向の前記プローブのピッチ間隔aは、前記ノズルのピッチ間隔をbとすると、bがaの整数倍となるようなピッチ間隔を有し、かつ、前記プローブアレイのピッチ間隔cはaの整数倍であるプローブ担体。
While the liquid ejection head having the nozzle array scans the carrier in the main scanning direction, the probe solution is ejected from the nozzles onto the carrier by the ink jet method, whereby a plurality of types of probes capable of specifically binding to the target substance are provided. Is a probe carrier further arranged a plurality of probe arrays arranged in an array on the carrier, periodically arranged in a sub-scanning direction orthogonal to the main scanning direction,
The pitch interval a of the probes in the sub-scanning direction has a pitch interval such that b is an integer multiple of a, where b is the pitch interval of the nozzles, and the pitch interval c of the probe array is a A probe carrier that is an integer multiple of
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