【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の合成中間化合物として重要な、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法に係り、詳細には、工業的な規模で簡便な反応手段により、目的とする６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを収率よく製造し得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹・湿疹等のアレルギー性疾患治療薬として臨床的に広く使用されている式（Ａ）で示される塩酸エピナスチン（化学名：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ、ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩）の重要な中間体であり、塩酸エピナスチンは、式（Ｉ）の化合物にブロムシアンを反応させて環化反応を行い、次いで塩酸塩への造塩により製造されている（特公平３−６６３１１号）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
したがって、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）は、塩酸エピナスチンの製造において極めて重要な中間体であるが、これまでに提案されている当該化合物の製造方法は、工業的な製造方法として、必ずしも満足し得るものではなかった。例えば、特公平３−６６３１１号公報に記載される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法にあっては、６−クロロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、ジメチルスルホキシド中シアン化ナトリウムと処理して６−シアノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとした後、水素化リチウムアルミニウムにより還元することにより製造している。
【０００５】
この製造方法における反応は、低収率であり、かつ、工業的には危険を伴うシアン化ナトリウムを大量に使用しなければならないこと、さらに、シアノ基の還元において工業的な還元手段としては不向きな、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を使用しなければならない等の問題点があった。また、このような特殊な化合物を使用することは、取りも直さず工場施設に特殊な環境を必要とするものであり、工業的な製造方法として非経済的なものである。
【０００６】
したがって、本発明目的化合物（Ｉ）である６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、医療上極めて有用な抗アレルギー剤：塩酸エピナスチンの重要な合成中間体であり、その簡易な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【０００７】
かかる製造方法の一つとして特許第３１３３４４８号掲載公報には、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを水素化し、該生成物をヒドラジン、次いでブロモシアノーゲンと反応させ、生成した塩基を塩酸塩とすることを特徴とする塩酸エピナスチンの製造方法が開示されている。該製造方法により行われる式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造は、上記したシアン化ナトリウム等の使用を回避したものであり、塩酸エピナスチンの工業的製造方法として優れたものである。
【０００８】
しかしながら、当該製造方法にあっても、現実の工業的製造方法としては、未だ満足し得るものとはなっていないのが現状である。すなわち、出発化合物である６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンが各種溶媒に溶けにくいものであり、パラジウム−炭素による接触還元においては、接触還元としては特殊な反応溶媒であるジメチルホルムアミドを使用しなければならない。さらにヒドラジン分解では４５％水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム）溶液を反応液として使用している。したがって、工業的製造方法としては、接触還元による特殊反応設備、ヒドラジン分解では耐アルカリ性の反応釜を使用しなければならない不利がある。さらに、ジヒドロ体での精製が難しい等の傾向があり、より簡便な、塩酸エピナスチンの重要な合成中間体である式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの工業的製造方法の開発が要求されていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は上記した現状の下で、塩酸エピナスチンを工業的に製造する際の重要な中間体である、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンについて、簡便で、安全な工業的な製造方法を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために本発明者らは鋭意検討した結果、フタルイミドに代えて、コハク酸イミドを使用し製造を行ったところ、極めて簡便な操作方法で、収率よく、工業的に目的とする６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを製造することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、金属水素錯化合物で還元し、６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）とし、次いで該生成物（ＩＶ）をアルカリ金属水酸化物により加水分解することを特徴とする６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の製造方法である。
【００１２】
そのなかでも本発明は、６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）の二重結合を還元し、６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）へ誘導する金属水素錯化合物による還元を、酸性条件下における水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元で行う６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法である。
【００１３】
より具体的には、かかる水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、ギ酸、酢酸またはプロピオン酸溶媒存在下での酸性条件下で行われる。
【００１４】
すなわち、本発明は６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）を出発化合物として使用する点に、１つの特徴を有するものである。例えば、従来の製造方法（特許第３１３３４４８号）においては、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを出発化合物とし、接触還元により６−フタルイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導を行っているが、この６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの各種溶媒に対する溶解性は低いものであり、接触還元においてはジメチルホルムアミドのような特殊な溶媒を使用しなければならない不利益がある。
【００１５】
しかしながら、本発明方法においては、スクシンイミド基を使用することにより、該当する６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）の各種溶媒に対する溶解性が増し、反応操作が極めて簡便に行い得る利点を有するものである。
さらに、本発明の酸性条件下での水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元で、二重結合のみを選択的に還元することができるのである。
【００１６】
さらにまた本発明は、６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）よりスクシンイミド基の加水分解を、アルカリ金属水酸化物、より具体的には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムにより行う６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法でもある。
【００１７】
すなわち、例えば、特許第３１３３４４８号では、６−フタルイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンをヒドラジン分解させ、目的とする６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）を得ているが、かかるヒドラジン分解は、爆発の危険性のあるヒドラジンを使用しているが、本発明ではこのようなヒドラジンを使用することなく、単に水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液で処理することにより、高収率で目的とする６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）を得ることができるのである。これらの点は、本発明者らの鋭意検討のもとで、先行技術には開示されていない特異的なスクシンイミド基を使用した結果得られる、工業的製造方法としての利点である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を、さらに詳細に説明する。本発明の製造方法を、具体的化学反応式で示せば、以下のようにまとめられる。
【００１９】
【化２】
【００２０】
まず本発明方法で使用する、出発化合物である６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）は、たとえば、６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩ）にコハク酸イミドを反応させることにより、製造することができる。
【００２１】
当該反応は、好ましくは、不活性溶媒中、アルカリ金属炭酸化物およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下、使用した不活性溶媒の還流温度付近に加熱することにより、効率良く実施することができる。ここで使用する不活性溶媒とは、当該反応に影響を与えない不活性溶媒であればいずれも使用することができ、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を使用することができ、なかでもアセトニトリルを使用するのが特に好ましい。
【００２２】
本反応において使用するアルカリ金属炭酸化物としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等をあげることができ、また、アルカリ金属ハロゲン化物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を好ましく使用することができる。なかでもアルカリ金属炭酸化物として炭酸カリウムを使用し、アルカリ金属ハロゲン化物としてヨウ化カリウムを使用するのが特に好ましい。反応は、用いる溶媒の沸点近くの温度に加熱し、還流させることにより実施でき、ほぼ定量的に、本発明の出発化合物である式（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導することができる。
【００２３】
次いで、本発明の第一工程は、上記で得られた式（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの二重結合を、金属水素錯化合物で還元し、６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）へ誘導する工程である。
【００２４】
該金属水素錯化合物による還元は、具体的には、酸性条件下での水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる反応で実施することができる。
【００２５】
かかる酸性条件下としては、例えば、反応溶媒としてギ酸、酢酸またはプロピオン酸溶媒を用い、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと共に攪拌するという、極めて簡便な操作で実施することができる。さらに、反応後の処理も、反応終了後の溶液に水を加えるだけで、目的とする式（Ｖ）で示される６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、結晶として単離することができる。この反応条件ならびに反応後処理の条件は、工業的な製造方法としては、特殊な反応容器、反応設備等を必要とするものでない点で、特に優れたものであるといえる。また、溶媒の濃縮、抽出等の煩雑な操作を必要としない点でも、本発明方法はまた優れたものであるといえる。
【００２６】
以上のようにして得られた式（ＩＶ）で示される６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、そのスクシンイミド基をアミノ基に誘導する第二工程により、本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ変換される。
【００２７】
本第二工程は、具体的には、式（ＩＶ）で示される６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物と処理することによりにより実施することができる。
【００２８】
当該加水分解反応の反応温度、反応溶媒、反応時間は特に限定されないが、例えば水酸化アルカリとして水酸化ナトリウムを使用した場合には、反応溶媒としてエチレングリコールを使用し、反応温度として１００〜１５０℃程度で加熱処理することにより実施することができる。
【００２９】
反応終了後の処理としては、抽出、転溶、溶媒留去、造塩等、有機化学上一般的に汎用させる精製手段を用いて、目的とする式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、高収率で得ることができる。以上のようにして製造される本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、遊離塩基として結晶化することが困難であることより、通常の造塩操作を用いてフマル酸塩として収率よく単離生成することができる。
【００３０】
本発明は、抗アレルギー剤として有用な塩酸エピナスチンを製造する場合の重要な合成中間体である式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの、工業的に応用し得る、安全で、簡便な操作による製造方法を提供するものであり、かくして製造された式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、次いでブロムシアンと反応させて環化反応を行うことにより、エピナスチンに誘導することができる（後記する参考例を参照）。
【００３１】
【実施例】
以下に、本発明を製造例、実施例ならびに参考例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例にのみに限定されるものではなく、その目的に照らし、種々の変更も、また本発明の技術的範囲内に包含されるべきものである。
【００３２】
製造例：６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造
アセトニトリル３００ｍＬに６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３０．０ｇ（０．１２４ｍｏｌ）、コハク酸イミド１２．３ｇ（０．１２４ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２０．７ｇ（０．１５０ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．０ｇ（０．００６ｍｏｌ）を加え、約４時間加熱還流を行った。反応終了後、反応液を冷却し、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物をトルエン１５０ｍＬに溶解させ、水６０ｍＬで２回洗浄をした後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを３７．８ｇ（収率：定量的）得た。
【００３３】
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４６３，１７０５，１６２４，１４２２，１３９９，１３３２，１２５４，１１７４，７６３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．７８（４Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ、ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．０６〜７．５２（８Ｈ，ｍ）．
【００３４】
実施例１：６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造
５０ｍＬの反応容器に酢酸１５ｍＬおよび上記の製造例で得た６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ加え、窒素ガス雰囲気下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．７ｇを加え、約２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水７ｍＬを加え、析出した結晶を濾取し、水１０ｍＬおよびイソプロピルアルコール５ｍＬで結晶を洗浄後８０℃にて乾燥を行い、目的とする６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン２．８ｇ（収率：９１．５％）を、融点１５５〜１５８℃の結晶として得た。
【００３５】
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８４，１７０１，１６０４，１４９４，１４２７，１４０１，１３１９，１１６４，７５９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．７４（４Ｈ，ｓ），３．８０，４．４９（２Ｈ，ｄ），４．１４（２Ｈ、ｔ），４．２３（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｔ），６．４１〜７．２５（８Ｈ，ｍ）．
【００３６】
実施例２：６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造
２００ｍＬの反応容器に酢酸４６ｍＬを加え、窒素ガス雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを徐々に加えた。この溶液に、３０℃以下で前記の製造例で得た６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン７．７ｇ加え、約２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水２３ｍＬを加え、析出した結晶を濾取し、水１５ｍＬおよびイソプロピルアルコール１０ｍＬで結晶を洗浄後８０℃にて乾燥を行い、目的とする６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン７．１ｇ（収率：９１．６％）を、融点１５５〜１５８℃の結晶として得た。
本品の機器分析データは、実施例１で得られたものと完全に一致した。
【００３７】
実施例３：６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造
５０ｍＬの反応容器に水１．３ｍＬ、水酸化ナトリウム１．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、エチレングリコール８ｍＬおよび上記実施例１で得た６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン１．５ｇ（０．００５ｍｏｌ）を加え、１２０〜１３０℃で８時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、反応液に塩化メチレン４０ｍＬを加え、有機層を分取した。同様の操作を繰返し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧留去し、得られた油状物をメタノール１０ｍＬに溶解し、フマル酸０．６ｇ（０．００５ｍｏｌ）を加えると直ちに結晶が析出する。冷却後、結晶を濾取し、メタノール５ｍＬにて洗浄し、６０℃にて乾燥を行い、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩を１．５ｇ（収率：９０％）結晶として得た。
本品の機器分析データは、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４０（１）：４４０−４４６（１９９０）に記載の標品の機器分析データと完全に一致した。
【００３８】
参考例：３−アミノ−９，１３Ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）の製造
１５．９ｇの臭化シアンを含む１２５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を５℃以下まで冷却し、この溶液に６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３３．６ｇの遊離塩基を含むエタノール溶液を攪拌しながら滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで加温して、室温下に一夜攪拌を行った。反応終了後、反応液に５００ｍＬのエーテルを添加し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を再び薄めた塩酸に加温して溶解させた後、水冷し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥を行い、３０．０ｇ（収率：７０．０％）の３−アミノ−９，１３Ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）を得た。
本品の機器分析データは、標品の塩酸エピナスチンと完全に一致した。
【００３９】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明は、極めて簡便で、かつ安全な、式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法を提供するものであり、かくして提供される式（Ｉ）の化合物は、臭化シアンによる環化反応で、医療上極めて有用な抗アレルギー剤である塩酸エピナスチンに変換される。
【００４０】
これまでかかる式（Ｉ）で示される化合物は、工業的に問題となるシアン化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムを使用して製造されていたが、本発明はかかる危険な試薬を一切使用することなく、工業的に安全な製造方法を提供するものであり、また、操作も簡便であり、高収率で目的をする式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法であることより、その医療上の有用性は多大なものである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine, which is important as an intermediate compound for the synthesis of pharmaceuticals, and in particular, is simple and easy on an industrial scale. The present invention relates to a method for producing a desired 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine in good yield by a reaction means.
[0002]
[Prior art]
6-Aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the following formula (I) is clinically used as a therapeutic drug for allergic diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria and eczema. Epinastine hydrochloride of the formula (A) (chemical name: 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride which is widely used widely ), And is produced by reacting a compound of the formula (I) with bromocyanide to effect a cyclization reaction, followed by salt formation into a hydrochloride (Japanese Patent Publication No. 3-66311). ).
[0003]
Embedded image
Therefore, 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine (I) is a very important intermediate in the production of epinastine hydrochloride, but this compound has been proposed so far. Was not always satisfactory as an industrial production method. For example, in the method for producing 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine described in Japanese Patent Publication No. 3-66311, 6-chloro-11H-dibenzo [b , E] azepine is treated with sodium cyanide in dimethyl sulfoxide to give 6-cyano-11H-dibenzo [b, e] azepine and then reduced with lithium aluminum hydride.
[0005]
The reaction in this production method has a low yield, requires the use of a large amount of industrially dangerous sodium cyanide, and is unsuitable as an industrial reduction means in the reduction of cyano groups. However, there are problems such as the necessity of using lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ). Also, the use of such a special compound requires a special environment in the factory facility without any modification, and is uneconomical as an industrial production method.
[0006]
Therefore, 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine, which is the object compound (I) of the present invention, is a very useful antiallergic agent for medical use: an important synthetic intermediate of epinastine hydrochloride. Therefore, development of a simple industrial manufacturing method has been desired.
[0007]
As one of such production methods, Japanese Patent No. 3133448 discloses that 6-phthalimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine is hydrogenated, and the product is reacted with hydrazine and then with bromocyanogen. A method for producing epinastine hydrochloride characterized by using a base as a hydrochloride is disclosed. The production of 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (I) performed by the production method avoids the use of sodium cyanide or the like described above. It is excellent as an industrial production method of epinastine hydrochloride.
[0008]
However, even with this manufacturing method, at present, it is not yet satisfactory as an actual industrial manufacturing method. That is, the starting compound, 6-phthalimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine, is hardly soluble in various solvents, and in the catalytic reduction with palladium-carbon, dimethyl which is a special reaction solvent is used as the catalytic reduction. Formamide must be used. Further, in the hydrazine decomposition, a 45% alkali hydroxide (sodium hydroxide) solution is used as a reaction solution. Therefore, there is a disadvantage that the industrial production method requires the use of a special reaction facility by catalytic reduction, and the use of an alkali-resistant reactor in hydrazine decomposition. Furthermore, there is a tendency that purification in a dihydro form tends to be difficult, and 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo represented by the formula (I) which is a simpler and more important intermediate for epinastine hydrochloride. There has been a demand for the development of an industrial production method for [b, e] azepine.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, the present invention provides a method for producing 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine, which is an important intermediate for industrial production of epinastine hydrochloride under the above-mentioned circumstances. It is an object to provide a simple, safe and safe industrial manufacturing method.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve such a problem, the present inventors have conducted intensive studies.As a result, when succinimide was used in place of phthalimide for production, an extremely simple operation method was used, with good yield, and with industrial purpose. It has been found that 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine can be produced, and the present invention has been completed.
[0011]
Accordingly, the present invention provides a method of reducing 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (III) with a metal hydride complex to obtain 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H- 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, characterized in that it is dibenzo [b, e] azepine (IV), and the product (IV) is then hydrolyzed with an alkali metal hydroxide. , E] is a method for producing azepine (I).
[0012]
Among them, the present invention reduces the double bond of 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine (III) and provides 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [], wherein the reduction with a metal hydride complex compound leading to azepine (IV) is carried out by reduction with sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride under acidic conditions. b, e] Azepine production method.
[0013]
More specifically, such reduction with sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride is performed under acidic conditions in the presence of a formic, acetic or propionic acid solvent.
[0014]
That is, the present invention has one feature in that 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine (III) is used as a starting compound. For example, in a conventional production method (Japanese Patent No. 3133448), 6-phthalimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine is used as a starting compound, and 6-phthalimidomethyl-6,11-dihydro-5H- is obtained by catalytic reduction. Derivation to dibenzo [b, e] azepine is performed, but the solubility of this 6-phthalimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine in various solvents is low. There is a disadvantage that a special solvent must be used.
[0015]
However, in the method of the present invention, the use of the succinimide group increases the solubility of the corresponding 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine (III) in various solvents, making the reaction operation extremely simple. It has advantages that can be achieved.
Furthermore, the reduction with sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride under the acidic conditions of the present invention can selectively reduce only the double bond.
[0016]
Furthermore, the present invention relates to hydrolysis of a succinimide group from 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine (IV) by alkali metal hydroxide, more specifically, water This is also a method for producing 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine by using sodium oxide or potassium hydroxide.
[0017]
That is, for example, in Japanese Patent No. 3133448, 6-phthalimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine is subjected to hydrazinolysis to obtain the desired 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H. Although dibenzo [b, e] azepine (I) is obtained, such hydrazinolysis uses hydrazine which has a risk of explosion. In the present invention, such hydrazine is simply used without using such hydrazine. By treating with an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, the desired 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine ( I) can be obtained. These points are advantages as an industrial production method obtained as a result of using a specific succinimide group, which has not been disclosed in the prior art, under the intensive study of the present inventors.
[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. The production method of the present invention can be summarized as follows by showing a specific chemical reaction formula.
[0019]
Embedded image
[0020]
First, the starting compound 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine (III) used in the method of the present invention is, for example, 6-chloromethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine (II). Can be produced by reacting succinimide with succinimide.
[0021]
The reaction can be efficiently carried out preferably by heating the mixture in the presence of an alkali metal carbonate and an alkali metal halide in an inert solvent to around the reflux temperature of the used inert solvent. As the inert solvent used herein, any inert solvent that does not affect the reaction can be used.Examples include ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, and nitriles such as acetonitrile and propionitrile. A solvent, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, n-propanol and iso-propanol, and an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene and toluene can be used, and among them, acetonitrile is particularly preferable.
[0022]
As the alkali metal carbonate used in this reaction, potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be mentioned, and as the alkali metal halide, potassium iodide, sodium iodide and the like can be preferably used. It is particularly preferred to use potassium carbonate as the alkali metal carbonate and potassium iodide as the alkali metal halide. The reaction can be carried out by heating to a temperature near the boiling point of the solvent to be used and refluxing, and almost quantitatively, the starting compound of the present invention, 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b] represented by the formula (III) , E] azepine.
[0023]
Next, in the first step of the present invention, the double bond of 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (III) obtained above is reduced with a metal hydrogen complex compound, This is a step of deriving 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine (IV).
[0024]
The reduction with the metal hydride complex compound can be specifically carried out by a reaction with sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride under acidic conditions.
[0025]
Such acidic conditions can be carried out by a very simple operation, for example, using a formic acid, acetic acid or propionic acid solvent as a reaction solvent and stirring with sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride. Further, the treatment after the reaction can be performed by simply adding water to the solution after the reaction, and the intended 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (V) is obtained. Can be isolated as crystals. It can be said that these reaction conditions and post-reaction treatment conditions are particularly excellent as industrial production methods in that they do not require special reaction vessels and reaction equipment. Further, the method of the present invention can be said to be excellent in that complicated operations such as concentration and extraction of the solvent are not required.
[0026]
The thus obtained 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (IV) is obtained by the second step of deriving the succinimide group into an amino group. Is converted to 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (I) which is the target compound of the present invention.
[0027]
In the second step, specifically, 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (IV) is converted into a compound such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. It can be carried out by treating with a suitable alkali metal hydroxide.
[0028]
The reaction temperature, reaction solvent, and reaction time of the hydrolysis reaction are not particularly limited. For example, when sodium hydroxide is used as the alkali hydroxide, ethylene glycol is used as the reaction solvent, and the reaction temperature is 100 to 150 ° C. It can be carried out by performing a heat treatment to a degree.
[0029]
After the completion of the reaction, the desired 6-aminomethyl-formula represented by the formula (I) can be obtained by using a purification means generally used in organic chemistry such as extraction, phase transfer, solvent evaporation, salt formation and the like. 6,11-Dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine can be obtained in high yield. The 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (I), which is the target compound of the present invention, produced as described above crystallizes as a free base. Due to the difficulty, it can be isolated and produced as a fumarate salt in a high yield by using a usual salt-forming operation.
[0030]
The present invention relates to 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] represented by the formula (I), which is an important synthetic intermediate for producing epinastine hydrochloride useful as an antiallergic agent. It is intended to provide an industrially applicable, safe and convenient method for producing azepine by a simple operation, and to prepare 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H- represented by the formula (I) thus produced. Dibenzo [b, e] azepine can then be derivatized to epinastine by reacting with bromocyan to effect a cyclization reaction (see Reference Examples below).
[0031]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples, Examples, and Reference Examples, but the present invention is not limited to only these Examples. Also, they should be included in the technical scope of the present invention.
[0032]
Production example: Production of 6-succinimidomethyl-5H -dibenzo [b, e] azepine 30.0 g (0.124 mol) of 6-chloromethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine in 300 mL of acetonitrile, succinic acid 12.3 g (0.124 mol) of acid imide, 20.7 g (0.150 mol) of anhydrous potassium carbonate and 1.0 g (0.006 mol) of potassium iodide were added, and the mixture was heated under reflux for about 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled, insolubles were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrate was dissolved in 150 mL of toluene, washed twice with 60 mL of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 37.8 g (yield: quantitative) of 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine.
[0033]
IR (KBr) cm- 1 : 3463, 1705, 1624, 1422, 1399, 1332, 1254, 1174, 763.
1 H-NMR (CDCl 3) ppm: 2.78 (4H, s), 3.59 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.06~7.52 (8H, m).
[0034]
Example 1: Preparation of 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine In a 50 mL reaction vessel, 15 mL of acetic acid and 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [obtained in the above preparation example. b, e] Azepine was added, and 2.7 g of sodium triacetoxyborohydride was added under a nitrogen gas atmosphere, followed by stirring for about 2 hours. After completion of the reaction, 7 mL of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 10 mL of water and 5 mL of isopropyl alcohol, and dried at 80 ° C. to obtain the desired 6-succinimidomethyl-6,11 2.8 g (yield: 91.5%) of -dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine were obtained as crystals having a melting point of 155 to 158 ° C.
[0035]
IR (KBr) cm- 1 : 3384, 1701, 1604, 1494, 1427, 1401, 1319, 1164, 759.
1 H-NMR (CDCl 3) ppm: 2.74 (4H, s), 3.80,4.49 (2H, d), 4.14 (2H, t), 4.23 (1H, s), 5.14 (1H, t), 6.41 to 7.25 (8H, m).
[0036]
Example 2: Preparation of 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine 46 mL of acetic acid was added to a 200 mL reaction vessel, and 1.5 g of sodium borohydride was gradually added under a nitrogen gas atmosphere. Was added. To this solution was added 7.7 g of 6-succinimidomethyl-5H-dibenzo [b, e] azepine obtained in the above Production Example at 30 ° C. or lower, and the mixture was stirred for about 2 hours. After completion of the reaction, 23 mL of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 15 mL of water and 10 mL of isopropyl alcohol, and dried at 80 ° C. to obtain the desired 6-succinimidomethyl-6,11 7.1 g (yield: 91.6%) of -dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine were obtained as crystals with a melting point of 155-158 ° C.
The instrumental analysis data of this product completely agreed with those obtained in Example 1.
[0037]
Example 3: Preparation of 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine 1.3 mL of water, 1.0 g (0.025 mol) of sodium hydroxide, ethylene glycol in a 50 mL reaction vessel 8 mL and 1.5 g (0.005 mol) of 6-succinimidomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine obtained in Example 1 were added, and the mixture was heated and stirred at 120 to 130 ° C. for 8 hours. . After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled, methylene chloride (40 mL) was added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The same operation was repeated, and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained oil is dissolved in 10 mL of methanol, and 0.6 g (0.005 mol) of fumaric acid is added, and crystals are immediately precipitated. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with 5 mL of methanol, and dried at 60 ° C. to give 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine fumarate in 1 part. 0.5 g (yield: 90%) as crystals.
Instrumental analysis data of this product is available from Arzneim-Forsch / Drug Res. , 40 (1): 440-446 (1990).
[0038]
Reference Example: Preparation of 3-amino-9,13B-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride (epinastine hydrochloride) 125 mL of cyanogen bromide containing 15.9 g of cyanogen bromide The tetrahydrofuran solution was cooled to 5 ° C. or lower, and an ethanol solution containing 33.6 g of 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine containing a free base was added dropwise to the solution while stirring. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. After the completion of the reaction, 500 mL of ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in water, an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved again by heating in diluted hydrochloric acid, and then cooled with water. The precipitated crystals were collected by filtration, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 30.0 g (yield: 70.0%) of 3- Amino-9,13B-dihydro-1H-dibenzo [c, f] imidazo [1,5-a] azepine hydrochloride (epinastine hydrochloride) was obtained.
The instrumental analysis data of this product was completely consistent with that of the standard product, epinastine hydrochloride.
[0039]
【The invention's effect】
As described above, the present invention provides an extremely simple and safe method for producing 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine represented by the formula (I). The compound of formula (I) thus provided is converted into epinastine hydrochloride which is a very useful antiallergic agent in medical treatment by a cyclization reaction with cyanogen bromide.
[0040]
Until now, such a compound represented by the formula (I) has been produced using sodium cyanide and lithium aluminum hydride which are industrially problematic, but the present invention does not use any such dangerous reagent. The present invention provides an industrially safe production method, is easy to operate, and has a high yield and is intended for 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H- represented by the formula (I). Because of the method for producing dibenzo [b, e] azepine, its medical utility is enormous.