JP2004043376A - Angiotensin-converting enzyme inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明が属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧の降下に有効な剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬に関する。
【0002】
【従来技術】高血圧症は現代成人病の最大疾患とも言われ、その治療あるいは予防は緊急かつ重大な課題となっている。
【0003】
高血圧症には、本態性高血圧症と二次性高血圧症とがあり、アンジオテンシン変換酵素(以下、ACEと略す)は、本態性高血圧症及び二次性高血圧症である腎性高血圧症あるいは内分泌性高血圧症などの疾患に大きな関わりを持っている。
【0004】
生体の血圧上昇機構の一つであるレニン−アンジオテンシン系では、ACEが中心的な役割を果たしている。すなわち、血圧の上昇に不活性なアンジオテンシンIは、ACEにより血管の筋肉を収縮させる作用のあるアンジオテンシンIIへと変換され、血圧を上昇させる。一方、血管の筋肉を拡張させる作用があるブラジキニンは、ACEにより分解され、不活性化される。従って、このACEを阻害すれば、昇圧性ペプチドであるアンジオテンシンIIの生成を抑制し、降圧性ペプチドであるブラジキニンの分解も抑制して血圧を降下させる。
【0005】
このACEの昇圧作用を阻害する治療薬として、例えば、カプトリル(D−2−メチル−3−メルカプトプロパノイル−L−プロリン)やエナラプリルなどの合成治療薬が多数知られているが、これらはアレルギー症状、頭痛、目眩、ふらつき等の副作用を起こす場合がある。
【0006】
一方、病気(高血圧症)までには至らない状態の人が通常の生活をする上で血圧上昇に対する予防手段として服用できる安全性の高い血圧上昇抑制剤が求められており、漢方薬である地骨皮(ジコッピ)(特開昭62−164621号公報)、貝母(バイモ)(特開昭62−164622号公報)や牛乳カゼインをトリプシンで分解して得られるペプチド類(特開昭59−44323号公報、特開昭59−44324号公報、特開昭61−36226号公報、特開昭61−36227号公報)、茶ポリフェノール(特開昭63−214183号公報)、豆科植物種子の抽出物(特開平4−261122号公報)、米タンパク質中のペプタイド(特開平5−294844号公報)、そば脱穀種子及び/又はそば粉抽出物(特開平5−97798号公報)、ニンニク抽出液(特開平6−256387号公報)、ユーカリ属植物の抽出物(特開平6−199677号公報、特開平11−60498号公報)、果実ポリフェノール(特開平7−285876号公報、特開平8−259453号公報)、クロロゲン酸(食品研究成果情報,(9),20−21,1997)など、主にペプチド類、ポリフェノール類などが報告されているが、その効果は必ずしも満足できるものではない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ACE阻害作用を有し、長期間服用しても安全でなおかつ確実な治療を行うのに充分満足できるような血圧降下剤、及びその剤を含有する経口用又は非経口用組成物、食品あるいは医薬を提供することである。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述した課題を解決するために鋭意研究を行った結果、抗癌作用や免疫賦活作用などの目的で健康補助食品に利用されているプロポリスに、ACE阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【0009】
すなわち、本発明は、プロポリス或はその抽出物を含有するACE阻害剤、血圧降下剤、これらを含有する経口用又は非経口用組成物、その食品、医薬に関する。
【0010】
【発明の実施形態】本発明で使用するプロポリスは、蜂が集めた樹脂状の黒い塊であり、ブラジル産プロポリス、中国産プロポリス、オーストラリア産プロポリス、ウルグアイ産プロポリス、日本産プロポリスなど何れの産地のものでもよく、特に限定されるものではないが、汎用性の面から見て、ブラジル産プロポリス、中国産プロポリスが好ましい。
【0011】
本発明におけるプロポリスは、プロポリス自体を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、超臨界抽出物、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また2種以上混合して用いても良い。
【0012】
例えば、ブラジル産プロポリスの原塊乾燥物1Kgに99.5%エタノール抽出液3Lを加え、室温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのまま使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【0013】
抽出されたプロポリス抽出物の溶液中のプロポリス抽出物濃度は特に制限はないが、15〜70質量%、好ましくは20〜60質量%程度が好ましい。この濃度が15質量%未満では、乾燥時に多量のエタノールや水などの溶液を蒸発させる必要があり、70質量%を超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くなる恐れがある。
【0014】
これらの本発明によるプロポリスまたは抽出物に、ACE阻害作用を有することは、従来から全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。
【0015】
本発明によるプロポリスは、卓越したACE阻害作用を有しており、血圧降下剤を目的とした食品又は医薬として使用可能である。
【0016】
すなわち、ACE阻害剤が臨床的に使用されている血圧降下の治療に使用できる。ACEを阻害すれば、昇圧性ペプチドであるアンジオテンシンIIの生成を抑制し、降圧性ペプチドであるブラジキニンの分解も抑制して高血圧の治療に有用である。
【0017】
本発明のプロポリスを、ACE阻害剤、血圧降下に対する治療剤含有食品又は医薬として製造することができる。
【0018】
本発明のACE阻害剤、血圧降下に対する治療剤のような医薬の適用方法としては、経口投与あるいは非経口投与を採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【0019】
食品としては、そのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、ACE阻害剤、血圧の降下に対する治療剤に有用な保健用食品又は食品素材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、茶、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【0020】
本発明のプロポリスの有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に乾燥重量として1日当たり10〜500mg/kg体重程度、好ましくは、1日当たり150〜350mg/kg体重程度とされ、1日に数回に分けて投与してもよい。
【0021】
プロポリスは天然由来であるためその毒性は低く、例えばブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を毎日1000mg/kg、100日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【0022】
【実施例】以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
【0023】
[製造例]プロポリス抽出物の製造
ブラジル産及び中国産プロポリス原塊それぞれ10gに99.5%エタノール(和光純薬工業)3Lを加え、50℃で一晩浸漬した後、ロータリーエバポレーターにてエタノールを除去することにより、プロポリス抽出物をそれぞれ324mg、216mgを得た。
【0024】
[実施例]ACE阻害活性試験
ACE阻害活性試験は、Hoorn,C.M.とRoth,R.A.の方法(Brit.J.Pharmacol.,110,597−602,1993)を一部改変して行った。
【0025】
すなわち、ガラス試験管中に、製造例で得られたプロポリス抽出物を最終濃度が500μg/mlとなるように10%ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す)に溶解したものを0.06ml加え、次いで、100mU/mlのACE(シグマ社製)0.03mlを添加し、37℃で5分間、プレインキュベーションした後、100mM ホウ酸緩衝液 pH 8.3、500mM NaCl、6.5mM [3H]標識したヒプリルグリシルグリシン(hyppurylglycylglycine、以下、[3H]HGGと略す)0.3mlを加え、37℃で5時間、インキュベーションし、1N 塩酸0.5mlを加えて反応を停止させた。その後、酢酸エチル1.5mlを加えて1分間攪拌し、ACEにより遊離した[3H]標識したヒプリル酸(hippuric acid)を抽出し、この酢酸エチル層1.0mlを分取して乾固させた後、液体シンチレーションを加え、放射活性を測定し、次式にて阻害率(%)を算出した。
【0026】
【数1】
(ここで、Aは阻害剤を含まない場合の放射活性値を表わし、Bは阻害剤を添加した場合の放射活性値を表わす。)
【0027】
なお、本反応系におけるポジティブコントロールとしてのACE阻害剤であるカプトプリル(captopril、和光純薬製)のIC50値は、0.0011μMであった。
【0028】
【表1】
【0029】
表1から、本発明のプロポリス抽出物は強いACE阻害作用を有することがわかる。
【0030】
以下に処方例を示す。
[錠剤の製造]
製造例で得られたブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
【0031】
[ジュースの製造]
製造例で得られた中国産プロポリスのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
【0032】
【発明の効果】プロポリス或はその抽出物がACE阻害作用を有することから、これらを含有するACE阻害作用剤は、血圧降下剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬として有用である。このような組成物は、長期間服用しても安全で、確実な治療を行うことができる。[0001]
The present invention relates to an agent having an angiotensin converting enzyme inhibitory effect and effective for lowering blood pressure, an oral or parenteral composition, food or medicine containing them.
[0002]
[0002] Hypertension is said to be the largest disease of modern adult diseases, and its treatment or prevention is an urgent and serious problem.
[0003]
Hypertension includes essential hypertension and secondary hypertension. Angiotensin converting enzyme (hereinafter abbreviated as ACE) is essential hypertension and secondary hypertension renal hypertension or endocrine hypertension. It has a great connection with diseases such as hypertension.
[0004]
ACE plays a central role in the renin-angiotensin system, which is one of the mechanisms for raising blood pressure in the body. That is, angiotensin I, which is inactive for increasing blood pressure, is converted to angiotensin II having an action of contracting blood vessel muscles by ACE, thereby increasing blood pressure. On the other hand, bradykinin, which has an action of expanding vascular muscles, is degraded and inactivated by ACE. Therefore, if this ACE is inhibited, the production of angiotensin II, which is a pressor peptide, is suppressed, and the degradation of bradykinin, which is a hypotensive peptide, is also suppressed, thereby lowering blood pressure.
[0005]
As a therapeutic agent that inhibits the pressor action of ACE, for example, many synthetic therapeutic agents such as captolyl (D-2-methyl-3-mercaptopropanoyl-L-proline) and enalapril are known. It may cause side effects such as symptoms, headache, dizziness, and lightheadedness.
[0006]
On the other hand, there is a need for a safer antihypertensive agent that can be taken as a preventive measure against increased blood pressure in people who do not reach illness (hypertension) in their normal lives. Peptides obtained by degrading peel (dicoppi) (Japanese Patent Laid-Open No. 62-164621), shellfish (Baimo) (Japanese Patent Laid-Open No. 62-164622) and milk casein with trypsin (Japanese Patent Laid-Open No. 59-43323) , JP-A-59-44324, JP-A-61-36226, JP-A-61-36227), tea polyphenol (JP-A-63-214183), extraction of legume seeds Products (JP-A-4-261122), peptides in rice protein (JP-A-5-294844), buckwheat threshing seeds and / or buckwheat extract (JP-A-5-97798) Gazette), garlic extract (JP-A-6-256387), eucalyptus plant extract (JP-A-6-199677, JP-A-11-60498), fruit polyphenol (JP-A-7-285876) , JP-A-8-259453), chlorogenic acid (food research result information, (9), 20-21, 1997), etc., mainly peptides and polyphenols have been reported, but the effect is not always satisfactory. It is not possible.
[0007]
DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention An object of the present invention is to provide an antihypertensive agent that has an ACE inhibitory action and is sufficiently satisfactory for safe and reliable treatment even after long-term use, and an agent thereof Oral or parenteral composition, food or medicine containing
[0008]
Means for Solving the Problems As a result of earnest research to solve the above-mentioned problems, the present inventor has found that propolis is used in health supplements for the purpose of anti-cancer action and immunostimulatory action. The present invention was completed by finding that it has an ACE inhibitory action.
[0009]
That is, the present invention relates to an ACE inhibitor, an antihypertensive agent containing propolis or an extract thereof, an oral or parenteral composition containing these, a food, and a medicine thereof.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The propolis used in the present invention is a resinous black lump collected by bees, which is produced from any locality such as Brazilian propolis, Chinese propolis, Australian propolis, Uruguay propolis, and Japanese propolis. Although it may be a thing and it is not specifically limited, From the viewpoint of versatility, Brazilian propolis and Chinese propolis are preferable.
[0011]
The propolis in the present invention is a dried product obtained by drying the propolis itself, a pulverized product thereof, a supercritical extract, a crude extract with water or an organic solvent such as alcohol, ether, acetone, etc., and a crude extract. All the extract fractions obtained by stepwise purification by various chromatographic methods are included. These may be used alone or in combination of two or more.
[0012]
For example, you can use an extract obtained by adding 3L of 99.5% ethanol extract to 1Kg of propolis from Brazil, and immersing it overnight at room temperature. The purified product may be used.
[0013]
The concentration of the propolis extract in the solution of the extracted propolis extract is not particularly limited, but is preferably 15 to 70% by mass, and preferably about 20 to 60% by mass. If this concentration is less than 15% by mass, it is necessary to evaporate a large amount of solution such as ethanol or water at the time of drying. If it exceeds 70% by mass, the viscosity of the solution becomes too high, and the processability may be deteriorated.
[0014]
The fact that these propolis or extract according to the present invention has an ACE inhibitory action has not been known at all, and is a new finding obtained by the present invention.
[0015]
The propolis according to the present invention has an excellent ACE inhibitory action, and can be used as a food or a medicine for antihypertensive agents.
[0016]
That is, the ACE inhibitor can be used for the treatment of blood pressure lowering that is clinically used. If ACE is inhibited, the production of angiotensin II, which is a pressor peptide, is suppressed, and the degradation of bradykinin, which is a hypotensive peptide, is also suppressed, which is useful for the treatment of hypertension.
[0017]
The propolis of the present invention can be produced as an ACE inhibitor, a food containing a therapeutic agent for lowering blood pressure, or a medicine.
[0018]
Oral administration or parenteral administration can be adopted as a method for applying a pharmaceutical such as the ACE inhibitor of the present invention or a therapeutic agent for lowering blood pressure. In administration, the active ingredient can be mixed with a solid or liquid nontoxic pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral administration, rectal administration, and injection, and administered in the form of a conventional pharmaceutical preparation. Examples of such preparations include solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, solutions such as solutions, suspensions and emulsions, freeze-dried preparations, and the like. It can be prepared by conventional means. Examples of the non-toxic pharmaceutical carrier include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, amino acid, gelatin, Examples include albumin, water, and physiological saline. Further, if necessary, conventional additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
[0019]
As a food, it is eaten as a health food or food material useful as an ACE inhibitor or a therapeutic agent for lowering blood pressure as it is, or with various nutritional components added or contained in food or drink. For example, after adding the above-mentioned appropriate auxiliaries, it may be used for edible by using conventional means, forming into an edible form, for example, granular, granular, tablet, capsule, paste, etc. In addition, various foods such as processed foods such as ham and sausage, fishery processed foods such as kamaboko and chikuwa, bread, confectionery, butter, powdered milk, fermented dairy products, water, fruit juice, milk, You may add and use for drinks, such as tea and a soft drink.
[0020]
The effective dose of the propolis of the present invention is appropriately selected and determined according to the patient's age, weight, symptoms, patient grade, administration route, administration schedule, formulation form, intensity of inhibitory activity of the material, etc. In the case of oral administration, the dry weight is generally about 10 to 500 mg / kg body weight per day, preferably about 150 to 350 mg / kg body weight per day, and may be divided into several times a day.
[0021]
Since propolis is naturally derived, its toxicity is low. For example, even if an ethanol extract of Brazilian propolis is orally administered to rats over a long period of 1000 mg / kg daily for 100 days, no deaths are observed. No change was observed.
[0022]
The present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0023]
[Production Example] Production of propolis extract After adding 39.5L of 99.5% ethanol (Wako Pure Chemical Industries) to 10g each of Brazilian and Chinese propolis ingots, soaked overnight at 50 ° C, and then added ethanol with a rotary evaporator. Removal of propolis extract yielded 324 mg and 216 mg, respectively.
[0024]
[Example] ACE inhibitory activity test The ACE inhibitory activity test was conducted according to Hoorn, C. et al. M.M. And Roth, R.A. A. (Brit. J. Pharmacol., 110, 597-602, 1993) was partially modified.
[0025]
That is, 0.06 ml of 10% dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) obtained by dissolving the propolis extract obtained in the production example in a glass test tube in a final concentration of 500 μg / ml was added. , 0.03 ml of 100 mU / ml ACE (manufactured by Sigma) was added, preincubated for 5 minutes at 37 ° C., and then labeled with 100 mM borate buffer, pH 8.3, 500 mM NaCl, 6.5 mM [ 3 H]. 0.3 ml of hippurylglycylglycine (hereinafter abbreviated as [ 3 H] HGG) was added, incubated at 37 ° C. for 5 hours, and 0.5 ml of 1N hydrochloric acid was added to stop the reaction. Then, 1.5 ml of ethyl acetate was added and stirred for 1 minute, and [ 3 H] -labeled hippuric acid released by ACE was extracted, and 1.0 ml of this ethyl acetate layer was separated and dried. Thereafter, liquid scintillation was added, the radioactivity was measured, and the inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
[0026]
[Expression 1]
(Here, A represents the radioactivity value when no inhibitor is contained, and B represents the radioactivity value when an inhibitor is added.)
[0027]
The IC 50 value of captopril (captopril, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), which is an ACE inhibitor as a positive control in this reaction system, was 0.0011 μM.
[0028]
[Table 1]
[0029]
From Table 1, it can be seen that the propolis extract of the present invention has a strong ACE inhibitory action.
[0030]
A prescription example is shown below.
[Manufacture of tablets]
Using an ethanol extract of Brazilian propolis obtained in Production Example, tablets having the following composition were produced according to a conventional method.
[0031]
[Manufacture of juice]
Using the ethanol extract of Chinese propolis obtained in the production example, a juice having the following composition was produced according to a conventional method.
[0032]
Since propolis or an extract thereof has an ACE inhibitory activity, ACE inhibitory agents containing them are antihypertensive agents, oral or parenteral compositions containing them, foods or pharmaceuticals. As useful. Such a composition can be safely and reliably treated even when taken for a long time.
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Cited By (2)
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JP2005001998A (en) * | 2003-06-09 | 2005-01-06 | Api Co Ltd | Hypotensive agent, method for producing the same and propolis composition and food formulation |
JP2013082701A (en) * | 2011-09-30 | 2013-05-09 | Yamada Bee Farm Corp | Gnetum gnemon composition including apiculture product |
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- 2002-07-12 JP JP2002204200A patent/JP2004043376A/en active Pending
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