JP2004002300A - 1,2-dioxetane derivative and reagent using the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a 1,2-dioxetane derivative compound which is a compound stable itself and readily handleable for application in the field of clinical examination, etc., with which a background is reduced in an assay for a high-sensitivity assay and by which an organic compound and a biological molecule are labeled. <P>SOLUTION: The 1,2-dioxetane derivative represented by formula [1] (Y is a hydrogen atom, an acyl group or an -Si(R<SB>4</SB>R<SB>5</SB>R<SB>6</SB>) (R<SB>4</SB>, R<SB>5</SB>and R<SB>6</SB>are each mutually independently an alkyl group or an aryl group); n is an integer of 1-20; W is a hydrogen atom, an alkyl group or a succinimido-substituted group; U is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxy group, a carboxy group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocyclic ring), etc., are used as a chemiluminescent reagent or an immunoassay reagent. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

で表される１，２−ジオキセタン誘導体（式中、Ａｒはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルケトン、アリールケトン又は複素環が結合していてもよいアリール基であり、Ｘは有機化合物又は生物学的分子への標識可能な置換基又はエステルであり、Ｙは水素原子、アシル基、又は−Ｓｉ（Ｒ_４Ｒ_５Ｒ_６）（ただし、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立にアルキル基又はアリール基である。）で表される基であり、Ｚはアルキル基、アリール基、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、−（ＣＯ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＯ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＯＳｉ（Ｒ_７Ｒ_８）−（ただし、Ｒ_７及びＲ_８は互いに独立にアルキル基又はアリール基である。）、又は−（Ｒ_９Ｒ_１０）ＳｉＯ−（ただし、Ｒ_９及びＲ_１０は互いに独立にアルキル基又はアリール基である。）で表される基であり、Ｒ_１、Ｒ_２はアルキル基、又はアリール基であり、Ｒ_３はスペーサーである。）。
【０００９】
また本発明は、一般式［ＩＩＩ］
【００１０】
【化６】

で表される１，２−ジオキセタン誘導体（式中、Ａｒはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルケトン、アリールケトン又は複素環が結合していてもよいアリール基であり、Ｘは有機化合物又は生物学的分子への標識可能な置換基又はエステルである。Ｖはカルボニル基又は−Ｓｉ（Ｒ_１５Ｒ_１６）−（ただし、Ｒ_１５及びＲ_１６は互いに独立にアルキル基又はアリール基である。）で表される基であり、Ｒ_１１、Ｒ_１２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基であるか、または、Ｒ_１１、Ｒ_１２は一体となり、ジオキセタン環にスピロ結合する環式又は多環式有機環基を形成してもよい。Ｒ_１３はアルキル基、アリール基であるか、又はＲ_１３とＲ_１１もしくはＲ_１３とＲ_１２とが一体となってジオキセタン環とヘテロ原子を含む縮合環を形成してもよい。また、Ｒ_１４はスペーサーである。）。
【００１１】
さらに本発明は、上述の１，２−ジオキセタン誘導体を含有することを特徴とする化学発光試薬である。また本発明は、上述の１，２−ジオキセタン誘導体が、そのＸ又はＷの一部を介して特異的結合性を有する物質と結合しているをことを特徴とする免疫測定試薬である。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本明細書中で「アルキル基」とは、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニルなどの直鎖の基又は前記のアルキル基が適宜分枝状に結合した基をいう。前記のアルキル基が有していてもよい置換基とは、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基等である。
【００１３】
本明細書で「アルコキシル基」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ基等の炭素数１〜２０個のアルコキシル基が直鎖状又は分枝状に１〜５個結合したもの等を挙げることができる。本明細書で「アリール基」とは、例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６〜２０個の芳香族炭化水素基、又は、フリル、チエニル、ピリジル基等の環内に１〜５個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有するヘテロアリール基等を挙げることができる。
【００１４】
本明細書で「アシル基」とは、例えばホルミル基、アセチル基、スクシニル基、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等があげられる。また、本明細書中で「環式有機環基」とは、シクロヘキシル、シクロへプチルなどのＣ_５〜_１０の環式アルキレンであり、「多環式有機環基」とは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、ハロゲン及びハロ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルの中から独立して選ばれた１〜１０個の基で任意に置換された炭素原子数６〜３０の多環式アルキレンである。例えばアダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等であり、また、その多環式有機環基の任意の炭素にハロゲン原子、アルキル基、アリール基、シアノ基、アミド基、アルコキシ基あるいはカルボキシル基が結合していても構わない。
【００１５】
さらに、本明細書中で「複素環」とは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等を挙げることができる。「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素等である。
【００１６】
Ｘは有機化合物又は生物学的分子への標識可能な置換基又はエステルであるが、このうち有機化合物又は生物学的分子への標識可能な置換基としては、カルボン酸、スクシンイミドオキシ置換基、酸クロライド、アミノ基、マレイミド基、スクシニイミドキシカルボニル基などが例示され、エステルとしてはＣ_１〜_６のアルキルエステルなどが例示される。Ｒ_３及びＲ_１４はスペーサーであるが、例えば−（ＣＨ_２）_ｎ−，又は−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−など（ｎは１から２０までの整数）が例示される。
【００１７】
また一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ_１３とＲ_１１又はＲ_１３とＲ_１２とが一体となってジオキセタン環とヘテロ原子を含む縮合環を形成する場合としては、例えばジオキセタン環とフラン環との縮合環、またはジオキセタン環とピラン環との縮合環を例示することができる。
【００１８】
このうち、一般式［Ｉ］の中では、式［ＩＩ］
【００１９】
【化７】

（式中、Ｙは前記式［Ｉ］のＹと同じであり、ｎは１から２０までの整数である。Ｗは水素原子、アルキル基、又はスクシンイミド置換基であり、Ｕは水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルケトン、アリールケトン又は複素環である。）で示される１，２−ジオキセタン誘導体が好ましいものである。更に好ましくは、Ｕが水素原子、ｎが１〜１５、Ｗが水素原子、エチル基などの炭素数１〜６のアルキル基、又はスクシンイミド、Ｙが炭素数１〜６のアシル基又は−Ｓｉ（Ｒ_４Ｒ_５Ｒ_６）［特にＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が炭素数１〜６のアルキル基の場合］である。
【００２０】
一般式［ＩＩＩ］の中では、式［ＩＶ］
【００２１】
【化８】

（式中、ｎは１から２０までの整数である。Ｗは水素原子、アルキル基、又はスクシンイミド置換基であり、Ｕは水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルケトン、アリールケトン又は複素環である。）で示される１，２−ジオキセタン誘導体が好ましいものである。更に好ましくは、Ｕが複素環、特にＣＦ_３などの置換基を有していてもよいイソオキサゾール環であり、ｎが１〜６であり、Ｗがスクシンイミド基、水素原子、又はアルキル基である。
【００２２】
前記一般式［Ｉ］で表される化合物がジヒドロフラン誘導体の場合の製造方法は、例えば、下記の方法を挙げることができる。
【００２３】
【化９】

（式中、Ｒ_３、Ｘ及びＹは前記一般式［Ｉ］のＲ_３、Ｘ及びＹと同じである。Ｒ_１７〜Ｒ_２６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基である。Ｒ_２７はハロゲン原子、置換スルホニルオキシ基又はヒドロキシル基である。Ｒ_２８はアルキル基である。）
（第１工程）本工程は、前記一般式（１）で表される化合物を前記一般式（２）で表される化合物と反応させることによって前記一般式（３）で表される化合物を製造するものである。反応は当業者に熟知された、いわゆる、ウィリアムソン合成により達成することができる。ここで、前記一般式（１）で表される化合物の置換基Ｒ_２７がハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基である場合は直接反応に付し、Ｒ_２７がヒドロキシル基である場合には、一旦反応系中でハロゲン化トシル等によりスルホニルオキシ基に変換してから反応に付すことで本工程を達成することができる。
【００２４】
（第２工程）本工程は、前記一般式（３）で表される化合物を脱保護することによって、前記一般式（４）で表される化合物を製造するものである。本工程における脱保護反応は、酸を用いることにより行うことが出来る。前記酸としては塩酸等を用いることができ、この時、溶媒はＴＨＦ等のエーテルを用いることができる。
【００２５】
（第３工程）本工程は、前記一般式（４）で表される化合物のアルコール性水酸基の一つを保護することによって、前記一般式（５）で表される化合物を製造するものである。本工程における保護反応は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いることにより行うことができる。この時、溶媒はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることができる。さらに触媒としてＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）を用いることにより、効率良く目的物を得ることができる。
【００２６】
（第４工程）本工程は、前記一般式（５）で表される化合物を酸化することによって、前記一般式（６）で表される化合物を製造するものである。本工程における酸化は、クロム系酸化剤又は活性化剤を用いることにより行うことができる。前記クロム系酸化剤としてはピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロロクロメート（ＰＤＣ）等を用いることができ、この時、溶媒はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることができる。また、前記活性化剤を用いる場合は、Ｐｙ・ＳＯ_３／トリエチルアミン／ＤＭＳＯ、Ａｃ_２Ｏ／ＤＭＳＯ系等のような溶媒との組み合わせで反応を行うことができる。
【００２７】
（第５工程）本工程は、前記一般式（６）で表される化合物を閉環させ、前記一般式（７）で表される化合物を製造するものである。反応はリチウムジイソピロピルアミド等の２級アミンのリチウム塩又はｔ−ブトキシカリウム等の塩基を用いて行うものである。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒を用いることができ、０℃〜室温で、１〜５時間反応を行うことが好ましい。
【００２８】
（第６工程）本工程は、前記一般式（７）で表される化合物を脱保護することによって、前記一般式（８）で表される化合物を製造するものである。本工程における脱保護反応は、酸を用いることにより行うことが出来る。前記酸としては塩酸等を用いることができ、この時、溶媒はメタノール等のアルコールを用いることができる。
【００２９】
（第７工程）本工程は、前記一般式（８）で表される化合物をＲ_３Ｘ置換基を有する化合物と反応させることによって前記一般式（９）で表される化合物を製造するものである。反応は当業者に熟知された、いわゆる、ウィリアムソン合成等により達成することができる。
【００３０】
（第８工程）本工程は、前記一般式（９）で表される化合物を脱水することによって、前記一般式（１０）で表される化合物を製造するものである。反応はピリジン等の塩基の存在下、塩化チオニルを作用させるか又はリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒として用いることができる。溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素又はトルエン等の芳香族炭化水素を用いることができ、作用させる試薬によって、適宜選択することができる。
【００３１】
（第９工程）本工程は、前記一般式（１０）で表される化合物の脱保護反応を行い前記一般式（１１）で表される化合物を製造するものである。メトキシ基又はベンジルオキシ基で表される化合物の場合、本反応は当業者に熟知された方法、即ちアルキルチオールのアニオンを反応させ行うかあるいは水素添加反応に付すことにより行うことができるが、どちらの反応を選択するかは脱保護すべき基により適宜選択すればよい。
【００３２】
（第１０工程）本工程は、前記一般式（１１）で表される化合物のフェノール性水酸基に、フッ素イオン存在下もしくはアルカリ性条件下にて脱保護される化合物を導入することによって、前記一般式（１２）で表される化合物を製造するものである。アルキルエステル、アリールエステル及び−ＯＳｉ（Ｒ_４Ｒ_５Ｒ_６）（ただし、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は互いに独立にアルキル基及びアリール基である。）で表される基の形成のため対応する、酸無水物あるいはハロゲン化シラン化合物を反応させ、前記一般式（１２）で表される化合物を製造するものである。
【００３３】
（第１１工程）本工程は前記一般式（１２）で表される化合物を一重項酸素と反させ、前記一般式（１３）で表される１，２−ジオキセタン誘導体を製造するものである。一重項酸素との反応は、メチレンブルー、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィン（ＴＰＰ）等の光増感剤の共存下、酸素雰囲気の下で可視光照射を行うことにより達成される。このとき、溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素又はメタノール、エタノール等のアルコール等を用いることができる。なお、反応は−８０℃〜室温で行うことが好ましい。
【００３４】
本発明による前記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えば特開２００２−３３８５７６号公報に記載の方法で得られた化合物に、酸無水物を反応させることにより製造することができる。
【００３５】
本発明の一般式［Ｉ］又は一般式［ＩＩＩ］で表される１，２−ジオキセタン誘導体は、フッ素イオン存在下もしくはアルカリ性条件下で化学発光を伴ってカルボニル化合物に分解する。従って、これらは化学発光試薬として使用することができ、例えば免疫測定法、化学検定法、ヌクレオチドプローブ法等に用いることができる。
【００３６】
特に本発明の一般式［Ｉ］又は［ＩＩＩ］で表される１，２−ジオキセタン誘導体を、そのＸ又はＷの一部を介して特異的結合性を有する物質と結合させることにより、免疫測定試薬として使用することができる。この免疫測定試薬を用いた免疫測定法としては、例えば本発明の免疫測定試薬と検出物質を含む試料を混合し、一定時間反応させて、試料中の検出物質とそれに特異的に結合性を有する物質とを結合させる工程、及び、結合したか又は結合しなかった特異的結合性を有する物質の量を求める工程より行うことができる。前記の結合したか又は結合しなかった特異的結合性を有する物質の量を求める工程は、本発明の免疫測定試薬を構成している１，２−ジオキセタン誘導体に相当する部分がフッ素イオン存在下もしくはアルカリ性条件下で化学発光を伴って分解するため、その発光強度を測定することにより行うことができる。この時の発光強度は、１，２−ジオキセタン誘導体に相当する部分の量に比例して増大する。
【００３７】
上記免疫測定法における検出物質としては、例えば、ｈＣＧ、ＴＳＨ、ＬＨ等のホルモン、ＡＦＰ、ＣＥＡ等の癌関連物質、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ−Ｉ等のウイルス抗原並びにその抗体及び核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）等を挙げることができる。また本発明の免疫測定試薬を構成する特異的結合性を有する物質とは、検出物質に対して特異的結合性を有するものであり、例えば抗体、レセプターなどがあげられる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかし本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３９】
（実施例１）
【００４０】
【化１０】

窒素雰囲気下、０℃にて、炭酸カリウム（７３．２ｇ，５２９．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を懸濁させたＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル（化合物〔１〕）（３０．９ｇ，１７７．４ｍｍｏｌ）を１２分かけて滴下し、ついでＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解したヨウ化メチル（３３ｍＬ，５３０．１ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を４０分かけて滴下した。その反応溶液を徐々に室温に戻して攪拌し、ＤＭＦ（４０ｍＬ＋５０ｍＬ）を加え、一昼夜攪拌した。この反応溶液を、水に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、目的の１，３−ジメチル−２−オキソ−１，３−プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（化合物〔２〕）を黄色油状物（３９．１ｇ）として得た。これは精製することなく次の反応に供した。
【００４１】
（実施例２）
【００４２】
【化１１】

窒素雰囲気下、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（１７．９ｇ，４４７．０ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ．）を懸濁させたＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた１，３−ジメチル−２−オキソ−１，３−プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（化合物〔２〕）の粗生成物（３９．１ｇ）を４５分かけて滴下して３０分攪拌した。ついでＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させたヨウ化メチル（３３ｍＬ，５３０．１ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を５０分かけて滴下し徐々に室温に戻して、一昼夜攪拌した。この反応溶液を、水に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、目的の１，１，３，３−テトラメチル−２−オキソ−１，３−プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（化合物〔３〕）を黄色油状物（４２．９ｇ）として得た。これは精製することなく次の反応に供した。
【００４３】
（実施例３）
【００４４】
【化１２】

窒素雰囲気下、０℃にて、水素化リチウムアルミニウム（１０．２ｇ，２６８．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を懸濁させたＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に，ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した１，１，３，３−テトラメチル−２−オキソ−１，３−プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（化合物〔３〕）の粗生成物（４２．９ｇ）を滴下し、徐々に室温まで戻して一昼夜攪拌した。この反応溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した水（１０ｍＬ）を加えクエンチした。その反応溶液を６Ｎ塩酸水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色固体（２８．７ｇ）として得た。その残留物をヘキサンでリンスし目的の２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，３，５−トリオール（化合物〔４〕）の黄色固体（１９．２ｇ，１０９．２ｍｍｏｌ，６１．６％）とそのろ液の濃縮物（８．９８ｇ）を得た。そのろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で流した。その結果、さらに黄色固体（２．１４ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ，６．８％）を得た（化合物〔４〕の合計収率　６８．４％）。
【００４５】
無色針状晶（ｍｐ．６１．１〜６１．５℃）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．００（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１２），４．２５（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　２０．３，２４．７，４０．３，７５．４，８５．７ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：
３３５４，２９５４，２８７８，１０２８ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
１７６（Ｍ^＋，ｔｒａｃｅ），１２８（８），１０３（３８），９７（３５），８５（２４），７３（３６），５８（２），５４（１００）。
【００４６】
（実施例４）
【００４７】
【化１３】

室温にて、２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，３，５−トリオール（化合物〔４〕）（２４．７ｇ，１３９．９ｍｍｏｌ）を攪拌させたジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、アセトンジメチルアセタール（１８ｍＬ，１４６．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、ついでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３．６２ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加えて一昼夜攪拌した。その反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した．有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（３１．２ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で流した。その結果、目的の２−メチル−２−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−プロパン−１−オール（化合物〔５〕）を無色油状物（２７．３ｇ，１２６．３ｍｍｏｌ，９０．３％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．８９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７ａｎｄ５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７ａｎｄ５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１８．７，２０．３，２１．２，２４．１，２４．５，２９．０，３５．４，４０．２，７３．０，７４．４，８３．２，９８．５ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
２９９４，２８５８，１６０１，１４６２，１２６４，１０４４ｃｍ^−１。
【００４８】
（実施例５）
【００４９】
【化１４】

窒素雰囲気下、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（９６８ｍｇ，２４．００ｍｍｏｌ，１．０９ｅｑ．）を懸濁させたＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に２−メチル−２−（２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−プロパン−１−オール（化合物〔５〕）（４．７６ｇ，２１．９８ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、３−メトキシベンジルクロライド（３．３ｍＬ，２２．７３ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑ．）を加え、その後ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて徐々に室温に戻し、５０℃に加熱し２時間攪拌した。その反応溶液に水を投じ飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（７．６７ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で流した。その結果、目的の４−［２−（３−メトキシベンジロキシ）−１，１−ジメチルエチル］−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン（化合物〔６〕）を無色油状物（６．６２ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ，８９．６％）として得た。
【００５０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．８８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１９．１，２１．０，２１．９，２３．４，２４．３，３５．４，４０．５，５５．１，７２．９，７４．７，７８．５，９８．４，１１２．７，１１９．５，１２９．１，１４０．５，１５９．５ｐｐｍ。
【００５１】
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４４１，２９９０，２９５４，２８７３，１１６４，１０１０，９３８ｃｍ^−ｌＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
３３６（Ｍ^＋，８），３２１（６），２７８（９），２２２（５５），１９４（５），１３７（３６），１２１（１００），９７（１２），５８（５５）。
【００５２】
（実施例６）
【００５３】
【化１５】

室温にて、４−［２−（３−メトキシベンジロキシ）−１，１−ジメチルエチル］−２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン（化合物〔６〕）（１５．６ｇ，４６．３４ｍｍｏｌ）を攪拌させたＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、３Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、８０℃で６時間４０分還流した。その反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（１４．２ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で流した。その結果、目的の５−（３−メトキシベンジロキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，３−ジオール（化合物〔７〕）を無色油状物（１１．５ｇ，３８．６８ｍｍｏｌ，８３．５％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．９８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　２０．１，２１．１，２４．７，２５．０，４０．４，４０．４，５５．１，７３．６，７５．４，８３．０，８５．３，１１２．９，１１３．３，１２０．０，１２９．５，１３９．０，１５９．７ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４１５，２９５７，１６００，１２６６，１１５５，１０７９，７８２ｃｍ^−１ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
２９６（Ｍ＋，１９），２２２（８），１３８（９４），１２１（１００），１０９（８），７３（１０）。
【００５４】
（実施例７）
【００５５】
【化１６】

室温にて、５−（３−メトキシベンジロキシ）−２，２，４，４−テトラメチルペンタン−１，３−ジオール（化合物〔７〕）（１．８７ｇ，６．３２６ｍｍｏｌ）を攪拌させたジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７ｍＬ，７．６７２ｍｍｏｌ，１．２１ｅｑ．）を加え、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８１．０ｍｇ，０．３２２３ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）を加えて一昼夜攪拌した。その反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残留物を黄色油状物（２．５３ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で流した。その結果、目的の１−（３−メトキシベンジロキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタン−３−オール（化合物〔８〕）を無色油状物（１．７４ｇ，４．５６４ｍｍｏｌ，７２．２％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０２（ｓ，１．５Ｈ），１．０４（ｓ，１．５Ｈ），１．０４（ｓ，１．５Ｈ），１．０５（ｓ，１．５Ｈ），１．０６（ｓ，１．５Ｈ），１．０９（ｓ，１．５Ｈ），１．１０（ｓ，１．５Ｈ），１．１１（ｓ，１．５Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．７０（ｍ，９Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１９．３，１９．６，２１．６，２１．９，２１．９，２２．０，２４．４，２４．７，２４．９，２５．０，２５．３，２５．４，３０．５，３０．６，４０．４，４０．５，４０．８，５５．１，６１．９，６２．４，７３．１，７７．７，７８．２，８０．４，８０．５，８０．６，８１．１，９９．０，９９．３，１１２．７，１１２．９，１１３．０，１１９．６，１２９．３，１２９．３，１４０．１，１４０．２，１６９．６ｐｐｍ
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
３８０（Ｍ^＋，３），２９５（２９），２２２（１３），１３８（６０），１２１（１００），８５（９７）。
【００５６】
（実施例８）
【００５７】
【化１７】

室温にて、ピリジニウムクロロクロメート（１．３１ｇ，６．０６３ｍｍｏｌ，１．５８ｅｑ．）とセライト（３．５０ｇ）を懸濁させたジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にピリジン（０．４６ｍＬ，６．３３５ｍｍｏｌ，１．６５ｅｑ．）を加え、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタン−３−オール（化合物〔８〕）（１．４６ｇ，３．８３７ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（５ｍＬ）を５分かけて滴下し、４日間攪拌した。その反応溶液に２−プロパノール（４ｍＬ）を加え３０分攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え３０分攪拌し、セライトろ過し、そのろ液を濃縮し、残留物を緑色油状物（１．４６ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で流した。その結果、目的の１−（３−メトキシベンジロキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタン−３−オン（化合物〔９〕）を無色油状物（１．１７ｇ，３．０９９ｍｍｏｌ，８０．８％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．７０（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１９．３，２３．３，２３．５，２３．６，２３．７，２５．５，３０．５，５０．１，５０．３，５５．１，６１．８，６３．０，７３．０，７６．０，７８．３，９８．９，１１２．５，１１２．９，１１９．５，１２９．１，１４０．１，１５９．５，２１５．９ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４４１，２９９０，２９５４，２８７３，１１６４，１０１０，９３８ｃｍ^−１ＭＡＳＳ（Ｅ１，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
３７８（Ｍ^＋，３），３２２（４），２９３（２１），２３７（２），１５７（１６），１３８（１１），１２１（９１），８５（１００）。
【００５８】
（実施例９）
【００５９】
【化１８】

窒素雰囲気下、室温にて、ジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ，４６．３８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を溶解させたＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６１Ｍ溶液，２８ｍＬ，４６．０８ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）を加え、３５分攪拌した。その反応溶液を−７８℃に冷却し、１−（３−メトキシベンジロキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタン−３−オン（化合物〔９〕）（７．００ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、２時間４０分攪拌した。その反応溶液に水を加え、クエンチした後、その反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（７．５６ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で流した。その結果、目的の３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジロキシ）−４，４−ジメチル−３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］テトラヒドロフラン（化合物〔１０〕）を無色油状物１０ａ（１．９８ｇ，５．２３０ｍｍｏｌ，２８．３％）、１０ａ＋１０ｂ（２．０６ｇ，５．４３６ｍｍｏｌ，２９．４％）、１０ｂ（２．５９ｇ，６．８５０ｍｍｏｌ，３７．０％）、合計（６．６３ｇ，１７．６２ｍｍｏｌ，９４．７％）として得た。
【００６０】
【化１９】

１０ａ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．７９（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１９．０，２５．３，２５．４，３０．３，４１．５，４７．９，５５．２，６２．０，７８．４，８０．０，８８．０，９０．７，９８．７，１１２．７，１１３．６，１２０．３，１２８．５，１４２．０，１５９．１ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４５５，２９４０，２８７４，１７２２，１６０３，１４８７，１３９０，１２８１，１０３７，７８４ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
３７８（Ｍ^＋，２），２７６（２１），１５７（３３），１３６（１００），１２６（３２），１０７（１６），８５（３２），５５（４１）。
【００６１】
１０ｂ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．１４（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．７７（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４７４，２９３４，１６０２，１４８７，１３８９，１２５９，１０３６，７７９ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
３７８（Ｍ^＋，５），２７６（１７），１５７（７２），１３６（１００），１２６（３１），１０７（１４），８５（５４），５５（３６）。
【００６２】
（実施例１０）
【００６３】
【化２０】

室温にて、３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］テトラヒドロフラン（化合物〔１０〕）（１．０５ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）を溶解させたメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸水溶液（１滴）を加え、その後、さらに１Ｎ塩酸水溶液（１滴）を加えて一昼夜攪拌した。その反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（８２７ｍｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で流した。その結果、目的の３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール（化合物〔１１〕）を無色油状物（７６６ｍｇ，２．６０２ｍｍｏｌ，９３．８％）として得た。１１は異性体を精製せずに次の反応に供した。
【００６４】
無色粒状晶（ｍｐ．１０２．０〜１０２．２℃）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．７９（ｂｒ−ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９ａｎｄ５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３，５１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：
３２９５，２９３８，２８７７，１６０７，１５８３，１４８６，１４５６，１２８４，１０４３，７７９ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
２９４（Ｍ^＋，２０），２７６（３３），２３６（４５），１３６（１００），１２１（３２），１０７（２３），８５（４３），７３（１２），７０（２９）。
【００６５】
（実施例１１）
【００６６】
【化２１】

窒素雰囲気下、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（１．２９ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ．）を懸濁させたＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール（化合物〔１１〕）（６．００ｇ，２０．３８ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、５−ブロモ吉草酸（５ｍＬ，３１．３３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を加えて５時間３０分攪拌した。その反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残留物を黄色油状物（１０．５ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で流した。その結果、目的の３−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン（化合物〔１２〕）を無色油状物１２ａ（６．０３ｇ，１４．２６ｍｍｏｌ，７０．０％）、１２ａ＋１２ｂ（１．６８ｇ，３．９８８ｍｍｏｌ，１９．６％）、１２ｂ（２２３ｍｇ，０．５２８５ｍｍｏｌ，２．６％）、合計（７．９３ｇ，１８．７７ｍｍｏｌ，９２．１％）として得た。
【００６７】
【化２２】

１２ａ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．７９（ｂｒ−ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ１４．１，２１．６，２３．３，２５．３，２８．８，３３．７，４１．５，４７．７，５５．０，６０．１，７０．６，８０．０，８１．７，８８．４，９２．３，１１２．８，１１４．０，１２０．８，１２８．４，１４２．２，１５９．０，１７３．２ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４４７，２９３６，２８７３，１７３４，ｌ６０３，１４８８，１３７２，１０９３，７８４ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４２２（Ｍ^＋，８），２４５（１００），２４３（５３），１８８（９），１４７（１３），１３６（５７），１０７（１８），１０１（４１），８３（２６），５５（２２）。
【００６８】
１２ｂ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５ａｎｄ６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５ａｎｄ６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ．Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８ａｎｄ２．７ａｎｄ１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．７ａｎｄ１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１４．３，２１．６，２３．７，２６．９，２８．７，３３．９，４０．４，４８．４，５５．２，６０．２，７０．５，８１．０，８１．７，８３．９，８６．４，１１３．５，１１５．５，１２２．５，１２８．３，１４２．４，１５９．０，１７３．２ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３４０３，２９６３，２８７３，１７３４，１５９９，１４８６，１３７２，１０９４，７７８ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４２２（Ｍ^＋，２１），２４５（２４），２４３（２１），１４７（２８），１３６（９２），１０７（１７），１０１（６４），５５（２７）。
【００６９】
（実施例１２）
【００７０】
【化２３】

窒素雰囲気下、０℃にて、３−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン（化合物〔１２〕）（１．３９ｇ，３．２９８ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液にピリジン（２．４２ｍＬ，３２．９９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）を加え、塩化チオニル（０．３ｍＬ，４．１１３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加えて徐々に室温に戻し、７時間３５分攪拌した。その反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（１．２９ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で流した。その結果、目的の４−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１３〕）を無色油状物（１．０４ｇ，２．５６０ｍｍｏｌ，７７．６％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０４（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１４．３，２１．９，２７．３，２７．４，２９．１，３４．１，３７．０，４７．０，５５．２，６０．１，７０．４，７９．５，８３．０，１１３．９，１１５．１，１２２．３，１２２．３，１２８．７，１３７．０，１５１．０，１５８．９，１７３．５ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
２９５６，２８６６，１７３５，１５９６，１４６５，１３７０，１０４８，７８５ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４０４（Ｍ^＋，２），２５８（１９），２４５（１００），２４３（４３），１３５（２０），５５（６）。
【００７１】
（実施例１３）
【００７２】
【化２４】

窒素雰囲気下、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（４６５ｍｇ，１１．６３ｍｍｏｌ，４．２ｅｑ．）を懸濁させたＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、エタンチオール（１ｍＬ，１３．６０ｍｍｏｌ，４．８ｅｑ．）を加え、室温に戻した後、４−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１３〕）（１．１３ｇ，２．７９１ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、１１時間還流した。その反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残留物を黄色油状物（１．１８ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で流した。その結果、目的の、４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１４〕）を無色油状物（６０７ｍｇ，１．６７４ｍｍｏｌ，６０，０％）として得た。
【００７３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０３（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　２１．９，２７．３，２７．５，２８．９，３３．７，３７．１，４７．０，７０．５，７９．５，８２．９，１１５．３，１１６．９，１２２．０，１２２．０，１２８．９，１３６．９，１５０．７，１５５．２，１７８．８ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
３３７６，２９５７，２８６９，１７０９，１５９５，１４４５，１０４７，７８７ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
３６２（Ｍ^＋，３），２４４（２２），２３１（１００），２２９（４６），１２１（３７），５５（１０）。
【００７４】
（実施例１４）
【００７５】
【化２５】

窒素雰囲気下、室温にて、４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１４〕）（２．１７ｇ，６．０００ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ，２１．５５ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ．）を加え、さらに０℃にして無水酢酸（１ｍＬ，１０．６０ｍｍｏｌ，１．８ｅｑ．）を加えて室温にもどし、８時間１０分攪拌した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（２．６６ｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で流した。その結果、目的の５−（３−アセトキシフェニル）−４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１５〕）を無色油状物（１．３６ｇ，３．３３５ｍｍｏｌ，５５．６％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０５（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８ａｎｄ２．４ａｎｄ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．８ａｎｄ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　２１．１，２１．７，２７．３，２７．４，２８．９，３３．７，３７．０，４７．１，７０．３，７９．５，８３．１，１２１．２，１２３．０，１２３．２，１２７．３，１２８．７，１３７．２，１５０．０，ｌ５０．１，１６９．２，１７９．２ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
２９５７，２８６８，１７６７，１７０８，１６０３，１５８３，１３６７，１２０４，７８５，７０６ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４０４（Ｍ^＋，１），２７３（１００），２７１（４７），２２９（１３），１６３（１０），１２１（２１）。
【００７７】
（実施例１５）
【００７８】
【化２６】

酸素雰囲気下、０℃にて、５−（３−アセトキシフェニル）−４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１５〕）（１０４ｍｇ，０．２６６６ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン溶液にＴＰＰ（１．０ｍｇ）を加え９４０Ｗナトリウムランプを３０分あて、攪拌し、濃縮し、残留物を赤色油状物（１２９ｍｇ）として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で流した。その結果、目的の、１−（３−アセトキシフェニル）−５−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−４，４−ジメチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物〔１６〕）を黄色油状物（１０５ｍｇ，０．２４１２ｍｍｏｌ，９４．０％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．８７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１７．７，２０．６，２１．１，２１．５，２２．２，２４．８，２８．８，３３．６，４１．１，４５．６，７０．５，７５．９，８０．３，１０５．０，１１６．４，１２２．０，１２２．７，１２５．７，１２８．９，ｌ３７．４，１５０．３，１６９．１，１７９．５ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
２９５６，ｌ７６７，１７０９，１４８７，１３７０，１２０６，７９３，７００ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４０４（Ｍ^＋，１），２７３（１８），１６３（９１），１２１（５４），１０１（１００），８３（３０）。
【００７９】
（実施例１６）
【００８０】
【化２７】

窒素雰囲気下、室温にて、５−（３−アセトキシフェニル）−４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１５〕）（２０９ｍｇ，０．５１６７ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、エタノール（４８ｍｇ，１．０４２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．），トリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ，１．０４８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を加え、さらにＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したアゾジカルボン酸ジエチル（１８５ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ．）を加えて２０分攪拌した。その反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液，飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残留物を得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で流した。その結果、目的の、５−（３−アセトキシフェニル）−４−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１７〕）を無色油状物（１７２ｍｇ，０．３９７６ｍｍｏｌ，７７．０％）として得た。
【００８１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　１．０４（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９ａｎｄ２．５ａｎｄ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．９ａｎｄ１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１４．２，２１．０，２１．９，２７．２，２７．３，２９．０，３４．１，３７．０，４７．１，６０．１，７０．４，７９．４，８３．０，１２１．２，１２３．０，１２３．２，１２７．２，１２８．６，１３７．２，１５０．０，１６９．０，１７３．６ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
２９５７，２８６７，１７６８，１７３５，１２０３ｃｍ^−１
ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４３２（Ｍ^＋，１），２８６（３３），２７３（１００），２２９（１４），１６３（５），１４９（３７），１２９（８），１２１（１４），１０１（８）。
【００８３】
（実施例１７）
【００８４】
【化２８】

酸素雰囲気下、０℃にて、５−（３−アセトキシフェニル）−４−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１７〕）（７６ｍｇ，０．１７５０ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にＴＰＰ（０．８ｍｇ）を加え９４０Ｗナトリウムランプを４５分あて、攪拌し、濃縮し、残留物を赤色油状物として得た。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で流した。その結果、目的の１−（３−アセトキシフェニル）−５−（７−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−４，４−ジメチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物〔１８〕）を黄色油状物（７８ｍｇ，０．１６７９ｍｍｏｌ，９５．９％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３ａｎｄ７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｃ　１４．２，２１．１，２１．８，２２．３，２８．９，３４．０，４１．１，４５．６，６０．２，７０．６，７５．９，８０．３，１０５．０，１１６．４，１２１．９，１２２．７，１２５．７，１２８．９，１３７．５，ｌ５０．４，１６９．１，１７３．６ｐｐｍ
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：
２９７９，１７６７，１７３３，１４８７，１３７０，１２０５，７０１ｃｍ^−１ＭＡＳＳ（ＥＩ，７０ｅｖ，ｍ／ｚ，％）：
４３２（Ｍ^＋，ｔｒａｃｅ），３１９（１５），２６３（３５），２２９（２０），１６３（９１），１５４（ｔｒａｃｅ），１４９（１０），１２９（１００），１２１（３３），１０１（３６）。
【００８６】
（実施例１８）
【００８７】
【化２９】

水素化ナトリウム（６０％油性、４１２ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を窒素気流中、０℃で無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁した溶液に、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン（化合物〔１１〕）（１．５１ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、室温で２０分間撹拌した。この溶液に０℃で、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した１１−ヨードウンデカン酸エチル（３．５１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え４時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１）で流しだしたところ３−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン（化合物〔１９〕）が２．５２ｇ，９７．０％の収率で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．７８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，２１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
（実施例１９）
【００８９】
【化３０】

３−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン（化合物〔１９〕）（１．２１ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ）を、窒素気流中、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し０℃で攪拌した溶液に、塩化チオニル（０．２５ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１）で流しだしたところ４−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２０〕）が１．０６ｇ、９０．８％の収率で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０４（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，２１Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ　ｗｉｔｈ
ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】
（実施例２０）
【００９１】
【化３１】

水素化ナトリウム（６０％油性、７０４ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を窒素気流中、０℃で無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁した溶液に、エタンチオール（１．５ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で数分間撹拌した。この溶液を窒素気流中４−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン）（化合物〔２０〕）に加え、１４０℃で２０分間、続いて１５０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物を希塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で流しだしたところ４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２１〕）が１．５７９ｇ，９４．２％の収率で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０４（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ７．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
（実施例２１）
【００９３】
【化３２】

４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２１〕）（１．５７ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した溶液に無水酢酸（０．５０ｍＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で流しだしたところ５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフランの無水物が１．３５３ｇ、収率８０．２％無色油状物として得られた。続いて５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２２〕）が１２６ｍｇ、収率７．３％で得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０３（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．３７（ｍ，１８Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ２．４ａｎｄ１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），７．２０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ７．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
（実施例２２）
【００９５】
【化３３】

５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２２〕）（１２５ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（１ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で３０分間、９４０Ｗナトリウムランプで可視光照射した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１〜５：１）で流しだしたところ１−（３−アセトキシフェニル）−５−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物〔２３〕）が１３３ｍｇ，９７．６％で得られた。
【００９６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ２．３ａｎｄ１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９７】
（実施例２３）
【００９８】
【化３４】

エタノール（３４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２２〕）（１２６ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を窒素気流中、室温で無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液に、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かしたアゾジカルボン酸ジエチル（１３５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を希塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２０：１〜１０：１）で流しだしたところ５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２４〕）が１１１ｍｇ，８３．３％の収率で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０３（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，２１Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ２．４ａｎｄ１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），７．２０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ７．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９９】
（実施例２４）
【０１００】
【化３５】

５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２４〕）（５７．８ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（０．６ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で３０分間、９４０Ｗナトリウムランプで可視光照射した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１〜５：１）で流しだしたところ１−（３−アセトキシフェニル）−５−（１３−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物〔２５〕）が４６ｍｇ、収率７５．０％で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，１５Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０１】
（実施例２５）
【０１０２】
【化３６】

窒素雰囲気下、０℃にて、４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔１４〕）（５００ｍｇ，１．３７９ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２８２ｍｇ，４．１４２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、さらにｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６２４ｍｇ，４．１４０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加えて室温にもどし、２時間攪拌した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物（８０６ｍｇ）として得た。その残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。これに炭酸カリウム（３８０ｍｇ，２．７４９ｍｍｏｌ）を溶解した水（５ｍＬ）を滴下し、３０分攪拌した。その反応溶液を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出を行った。水層を酢酸エチルで再度、抽出を行い、先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾操、濃縮し、残留物を黄色油状物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け展開溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で流した。その結果、目的の４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２６〕）を無色油状物（４７５ｍｇ，０．９９７ｍｍｏｌ，７２．３％）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０３】
（実施例２６）
【０１０４】
【化３７】

５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４−（７−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサヘプチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２６〕）（３９４ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（３１８ｍｇ，１．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１滴を加え５０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で流しだしたところ５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１−ジメチル−７−スクシニミドキシカルボニル−３−オキサヘプチル）−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２７〕）が４３３ｍｇ、収率９１．２％で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ−ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０ａｎｄ１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０５】
（実施例２７）
【０１０６】
【化３８】

５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１−ジメチル−７−スクシニミドキシカルボニル−３−オキサヘプチル）−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２７〕）（３１３ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（２．５ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で１時間、９４０Ｗナトリウムランプで可視光照射した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で流しだしたところ１−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１，１−ジメチル−７−スクシニイミドキシカルボニル−３−オキサヘプチル）−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］へプタン（化合物〔２８〕）が２７６ｍｇ、８３．６％で得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ_Ｈ　０．１９（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ−ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
（実施例２８）
【０１０８】
【化３９】

４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２１〕）（５５３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液に、イミダゾール（２５７ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシラン（５６６ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で流しだしたところ５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２９〕）が６０７ｍｇ、収率８７．４％で無色油状物として得られた。
【０１０９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１０】
（実施例２９）
【０１１１】
【化４０】

５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔２９〕）（４０５ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（２３７ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１滴を加え５０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で流しだしたところ５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１−ジメチル−１３−スクシニミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔３０〕）が４３１ｍｇ、収率９０．５％で無色油状物として得られた。
【０１１２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，１８Ｈ），１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ
ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
（実施例３０）
【０１１４】
【化４１】

５−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１−ジメチル−１３−スクシニミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔３０〕）（１７７ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（０．８ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で１．５時間、９４０Ｗナトリウムランプで可視光照射した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で流しだしたところ１−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１，１−ジメチル−１３−スクシニイミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］へプタン（化合物〔３１〕）が１８１ｍｇ、９７．５％で得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．１９（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１５】
（実施例３１）
【０１１６】
【化４２】

１−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１，１−ジメチル−１３−スクシニイミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］へプタン（５３．７ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ）（化合物〔３１〕）を窒素雰囲気下、０℃で無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した溶液に、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したβ−フェネチルアミン（１１ｍｇ，０．０９０８ｍｍｏｌ）を加え１時間２０分間攪拌した。反応溶液にさらに無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解したβ−フェネチルアミン（５ｍｇ，０．０４１３ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で流しだしたところ１−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−［１，１−ジメチル−１３−（２−フェニルエチルカルバモイル）−３−オキサトリデカン−１−イル］−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物〔３２〕）が５１．８ｍｇ、９５．６％で得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．１９（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１７】
（実施例３２）
【０１１８】
【化４３】

５−（３−アセトキシフェニル）−４−（１３−カルボキシ−１，１−ジメチル−３−オキサトリデカン−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン（１９２ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）（化合物〔２２〕）を窒素雰囲気下、室温で無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（１２５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１滴を加え１．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で流しだしたところ５−（３−アセトキシフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１−ジメチル−１３−スクシニイミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔３３〕）が１９１ｍｇ、収率８３．０％で無色油状物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０３（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．４２（ｍ，１８Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１９】
（実施例３３）
【０１２０】
【化４４】

５−（３−アセトキシフェニル）−３，３−ジメチル−４−（１，１−ジメチル−１３−スクシニイミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，３−ジヒドロフラン（化合物〔３３〕）（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（０．８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で１時間、９４０Ｗナトリウムランプで可視光照射した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：２）で流しだしたところ１−（３−アセトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−（１，１−ジメチル−１３−スクシニイミドキシカルボニル−３−オキサトリデカン−１−イル）−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物〔３４〕）が８７ｍｇ，８２．５％で得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２１】
（実施例３４）
【０１２２】
【化４５】

特開２００２−３３８５７６号公報に記載の公知化合物５−（３−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェノール（化合物〔３５〕）（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）および無水グルタル酸（１．４９６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）を加え２時間１００℃にて撹拌した。反応混合物を１Ｎ−塩酸水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で流しだしたところ５−（３−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェニルグルタレート（化合物〔３６〕）が５１０ｍｇ、収率７８．５％で白色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２３】
（実施例３５）
【０１２４】
【化４６】

５−（３−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェニルグルタレート（化合物〔３６〕）（５１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１７９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え４℃にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で流しだしたところ５−（３−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェニルスクシンイミジルグルタレート（化合物〔３７〕）が５１５ｍｇ、収率８４．４％で白色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．０７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２５】
（実施例３６）
【０１２６】
【化４７】

５−（３−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェニルスクシンイミジルグルタレート（化合物〔３７〕）（５０５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（１５ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、酸素雰囲気下、０℃で２時間、９４０Ｗナトリウムランプで可視光照射した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で流しだしたところ５−（５−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−１−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェニルスクシンイミジルグルタレート（化合物〔３８〕）が４４５ｍｇ、収率８３．６％で白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ_Ｈ　１．００（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２７】
（実施例３７）
甲状腺刺激ホルモン抗体（ＴＳＨ抗体）を透析チューブに入れ、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に対して２〜８℃で透析を行った。１回に１Ｌの緩衝液を用い、４時間以上透析を行った。透析終了後、０．４５μｍフィルターを装着したシリンジに抗体溶液をとり、ろ過を行った。この時の体積は０．４５ｍＬ、濃度は１７．７ｍｇ／ｍＬであった。この抗体溶液のタンパク濃度が５ｍｇ／ｍＬとなるように０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた。この溶液を反応容器に移し４±１℃に制御された恒温槽に３０分に浸漬した。これに５−（５−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−１−イル）−２−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）フェニルスクシンイミジルグルタレート（化合物〔３８〕）のＤＭＦ溶液（濃度：１０．４ｍｇ／ｍＬ）を０．０１５ｍＬ投入した。滴下終了後、ボルテックスを用いて静かに攪拌した後攪拌を止め、４±１℃で１７時間恒温槽に放置した。反応終了後、反応溶液を透析チューブに移し、０．１Ｍリン酸／ＮａＣｌ緩衝液（０．１％ＮａＮ_３）（ｐＨ７．０）に対して２〜８℃で透析を行った。１回に１Ｌ以上の緩衝液を用い、４時間以上、３回透析を行った。透析終了後、０．２２μｍフィルターを装着したシリンジに抗体溶液をとり、ろ過を行った。この結果、０．８８ｍＬの化学発光基質標識甲状腺刺激ホルモン抗体が得られ、その濃度は７５９９ｍＡであった。
【０１２８】
（実施例３８）
実施例３７で作製した化学発光基質標識甲状腺刺激ホルモン抗体を、２０ｍＭアセス（０．１％ＢＳＡ，０．１％ＮａＮ_３）緩衝液（ｐＨ６．５）にて濃度が１００ｍＡとなるように希釈した。この溶液３３μＬにトリガーとして０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００μＬを添加して、発光測定装置を用いて発光測定を行った。得られた発光曲線を図１に示す。
【０１２９】
【発明の効果】
本発明の１，２−ジオキセタン誘導体［Ｉ］及び［ＩＩＩ］は化合物自体が安定であるので、取扱いが容易である。
【０１３０】
また本発明の１，２−ジオキセタン誘導体［Ｉ］及び［ＩＩＩ］は、例えばその構造中のＸ又はＷなどの基の一部を介して有機化合物及び生物学的分子への標識が可能であり、このため特異的結合性を有する物質を結合させることにより本発明の免疫測定試薬を得ることができる。本発明の免疫測定試薬を用いることにより、免疫測定等の測定時にバックグラウンド低減が可能である。この効果により、さらなる免疫測定等の高感度測定が可能となる。
【０１３１】
さらに、１，２−ジオキセタン誘導体［Ｉ］において、Ｚが−ＯＳｉ（Ｒ_７Ｒ_８）−（ただし、Ｒ_７及びＲ_８は互いに独立にアルキル基又はアリール基である。）、又は−（Ｒ_９Ｒ_１０）ＳｉＯ−（ただし、Ｒ_９及びＲ_１０は互いに独立にアルキル基又はアリール基である。）で表される基の場合、及び１，２−ジオキセタン誘導体［ＩＩＩ］の場合は、それらにより本発明の免疫測定試薬を得、それを用いて固相上に免疫反応生成物を形成させ検出する場合には、以下のような効果がある。即ち、固相上に形成された免疫反応生成物中の１，２−ジオキセタン誘導体に相当する部分は、フッ素イオン存在下もしくはアルカリ性条件下において分解するが、その構造による特性のため１，２−ジオキセタン構造を有する部分が固相上の免疫反応生成物から切断され、溶液中へ放出されるような形で分解し、それと同時に発光が起きる。従って発光は固相上ではなく、溶液中で生じることとなる。このため、発光の検出が容易で、ノイズが少なく、高感度な測定が可能となる。また固相上での発光を検出するのではないため、固相の形状により検出にばらつきを生じる恐れがない。このように液相（均一系）での発光をもれなく検出するのに適したものとなる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３８で得られた発光曲線を示す図である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to 1,2-dioxetane derivatives. The 1,2-dioxetane derivative of the present invention is a compound capable of inducing chemiluminescence, and can be used as a substrate for, for example, immunoassay.
[0002]
[Prior art]
Various 1,2-dioxetane derivatives have been conventionally synthesized, and in particular, compounds having a spiroadamantyl group bonded to the 3-position are known to be useful as chemiluminescent substrates (for example, Patent Document 1, Patent Document 1). 2). Also, various compounds are known as those already manufactured by the present inventors (for example, see Patent Documents 3 to 6). These 1,2-dioxetane derivatives have an enzyme recognition site such as a phosphate group, and emit light when triggered by the enzyme. These series of compounds are used in a method for detecting the activity of an enzyme labeled on an antigen or antibody adsorbed on a solid phase after an immune reaction by a chemiluminescence reaction. In this method, since a 1,2-dioxetane solution is added to the measurement system, even when no enzyme is present, luminescence due to non-enzymatic decomposition reaction such as heat and trace impurities is detected, and the background is raised. This increase in the background has a problem because it greatly affects the detection sensitivity.
[0003]
For this reason, various compounds have been synthesized (for example, see Patent Documents 7 to 9), but the stability of dioxetane itself still remains as a problem.
[0004]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 5-21818
[Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 5-45590
[Patent Document 3]
JP-A-8-245615
[Patent Document 4]
JP-A-8-169885
[Patent Document 5]
JP-A-8-165287
[Patent Document 6]
JP-A-2002-338576
[Patent Document 7]
Japanese Patent No. 2572171
[Patent Document 8]
JP-T-08-502968
[Patent Document 9]
JP 2002-508654 A
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Various studies have been made on 1,2-dioxetane derivatives as described above, and various compounds have been created. However, the compound itself is stable and easy to handle for application in the field of clinical testing, etc., and low background performance at the time of measurement is required for high sensitivity, which is even better than conventional compounds. It has been desired to create such a compound.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Under the circumstances described above, the inventors of the present invention have conducted intensive studies to create a compound that is even better than the conventional compound, and as a result, have a stable skeleton, and further have a background during measurement such as immunoassay. The present invention has been completed by synthesizing a 1,2-dioxetane derivative capable of labeling an organic compound and a biological molecule that can be reduced.
[0007]
That is, the present invention
General formula [I]
[0008]
Embedded image

Wherein Ar is an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocyclic ring X is a substituent or ester capable of labeling an organic compound or a biological molecule, and Y is a hydrogen atom, an acyl group, or -Si (R₄R₅R₆) (However, R₄, R₅And R₆Are independently an alkyl group or an aryl group. Z is an alkyl group, an aryl group, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group,-(CO) -O-, -O- (CO)-, -NH-, -NH-CO -, -CO-NH-, -OSi (R₇R₈)-(However, R₇And R₈Are independently an alkyl group or an aryl group. ) Or-(R₉R₁₀) SiO- (where R₉And R₁₀Are independently an alkyl group or an aryl group. ) Is a group represented by R₁, R₂Is an alkyl group or an aryl group;₃Is a spacer. ).
[0009]
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula [III]
[0010]
Embedded image

Wherein Ar is an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocyclic ring X is a labelable substituent or ester on an organic compound or a biological molecule, V is a carbonyl group or -Si (R_FifteenR₁₆)-(However, R_FifteenAnd R₁₆Are independently an alkyl group or an aryl group. ) Is a group represented by R₁₁, R₁₂Is each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, or R₁₁, R₁₂May be united to form a cyclic or polycyclic organic ring group spiro-bonded to the dioxetane ring. R₁₃Is an alkyl group, an aryl group, or R₁₃And R₁₁Or R₁₃And R₁₂May be combined with each other to form a condensed ring containing a dioxetane ring and a hetero atom. Also, R₁₄Is a spacer. ).
[0011]
Further, the present invention is a chemiluminescent reagent comprising the above-mentioned 1,2-dioxetane derivative. The present invention also provides an immunoassay reagent, wherein the 1,2-dioxetane derivative is bound to a substance having specific binding properties through a part of X or W thereof. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0012]
In the present specification, "alkyl group" refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, for example, methyl, ethyl, propyl, A linear group such as butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and icosanyl, or the above-mentioned alkyl group is appropriately branched. Group. The substituent which the alkyl group may have is, for example, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an aryl group and the like.
[0013]
As used herein, the term "alkoxyl group" means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxyethoxy, ethoxypropoxy, methoxyethoxyethoxy, etc. In which 1 to 5 alkoxyl groups are bonded in a linear or branched manner. As used herein, the term "aryl group" refers to, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms such as phenyl and naphthyl groups, or 1 to 5 carbon atoms in a ring such as furyl, thienyl and pyridyl groups. Examples include a heteroaryl group having a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
[0014]
In the present specification, the “acyl group” includes, for example, a formyl group, an acetyl group, a succinyl group, a benzoyl group, a 1-naphthoyl group, a 2-naphthoyl group and the like. Further, in the present specification, the term “cyclic organic ring group” refers to a C₅~₁₀And the “polycyclic organic ring group” is₁~ C₁₀Alkyl, C₁~ C₁₀Alkoxy, halogen and halo-C₁~ C₁₀It is a polycyclic alkylene having 6 to 30 carbon atoms optionally substituted with 1 to 10 groups independently selected from alkyl. For example, adamantyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl and the like, and any carbon of the polycyclic organic ring group may be halogen atom, alkyl group, aryl group, cyano group, amide group, alkoxy group or carboxyl group. The groups may be bonded.
[0015]
Further, in the present specification, the term "heterocycle" includes, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, furazane, pyran, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like. be able to. “Halogen atom” refers to fluorine, chlorine, bromine and the like.
[0016]
X is a substituent or an ester capable of labeling an organic compound or a biological molecule, and among these, a substituent capable of labeling an organic compound or a biological molecule includes a carboxylic acid, a succinimideoxy substituent, an acid Examples thereof include a chloride, an amino group, a maleimide group, and a succinimidoxycarbonyl group.₁~₆And the like. R₃And R₁₄Is a spacer, for example,-(CH₂)_n-Or-(CH₂)_nNH- and the like (n is an integer from 1 to 20) are exemplified.
[0017]
In the general formula [III], R₁₃And R₁₁Or R₁₃And R₁₂And are combined to form a condensed ring containing a dioxetane ring and a hetero atom, for example, a condensed ring of a dioxetane ring and a furan ring or a condensed ring of a dioxetane ring and a pyran ring.
[0018]
Among them, in the general formula [I], the formula [II]
[0019]
Embedded image

(Wherein, Y is the same as Y in the above formula [I], n is an integer from 1 to 20. W is a hydrogen atom, an alkyl group, or a succinimide substituent, U is a hydrogen atom, an alkyl Group, aryl group, halogen atom, alkoxyl group, carboxyl group, formyl group, alkyl ester, aryl ester, alkyl ketone, aryl ketone or heterocyclic ring). More preferably, U is a hydrogen atom, n is 1 to 15, W is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethyl group, or succinimide, Y is an acyl group having 1 to 6 carbon atoms or -Si ( R₄R₅R₆) [Especially R₄, R₅, R₆Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms].
[0020]
In the general formula [III], the formula [IV]
[0021]
Embedded image

(In the formula, n is an integer from 1 to 20. W is a hydrogen atom, an alkyl group, or a succinimide substituent, and U is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, A formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone, or a heterocyclic ring). More preferably, U is a heterocycle, especially CF₃Is an isoxazole ring which may have a substituent, n is 1 to 6, and W is a succinimide group, a hydrogen atom, or an alkyl group.
[0022]
When the compound represented by the general formula [I] is a dihydrofuran derivative, for example, the following method can be mentioned.
[0023]
Embedded image

(Where R₃, X and Y represent R in the above general formula [I]₃, X and Y. R₁₇~ R₂₆Is independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group. R₂₇Is a halogen atom, a substituted sulfonyloxy group or a hydroxyl group. R₂₈Is an alkyl group. )
(First Step) In this step, the compound represented by the general formula (3) is produced by reacting the compound represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (2). Is what you do. The reaction can be accomplished by a so-called Williamson synthesis familiar to those skilled in the art. Here, the substituent R of the compound represented by the general formula (1)₂₇Is a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group;₂₇Is a hydroxyl group, this step can be achieved by once converting to a sulfonyloxy group with a tosyl halide or the like in the reaction system and then subjecting it to a reaction.
[0024]
(Step 2) In this step, the compound represented by the general formula (4) is produced by deprotecting the compound represented by the general formula (3). The deprotection reaction in this step can be performed by using an acid. As the acid, hydrochloric acid or the like can be used, and at this time, an ether such as THF can be used as the solvent.
[0025]
(Third step) This step is to produce the compound represented by the general formula (5) by protecting one of the alcoholic hydroxyl groups of the compound represented by the general formula (4). . The protection reaction in this step can be performed by using 3,4-dihydro-2H-pyran. At this time, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane can be used as the solvent. Further, by using PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate) as a catalyst, the target product can be obtained efficiently.
[0026]
(Step 4) In this step, the compound represented by the general formula (6) is produced by oxidizing the compound represented by the general formula (5). The oxidation in this step can be performed by using a chromium-based oxidizing agent or an activator. As the chromium-based oxidizing agent, pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichlorochromate (PDC), or the like can be used. At this time, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane can be used as a solvent. When the activator is used, Py.SO₃/ Triethylamine / DMSO, Ac₂The reaction can be performed in combination with a solvent such as an O / DMSO system.
[0027]
(Fifth Step) This step is to produce a compound represented by the general formula (7) by ring-closing the compound represented by the general formula (6). The reaction is carried out using a lithium salt of a secondary amine such as lithium diisopropylopyramide or a base such as potassium t-butoxy. As a solvent, an organic solvent such as THF or DMSO can be used, and the reaction is preferably performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 5 hours.
[0028]
(Step 6) In this step, the compound represented by the general formula (8) is produced by deprotecting the compound represented by the general formula (7). The deprotection reaction in this step can be performed by using an acid. As the acid, hydrochloric acid or the like can be used, and at this time, an alcohol such as methanol can be used as a solvent.
[0029]
(Seventh step) In this step, the compound represented by the general formula (8) is treated with R₃The compound represented by the general formula (9) is produced by reacting with a compound having an X substituent. The reaction can be achieved by a so-called Williamson synthesis or the like familiar to those skilled in the art.
[0030]
(Eighth Step) In this step, the compound represented by the general formula (10) is produced by dehydrating the compound represented by the general formula (9). In the reaction, thionyl chloride is allowed to act in the presence of a base such as pyridine, or an acid such as phosphoric acid or p-toluenesulfonic acid can be used as a catalyst. As the solvent, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or an aromatic hydrocarbon such as toluene can be used, and can be appropriately selected depending on a reagent to be acted on.
[0031]
(Ninth Step) In this step, a compound represented by the general formula (11) is produced by performing a deprotection reaction of the compound represented by the general formula (10). In the case of a compound represented by a methoxy group or a benzyloxy group, this reaction can be carried out by a method well-known to those skilled in the art, that is, by reacting an anion of an alkylthiol or subjecting to a hydrogenation reaction. This reaction may be appropriately selected depending on the group to be deprotected.
[0032]
(Tenth step) This step is to introduce a compound which is deprotected in the presence of fluorine ions or under alkaline conditions into a phenolic hydroxyl group of the compound represented by the general formula (11), This is to produce the compound represented by (12). Alkyl ester, aryl ester and -OSi (R₄R₅R₆) (However, R₄, R₅And R₆Are independently an alkyl group and an aryl group. ) Is reacted with a corresponding acid anhydride or a halogenated silane compound to form a group represented by the formula (12), thereby producing a compound represented by the general formula (12).
[0033]
(Eleventh Step) This step is to produce a 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (13) by converting a compound represented by the general formula (12) into singlet oxygen. The reaction with singlet oxygen is achieved by performing visible light irradiation in an oxygen atmosphere in the presence of a photosensitizer such as methylene blue, rose bengal, or tetraphenylporphine (TPP). At this time, the solvent may be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride or the like, or an alcohol such as methanol or ethanol. Note that the reaction is preferably performed at -80 ° C to room temperature.
[0034]
The compound represented by the general formula [III] according to the present invention can be produced, for example, by reacting a compound obtained by a method described in JP-A-2002-338576 with an acid anhydride.
[0035]
The 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula [I] or the general formula [III] of the present invention decomposes into a carbonyl compound with chemiluminescence in the presence of fluorine ions or under alkaline conditions. Therefore, they can be used as chemiluminescent reagents, for example, immunoassays, chemical assays, nucleotide probes and the like.
[0036]
In particular, the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula [I] or [III] of the present invention is bound to a substance having a specific binding property through a part of X or W to perform immunoassay. It can be used as a reagent. As an immunoassay using this immunoassay reagent, for example, the immunoassay reagent of the present invention and a sample containing a detection substance are mixed and reacted for a certain period of time to specifically bind to the detection substance in the sample and the detection substance. It can be performed from the step of binding to a substance and the step of determining the amount of a substance having specific binding properties that has been bound or not bound. The step of determining the amount of the substance having a specific binding property which is bound or not bound is performed in the presence of a fluorine ion in a portion corresponding to the 1,2-dioxetane derivative constituting the immunoassay reagent of the present invention. Alternatively, it is decomposed with chemiluminescence under alkaline conditions, and thus can be performed by measuring the luminescence intensity. The emission intensity at this time increases in proportion to the amount of the portion corresponding to the 1,2-dioxetane derivative.
[0037]
Examples of the detection substance in the above immunoassay include hormones such as hCG, TSH and LH, cancer-related substances such as AFP and CEA, virus antigens such as HIV and HTLV-I, and antibodies and nucleic acids (DNA, RNA) thereof. Can be mentioned. The substance having specific binding property constituting the immunoassay reagent of the present invention has specific binding property to a detection substance, and examples thereof include an antibody and a receptor.
[0038]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to only these examples.
[0039]
(Example 1)
[0040]
Embedded image

Dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate dissolved in DMF (25 mL) in a DMF (100 mL) solution in which potassium carbonate (73.2 g, 529.6 mmol, 3 eq.) Was suspended at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Ester (compound [1]) (30.9 g, 177.4 mmol) was added dropwise over 12 minutes, and then methyl iodide (33 mL, 530.1 mmol, 3 eq.) Dissolved in DMF (20 mL) was added over 40 minutes. It was dropped. The reaction solution was gradually returned to room temperature and stirred, DMF (40 mL + 50 mL) was added, and the mixture was stirred overnight. This reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain the desired dimethyl 1,3-dimethyl-2-oxo-1,3-propanedicarboxylate (compound [2]) as a yellow oil (39.1 g). Was. This was used for the next reaction without purification.
[0041]
(Example 2)
[0042]
Embedded image

1,3 dissolved in THF (50 mL) in a THF (100 mL) solution in which 60% sodium hydride (17.9 g, 447.0 mmol, 2.6 eq.) Was suspended at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. A crude product (39.1 g) of -dimethyl-2-oxo-1,3-propanedicarboxylic acid dimethyl ester (compound [2]) was added dropwise over 45 minutes and stirred for 30 minutes. Then, methyl iodide (33 mL, 530.1 mmol, 3 eq.) Dissolved in THF (50 mL) was added dropwise over 50 minutes, and the temperature was gradually returned to room temperature, followed by stirring for 24 hours. This reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the desired 1,1,3,3-tetramethyl-2-oxo-1,3-propanedicarboxylic acid dimethyl ester (compound [3]) was obtained as a yellow oil (42). .9 g). This was used for the next reaction without purification.
[0043]
(Example 3)
[0044]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C., a solution of lithium aluminum hydride (10.2 g, 268.2 mmol, 1.5 eq.) In THF (150 mL) suspended in THF (50 mL) was dissolved in THF (50 mL). A crude product (42.9 g) of 3,3-tetramethyl-2-oxo-1,3-propanedicarboxylic acid dimethyl ester (compound [3]) was added dropwise, and the mixture was gradually returned to room temperature and stirred for 24 hours. The reaction solution was quenched by adding water (10 mL) dissolved in THF (10 mL). The reaction solution was poured into a 6N hydrochloric acid aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow solid (28.7 g). The residue was rinsed with hexane, and the desired 2,2,4,4-tetramethylpentane-1,3,5-triol (compound [4]) yellow solid (19.2 g, 109.2 mmol, 61.6) was obtained. %) And a concentrate of the filtrate (8.98 g). The concentrate of the filtrate was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 3). As a result, a yellow solid (2.14 g, 12.13 mmol, 6.8%) was further obtained (total yield of compound [4] 68.4%).
[0045]
Colorless needles (mp. 61.1-61.5 ° C)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.00 (s, 6H), 1.09 (s, 6H), 2.95 (br, 2H), 3.47 (d, J = 10, 6 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 12), 4.25 (br, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C$ 20.3, 24.7, 40.3, 75.4, 85.7 ppm
IR (KBr):
3354, 2954, 2878, 1028cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
176 (M⁺, Trace), 128 (8), 103 (38), 97 (35), 85 (24), 73 (36), 58 (2), 54 (100).
[0046]
(Example 4)
[0047]
Embedded image

At room temperature, 2,2,4,4-tetramethylpentane-1,3,5-triol (compound [4]) (24.7 g, 139.9 mmol) was stirred in dichloromethane (200 mL) solution, and acetone was added. Dimethyl acetal (18 mL, 146.4 mmol, 1.1 eq.) Was added, followed by pyridinium p-toluenesulfonate (3.62 g, 13.99 mmol, 0.1 eq.), And the mixture was stirred overnight. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (31.2 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 4). As a result, the desired 2-methyl-2- (2,2,5,5-tetramethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -propan-1-ol (compound [5]) was converted into a colorless oil. (27.3 g, 126.3 mmol, 90.3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.89 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.42 (s) , 3H), 3.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.7 and 5.2 Hz, 1H). , 3.54 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.7 and 5.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C18.7, 20.3, 21.2, 24.1, 24. 5, 29.0, 35.4, 40.2, 73.0, 74.4, 83.2, 98.5 ppm
IR (liquid @ film):
2994,2858,1601,1462,1264,1044cm^-1.
[0048]
(Example 5)
[0049]
Embedded image

At 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, 2-methyl-2- (2. A solution of 5-tetramethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -propan-1-ol (compound [5]) (4.76 g, 21.98 mmol) in THF (20 mL) was taken over 15 minutes. Then, 3-methoxybenzyl chloride (3.3 mL, 22.73 mmol, 1.03 eq.) Was added, and then DMF (5 mL) was added. The mixture was gradually returned to room temperature, heated to 50 ° C., and stirred for 2 hours. Water was poured into the reaction solution, and extraction was performed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (7.67 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 10). As a result, the desired 4- [2- (3-methoxybenzyloxy) -1,1-dimethylethyl] -2,2,5,5-tetramethyl- [1,3] dioxane (compound [6]) was obtained. Obtained as a colorless oil (6.62 g, 19.68 mmol, 89.6%).
[0050]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.88 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.37 (s) , 3H), 3.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3. .51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.47 (D, J = 12.9 Hz, 1H), 6.82 (d @ with \ fine \ coupling, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.25 (t, J) = 8.1 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C19.1, 21.0, 21.9, 23.4, 24.3, 35.4, 40.5, 55.1, 72.9, 74.7, 78.5, 98.4, 112. 7, 119.5, 129.1, 140.5, 159.5 ppm.
[0051]
IR (liquid @ film):
3441, 2990, 2954, 2873, 1164, 1010, 938 cm^−lMASS (EI, 70 ev, m / z,%):
336 (M⁺, 8), 321 (6), 278 (9), 222 (55), 194 (5), 137 (36), 121 (100), 97 (12), 58 (55).
[0052]
(Example 6)
[0053]
Embedded image

At room temperature, 4- [2- (3-methoxybenzyloxy) -1,1-dimethylethyl] -2,2,5,5-tetramethyl- [1,3] dioxane (compound [6]) (15) (6 g, 46.34 mmol) was stirred in a THF (120 mL) solution, and a 3N aqueous hydrochloric acid solution (15 mL) was added thereto, followed by refluxing at 80 ° C. for 6 hours and 40 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (14.2 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 7). As a result, the desired 5- (3-methoxybenzyloxy) -2,2,4,4-tetramethylpentane-1,3-diol (compound [7]) was converted into a colorless oil (11.5 g, 38.68 mmol). , 83.5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.98 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.33-3 .59 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.26 (br-s, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.84-6.89 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H) ppm¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C20.1, 21.1, 24.7, 25.0, 40.4, 40.4, 55.1, 73.6, 75.4, 83.0, 85.3, 112.9, 113. 3,120.0,129.5,139.0,159.7 ppm
IR (liquid @ film):
3415, 2957, 1600, 1266, 1155, 1079, 782 cm^-1MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
296 (M +, 19), 222 (8), 138 (94), 121 (100), 109 (8), 73 (10).
[0054]
(Example 7)
[0055]
Embedded image

At room temperature, 5- (3-methoxybenzyloxy) -2,2,4,4-tetramethylpentane-1,3-diol (compound [7]) (1.87 g, 6.326 mmol) was stirred. 3,4-Dihydro-2H-pyran (0.7 mL, 7.672 mmol, 1.21 eq.) Was added to a dichloromethane (20 mL) solution, and pyridinium p-toluenesulfonate (81.0 mg, 0.3223 mmol, 0.1 mL) was added. 05 eq.) And stirred overnight. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (2.53 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 5). As a result, the desired 1- (3-methoxybenzyloxy) -2,2,4,4-tetramethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentan-3-ol (compound [8]) was obtained as a colorless oil. (1.74 g, 4.564 mmol, 72.2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.02 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 1.05 (s, 1.5H), 1.06 (s, 1.5H) 1.5H), 1.09 (s, 1.5H), 1.10 (s, 1.5H), 1.11 (s, 1.5H), 1.53-1.82 (m, 6H) , 3.14-3.70 (m, 9H) 3.81 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 4.48-4.58 (m, 3H), 6. 81 (d @ with @ fine @ coupling, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ppm
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C19.3, 19.6, 21.6, 21.9, 21.9, 22.0, 24.4, 24.7, 24.9, 25.0, 25.3, 25.4, 30. 5, 30.6, 40.4, 40.5, 40.8, 55.1, 61.9, 62.4, 73.1, 77.7, 78.2, 80.4, 80.5, 80.6, 81.1, 99.0, 99.3, 112.7, 112.9, 113.0, 119.6, 129.3, 129.3, 140.1, 140.2, 169. 6 ppm
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
380 (M⁺, 3), 295 (29), 222 (13), 138 (60), 121 (100), 85 (97).
[0056]
(Example 8)
[0057]
Embedded image

At room temperature, pyridine (0.46 mL, 6.335 mmol, 1) was added to a dichloromethane (15 mL) solution in which pyridinium chlorochromate (1.31 g, 6.063 mmol, 1.58 eq.) And celite (3.50 g) were suspended. .65 eq.) And 1- (3-methoxybenzyloxy) -2,2,4,4-tetramethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentan-3-ol (compound [8]) ( Dichloromethane (5 mL) in which 1.46 g (3.837 mmol) was dissolved was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred for 4 days. 2-Propanol (4 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Diethyl ether (100 mL) was added, the mixture was stirred for 30 minutes, filtered through celite, the filtrate was concentrated, and the residue was separated into a green oil (1.46 g). ). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 7). As a result, the desired 1- (3-methoxybenzyloxy) -2,2,4,4-tetramethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentan-3-one (compound [9]) was obtained as a colorless oil. (1.17 g, 3.099 mmol, 80.8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.23 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.46-1.70 (m, 6H), 3 .46-3.83 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.55 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d with @ fine @ coupling, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H) ) Ppm
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C19.3, 23.3, 23.5, 23.6, 23.7, 25.5, 30.5, 50.1, 50.3, 55.1, 61.8, 63.0, 73. 0, 76.0, 78.3, 98.9, 112.5, 112.9, 119.5, 129.1, 140.1, 159.5, 215.9 ppm
IR (liquid @ film):
3441, 2990, 2954, 2873, 1164, 1010, 938 cm^-1MASS (E1, 70 ev, m / z,%):
378 (M⁺, 3), 322 (4), 293 (21), 237 (2), 157 (16), 138 (11), 121 (91), 85 (100).
[0058]
(Example 9)
[0059]
Embedded image

At room temperature under a nitrogen atmosphere, n-butyllithium hexane solution (1.61 M solution, 28 mL, 46 mL) was added to a THF (40 mL) solution in which diisopropylamine (6.5 mL, 46.38 mmol, 2.5 eq.) Was dissolved. .08 mmol, 2.4 eq.) And stirred for 35 minutes. The reaction solution was cooled to −78 ° C., and 1- (3-methoxybenzyloxy) -2,2,4,4-tetramethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentan-3-one (compound [ 9]) (7.00 g, 18.50 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours and 40 minutes. After water was added to the reaction solution to quench it, the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (7.56 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 4). As a result, the desired 3-hydroxy-2- (3-methoxybenzyloxy) -4,4-dimethyl-3- [1,1-dimethyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] tetrahydrofuran (compound [ 10]) as a colorless oil 10a (1.98 g, 5.230 mmol, 28.3%), 10a + 10b (2.06 g, 5.436 mmol, 29.4%), 10b (2.59 g, 6.850 mmol, 37) 2.0%) and a total (6.63 g, 17.62 mmol, 94.7%).
[0060]
Embedded image

10a
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.03 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.54-1.79 (m, 6H), 2 .70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3 .87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.88 (br, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.80 (d @ with @ fine @ coupling, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C19.0, 25.3, 25.4, 30.3, 41.5, 47.9, 55.2, 62.0, 78.4, 80.0, 88.0, 90.7, 98. 7, 112.7, 113.6, 120.3, 128.5, 142.0, 159.1 ppm
IR (liquid @ film):
3455, 2940, 2874, 1722, 1603, 1487, 1390, 1281, 1037, 784 cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
378 (M⁺, 2), 276 (21), 157 (33), 136 (100), 126 (32), 107 (16), 85 (32), 55 (41).
[0061]
10b
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.14 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.55-1.77 (m, 6H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 ( s @ with @ fine @ coupling, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.80 (d @ with @ fine @ coupling, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H) ppm
IR (liquid @ film):
3474, 2934, 1602, 1487, 1389, 1259, 1036, 779 cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
378 (M⁺, 5), 276 (17), 157 (72), 136 (100), 126 (31), 107 (14), 85 (54), 55 (36).
[0062]
(Example 10)
[0063]
Embedded image

At room temperature, 3-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyl-3- [1,1-dimethyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] tetrahydrofuran (compound [10] ) (1.05 g, 2.774 mmol) was dissolved in a methanol (10 mL) solution, and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (1 drop) was added. Thereafter, a 1N aqueous hydrochloric acid solution (1 drop) was added, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (827 mg). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 2). As a result, the desired 3- (2-hydroxy-1,1-dimethyl) -2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran-3-ol (compound [11]) was obtained as a colorless oil (766 mg). , 2.602 mmol, 93.8%). 11 was subjected to the next reaction without purification of the isomer.
[0064]
Colorless granular crystals (mp. 102.0-102.2 ° C)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.79 (br-s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.17 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.9 and 5.0 Hz, 1H), 3.49-3, 51 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 3.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 (br-s, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.81 (d @ with @ fine @ coupling) , J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
IR (KBr):
3295,2938,2877,1607,1583,1486,1456,1284,1043,779cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
294 (M⁺, 20), 276 (33), 236 (45), 136 (100), 121 (32), 107 (23), 85 (43), 73 (12), 70 (29).
[0065]
(Example 11)
[0066]
Embedded image

At 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, 3- (2-hydroxy-1,1) was added to a DMF (20 mL) solution in which 60% sodium hydride (1.29 g, 32.25 mmol, 1.6 eq.) Was suspended. A solution of (-dimethyl) -2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran-3-ol (compound [11]) (6.00 g, 20.38 mmol) in DMF (40 mL) was taken for 20 minutes. Then, 5-bromovaleric acid (5 mL, 31.33 mmol, 1.5 eq.) Was added, and the mixture was stirred for 5 hours and 30 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (10.5 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 4). As a result, the desired 3- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran (compound [12]) To a colorless oil 12a (6.03 g, 14.26 mmol, 70.0%), 12a + 12b (1.68 g, 3.988 mmol, 19.6%), 12b (223 mg, 0.5285 mmol, 2.6%), Obtained as a total (7.93 g, 18.77 mmol, 92.1%).
[0067]
Embedded image

12a
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.79 (br-s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H) 3H), 1.58-1.71 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.18- 3.24 (br, 2H), 3.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4. 13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.88 (br, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.80 (d @ with \ fine \ coupling, J = 8.1 Hz, 1H), 7 .12 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H) ppm.
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C14.1,21.6,23.3,25.3,28.8,33.7,41.5,47.7,55.0,60.1,70.6,80.0,81. 7, 88.4, 92.3, 112.8, 114.0, 120.8, 128.4, 142.2, 159.0, 173.2 ppm
IR (liquid @ film):
3447, 2936, 2873, 1734, l603, 1488, 1372, 1093, 784 cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
422 (M⁺, 8), 245 (100), 243 (53), 188 (9), 147 (13), 136 (57), 107 (18), 101 (41), 83 (26), 55 (22).
[0068]
12b
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.01 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H) , 1.32-1.37 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 13.5 and 6.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 13.5 and 6.5 Hz, 1H), 3.08 (d.J = 9) .3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (d , J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 7.8 and 2.7 and 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d @ with \ fine \ coupling) J = 7.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.7and1.3Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8Hz, 1H) ppm.¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C14.3, 21.6, 23.7, 26.9, 28.7, 33.9, 40.4, 48.4, 55.2, 60.2, 70.5, 81.0, 81. 7, 83.9, 86.4, 113.5, 115.5, 122.5, 128.3, 142.4, 159.0, 173.2 ppm
IR (liquid @ film):
3403,2963,2873,1734,1599,1486,1372,1094,778cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
422 (M⁺, 245 (24), 243 (21), 147 (28), 136 (92), 107 (17), 101 (64), 55 (27).
[0069]
(Example 12)
[0070]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C., 3- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran (compound [12]) Pyridine (2.42 mL, 32.99 mmol, 10.0 eq.) Was added to a dichloromethane (14 mL) solution in which 1.39 g (3.298 mmol) was dissolved, and thionyl chloride (0.3 mL, 4.29 mL) was added. 113 mmol, 1.2 eq.), And the mixture was gradually returned to room temperature and stirred for 7 hours and 35 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (1.29 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 6). As a result, the desired 4- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -5- (3-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [13 ]) As a colorless oil (1.04 g, 2.560 mmol, 77.6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.04 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.66- 1.70 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 80 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6 .85-6.86 (m, 2H), 6.90 (dt, J = 7.4 and 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C14.3, 21.9, 27.3, 27.4, 29.1, 34.1, 37.0, 47.0, 55.2, 60.1, 70.4, 79.5, 83. 0, 113.9, 115.1, 122.3, 122.3, 128.7, 137.0, 151.0, 158.9, 173.5 ppm
IR (liquid @ film):
2956,2866,1735,1596,1465,1370,1048,785cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
404 (M⁺, 2), 258 (19), 245 (100), 243 (43), 135 (20), 55 (6).
[0071]
(Example 13)
[0072]
Embedded image

At 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, ethanethiol (1 mL, 13.60 mmol, 4.8 eq) was added to a DMF (4 mL) solution in which 60% sodium hydride (465 mg, 11.63 mmol, 4.2 eq.) Was suspended. ), And the mixture was returned to room temperature, and then 4- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -5- (3-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-. A solution of dihydrofuran (compound [13]) (1.13 g, 2.791 mmol) in DMF (7 mL) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was refluxed for 11 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (1.18 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 1). As a result, the desired 4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -5- (3-hydroxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [14 ]) As a colorless oil (607 mg, 1.674 mmol, 60, 0%).
[0073]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.03 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.26 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.79 (d @ with @ fine @ coupling) , J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃):
δ_C21.9, 27.3, 27.5, 28.9, 33.7, 37.1, 47.0, 70.5, 79.5, 82.9, 115.3, 116.9, 122. 0, 122.0, 128.9, 136.9, 150.7, 155.2, 178.8 ppm
IR (liquid @ film):
3376,2957,2869,1709,1595,1445,1047,787cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
362 (M⁺, 3), 244 (22), 231 (100), 229 (46), 121 (37), 55 (10).
[0074]
(Example 14)
[0075]
Embedded image

At room temperature under a nitrogen atmosphere, 4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -5- (3-hydroxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [14]) Triethylamine (3 mL, 21.55 mmol, 3.6 eq.) Was added to a dichloromethane (20 mL) solution in which (2.17 g, 6.000 mmol) was dissolved, and the mixture was further cooled to 0 ° C and acetic anhydride (1 mL, (10.60 mmol, 1.8 eq.) And the mixture was returned to room temperature and stirred for 8 hours and 10 minutes. The reaction solution was poured into a saturated saline solution and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (2.66 g). The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 4). As a result, the desired 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [15] ) Was obtained as a colorless oil (1.36 g, 3.335 mmol, 55.6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.05 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.28 (s, 6H) 3H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H) , 7.05 (ddd, J = 7.8 and 2.4 and 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.8 and 1.2 Hz, 1H). ), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ppm.
[0076]
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C21.1, 21.7, 27.3, 27.4, 28.9, 33.7, 37.0, 47.1, 70.3, 79.5, 83.1, 121.2, 123. 0, 123.2, 127.3, 128.7, 137.2, 150.0, 150.1, 169.2, 179.2 ppm
IR (liquid @ film):
2957,2868,1767,1708,1603,1583,1367,1204,785,706cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
404 (M⁺, 1), 273 (100), 271 (47), 229 (13), 163 (10), 121 (21).
[0077]
(Example 15)
[0078]
Embedded image

At 0 ° C. in an oxygen atmosphere, 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran ( TPP (1.0 mg) was added to a dichloromethane solution in which compound [15]) (104 mg, 0.2666 mmol) was dissolved, a 940 W sodium lamp was applied for 30 minutes, the mixture was stirred, concentrated, and the residue was red oiled (129 mg). As obtained. The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 2). As a result, the desired 1- (3-acetoxyphenyl) -5- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo [ 3.2.0] Heptane (compound [16]) was obtained as a yellow oil (105 mg, 0.2412 mmol, 94.0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.87 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1 0.63-1.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3 .82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d @ with \ fine \ coupling, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (S @ with @ fine @ coupling, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.79 (br, 1H) ppm.
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C17.7, 20.6, 21.1, 21.5, 22.2, 24.8, 28.8, 33.6, 41.1, 45.6, 70.5, 75.9, 80. 3,105.0,116.4,122.0,122.7,125.7,128.9,137.4,150.3,169.1,179.5 ppm
IR (liquid @ film):
2956, l767,1709,1487,1370,1206,793,700cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
404 (M⁺, 1), 273 (18), 163 (91), 121 (54), 101 (100), 83 (30).
[0079]
(Example 16)
[0080]
Embedded image

At room temperature under a nitrogen atmosphere, 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [15]) A solution of (209 mg, 0.5167 mmol) in THF (2.5 mL) was dissolved in ethanol (48 mg, 1.042 mmol, 2.0 eq.) And triphenylphosphine (275 mg, 1.048 mmol, 2. 0 eq.), Diethyl azodicarboxylate (185 mg, 1.062 mmol, 2.1 eq.) Dissolved in THF (0.5 mL) was further added, and the mixture was stirred for 20 minutes. The reaction solution was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution and a saturated saline solution, and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a residue. The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 20). As a result, the desired 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [ 17]) as a colorless oil (172 mg, 0.3976 mmol, 77.0%).
[0081]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H1.04 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.64- 1.70 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 7.9 and 2.5 and 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.9 and 1.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ppm.
[0082]
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C14.2, 21.0, 21.9, 27.2, 27.3, 29.0, 34.1, 37.0, 47.1, 60.1, 70.4, 79.4, 83. 0, 121.2, 123.0, 123.2, 127.2, 128.6, 137.2, 150.0, 169.0, 173.6 ppm
IR (liquid @ film):
2957,2867,1768,1735,1203cm^-1
MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
432 (M⁺, 1), 286 (33), 273 (100), 229 (14), 163 (5), 149 (37), 129 (8), 121 (14), 101 (8).
[0083]
(Example 17)
[0084]
Embedded image

At 0 ° C. in an oxygen atmosphere, 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (Compound [17]) (76 mg, 0.1750 mmol) dissolved in dichloromethane (7 mL) was added with TPP (0.8 mg), and a 940 W sodium lamp was applied for 45 minutes, followed by stirring and concentration. Obtained as a product. The residue was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 10). As a result, the desired 1- (3-acetoxyphenyl) -5- (7-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo [ 3.2.0] Heptane (compound [18]) was obtained as a yellow oil (78 mg, 0.1679 mmol, 95.9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ_H0.86 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H) , 1.52-1.55 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). , 3.25 (dd, J = 9.3 and 7.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4. 12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d @ with \ fine \ coupling, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 ( s @ with @ fine @ coupling, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) pm.
[0085]
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃):
δ_C14.2, 21.1, 21.8, 22.3, 28.9, 34.0, 41.1, 45.6, 60.2, 70.6, 75.9, 80.3, 105. 0, 116.4, 121.9, 122.7, 125.7, 128.9, 137.5, 150.4, 169.1, 173.6 ppm
IR (liquid @ film):
2979, 1767, 1733, 1487, 1370, 1205, 701 cm^-1MASS (EI, 70 ev, m / z,%):
432 (M⁺, Trace), 319 (15), 263 (35), 229 (20), 163 (91), 154 (trace), 149 (10), 129 (100), 121 (33), 101 (36).
[0086]
(Example 18)
[0087]
Embedded image

A solution of sodium hydride (60% oily, 412 mg, 10.3 mmol) suspended in anhydrous DMF (7 mL) at 0 ° C. in a nitrogen stream was dissolved in anhydrous DMF (4 mL). -Hydroxy-1,1-dimethylethyl) -2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran (compound [11]) (1.51 g, 5.13 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. And stirred at room temperature for 20 minutes. Ethyl 11-iodoundecanoate (3.51 g, 10.3 mmol) dissolved in anhydrous DMF (3 mL) was added to this solution at 0 ° C., and the mixture was stirred for 4 hours and then at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (4: 1) to give 3- (13-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -2. -(3-Methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran (compound [19]) was obtained as a colorless oil in a yield of 2.52 g, 97.0%.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.78 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.20-1.45 (m, 21H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.77-1. 87 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.65 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz) , 2H), 4.50-4.70 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.81 (d \ with \ fine \ coupling, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7. 17 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ppm.
[0088]
(Example 19)
[0089]
Embedded image

3- (13-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -4,4-dimethyltetrahydrofuran (compound [19]) (1.21 g) , 2.39 mmol) and pyridine (2.0 mL, 24.7 mmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (12 mL) in a stream of nitrogen and stirred at 0 ° C., and thionyl chloride (0.25 mL, 3.43 mmol) was added to the solution. After stirring for 5 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (10: 1) to give 4- (13-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -5. 1.06 g of-(3-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [20]) was obtained as a colorless oil in a yield of 90.8%.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H1.04 (s, 6H), 1.23-1.34 (m, 21H), 1.46-1.55 (m, 2H) 1.57-1.65 (m, 2H), 2.28 (T, J = 7.6 Hz, 2H) 3.11 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 2H) 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.91 (d @ with \ fine \ coupling, J = 7.5 Hz, 1H), 7 .22 (t @ with
fine @ coupling, J = 7.5 Hz, 1H) ppm.
[0090]
(Example 20)
[0091]
Embedded image

Ethanethiol (1.5 mL, 20.3 mmol) was added dropwise to a solution of sodium hydride (60% oily, 704 mg, 17.6 mmol) suspended in anhydrous DMF (30 mL) at 0 ° C. in a nitrogen stream, and room temperature was added. For several minutes. This solution was dissolved in a stream of nitrogen in a stream of nitrogen to give 4- (13-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -5- (3-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-. Dihydrofuran) (compound [20]), and the mixture was heated and stirred at 140 ° C for 20 minutes, and then at 150 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (2: 1) to give 4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -5- 1.579 g of (3-hydroxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [21]) was obtained as a colorless oil in a yield of 94.2%.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H1.04 (s, 6H), 1.20-1.40 (m, 18H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2. 35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.76 ( d @ with @ fine @ coupling, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s @ with @ fine @ coupling, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 and 7.6 Hz, 1H). ) Ppm.
[0092]
(Example 21)
[0093]
Embedded image

4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -5- (3-hydroxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [21] ) (1.57 g, 3.52 mmol) and triethylamine (2.5 mL, 17.9 mmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (15 mL), and acetic anhydride (0.50 mL, 5 .30 mmol) and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (2: 1) to give 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatriene. 1.353 g of an anhydride of (decane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran was obtained as a colorless oily substance at a yield of 80.2%. Subsequently, 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [ 22]) was obtained with a yield of 7.3% and 126 mg.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H1.03 (s, 6H), 1.20-1.37 (m, 18H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2. 27 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 ( s, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.1 and 2.4 and 1.1 Hz, 1H), 7.09 (s @ with @ fine @ coupling, 1H), 7.20 (d @ with @ fine @ coupling, J = 7.7 Hz) , 1H), 7.31 (dd, J = 8.1 and 7.7 Hz, 1H) ppm.
[0094]
(Example 22)
[0095]
Embedded image

5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [22] ) (125 mg, 0.256 mmol) and TPP (1 mg) were added to dichloromethane (12 mL), and irradiated with visible light using a 940 W sodium lamp at 0 ° C. for 30 minutes in an oxygen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (10: 1 to 5: 1) to give 1- (3-acetoxyphenyl) -5- (13-carboxy-1,1,1). -Dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (compound [23]) 133 mg, 97.6% Was obtained.
[0096]
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.86 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.39 (s, 3H), 1 .43-1.52 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3 .23 (s, 2H), 3.27 (twith fine coupling, J = 6.6 Hz, 2H) 3.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.5 Hz). 1 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J = 8.1 and 2.3 and 1.1 Hz, 1 H), 7.37 (s \ with \ fine \ coupling, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.1 and 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ppm.
[0097]
(Example 23)
[0098]
Embedded image

Ethanol (34 mg, 0.74 mmol), triphenylphosphine (204 mg, 0.78 mmol) and 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1- Yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [22]) (126 mg, 0.258 mmol) was dissolved in anhydrous THF (1.0 mL) at room temperature in a nitrogen stream at room temperature. Diethyl azodicarboxylate (135 mg, 0.77 mmol) dissolved in anhydrous THF (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (20: 1 to 10: 1) to give 5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl). -3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [24]) was obtained as a colorless oil in a yield of 111 mg and 83.3%.
¹H-NMR (500 Hz, CDCl₃)
δ_H1.03 (s, 6H), 1.23-1.34 (m, 21H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2. 28 (s, 3H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 ( s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0 and 2.4 and 1.0 Hz, 1H), 7.09 (s @ with @ fine @ coupling, 1H) , 7.20 (d @ with @ fine @ coupling, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0 and 7.6 Hz, 1H) ppm.
[0099]
(Example 24)
[0100]
Embedded image

5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl2,3-dihydrofuran (compound [24] ) (57.8 mg, 0.112 mmol) and TPP (0.6 mg) were added to dichloromethane (6 mL), and irradiated with visible light using a 940 W sodium lamp at 0 ° C. for 30 minutes under an oxygen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column, and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (10: 1 to 5: 1) to give 1- (3-acetoxyphenyl) -5- (13-ethoxycarbonyl-1, 46 mg of 1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (compound [25]), yield: 75 0.0% as a colorless oil.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.86 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.22-1.38 (m, 15H), 1.39 (s, 3H), 1 .44-1.52 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 3 .23 (s, 2H), 3.26 (t \ fine \ coupling, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7 .2 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d @ with @ fine @ coupling, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s @ with @ fine @ coupling, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.0 and 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = .8Hz, 1H) ppm.
[0101]
(Example 25)
[0102]
Embedded image

At 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, 4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -5- (3-hydroxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran ( Imidazole (282 mg, 4.142 mmol, 3.0 eq.) Was added to a solution of compound [14]) (500 mg, 1.379 mmol) in DMF (10 mL), and t-butyldimethylchlorosilane (624 mg, 4.379 mmol) was added. 140 mmol, 3.0 eq.), And the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated saline solution and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil (806 mg). The residue was dissolved in methanol (15 mL) and cooled to 0 ° C. Water (5 mL) in which potassium carbonate (380 mg, 2.749 mmol) was dissolved was added dropwise thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was poured into a saturated saline solution and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a residue as a yellow oil. The mixture was subjected to silica gel column chromatography and flowed with a developing solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 1). As a result, the desired 4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran ( Compound [26]) was obtained as a colorless oil (475 mg, 0.997 mmol, 72.3%).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃):
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1 .67-1.76 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.0 and 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H). 1H) ppm.
[0103]
(Example 26)
[0104]
Embedded image

5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4- (7-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxaheptyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [26]) To a solution of (394 mg, 0.827 mmol) in anhydrous acetonitrile (5 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere was added di (N-succinimidyl) carbonate (318 mg, 1.241 mmol) and one drop of triethylamine, and the mixture was stirred for 50 minutes. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1) to give 5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -3,3-dimethyl-4. -(1,1-dimethyl-7-succinimidoxycarbonyl-3-oxaheptyl) -2,3-dihydrofuran (compound [27]) was obtained as a colorless oil in 433 mg, 91.2% yield. Was.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃):
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1 .81 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (br-d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.10 ( s, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.0 and 1.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
[0105]
(Example 27)
[0106]
Embedded image

5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -3,3-dimethyl-4- (1,1-dimethyl-7-succinimidoxycarbonyl-3-oxaheptyl) -2,3-dihydrofuran (compound [27]) (313 mg, 0.545 mmol) and TPP (2.5 mg) were added to dichloromethane (15 mL), and irradiated with visible light using a 940 W sodium lamp at 0 ° C. for 1 hour in an oxygen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column, and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1) to give 1- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4,4-dimethyl-5- (1 , 1-Dimethyl-7-succinimidoxycarbonyl-3-oxaheptyl) -2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (Compound [28]) (276 mg, 83.6%) Was obtained.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃):
δ_H0.19 (s, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.38 (s) , 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.78 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84. (Br-d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.20-7. 27 (m, 2H) ppm.
[0107]
(Example 28)
[0108]
Embedded image

4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -5- (3-hydroxyphenyl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [21] ) (553 mg, 1.24 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (6 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere, and imidazole (257 mg, 3.77 mmol) and t-butyldimethylsilane chloride (566 mg, 3.76 mmol) were added. Stir for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (2: 1) to give 5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl- 607 mg (3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (compound [29]) was obtained as a colorless oil in a yield of 87.4%.
[0109]
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.03 (s, 6H), 1.27-1.30 (m, 18H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.63 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.90 (d \ with \ fine \ coupling, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (T \ with \ fine \ coupling, J = 7.2Hz, 1H) ppm.
[0110]
(Example 29)
[0111]
Embedded image

5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran ( Compound (29)) (405 mg, 0.722 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (5 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere, and di (N-succinimidyl) carbonate (237 mg, 0.925 mmol) and one drop of triethylamine were added. Stir for 50 minutes. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (2: 1) to give 5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -3,3-dimethyl-4. -(1,1-Dimethyl-13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,3-dihydrofuran (compound [30]) is 431 mg, colorless in 90.5% yield. Obtained as an oil.
[0112]
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.03 (s, 6H), 1.28-1.31 (m, 18H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.74 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 3.11 (s, 2H). , 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t @ with @ fine)
coupling, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
[0113]
(Example 30)
[0114]
Embedded image

5- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -3,3-dimethyl-4- (1,1-dimethyl-13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,3 -Dihydrofuran (compound [30]) (177 mg, 0.269 mmol) and TPP (0.8 mg) are added to dichloromethane (15 mL), and visible light is irradiated with a 940 W sodium lamp at 0 ° C for 1.5 hours under an oxygen atmosphere. did. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column, and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (2: 1) to give 1- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4,4-dimethyl-5- (1 , 1-dimethyl-13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (compound [31]) in an amount of 181 mg. , 97.5%.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.19 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.26-1 .40 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.74 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t , J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57. (D, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.12-7.25 (m, 2H) ppm.
[0115]
(Example 31)
[0116]
Embedded image

1- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4,4-dimethyl-5- (1,1-dimethyl-13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,6 A solution of 7,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (53.7 mg, 0.0778 mmol) (compound [31]) in anhydrous dichloromethane (1 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere was added with anhydrous Β-phenethylamine (11 mg, 0.0908 mmol) dissolved in dichloromethane (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour and 20 minutes. Β-phenethylamine (5 mg, 0.0413 mmol) dissolved in anhydrous dichloromethane (0.5 mL) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column, and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1) to give 1- (3-t-butyldimethylsiloxyphenyl) -4,4-dimethyl-5- [1 , 1-Dimethyl-13- (2-phenylethylcarbamoyl) -3-oxatridecane-1-yl] -2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (compound [32]) Obtained in 51.8 mg, 95.6%.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.19 (s, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.4-1 .40 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H). , 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 7H) ppm.
[0117]
(Example 32)
[0118]
Embedded image

5- (3-acetoxyphenyl) -4- (13-carboxy-1,1-dimethyl-3-oxatridecane-1-yl) -3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuran (192 mg, 0.1 g). 393 mmol) (compound [22]) in a solution of anhydrous acetonitrile (3 mL) in a nitrogen atmosphere at room temperature was added with di (N-succinimidyl) carbonate (125 mg, 0.488 mmol) and one drop of triethylamine for 1.5 hours. Stirred. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (2: 1), whereupon 5- (3-acetoxyphenyl) -3,3-dimethyl-4- (1, 1-dimethyl-13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,3-dihydrofuran (compound [33]) was obtained as a colorless oil in a yield of 191 mg and a yield of 83.0%. Was done.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H1.03 (s, 6H), 1.26-1.42 (m, 18H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.73 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.19 (d \ with \ fine \ coupling, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (T, J = 7.6 Hz, 1H) ppm.
[0119]
(Example 33)
[0120]
Embedded image

5- (3-acetoxyphenyl) -3,3-dimethyl-4- (1,1-dimethyl-13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,3-dihydrofuran ( Compound [33]) (100 mg, 0.171 mmol) and TPP (0.8 mg) were added to dichloromethane (10 mL), and irradiated with visible light using a 940 W sodium lamp at 0 ° C. for 1 hour under an oxygen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column, and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (3: 2) to give 1- (3-acetoxyphenyl) -4,4-dimethyl-5- (1,1-dimethyl 87 mg, 82.5% of -13-succinimidoxycarbonyl-3-oxatridecane-1-yl) -2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] heptane (compound [34]) Was obtained.
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃)
δ_H0.86 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 12H), 1.39 (s, 3H), 1 .46-1.50 (m, 2H), 1.74 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.83 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.27 (t \ fine \ coupling, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz) , 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
[0121]
(Example 34)
[0122]
Embedded image

Known compound 5- (3-t-butyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydrofuran-2-yl) -2- (5-trifluoromethylisoxazole-) described in JP-A-2002-338576. To a solution of 3-yl) phenol (compound [35]) (500 mg, 1.31 mmol) in pyridine (100 mL) at room temperature was added DMAP (20 mg) and glutaric anhydride (1.496 g, 13.11 mmol). Stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1) to give 5- (3-t-butyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydrofuran-2-yl). 510 mg of 2- (5-trifluoromethylisoxazol-3-yl) phenylglutarate (compound [36]) was obtained as a white solid in a yield of 78.5%.
¹H-NMR (500 Hz, CDCl₃)
δ_H1.07 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.11 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2. 79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3 and 1.5 Hz) , 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ppm.
[0123]
(Example 35)
[0124]
Embedded image

5- (3-t-butyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydrofuran-2-yl) -2- (5-trifluoromethylisoxazol-3-yl) phenyl glutarate (compound [36] ) (510 mg, 1.03 mmol) in DMF (10 mL) dissolved at 0 ° C. in a solution of N-hydroxysuccinimide (179 mg, 1.55 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (302 mg, 1.57 mmol) and the mixture was stirred at 4 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The concentrate was applied to a silica gel column and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1) to give 5- (3-t-butyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydrofuran-2-yl). 515 mg of 2- (5-trifluoromethylisoxazol-3-yl) phenylsuccinimidyl glutarate (compound [37]) was obtained as a white solid in a yield of 84.4%.
¹H-NMR (500 Hz, CDCl₃)
δ_H1.07 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.21 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.87 (m, 8H), 3.89 ( s, 2H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3 and 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ppm.
[0125]
(Example 36)
[0126]
Embedded image

5- (3-t-butyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydrofuran-2-yl) -2- (5-trifluoromethylisoxazol-3-yl) phenylsuccinimidyl glutarate ( Compound [37]) (505 mg, 0.85 mmol) and TPP (15 mg) were added to dichloromethane (15 mL), and the mixture was irradiated with visible light using a 940 W sodium lamp at 0 ° C. for 2 hours under an oxygen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, applied to a silica gel column, and poured out with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1), to give 5- (5-tert-butyl-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxane). 445 mg of bicyclo [3.2.0] hept-1-yl) -2- (5-trifluoromethylisoxazol-3-yl) phenylsuccinimidyl glutarate (compound [38]), yield: 83. Obtained as a white solid at 6%.¹H-NMR (500 Hz, CDCl₃)
δ_H1.00 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.22 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.89 ( m, 8H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
[0127]
(Example 37)
A thyroid stimulating hormone antibody (TSH antibody) was placed in a dialysis tube, and dialyzed against 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0) at 2 to 8 ° C. Dialysis was performed for 4 hours or more using 1 L of buffer at one time. After completion of the dialysis, the antibody solution was taken in a syringe equipped with a 0.45 μm filter, and filtration was performed. At this time, the volume was 0.45 mL, and the concentration was 17.7 mg / mL. 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0) was added so that the protein concentration of this antibody solution was 5 mg / mL. This solution was transferred to a reaction vessel and immersed in a thermostat controlled at 4 ± 1 ° C. for 30 minutes. To this was added 5- (5-t-butyl-4,4-dimethyl-2,6,7-trioxabicyclo [3.2.0] hept-1-yl) -2- (5-trifluoromethylisoxazole 0.015 mL of a DMF solution (concentration: 10.4 mg / mL) of (-3-yl) phenylsuccinimidyl glutarate (compound [38]) was added. After the completion of the dropwise addition, the mixture was gently stirred using a vortex, and then the stirring was stopped. The mixture was allowed to stand in a thermostat at 4 ± 1 ° C. for 17 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was transferred to a dialysis tube, and a 0.1 M phosphoric acid / NaCl buffer solution (0.1% NaN₃) (PH 7.0) was dialyzed at 2-8 ° C. Dialysis was performed three times for 4 hours or more using 1 L or more of buffer at one time. After completion of the dialysis, the antibody solution was taken in a syringe equipped with a 0.22 μm filter, and filtered. As a result, 0.88 mL of a chemiluminescent substrate-labeled thyroid stimulating hormone antibody was obtained, and the concentration was 7599 mA.
[0128]
(Example 38)
The chemiluminescent substrate-labeled thyroid stimulating hormone antibody prepared in Example 37 was subjected to 20 mM assessment (0.1% BSA, 0.1% NaN).₃) The sample was diluted with a buffer solution (pH 6.5) to a concentration of 100 mA. 200 μL of a 0.5N sodium hydroxide aqueous solution was added as a trigger to 33 μL of this solution, and luminescence measurement was performed using a luminescence measuring device. FIG. 1 shows the obtained emission curve.
[0129]
【The invention's effect】
The 1,2-dioxetane derivatives [I] and [III] of the present invention are easy to handle because the compounds themselves are stable.
[0130]
In addition, the 1,2-dioxetane derivatives [I] and [III] of the present invention can label organic compounds and biological molecules through a part of a group such as X or W in the structure. Thus, the immunoassay reagent of the present invention can be obtained by binding a substance having specific binding properties. By using the immunoassay reagent of the present invention, the background can be reduced at the time of measurement such as immunoassay. By this effect, high-sensitivity measurement such as further immunoassay can be performed.
[0131]
Further, in the 1,2-dioxetane derivative [I], Z is -OSi (R₇R₈)-(However, R₇And R₈Are independently an alkyl group or an aryl group. ) Or-(R₉R₁₀) SiO- (where R₉And R₁₀Are independently an alkyl group or an aryl group. ) And the 1,2-dioxetane derivative [III], thereby obtaining the immunoassay reagent of the present invention, and using the reagent to form an immunoreaction product on a solid phase for detection. In this case, the following effects are obtained. That is, the portion corresponding to the 1,2-dioxetane derivative in the immune reaction product formed on the solid phase is decomposed in the presence of fluoride ions or under alkaline conditions, but due to its structure, 1,2-dioxetane is degraded. The moiety having the dioxetane structure is cleaved from the immune reaction product on the solid phase and decomposed in such a way as to be released into solution, at the same time emitting light. Therefore, light emission occurs not in a solid phase but in a solution. For this reason, detection of light emission is easy, noise is small, and high-sensitivity measurement is possible. In addition, since light emission on the solid phase is not detected, there is no possibility that the detection will vary depending on the shape of the solid phase. As described above, this is suitable for detecting light emission in a liquid phase (homogeneous system) without omission.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing an emission curve obtained in Example 38.

Claims (6)

General formula [I]

Wherein Ar is an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocyclic ring X is a substituent or ester capable of labeling an organic compound or a biological molecule, and Y is a hydrogen atom, an acyl group, or —Si (R ₄ R ₅ R ₆ ). (Wherein R ₄ , R ₅ and R ₆ are each independently an alkyl group or an aryl group), and Z is an alkyl group, an aryl group, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group,- (CO) —O—, —O— (CO) —, —NH—, —NH—CO—, —CO—NH—, —OSi (R ₇ R ₈ ) — (where R ₇ and R ₈ are German An alkyl group or an aryl group) or — (R ₉ R ₁₀ ) SiO— (where R ₉ and R ₁₀ are each independently an alkyl group or an aryl group). , R ₁ and R ₂ are an alkyl group or an aryl group, and R ₃ is a spacer.) The 1,2-dioxetane derivative according to claim 1, wherein the compound of formula [II]

Wherein Y is the same as Y in the formula [I], and n is an integer from 1 to 20. W is a hydrogen atom, an alkyl group, or a succinimide-substituted compound And U is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocycle.) General formula [III]

Wherein Ar is an alkyl group, an aryl group, a halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocyclic ring X is a substituent or ester capable of labeling an organic compound or a biological molecule, and V is a carbonyl group or -Si (R ₁₅ R ₁₆ )-(where R ₁₅ And R ₁₆ are each independently an alkyl group or an aryl group.), And R ₁₁ and R ₁₂ are each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, or R ₁₁ , R ₁₂ may be integrated to form a cyclic or polycyclic organic ring group spiro-bonded to the dioxetane ring, R ₁₃ may be an alkyl group, R ₁₃ and R ₁₁ or R ₁₃ and R ₁₂ may form a condensed ring containing a dioxetane ring and a hetero atom together with R ₁₃ and R _12, and R ₁₄ is a spacer. ). The 1,2-dioxetane derivative according to claim 3, wherein the compound of formula [IV]

(Wherein n is an integer from 1 to 20. W is a hydrogen atom, an alkyl group, or a succinimide substituent, and U is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group. , A halogen atom, an alkoxyl group, a carboxyl group, a formyl group, an alkyl ester, an aryl ester, an alkyl ketone, an aryl ketone or a heterocyclic ring.) A chemiluminescent reagent comprising the 1,2-dioxetane derivative according to any one of claims 1 to 4. An immune system, characterized in that the 1,2-dioxetane derivative according to any one of claims 1 to 4 is bound to a substance having specific binding properties through a part of X or W thereof. Measurement reagent.

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