JP2003535139A - 哺乳動物の器官から抽出可能なタンパク質を用いる筋萎縮性側索硬化症の治療方法 - Google Patents
哺乳動物の器官から抽出可能なタンパク質を用いる筋萎縮性側索硬化症の治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】
哺乳動物器官、特に哺乳動物肝臓から抽出できる１４ｋＤａタンパク質の有効量を投与することを含む筋萎縮性側索硬化症に罹患した患者の治療方法。
Description
【０００１】
本発明は、哺乳動物の器官、特に哺乳動物の肝臓から抽出できる１４ｋＤａの
タンパク質の有効量を投与することを含む筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic La
teral Sclerosis）に罹患した患者の治療方法に関する。
タンパク質の有効量を投与することを含む筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic La
teral Sclerosis）に罹患した患者の治療方法に関する。
【０００２】
筋萎縮性側索硬化症（発病率1.4〜4.7/100,000）は、運動神経症と云われ、年
輩の患者（６５〜７０歳）が罹患する進行性麻痺によって特徴付けられる退行性
病気であって、麻痺が進行して短期間に死に至る。
輩の患者（６５〜７０歳）が罹患する進行性麻痺によって特徴付けられる退行性
病気であって、麻痺が進行して短期間に死に至る。
【０００３】
幾つかの生化学的及び遺伝的要因がＡＬＳの病因に係りがあるように思われる
が、なお、解明されるべきことが残されている。細胞活性及び神経伝達に影響す
る幾つかの細胞内タンパク質（細胞内骨格）が増加することが、筋萎縮性側索硬
化症の主な原因であると思われる。
が、なお、解明されるべきことが残されている。細胞活性及び神経伝達に影響す
る幾つかの細胞内タンパク質（細胞内骨格）が増加することが、筋萎縮性側索硬
化症の主な原因であると思われる。
【０００４】
ＡＬＳの原因はなお未知のことが多いが、最近の仮説によれば、ＡＬＳ発症の
第一段階は、酸素ラジカルや先に述べたタンパク質細胞骨格の形成されるような
毒性要因の増加が関係するようであり、退行性かつ進行性の局面が、自己免疫メ
カニズムによって、少なくとも部分的に活性化され、かつ持続するようである。 現在、具体的な治療法は存在しない。
第一段階は、酸素ラジカルや先に述べたタンパク質細胞骨格の形成されるような
毒性要因の増加が関係するようであり、退行性かつ進行性の局面が、自己免疫メ
カニズムによって、少なくとも部分的に活性化され、かつ持続するようである。 現在、具体的な治療法は存在しない。
【０００５】
現在、特に有望と思われる実験的治療法の提案はない。
ＡＬＳ治療法を開発することで大きな困難なことの一つは、信頼でき、かつ予
測に使える動物モデルが無いことであり、新しい治療法の実際の効果の決定的な
証拠は臨床試験で得なければならないことである。
測に使える動物モデルが無いことであり、新しい治療法の実際の効果の決定的な
証拠は臨床試験で得なければならないことである。
【０００６】
哺乳動物の肝臓、特にヤギの肝臓に通常存在し、また抽出法または組換えＤＮ
Ａ法によって調製できる１４ｋＤａのタンパク質を罹患した患者に投与すること
によって、ＡＬＳを効果的に治療できることを見出した。 このタンパク質は、以後、ＭＦＰ１４（Multiple Function Protein：多機能
タンパク質１４ｋＤａに由来する）と略記するが、Ceciliani et al., FEBS Let
t., 1996;393:147-50に開示されている。 その細胞毒活性は、J. Oncol., 1996;8:543-48に報告されており、大腸菌にお
けるそのｃＤＮＡ及び発現は、Colombo et al.によってBiochem. Biophys. Acta
, 1998;1442:49-59に報告されている。 その抽出タンパク質の調製法及び組換えタンパク質の調製法はそれぞれ米国特
許5792744号及びPCT/EP00/03003号に開示されている。これらは参照することに
よって本明細書に援用する。
Ａ法によって調製できる１４ｋＤａのタンパク質を罹患した患者に投与すること
によって、ＡＬＳを効果的に治療できることを見出した。 このタンパク質は、以後、ＭＦＰ１４（Multiple Function Protein：多機能
タンパク質１４ｋＤａに由来する）と略記するが、Ceciliani et al., FEBS Let
t., 1996;393:147-50に開示されている。 その細胞毒活性は、J. Oncol., 1996;8:543-48に報告されており、大腸菌にお
けるそのｃＤＮＡ及び発現は、Colombo et al.によってBiochem. Biophys. Acta
, 1998;1442:49-59に報告されている。 その抽出タンパク質の調製法及び組換えタンパク質の調製法はそれぞれ米国特
許5792744号及びPCT/EP00/03003号に開示されている。これらは参照することに
よって本明細書に援用する。
【０００７】
このタンパク質の治療的使用は、ＡＩＤＳ、自己免疫病及びＴＮＦ誘発病につ
いてWO98/42366号に開示されている。 さらに、このタンパク質は、特定のカルパイン活性物質と同様に、タンパク質
合成の阻害物質であり、サイトカイン合成の調節物質であることが見出されてい
る。
いてWO98/42366号に開示されている。 さらに、このタンパク質は、特定のカルパイン活性物質と同様に、タンパク質
合成の阻害物質であり、サイトカイン合成の調節物質であることが見出されてい
る。
【０００８】
ＭＦＰ１４は、熱ショックタンパク質(Heat Shock Proteins)、即ちＨＳＰ、
主要組織適合複合体（Major histocompatibility Complex-1）に結合するタンパ
ク質（ＭＨＣ−１結合タンパク質）、及び未だ機能が未知で、原核生物から哺乳
動物に至るまで高度に進化的に保存されているタンパク質のYER057C/YIL051C/Y5
GFファミリーと若干の配列類似性を有している。
主要組織適合複合体（Major histocompatibility Complex-1）に結合するタンパ
ク質（ＭＨＣ−１結合タンパク質）、及び未だ機能が未知で、原核生物から哺乳
動物に至るまで高度に進化的に保存されているタンパク質のYER057C/YIL051C/Y5
GFファミリーと若干の配列類似性を有している。
【０００９】
本発明は、従って第一の態様では、ＭＦＰ１４またはその活性断片の有効用量
を治療が必要な場合に患者に投与することを含む筋萎縮性側索硬化症に罹患した
患者の治療方法を提供する。 また、本発明は、活性成分として、ＭＦＰ１４またはその活性断片を含む、筋
萎縮性側索硬化症治療に有用な薬剤組成物を提供する。
を治療が必要な場合に患者に投与することを含む筋萎縮性側索硬化症に罹患した
患者の治療方法を提供する。 また、本発明は、活性成分として、ＭＦＰ１４またはその活性断片を含む、筋
萎縮性側索硬化症治療に有用な薬剤組成物を提供する。
【００１０】
ＭＦＰ１４なる語は、上記参照文献に開示されたアミノ酸配列と高度に相同性
を有するタンパク質を指す。高度に相同性であるとは、天然タンパク質の１３７
アミノ酸配列と少なくとも７０％の相同性を有する。相同性は好ましくは８０％
以上、より好ましくは９０％以上である。
を有するタンパク質を指す。高度に相同性であるとは、天然タンパク質の１３７
アミノ酸配列と少なくとも７０％の相同性を有する。相同性は好ましくは８０％
以上、より好ましくは９０％以上である。
【００１１】
“活性断片”なる語は、天然または組換えＭＦＰ１４タンパク質由来のより短
い配列で、親配列の薬学的活性を保有するものを指す。所与のタンパク質の治療
的活性には必ずしも完全な配列を必要とせず、活性はより狭い領域、例えばＮ−
末端、Ｃ−末端または中間領域に、多くの場合限られていることが実際に知られ
ている。このような場合、活性断片を投与することは、完全体のタンパク質より
も製造コスト、高い代謝安定性、及びその他低分子量のペプチドを投与すること
に関連して考えられる利点などの観点から有利である。
い配列で、親配列の薬学的活性を保有するものを指す。所与のタンパク質の治療
的活性には必ずしも完全な配列を必要とせず、活性はより狭い領域、例えばＮ−
末端、Ｃ−末端または中間領域に、多くの場合限られていることが実際に知られ
ている。このような場合、活性断片を投与することは、完全体のタンパク質より
も製造コスト、高い代謝安定性、及びその他低分子量のペプチドを投与すること
に関連して考えられる利点などの観点から有利である。
【００１２】
ＭＦＰ１４の断片及び相同性は、またアミノ酸の欠失、置換及び／または挿入
変異に由来する。例えば、所謂“保存性”変異、即ち一つのアミノ酸の同じカテ
ゴリー（酸性、塩基性、中性、親水性、疎水性）の他の一つのアミノ酸による置
換においては、活性は通常保存され得る。 組換えＭＦＰ１４の使用は、利用がより容易であること及び製造方法の標準化
などの観点から特に好ましい。
変異に由来する。例えば、所謂“保存性”変異、即ち一つのアミノ酸の同じカテ
ゴリー（酸性、塩基性、中性、親水性、疎水性）の他の一つのアミノ酸による置
換においては、活性は通常保存され得る。 組換えＭＦＰ１４の使用は、利用がより容易であること及び製造方法の標準化
などの観点から特に好ましい。
【００１３】
また、WO92/10197に開示されるようなＭＦＰ１４含有抽出物も使用できる。
考えられる治療的使用は、ＭＦＰ１４またはその活性断片を非経口的、例えば
、筋肉内、皮下ルートで、生理食塩水、油など非経口的投与に許容される担体中
滅菌溶液または懸濁液の形態で投与する。 他の投与ルート、例えば、経口または経皮ルートも考えられ、これらのルート
によってタンパク質またはペプチドの公知の搬送方法（例えば、リポソームまた
はマイクロカプセル化方法によって）を使用する。
、筋肉内、皮下ルートで、生理食塩水、油など非経口的投与に許容される担体中
滅菌溶液または懸濁液の形態で投与する。 他の投与ルート、例えば、経口または経皮ルートも考えられ、これらのルート
によってタンパク質またはペプチドの公知の搬送方法（例えば、リポソームまた
はマイクロカプセル化方法によって）を使用する。
【００１４】
ＭＦＰ１４タンパク質の投与はまた、遺伝子治療プロトコールを用いて、例え
ば、ＭＦＰ１４をコードする遺伝子配列を標的細胞に搬送できる適切なベクター
を投与することによって行なうこともできる。適切なベクターは相当する制御配
列及びプロトコール同様にFASEB J. 9, 190-199, 1995及びNature 392 (suppl.
April 30) 25-30, 1998に開示されている。
ば、ＭＦＰ１４をコードする遺伝子配列を標的細胞に搬送できる適切なベクター
を投与することによって行なうこともできる。適切なベクターは相当する制御配
列及びプロトコール同様にFASEB J. 9, 190-199, 1995及びNature 392 (suppl.
April 30) 25-30, 1998に開示されている。
【００１５】
ＡＬＳの治療に有効であることが見出されたＭＦＰ１４の用量の範囲は約１ｍ
ｇ〜１０ｍｇ／日を含む。 用量は１日１回より多くに、例えば２回または３回に分割投与することができ
る。特別な場合には、投与は１〜４週間までのより長い期間の間隔に分けてもよ
い。これは、治療の最初のサイクルが完了した後、慢性長期治療に適用すること
ができる。 投与量の処方計画は、ＭＦＰ１４が非常に低毒性であるため広い範囲でどのよ
うにも変えることができ、熟練した医師であれば、個々の患者の必要に応じて、
特に年齢、性、患者の体重、病気の重篤度及び進行状態を考慮して容易に決めら
れる
ｇ〜１０ｍｇ／日を含む。 用量は１日１回より多くに、例えば２回または３回に分割投与することができ
る。特別な場合には、投与は１〜４週間までのより長い期間の間隔に分けてもよ
い。これは、治療の最初のサイクルが完了した後、慢性長期治療に適用すること
ができる。 投与量の処方計画は、ＭＦＰ１４が非常に低毒性であるため広い範囲でどのよ
うにも変えることができ、熟練した医師であれば、個々の患者の必要に応じて、
特に年齢、性、患者の体重、病気の重篤度及び進行状態を考慮して容易に決めら
れる
【００１６】
ＭＦＰ１４にユビキチンを併用投与はＡＬＳの治療に有利であることもまた見
出した。ユビキチンはタンパク質のよく知られたファミリーに属し、その使用は
、ＡＬＳと何ら共通性のない幾つかの病状について提案されている。熟慮された
治療的使用について、ユビキチンは、ＭＦＰ１４と共に、好ましくは同時に、投
与量１ｍｇ〜１０ｍｇ／日の範囲で投与される。
出した。ユビキチンはタンパク質のよく知られたファミリーに属し、その使用は
、ＡＬＳと何ら共通性のない幾つかの病状について提案されている。熟慮された
治療的使用について、ユビキチンは、ＭＦＰ１４と共に、好ましくは同時に、投
与量１ｍｇ〜１０ｍｇ／日の範囲で投与される。
【００１７】
従って、さらなる態様では、本発明は、適切な薬学的担体との混合物中に、活
性成分としてＭＦＰ１４とユビキチンの配合を含む薬学的組成物を提供する。 ＭＦＰ１４またはその断片、任意にユビキチンを配合した投与は、ＡＬＳの種
々の段階で行なわれた臨床的試みで有効であることが証明された。特に、本発明
の治療は、この病状の初期段階及び後期の段階で共に効果があり、運動機能の有
意な回復や罹患した患者の社会生活の改善を引き出した。 以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明するためのものである。
性成分としてＭＦＰ１４とユビキチンの配合を含む薬学的組成物を提供する。 ＭＦＰ１４またはその断片、任意にユビキチンを配合した投与は、ＡＬＳの種
々の段階で行なわれた臨床的試みで有効であることが証明された。特に、本発明
の治療は、この病状の初期段階及び後期の段階で共に効果があり、運動機能の有
意な回復や罹患した患者の社会生活の改善を引き出した。 以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明するためのものである。
【００１８】
実施例１
非経口投与用バイアル瓶の形態のＭＦＰ１４の薬学的組成物
PCT/EP00/03003により得た凍結乾燥した組換えＭＦＰ１４ ０.５ ｍｇ
滅菌生理食塩水 ２ ｍｌ
【００１９】
実施例２
非経口投与用バイアルの形態のＭＦＰ１４の薬学的組成物
PCT/EP00/03003により得た凍結乾燥した組換えＭＦＰ１４ ０.５ ｍｇ
ユビキチン １ ｍｇ
滅菌生理食塩水 ２ ｍｌ
【００２０】
実施例３
臨床試験
2/4年間筋萎縮性側索硬化症を患っている４人の患者の治療を行なった。
３人の患者は上肢の末端部が著しい消耗症及び下肢の痙攣に罹っていた。４人
目の患者は現在痴呆症である（ＡＬＳプラス痴呆症）。全ての患者は。発声及び
嚥下に著しい障害があり、４人目の患者は鼻−胃プローブを通して食餌を与えら
れていた。 最初の３人の患者は、約１５日後に、ＡＬＳ-痴呆症の患者はすでに７日後に
嚥下及び発声に著しい改善が見られた。肢の症状は３人の患者では安定していた
。一人の患者では強さと軽い運動に改善が見られた。 １ヶ月の治療後、結果は安定していて、病気が悪化する典型は数週間後でも見
られなかった。
目の患者は現在痴呆症である（ＡＬＳプラス痴呆症）。全ての患者は。発声及び
嚥下に著しい障害があり、４人目の患者は鼻−胃プローブを通して食餌を与えら
れていた。 最初の３人の患者は、約１５日後に、ＡＬＳ-痴呆症の患者はすでに７日後に
嚥下及び発声に著しい改善が見られた。肢の症状は３人の患者では安定していた
。一人の患者では強さと軽い運動に改善が見られた。 １ヶ月の治療後、結果は安定していて、病気が悪化する典型は数週間後でも見
られなかった。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，
ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ
Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (3)
- 【請求項１】ＭＦＰ１４またはその活性断片の有効用量を治療が必要な場合
に患者に投与することを含む筋萎縮性側索硬化症に罹患した患者の治療方法。 - 【請求項２】ＭＦＰ１４が、組換えＭＦＰ１４またはヤギ肝臓からの抽出Ｍ
ＦＰである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】さらにユビキチン投与を含む、請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21000300P | 2000-06-08 | 2000-06-08 | |
| US60/210,003 | 2000-06-08 | ||
| PCT/EP2001/006336 WO2001093888A2 (en) | 2000-06-08 | 2001-06-04 | A method of treatment of amyotrophic lateral sclerosis with a protein extractable from mammalian organs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003535139A true JP2003535139A (ja) | 2003-11-25 |
Family
ID=22781221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002501459A Pending JP2003535139A (ja) | 2000-06-08 | 2001-06-04 | 哺乳動物の器官から抽出可能なタンパク質を用いる筋萎縮性側索硬化症の治療方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6855694B2 (ja) |
| EP (1) | EP1286683A2 (ja) |
| JP (1) | JP2003535139A (ja) |
| AU (1) | AU2001278436A1 (ja) |
| CA (1) | CA2411428A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA02012091A (ja) |
| WO (1) | WO2001093888A2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US20070049630A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Allergan, Inc. | Method of using ryanodine receptor antagonists to treat amyotrophic lateral sclerosis |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1244879B (it) | 1990-12-11 | 1994-09-12 | Alberto Bartorelli | Estratti da tessuti animali, utili in terapia e in diagnostica. |
| DK0928197T3 (da) * | 1996-09-18 | 2003-06-23 | Zetesis Spa | Anvendelse af proteiner som midler mod autoimmune sygdomme |
| IT1290828B1 (it) | 1997-03-25 | 1998-12-11 | Zetesis Spa | Uso di proteine estraibili da organi animali per la preparazione di medicamenti per il trattamento di condizioni patologiche |
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2001
- 2001-06-04 CA CA002411428A patent/CA2411428A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-04 WO PCT/EP2001/006336 patent/WO2001093888A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-04 EP EP01956454A patent/EP1286683A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-04 MX MXPA02012091A patent/MXPA02012091A/es unknown
- 2001-06-04 AU AU2001278436A patent/AU2001278436A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-04 US US10/297,671 patent/US6855694B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-04 JP JP2002501459A patent/JP2003535139A/ja active Pending
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