JP2003535124A - 抗プラスミド作用の化合物および医薬組成物並びにそれらの製造方法 - Google Patents
抗プラスミド作用の化合物および医薬組成物並びにそれらの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明の主題は、一般式O(OQ)C-C6H4 Yを有する抗プラスミド作用性化合物である。ただしQはβ-ピコリニル-メトヨージド、あるいは1-メチル-4-ピペリジル、あるいは3-(4'-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、あるいは2-ジメチル-アミノ-エチル-メトヨージド基を意味し、Yは2,2-ジメチル-2-シラ-ヘキシルオキシ-あるいは3-(4'-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、あるいは5-(4'-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-4-シラ-ペンチルオキシ、あるいは3-トリメチルシリル-プロピルオキシ基を意味する。本発明の主題は、前記化合物の製法である。また本発明の主題は、抗プラスミド作用性医薬組成物であり、前記組成物およびその製法を含む。
Description
【０００１】
抗プラスミド作用性化合物については数件の学術論文が発表されている。現在
ヒドロキシ安息香酸類の抗プラスミド作用について言及している文献はなく、一
部の論文がこの分野で現れたその抗菌作用について取り扱っているのみである（
例えばHimejima, Masaki; Kubo, Isako, J. Agric. 1991,39/2, 411-421）。
ヒドロキシ安息香酸類の抗プラスミド作用について言及している文献はなく、一
部の論文がこの分野で現れたその抗菌作用について取り扱っているのみである（
例えばHimejima, Masaki; Kubo, Isako, J. Agric. 1991,39/2, 411-421）。
【０００２】
抗プラスミド作用性化合物は、細菌の抗生物質に対する獲得耐性を破壊する能
力を有し、生命を救うことが多い故に重要である。環境内に生息する細菌の健康
への影響は、ヒトが健康である間は重要ではないと思われる。重要となるのは、
そのヒトがこの細菌への感染によって罹患した時のみである。これらの細菌性疾
患の大半は抗生物質によって治癒が可能であるが、感染症数は増加しており、病
原菌の耐性がこれらの致死的疾患を引き起こしている。抗生物質に対して感受性
を示さなくなる現象すなわち耐性は、ヒト病原菌のみならず、動物および植物の
病原菌にまで拡散している。
力を有し、生命を救うことが多い故に重要である。環境内に生息する細菌の健康
への影響は、ヒトが健康である間は重要ではないと思われる。重要となるのは、
そのヒトがこの細菌への感染によって罹患した時のみである。これらの細菌性疾
患の大半は抗生物質によって治癒が可能であるが、感染症数は増加しており、病
原菌の耐性がこれらの致死的疾患を引き起こしている。抗生物質に対して感受性
を示さなくなる現象すなわち耐性は、ヒト病原菌のみならず、動物および植物の
病原菌にまで拡散している。
【０００３】
耐性は、好気性菌でも嫌気性菌でも発生する。これらの細菌株は多剤耐性であ
り、重篤な感染症にのみ用いる抗生物質、例えばアミノグリコシド系、ペニシリ
ン系、セファロスポリン系およびテトラサイクリン系抗生物質にも耐性を示す。
り、重篤な感染症にのみ用いる抗生物質、例えばアミノグリコシド系、ペニシリ
ン系、セファロスポリン系およびテトラサイクリン系抗生物質にも耐性を示す。
【０００４】
我々は、抗プラスミド作用を有する1種類またはそれ以上の化合物の製造を目
標に定めた。我々は、数種類のヒドロキシ安息香酸誘導体が抗プラスミド作用を
有することを発見している。頻繁に流行性感染症を引き起こし、数種類の抗生物
質を不活性化する能力を持つ特異的な細菌種がいくつか存在する。
標に定めた。我々は、数種類のヒドロキシ安息香酸誘導体が抗プラスミド作用を
有することを発見している。頻繁に流行性感染症を引き起こし、数種類の抗生物
質を不活性化する能力を持つ特異的な細菌種がいくつか存在する。
【０００５】
細菌以下に示す抗生物質耐性の原因により、3群に分類することができる：
a）細菌種と関係した耐性であり、一部の細菌種による一部の抗生物質に対する
周知の現象、 b）突然変異による耐性であり、１種類の抗生物質についての発生確率は低いた
め診療上の重要性は低い、 c）最も危険な種類の耐性であり、いわゆるプラスミド結合感染耐性が問題の中
心にあり、細菌中で流行的に増加する。
周知の現象、 b）突然変異による耐性であり、１種類の抗生物質についての発生確率は低いた
め診療上の重要性は低い、 c）最も危険な種類の耐性であり、いわゆるプラスミド結合感染耐性が問題の中
心にあり、細菌中で流行的に増加する。
【０００６】
プラスミドはDNA分子であり、特殊な増殖機構を有し、細菌の染色体由来の遺
伝情報を独立的に運搬し、様々な特性、例えば抗生物質耐性、毒性および他の特
性を伝達する能力を有する。
伝情報を独立的に運搬し、様々な特性、例えば抗生物質耐性、毒性および他の特
性を伝達する能力を有する。
【０００７】
耐性プラスミドにより、抗生物質の存在下での細菌の増殖が可能になり、また
該細菌は、その子孫のみならずその環境中の他の細菌にも、この性質を伝達する
ことが可能である。抗生物質耐性が、ヒトおよび動物の細菌叢内でこのように流
行的に拡散することは、約30年前より周知である。
該細菌は、その子孫のみならずその環境中の他の細菌にも、この性質を伝達する
ことが可能である。抗生物質耐性が、ヒトおよび動物の細菌叢内でこのように流
行的に拡散することは、約30年前より周知である。
【０００８】
先行研究により、アクリジン塗料、臭化エチジウムおよびドデシル硫酸ナトリ
ウムのプラスミド複製拮抗作用が発見されているが、これらの化合物は毒性が高
いため医療目的には適さない。周知の薬剤である、クロロプロマジンおよびプロ
メタジンの2種類は、in vitroのEscherichia coli培養の10〜30％に、テトラサ
イクリン、クロラムフェニコールおよびスルフォンアミドへの耐性を消失させる
ことが認められている。これはプラスミド消失を目標とした実験の基礎となった
。該実験は、文献に記載されたいくつかの周知の細菌株の培養および特定のプラ
スミドを欠いた細胞の培養を、特別な選択培地を用いて実施した。
ウムのプラスミド複製拮抗作用が発見されているが、これらの化合物は毒性が高
いため医療目的には適さない。周知の薬剤である、クロロプロマジンおよびプロ
メタジンの2種類は、in vitroのEscherichia coli培養の10〜30％に、テトラサ
イクリン、クロラムフェニコールおよびスルフォンアミドへの耐性を消失させる
ことが認められている。これはプラスミド消失を目標とした実験の基礎となった
。該実験は、文献に記載されたいくつかの周知の細菌株の培養および特定のプラ
スミドを欠いた細胞の培養を、特別な選択培地を用いて実施した。
【０００９】
R-プラスミドおよびF'lacプラスミドの消失の他、R-プラスミドの転移の伝達
の阻害についても実験した。
の阻害についても実験した。
【００１０】
耐性が拡大しているため、絶えず新しい抗生物質を探索し、これを用いた薬剤
を提供することを目的とした医薬品分野での研究が行われている。
を提供することを目的とした医薬品分野での研究が行われている。
【００１１】
In vivoでの実験でも同様の結果が得られれば、本出願の主題である化合物の
使用により、大きな経済的利益が得られるのみならず、現在耐性により回復が不
可能である数多くの人々の治癒が成功するであろう。
使用により、大きな経済的利益が得られるのみならず、現在耐性により回復が不
可能である数多くの人々の治癒が成功するであろう。
【００１２】
我々はin vitroでの抗プラスミド作用実験により検討した36種類の化合物中、
3種類が有効であると認めた。これらの化合物には、記号FC-1181,FC1186およびS
ila-439を付与している。Sila-429（75％）は、代表的な3種類の抗生物質耐性細
菌株である多剤耐性Acinetobacter anitratus、ゲンタマイシン耐性Staphylococ
cus arueusおよびメチシリン耐性Staphylococcus arueus種に対して試験した。
3種類が有効であると認めた。これらの化合物には、記号FC-1181,FC1186およびS
ila-439を付与している。Sila-429（75％）は、代表的な3種類の抗生物質耐性細
菌株である多剤耐性Acinetobacter anitratus、ゲンタマイシン耐性Staphylococ
cus arueusおよびメチシリン耐性Staphylococcus arueus種に対して試験した。
【００１３】
36種類中3種類が検討した作用の活性を有すると立証された事実は、国際的な
水準でも目覚しい結果であると考えなければならない。
水準でも目覚しい結果であると考えなければならない。
【００１４】
我々は予備的な毒性試験を実施し、50 mg/kgを接種したマウスは、死亡せず、
生理食塩液0.2 mlを腹腔内接種された対照群と全く同様に盛んに活動することが
立証された。
生理食塩液0.2 mlを腹腔内接種された対照群と全く同様に盛んに活動することが
立証された。
【００１５】
我々は、通常の接種用量、すなわち0.2 ml/10g体重を採用した。該用量を10倍
に増やして500 mg/kgとしたところ、腹腔内接種より2分後に、接種した5匹のマ
ウスは痙攣を起こし、この5匹のマウスは全て死亡した。
に増やして500 mg/kgとしたところ、腹腔内接種より2分後に、接種した5匹のマ
ウスは痙攣を起こし、この5匹のマウスは全て死亡した。
【００１６】
予備的毒性試験より、LD50はin vitro有効量の4〜6倍高い値であると考えるこ
とができる。
とができる。
【００１７】
この後者の事実については、毒性学および臨床薬理学を取り扱っている施設で
研究しなければならない。
研究しなければならない。
【００１８】
この実験は、in vivo環境におけるプラスミドの消失を検討して完成させなけ
ればならない。
ればならない。
【００１９】
実験、および被験分子についての量子化学的計算の結果により、生物学的作用
と分子の構造との間にある関係に基づいて、抗プラスミド薬物を設計する見通し
をある程度示せるようになった。
と分子の構造との間にある関係に基づいて、抗プラスミド薬物を設計する見通し
をある程度示せるようになった。
【００２０】
いくつかの化合物は、予備試験および計算の結果から有望と思われた。このた
め言及した化合物群中の代表的な化合物を合成し、実験室環境で試験した。
め言及した化合物群中の代表的な化合物を合成し、実験室環境で試験した。
【００２１】
ハンガリー特許明細書No. HU 180,334 (IPC C07C 87/78) には、1,1-ビフェニ
ル-2-イル-アルキル-アミン誘導体の製法が記載されている。
ル-2-イル-アルキル-アミン誘導体の製法が記載されている。
【００２２】
米国特許明細書No. 4,695,631 (IPC C07C 87/24) には、エナミン類あるいは
イミン類の製法が記載されている。
イミン類の製法が記載されている。
【００２３】
宿主細胞からのプラスミド、あるいは染色体に類似した他の要素の除去には、
抗体が用いられることが多い。Michel,Briandらは、腸内細菌科細菌から様々な
薬物耐性プラスミドを駆除することを目標として、シノキサシンおよびノボビオ
シンを含む数種類の4-キノロン誘導体の使用 (J. Antimicrob. Chemother., 18,
667-674/1986/) を報告している。
抗体が用いられることが多い。Michel,Briandらは、腸内細菌科細菌から様々な
薬物耐性プラスミドを駆除することを目標として、シノキサシンおよびノボビオ
シンを含む数種類の4-キノロン誘導体の使用 (J. Antimicrob. Chemother., 18,
667-674/1986/) を報告している。
【００２４】
米国公費研究No.54415/1990の開示文書には、ウシソマトトロピンホルモンの
製造を目的とした、特別なプラスミドの生成法、プラスミド制限および機能地図
のほか、前記の方法のフローチャートも記載されている。
製造を目的とした、特別なプラスミドの生成法、プラスミド制限および機能地図
のほか、前記の方法のフローチャートも記載されている。
【００２５】
引用された文献により、本発明の内容に影響する適切な解決法は公表されてい
ないことが立証できるため、これは検討できない。
ないことが立証できるため、これは検討できない。
【００２６】
我々は、化学構造と生物学的作用との関係を分析することで、目的とする仕事
に取り組むものであるが基礎研究の要素もある、以下の研究活動（それは本発明
の目標でなければならない）の基盤の探求に勤めていたので、抗プラスミド作用
があると推測した化合物群の中から典型的な化合物を数多く試験した。
に取り組むものであるが基礎研究の要素もある、以下の研究活動（それは本発明
の目標でなければならない）の基盤の探求に勤めていたので、抗プラスミド作用
があると推測した化合物群の中から典型的な化合物を数多く試験した。
【００２７】
我々は、置換基および官能基によって変動する抗プラスミド作用との関係が十
分認められることを立証できた。
分認められることを立証できた。
【００２８】
我々は、実験を行う中で、新規化合物である一般式（I）を有する安息香酸誘
導体および安息香酸イミド誘導体が、抗プラスミド作用を有することを立証した
。一般式（I）は図１に示している。
導体および安息香酸イミド誘導体が、抗プラスミド作用を有することを立証した
。一般式（I）は図１に示している。
【００２９】
該化合物の置換基は、本明細所の請求項1で定義されている。本発明の範囲は
、抗プラスミド作用を有する医薬品組成物およびその製法を含んでいる。我々は
、「ベンズアミド」および「安息香酸」というキーワードを用いて、1962〜1998
年7月のChemical Abstracts内の先行文献を検索し、また明細書に記載の分類コ
ードを用いてハンガリー、ドイツ、欧州、および米国特許の中から検索した。本
明細所の請求項1で定義した置換基を有する、一般式Iの新規安息香酸あるいは安
息香酸イミド誘導体についての先行文献を新規検索したが、発見されなかった。
このため、該化合物およびその製法のみならず、医薬品組成物中の活性物質とし
ての適用も新規である。
、抗プラスミド作用を有する医薬品組成物およびその製法を含んでいる。我々は
、「ベンズアミド」および「安息香酸」というキーワードを用いて、1962〜1998
年7月のChemical Abstracts内の先行文献を検索し、また明細書に記載の分類コ
ードを用いてハンガリー、ドイツ、欧州、および米国特許の中から検索した。本
明細所の請求項1で定義した置換基を有する、一般式Iの新規安息香酸あるいは安
息香酸イミド誘導体についての先行文献を新規検索したが、発見されなかった。
このため、該化合物およびその製法のみならず、医薬品組成物中の活性物質とし
ての適用も新規である。
【００３０】
文献に記載された、我々の化合物との類似するに止まっている化合物は、一般
式（I）から逸脱している。こうした化合物は、o-ジメチル-メトキシ-シリル-安
息香酸メチルエステルおよびo-トリメトキシ-シリル-安息香酸トリメチル-シリ
ル-エステルである。アルキレン-オキシ結合を含む該化合物中のアルキレン鎖に
はオキソ酸素原子がある。このような化合物は、2-[2-/4-モルフォリニル/-2-オ
キソ-エトキシ]-安息香酸-アミドである。3-[2-n-ブチル-１-{/トリメチル-シリ
ル-/エトキシ-メチル}-1H-イミダゾール-５-イル]-安息香酸メチルエステルは、
ケイ素原子と基本骨格との間のエトシキ-メチル-イミダゾイル結合の部分が、一
般式（I）の化合物群とは異なる。2-ホルミル-5-メトキシ-6-メチル-3-[ジメチ
ル-/1,1,2-トリメチル-プロピル/-シラノル-オキシ]-安息香酸-アリルエステル
は、置換基を多数有する環があるため、本請求書で要求する化合物群とは異なる
。定義した化合物群は、in vitroでの実験で相当な抗プラスミド作用を示す。特
にSila-439化合物(75％9およびFC-2006/Cは、（濃度50μg/mlにおいて）目覚し
いプラスミド消失能を有する。一般式（I）を特徴とする該化合物群は、新規で
あるばかりでなく、未知の化合物であり、文献にも報告がなく、文献中の参照文
献欄にも記載がない。Sila-439化合物、すなわち4-(3-トリメチル-シリル-プロ
ピルオキシ)-安息香酸-2-ジメチル-アミノ-エチル-エステル-メトヨージドは、
極めて良好な消失作用を有する。
式（I）から逸脱している。こうした化合物は、o-ジメチル-メトキシ-シリル-安
息香酸メチルエステルおよびo-トリメトキシ-シリル-安息香酸トリメチル-シリ
ル-エステルである。アルキレン-オキシ結合を含む該化合物中のアルキレン鎖に
はオキソ酸素原子がある。このような化合物は、2-[2-/4-モルフォリニル/-2-オ
キソ-エトキシ]-安息香酸-アミドである。3-[2-n-ブチル-１-{/トリメチル-シリ
ル-/エトキシ-メチル}-1H-イミダゾール-５-イル]-安息香酸メチルエステルは、
ケイ素原子と基本骨格との間のエトシキ-メチル-イミダゾイル結合の部分が、一
般式（I）の化合物群とは異なる。2-ホルミル-5-メトキシ-6-メチル-3-[ジメチ
ル-/1,1,2-トリメチル-プロピル/-シラノル-オキシ]-安息香酸-アリルエステル
は、置換基を多数有する環があるため、本請求書で要求する化合物群とは異なる
。定義した化合物群は、in vitroでの実験で相当な抗プラスミド作用を示す。特
にSila-439化合物(75％9およびFC-2006/Cは、（濃度50μg/mlにおいて）目覚し
いプラスミド消失能を有する。一般式（I）を特徴とする該化合物群は、新規で
あるばかりでなく、未知の化合物であり、文献にも報告がなく、文献中の参照文
献欄にも記載がない。Sila-439化合物、すなわち4-(3-トリメチル-シリル-プロ
ピルオキシ)-安息香酸-2-ジメチル-アミノ-エチル-エステル-メトヨージドは、
極めて良好な消失作用を有する。
【００３１】
記号FC 2006/C、およびFC 2012を付与した化合物も良好な消失作用を示す。
【００３２】
FC 2006/Cは4-(ジメチル-n-ブチル-シリル-メチルオキシ)-安息香酸-(3-ピリ
ジル)-メチルエステル-メトヨージドである。
ジル)-メチルエステル-メトヨージドである。
【００３３】
FC 2012は4-(ジメチル-n-ブチル-シリル-メチルオキシ)-安息香酸-3-ジメチル
アミノ-プロピル-エステル-メトヨージドである。
アミノ-プロピル-エステル-メトヨージドである。
【００３４】
これらの化合物は、抗生物質に対する細菌の獲得耐性を消失させる能力があり
、前記消失作用により生存を可能にすることから、重要である。
、前記消失作用により生存を可能にすることから、重要である。
【００３５】
本発明の化合物は、一方では耐性を惹起する形質を消失させる能力を有し、も
う一方では、「感染」細菌の耐性形質が「健常」細菌に伝達されて「流行」が発
生することを防ぐこともできる。
う一方では、「感染」細菌の耐性形質が「健常」細菌に伝達されて「流行」が発
生することを防ぐこともできる。
【００３６】
化合物Sila-439は、消失作用の範囲が広いため、医薬品としての登録に適して
いる。
いる。
【００３７】
化合物FC-2006/Cによる消失作用はほぼ100％であるが、1種類のE.coliプラス
ミドにしか作用しない。
ミドにしか作用しない。
【００３８】
【表１】
【００３９】
（適用した方法）
連続希釈法を用いて液体培地における静菌作用を試験した。指数増殖期（すな
わち光学密度0.4）にある被験細菌の培養の10-4倍希釈物0.05 mlを、5 mlのブロ
ス培地MTEに接種した。光学密度0.4のE.coli培養は、4.1〜5.2×108集落形成単
位/mlを含んでおり、同様の光学密度を示すStaphylococcus arueusの培養は2.2
〜8.2×107集落形成単位/mlを含んでいた。同じ個数の細菌に感染し、様々な量
の被験化合物（0〜30×10-4 M）を含んだ培地単位を、37℃で18時間インキュベ
ーションした。我々はその後、各化合物について、同じ個数の細菌の増殖を抑制
する最小濃度を検討した。これらの作用の検出値は常にMICよりも低いので、抗
プラスミド作用についての試験を開始できたのは、指定の日付以降であった。
わち光学密度0.4）にある被験細菌の培養の10-4倍希釈物0.05 mlを、5 mlのブロ
ス培地MTEに接種した。光学密度0.4のE.coli培養は、4.1〜5.2×108集落形成単
位/mlを含んでおり、同様の光学密度を示すStaphylococcus arueusの培養は2.2
〜8.2×107集落形成単位/mlを含んでいた。同じ個数の細菌に感染し、様々な量
の被験化合物（0〜30×10-4 M）を含んだ培地単位を、37℃で18時間インキュベ
ーションした。我々はその後、各化合物について、同じ個数の細菌の増殖を抑制
する最小濃度を検討した。これらの作用の検出値は常にMICよりも低いので、抗
プラスミド作用についての試験を開始できたのは、指定の日付以降であった。
【００４０】
（R-プラスミドの消失）
R-因子を含むE.coli株を16時間予備培養した後10-4倍に希釈し、0.05 mlをと
って5 mlのブロス培地MTEに接種した。様々な濃度の被験化合物を培養に添加し
て、37℃で24〜48時間通気せずにインキュベーションした。培養をさまざまな濃
度に希釈し、これを0.1 ml取ってEP寒天プレートで画線塗抹した。これを一晩イ
ンキュベーションした後、培養を含んだプレートから対応する抗生物質を含んだ
プレート上に転写した。
って5 mlのブロス培地MTEに接種した。様々な濃度の被験化合物を培養に添加し
て、37℃で24〜48時間通気せずにインキュベーションした。培養をさまざまな濃
度に希釈し、これを0.1 ml取ってEP寒天プレートで画線塗抹した。これを一晩イ
ンキュベーションした後、培養を含んだプレートから対応する抗生物質を含んだ
プレート上に転写した。
【００４１】
抗生物質を含んだプレートを37℃で24時間インキュベーションし、このプレー
ト上の細菌集落をマスタープレート上の集落と比較し、細菌の栄養要求を検討し
た。
ト上の細菌集落をマスタープレート上の集落と比較し、細菌の栄養要求を検討し
た。
【００４２】
（F'lacプラスミドの消失）
我々はE.coliのK12 LE140菌株を16時間培養したものを10-4倍に希釈し、0.05
ml（1〜5×103細胞）をとってブロス培地MTE 5 mlに接種した。様々な濃度のプ
ラスミド消失物質を培養に加え、37℃で24時間インキュベーションした。我々は
、細菌の発育が検出された試験管の内容物を希釈し、この希釈物を0.1 ml取って
EMB寒天上に画線塗抹した。プレートを37℃で24時間インキュベーションし、阻
害度百分率の算出の基となるlac+型およびlac-型の細菌集落を計数した。
ml（1〜5×103細胞）をとってブロス培地MTE 5 mlに接種した。様々な濃度のプ
ラスミド消失物質を培養に加え、37℃で24時間インキュベーションした。我々は
、細菌の発育が検出された試験管の内容物を希釈し、この希釈物を0.1 ml取って
EMB寒天上に画線塗抹した。プレートを37℃で24時間インキュベーションし、阻
害度百分率の算出の基となるlac+型およびlac-型の細菌集落を計数した。
【００４３】
（R-プラスミド転移の阻害）
光学密度0.4（60 nm）の新鮮E.coli C600 R144 drd-3供与菌培養、およびir、
一部はnarid-x acidに耐性を示すE.coli K12 W1受容菌培養を10倍に希釈し、供
与菌培養1.0 mlと受容菌培養1.0 mlを混合し、試料を被験化合物と共に37℃で24
時間インキュベーションした。
一部はnarid-x acidに耐性を示すE.coli K12 W1受容菌培養を10倍に希釈し、供
与菌培養1.0 mlと受容菌培養1.0 mlを混合し、試料を被験化合物と共に37℃で24
時間インキュベーションした。
【００４４】 対照として、供与菌培養と受容菌培養の同じ割合での混合
物をインキュベーションした。
物をインキュベーションした。
【００４５】
2種類の実験を実施して作用形態を解明した。一方の実験では、あらかじめ対
応する濃度の被験化合物で供与菌を5分間処理し、その後受容菌を加えた。もう
一方の実験では、供与菌培養と受容菌培養を混合してから、5分後に被験化合物
を加えた。我々の実験の目標は、対となった菌間の接合転移の阻害であった。試
料を生理食塩液で10倍に希釈し、1分間振盪して形成された細菌対を分離し、引
き続き希釈して、耐性の転移を停止させた（Beverleyら、1981年参照）。
応する濃度の被験化合物で供与菌を5分間処理し、その後受容菌を加えた。もう
一方の実験では、供与菌培養と受容菌培養を混合してから、5分後に被験化合物
を加えた。我々の実験の目標は、対となった菌間の接合転移の阻害であった。試
料を生理食塩液で10倍に希釈し、1分間振盪して形成された細菌対を分離し、引
き続き希釈して、耐性の転移を停止させた（Beverleyら、1981年参照）。
【００４６】
希釈液0.1 mlを、50μg/mlのカナマイシンを含んだMTE寒天プレート、および
アジ化ナトリウムを500μg/ml含んだプレート上に画線塗沫し、組換え体の個数
を計数した。供与菌の個数はカナマイシンを含んだ培地のみで確認し、受容菌の
個数はアジ化ナトリウムを含んだ培地上でのみ確認した。プレートを37℃で48時
間インキュベーションした。
アジ化ナトリウムを500μg/ml含んだプレート上に画線塗沫し、組換え体の個数
を計数した。供与菌の個数はカナマイシンを含んだ培地のみで確認し、受容菌の
個数はアジ化ナトリウムを含んだ培地上でのみ確認した。プレートを37℃で48時
間インキュベーションした。
【００４７】
耐性が拡大しているため、医薬品分野で、研究によって絶えず新規抗生物質を
探索し、これを用いた薬剤を供給するための莫大な投資を目的とした研究が行わ
れている。
探索し、これを用いた薬剤を供給するための莫大な投資を目的とした研究が行わ
れている。
【００４８】
極めて良好なプラスミド消失作用を示す化合物Sila-439は、上記の作用の他に
顕著な抗菌作用も示すため、その毒性についての予備試験を実施した。
顕著な抗菌作用も示すため、その毒性についての予備試験を実施した。
【００４９】
これまでに確認されたMIC（最小発育阻害濃度）値は以下の通りである。
Escherichia coli（クロロシド耐性）に対しては70μg/ml、
Acinetobactes anitratus（クロロシド耐性）に対しては80μg/ml、
Staphylococcus aureus（ゲンタマイシン耐性）に対しては180μg/mlである。
【００５０】
抗プラスミド作用は40μg/mlで現れる。
【００５１】
我々は予備毒性試験を実施し、50 mg/kgをマウスに接種したところ、死亡せず
、0.2 mlの生理食塩水を腹腔内投与した対照群と全く同じように活発に動くこと
を証明した。
、0.2 mlの生理食塩水を腹腔内投与した対照群と全く同じように活発に動くこと
を証明した。
【００５２】
我々は、通常の接種用量、すなわち0.2 ml/10g体重を用いた。用量を10倍に増
やして500 mg/kgとしたところ、5匹の接種マウスは腹腔内接種より2分後に痙攣
を起こし、5匹全てが死亡した。予備的なin vivo毒性実験により、LD50値はin v
itroでの有効量の4〜6倍であると考えられる。毒性および臨床薬理学を扱ってい
る施設でこの数値の正確な測定を実施しなければならない。
やして500 mg/kgとしたところ、5匹の接種マウスは腹腔内接種より2分後に痙攣
を起こし、5匹全てが死亡した。予備的なin vivo毒性実験により、LD50値はin v
itroでの有効量の4〜6倍であると考えられる。毒性および臨床薬理学を扱ってい
る施設でこの数値の正確な測定を実施しなければならない。
【００５３】
【表２】
【００５４】
本請求書の主題である化合物の使用により、大きな経済的利益が得られるのみ
ならず、現在は耐性のために回復が困難であった患者の治癒が成功するであろう
。
ならず、現在は耐性のために回復が困難であった患者の治癒が成功するであろう
。
【００５５】
本発明の主題は以下の通りである。
【００５６】
一般式（I）を有する抗プラスミド作用性化合物であって、前記一般式中、
Qがβ-ピコリニル-メトヨージド、あるいは1-メチル-4-ピペリジル、あるいは3-
(4'-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、あるいは2-ジメ
チル-アミノ-エチル-メトヨージド基を意味し、かつ Yが2,2-ジメチル-2-シラ-ヘキシルオキシ-あるいは3-(4'-フルオロフェニル)-2,
2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、あるいは5-(4'-フルオロフェニル)-4,4-ジ
メチル-4-シラ-ペンチルオキシ、あるいは3-トリメチルシリル-プロピルオキシ
基を意味することを特徴とする。
(4'-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、あるいは2-ジメ
チル-アミノ-エチル-メトヨージド基を意味し、かつ Yが2,2-ジメチル-2-シラ-ヘキシルオキシ-あるいは3-(4'-フルオロフェニル)-2,
2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、あるいは5-(4'-フルオロフェニル)-4,4-ジ
メチル-4-シラ-ペンチルオキシ、あるいは3-トリメチルシリル-プロピルオキシ
基を意味することを特徴とする。
【００５７】
本発明の主題は、一般式（I）のヒドロキシ安息香酸誘導体であって、Qおよび
Yの意味が上記の定義と同じである化合物の製法である。製法は、 a）4-ヒドロキシ安息香酸エステルを、請求項1に定義したグループYを供給する
有機ハロゲン化合物と適切な反応条件で反応させ、 b）生成した4-アルコキシ-安息香酸エステルを加水分解してカルボン酸とし、 c）生成した4-アルコキシ安息香酸を周知の方法により酸クロリドに変換し、 d）生成した酸クロリドを、請求項1に定義したグループQを供給するアミノ-アル
コールと反応させ、 e）必要ならば生成したアミノ-アルコール-エステルをメチルヨージドで第四級
化合物に転換することを特徴としている。
Yの意味が上記の定義と同じである化合物の製法である。製法は、 a）4-ヒドロキシ安息香酸エステルを、請求項1に定義したグループYを供給する
有機ハロゲン化合物と適切な反応条件で反応させ、 b）生成した4-アルコキシ-安息香酸エステルを加水分解してカルボン酸とし、 c）生成した4-アルコキシ安息香酸を周知の方法により酸クロリドに変換し、 d）生成した酸クロリドを、請求項1に定義したグループQを供給するアミノ-アル
コールと反応させ、 e）必要ならば生成したアミノ-アルコール-エステルをメチルヨージドで第四級
化合物に転換することを特徴としている。
【００５８】
本発明の主題は、QおよびYの意味が上記の定義と同じである前記一般式のヒド
ロキシ安息香酸を有効成分として含むことを特徴とする、抗プラスミド作用性医
薬品組成物である。
ロキシ安息香酸を有効成分として含むことを特徴とする、抗プラスミド作用性医
薬品組成物である。
【００５９】
また本発明の主題は、QとYの意味が上記の定義と同じである前記一般式のヒド
ロキシ安息香酸誘導体の有効量を、通常の処方成分と混合することを特徴とする
医薬組成物の製法でもある。
ロキシ安息香酸誘導体の有効量を、通常の処方成分と混合することを特徴とする
医薬組成物の製法でもある。
【００６０】
本発明による方法の実施態様を以下に例示する。
（例１）
（Sila-439/A (+Si++++) ）
（4-(ジメチル-n-ブチルシリル-メトキシ)-安息香酸-(３-ピリジル)-メチル
-エステル-メトヨージド）
-エステル-メトヨージド）
【００６１】
2.8 g（10 mmol）の4-ジメチル-n-ブチルシリル-メチルオキシ)-安息香酸-メ
チル-エステル（沸点：170〜172℃）を50 mlの無水ベンゼンに溶解し、3-ヒドロ
キシ-メチル-ピリジン2.0 g（18 mmol）およびナトリウムメチレート溶液数滴を
加え、混合液を還流しながら2時間加熱する。蒸留器の先端を蒸留器に接続し、
溶媒を大気圧で蒸発させる。残った粘稠な物質を、分液漏斗で水相とエーテル相
に分離する。該エーテル相を15 mlの水で4回洗浄し、無水Na2CO3で乾燥させ、エ
ーテルを蒸発させる。残余の油状分画をアセトンに溶解し、メチルヨージド1.7
mlを添加し、室温で5時間放置した後、還流しながら4時間加熱する。冷却後にア
セトン-エーテル10 mlで希釈する。静置すると結晶が析出する。アセトン/エー
テルより融点88〜89℃の淡黄色の結晶2.5 gが得られる。
チル-エステル（沸点：170〜172℃）を50 mlの無水ベンゼンに溶解し、3-ヒドロ
キシ-メチル-ピリジン2.0 g（18 mmol）およびナトリウムメチレート溶液数滴を
加え、混合液を還流しながら2時間加熱する。蒸留器の先端を蒸留器に接続し、
溶媒を大気圧で蒸発させる。残った粘稠な物質を、分液漏斗で水相とエーテル相
に分離する。該エーテル相を15 mlの水で4回洗浄し、無水Na2CO3で乾燥させ、エ
ーテルを蒸発させる。残余の油状分画をアセトンに溶解し、メチルヨージド1.7
mlを添加し、室温で5時間放置した後、還流しながら4時間加熱する。冷却後にア
セトン-エーテル10 mlで希釈する。静置すると結晶が析出する。アセトン/エー
テルより融点88〜89℃の淡黄色の結晶2.5 gが得られる。
【００６２】
実験式はC21H30INO3Si（499.479）であり、百分率はC 50.50％、H 6.05％、I
25.40％と算出される。実際の百分率はC 49.86％、H 6.34％、I 24.6％である。
25.40％と算出される。実際の百分率はC 49.86％、H 6.34％、I 24.6％である。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】
一般式（I）を示す。
【図２】
R386,R16およびR27プラスミドを含むE.coli K15 J5-3株に対するFC-2006/Cお
よびFC-2012の作用の数値を示している。 図中の線は、FC-2006/Cで処理した場合の - R386――――――― - R16:-------------- - R27:-.-.-.-.-.-.-.-. を表している。 FC-2012で処理した場合の - R386:-・-・-・-・-・-・- - R16:-/-/-/-/-/-/- - R27:-＼-＼-＼-＼-＼ を表している。
よびFC-2012の作用の数値を示している。 図中の線は、FC-2006/Cで処理した場合の - R386――――――― - R16:-------------- - R27:-.-.-.-.-.-.-.-. を表している。 FC-2012で処理した場合の - R386:-・-・-・-・-・-・- - R16:-/-/-/-/-/-/- - R27:-＼-＼-＼-＼-＼ を表している。
【図３】
FC-2012および臭化エチジウムによるE.coli K12 F'lac（PBR322）プラスミド
の消失頻度を示している。 図中の線は、 EB（Tc消失）:――――――― EB（ApTc消失）:-------------- FC-2012（Tc消失）: -＼-＼-＼-＼-＼ FC-2012（ApTc消失）:-.-.-.-.-.-.-.-. を表している。
の消失頻度を示している。 図中の線は、 EB（Tc消失）:――――――― EB（ApTc消失）:-------------- FC-2012（Tc消失）: -＼-＼-＼-＼-＼ FC-2012（ApTc消失）:-.-.-.-.-.-.-.-. を表している。
【図４】
FC-2012および臭化エチジウムによるE.coli K12/317 (PBR322) 消失頻度を表
している。 図中の線は、 EB（Tc消失）:――――――― FC-2012（Tc消失）: -＼-＼-＼- FC-2012（ApTc消失）:-.-.-.- を表している。
している。 図中の線は、 EB（Tc消失）:――――――― FC-2012（Tc消失）: -＼-＼-＼- FC-2012（ApTc消失）:-.-.-.- を表している。
【図５】
記号FC-2006/Cを付与した物質の影響下での転移頻度を示したものである。
図中の記号は、転移したプラスミドのうち
-*- R386,-□-R16,-×-R27
を表している。
【図６】
記号FC-2012を付与した物質の影響下での転移頻度を示している。図中の記号
は、転移したプラスミドのうち-*- R386,-□-R27,-×-R16を表している。
は、転移したプラスミドのうち-*- R386,-□-R27,-×-R16を表している。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヘギエス、ペーテル
ハンガリー国 セゲド、ピリッヒ カール
マーン ユー． ７／ビー
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA44 MA01
MA04 NA14 ZB35 ZC02
4H049 VN01 VP01 VP02 VQ30 VQ59
VR24 VS09 VU06
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（I）を有する抗プラスミド作用性化合物であって、
前記一般式中、 Qがβ-ピコリニル-メトヨージド、または 1-メチル-4-ピペリジル、または 3-(4'-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、または 2-ジメチル-アミノ-エチル-メトヨージド基を意味し、および Yが2,2-ジメチル-2-シラ-ヘキシルオキシ-または 3-(4'-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2-シラ-プロピルオキシ、または 5-(4'-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-4-シラ-ペンチルオキシ、または 3-トリメチルシリル-プロピルオキシ基を意味することを特徴とする上記化合物
。 - 【請求項２】 前記一般式（I）のヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法で
あって、QおよびYの意味が請求項１の定義と同じであり、 f）4-ヒドロキシ安息香酸エステルを、請求項1に定義したグループYを供給する
有機ハロゲン化合物と適切な反応条件で反応させ、 g）生成した4-アルコキシ-安息香酸エステルを加水分解してカルボン酸とし、 h）生成した4-アルコキシ安息香酸を周知の方法により酸クロリドに変換し、 i）生成した酸クロリドを、請求項1に定義したグループQを供給するアミノ-アル
コールと反応させ、 j）必要ならば生成したアミノ-アルコール-エステルをメチルヨージドで第四級
化合物に転換すること、 を特徴とした上記方法。 - 【請求項３】 QおよびYの意味が請求項１の定義と同じである前記一般式の
ヒドロキシ安息香酸を有効成分として含むことを特徴とする、抗プラスミド作用
性医薬組成物。 - 【請求項４】 QとYの意味が請求項１の定義と同じである前記一般式のヒド
ロキシ安息香酸誘導体の有効量を、通常の処方成分と混合することを特徴とした
医薬組成物の製造方法。
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