HU224216B1 - Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények - Google Patents

Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224216B1
HU224216B1 HU0002147A HUP0002147A HU224216B1 HU 224216 B1 HU224216 B1 HU 224216B1 HU 0002147 A HU0002147 A HU 0002147A HU P0002147 A HUP0002147 A HU P0002147A HU 224216 B1 HU224216 B1 HU 224216B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
plasmid
hydroxybenzoic acid
formula
activity
compounds
Prior art date
Application number
HU0002147A
Other languages
English (en)
Inventor
Mihály Törőcsik
Péter Hegyes
Original Assignee
Csapláros László
Mihály Törőcsik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Csapláros László, Mihály Törőcsik filed Critical Csapláros László
Priority to HU0002147A priority Critical patent/HU224216B1/hu
Publication of HU0002147D0 publication Critical patent/HU0002147D0/hu
Priority to US10/048,561 priority patent/US6765105B2/en
Priority to DE60115428T priority patent/DE60115428T2/de
Priority to CN01801581A priority patent/CN1383428A/zh
Priority to AU74352/01A priority patent/AU7435201A/en
Priority to PCT/HU2001/000062 priority patent/WO2001093843A2/en
Priority to AT01940860T priority patent/ATE311394T1/de
Priority to EP01940860A priority patent/EP1287005B1/en
Priority to JP2002501416A priority patent/JP2003535124A/ja
Publication of HUP0002147A2 publication Critical patent/HUP0002147A2/hu
Publication of HUP0002147A3 publication Critical patent/HUP0002147A3/hu
Publication of HU224216B1 publication Critical patent/HU224216B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű antiplazmid hatásúvegyület, mely általános képletben Q jelentése ?-pikolinil-metojodid-vagy 2-dimetil-amino-etil-metojodid- vagy 3-dimetil-amino-propil-metojodid-csoport és Y jelentése 2,2-dimetil-2-szila-hexil-oxi- vagy3-trimetil-szilil-propil-oxi-csoport. A találmány tárgya továbbáeljárás az (I) általános képletű hidroxi-benzoesav-származékokelőállítására, valamint antiplazmid hatású gyógyszerkészítmény éseljárás annak előállítására.

Description

A találmány tárgya hidroxi-benzoesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények, valamint a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
A találmány szerinti vegyületek olyan hidroxibenzoesav-származékok, amelyek új vegyületek, és ezeknek antiplazmid hatását még nem ismertették.
A hidroxi-benzoesavak egyéb származékainak csupán antibakteriális hatását vizsgáló közlemények jelentek meg (például Himejima, Masaki; Kubo, Isako, J. Agric. 1991., 39/2,411-21.).
A GB 1 017 602 számú szabadalmi leírás antibakteriális hatású szubsztituált benzoesav-észter-származékokat ismertet.
Azonos összetételű, antiplazmid hatású vegyületek a szakirodalomban nem ismertek.
Célul tűztük ki antiplazmid hatású hidroxi-benzoesav-származékok és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását.
A találmány tárgya tehát az (I) általános képletű antiplazmid hatású vegyület, amelyre az jellemző, hogy az (I) általános képletben
Q jelentése β-pikolinil-metojodid- vagy 2-dimetilamino-etil-metojodid- vagy 3-dimetil-amino-metojodid-csoport és
Y jelentése 2,2-dimetil-2-szila-hexil-oxi- vagy 3-trimetil-szilil-propil-oxi-csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű hidroxi-benzoesav-származékok előállítására.
Az eljárást az jellemzi, hogy
a) 4-hidroxi-benzoesav-észtert reagáltatunk megfelelő körülmények között olyan szerves halogénvegyülettel, mely reakcióba lépés után Y csoportot eredményez, majd adott esetben
b) a kapott 4-alkoxi-benzoesav-észtert hidrolizáljuk karbonsavvá,
c) az így kapott 4-alkoxi-benzoesavat ismert módon savkloriddá alakítjuk,
d) az így nyert savkloridot olyan amino-alkohollal reagáltatjuk, mely a reakcióba lépés után Q csoportot eredményez, vagy az a) lépésben előállított vegyületet átészterezzük, majd a kapott amino-alkohol-észtert metil-jodiddal kvatemerezzük.
A találmány tárgya továbbá antiplazmid hatású gyógyszerkészítmény, amelyre az jellemző, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű hidroxi-benzoesav-származékot tartalmazza, amely képletben Q és Y jelentése a fenti, ismert gyógyszeripari segédanyagok mellett.
A találmány tárgyát képezi az eljárás a fenti antiplazmid hatású gyógyszerkészítmény előállítására, mely szerint a fenti (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyszeripari segédanyagokkal készítménnyé alakítjuk.
Az antiplazmid hatású vegyületeknek az a jelentősége, hogy a baktériumoknak az antibiotikumokkal szemben kialakult rezisztenciáját képesek megszüntetni, ami gyakran életmentő hatású lehet.
A környezetben lévő baktériumok hatása az ember egészségére nem tűnik jelentősnek, amíg egészséges az ember.
Fontos kérdéssé válik azonban, amikor a velük való fertőződés következtében megbetegszünk.
A bakteriális betegségek nagy része antibiotikumok segítségével gyógyítható, de egyre szaporodnak az olyan fertőzések, amelyek fatális kimenetele a kórokozó rezisztenciájának rovására írandó.
Az antibiotikumokkal szembeni érzéketlenség, a rezisztencia jelensége szélesebb annál, hogy csak az ember kórokozó baktériumaira terjedjen ki.
Érinti a növényi és állatpatogén baktériumokat is.
A rezisztencia egyaránt előfordul az aerob és anaerob baktériumok között.
Ezek a törzsek rezisztensek sok antibiotikumra, olyanokra is, amelyeket általában súlyos fertőzések kezelésére tartunk fenn, például amino-glikozidok, penicillinek, cefalosporinok és tetraciklin.
Gyakran járványos fertőzéseket okozó baktériumok egy része egy vagy több antibiotikumot képes inaktiválni.
A baktériumok, antibiotikumrezisztenciájuk eredetét tekintve, három csoportba sorolhatók:
a) a faji rezisztencia, amely csak néhány baktériumfaj és néhány antibiotikum esetében érvényes, jól ismert jelenség,
b) a mutációs eredetű rezisztencia, amely egy antibiotikumra nézve alacsony valószínűségű, emiatt kis gyakorlati jelentőségű,
c) az érdeklődés középpontjában a legveszélyesebb, az úgynevezett plazmidokhoz kötött fertőzőrezisztencia áll, amely szinte járványszerűen terjed a baktériumok között.
A plazmidok a baktériumok kromoszómájától független genetikai információt hordozó, különleges szaporodási mechanizmussal rendelkező DNS-molekulák, amelyek különböző tulajdonságok, így például az antibiotikumrezisztencia, bizonyos esetekben a kórokozó képesség és egyéb tulajdonságok átörökítéséért felelősek.
A rezisztenciaplazmid biztosítja a baktériumok szaporodását antibiotikumok jelenlétében, és a baktérium ezen tulajdonságát nemcsak utódsejtjeinek örökíti át, hanem a környezetében lévő, más baktériumoknak is átadhatja.
Az antibiotikumrezisztencia ilyen járványszerű terjedése az ember vagy az állatok baktériumflórájában közel harminc éve ismert.
Korábbi kutatások eredményeként vált ismertté az akridinfestékek, az etidium-bromid és a nátrium-dodecil-szulfát plazmid replikációt gátló hatása, de toxicitásuk miatt ezek nem alkalmasak gyógyászati kezelésre.
A plazmidok eliminálására vonatkozó kísérletek megalapozottságát az a felismerés tette lehetővé, hogy két közismert gyógyszer, a klórpromazin és a prometazin megszüntette az Escherichia coli baktériumsejtek 10-30%-ának tetraciklin-, kloramfenikol-, streptomicinés szulfonamid-rezisztenciáját, in vitro.
A kísérletekbe az irodalomból ismert több baktériumtörzset vontunk be, illetve a különböző plazmidot
HU 224 216 Β1 vesztett sejtek kimutatása a megfelelő szelektív táptalajokon történt.
Vizsgáltuk a vegyületek R-plazmid-, F’lac-plazmidtörlését és az R-plazmidtranszfer átvitelének gátlását.
A találmány szerinti antiplazmid hatásokra vizsgált vegyületek közül leghatásosabbnak találtuk in vitro kísérletekben az FC-1181, FC-1186 és a Sila-439 jelű vegyületeket.
A Sila-439 jelű vegyület kifejezett antiplazmid hatása és alacsony MIC-értéke következtében került kipróbálásra három reprezentáns antibiotikumrezisztens baktériumtörzsön, úgymint: a polirezisztens Acinetobacter anitratus, a gentamicinrezisztens Staphylococcus aureus és Methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus törzseken.
Előzetesen toxikológiai vizsgálatot végeztünk, és megállapítottuk, hogy az alkalmazott 50 mg/kg dózisban a beoltott egerek (még 24 órával az oltás után is) életben voltak, ugyanúgy mozogtak, mint a kontrollcsoportban, amelyeket intraperitoneálisan csak fiziológiás konyhasó 0,2 ml-ével oltottunk.
Az oltásra alkalmazott volumen a szokásos 0,1 ml/per 10 g egérsúly volt kísérleteinkben: az anyag dózisait tízszeresére (500 mg/kg-ra) emelve az intraperitoneális oltás után két perccel az oltott 5 egérben görcsök léptek fel, és mind az öt elpusztult.
Az előzetes in vivő toxicitás kísérlet alapján feltételezhető, hogy a hatásos in vitro dózisnak 4-6 szorosa az LD50-érték.
A kísérletek eredményei és a vizsgált molekulákra vonatkozó kvantumkémiai számítások összefüggései alkalmasnak látszottak arra, hogy a biológiai hatások és a molekulák kémiai szerkezete között meglévő kapcsolatok alapján perspektívát adjanak az antiplazmid gyógyszer tervezését illetően.
A Sila-439 jelű vegyület, amely 4-(3-trimetil-szililpropil-oxi)-benzoesav-2-dimetil-amino-etil-észter-metojodid (olvadáspont: 158-159 °C), rendkívül jó eliminálóképességgel rendelkezik.
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy p-hidroxibenzoesav-metil-észterből trimetil-klór-propil-szilánnal történő reagáltatással 4-(3-trimetil-szilil-propil-oxi)benzoesav-metil-észtert kapunk, majd ezt hidrolizáljuk 4-(3-trimetil-szilil-propil-oxi)-benzoesawá. A vegyületet tiozil-kloriddal savkloriddá alakítjuk.
Az így előállított 4-(3-trimetil-szilil-propil-oxi)benzoesav-kloridot diamino-etanollal reagáltatjuk, majd metil-jodiddal kvaternerezzük.
Jó eliminálótulajdonságú az FC-2006/C jelű vegyület és az FC-2012 jelű vegyület is.
Az FC-2006/C jelű vegyület kémiai neve: 4-(dimetil-n-butil-szilil-metil-oxi)-benzoesav-(3-piridil)-metil-észter-metojodid (olvadáspont: 88-89 °C).
Az FC-2012 jelű vegyület kémiai neve: 4-(dimetil-n-butil-szilil-metil-oxi)-benzoesav-3-dimetil-aminopropil-észter-metojodid (olvadáspont: 160-161 °C).
In vitro kísérletekben a találmány szerinti vegyületek jelentős antiplazmid tulajdonságokkal rendelkeznek.
Kiemelkedően hatásos a Sila-439 és az FC-2006/C vegyület plazmidelimináló készségével (50 pg/ml koncentrációban).
Ezeknek a vegyületeknek az a jelentősége, hogy a baktériumoknak az antibiotikumokkal szemben kialakult rezisztenciáját képesek megszüntetni, ami életmentő hatású lehet.
A találmány szerinti vegyületek egyrészt képesek a rezisztenciát okozó plazmák kitörlésére, másrészt megakadályozzák, hogy a rezisztenciát okozó plazma a „fertőzött” baktériumról átkerüljön az „egészséges” baktériumra, és így az is rezisztens legyen.
Az FC-2006/C jelű vegyület csaknem 100%-ban eliminál, azonban csak egy E. coli R-plazmid esetén.
A találmány szerinti vegyületeket és azok hatását az alábbi példák kapcsán mutatjuk be.
1. példa
Az FC-2006/C jelű 4-(dimetil-n-butil-szilil-metiloxi)-benzoesav-(3-piridil)-metil-észter-metojodid előállítása
2,8 g (10 mmol) 4-(dimetil-n-butil-szilil-metil-oxi)benzoesav-metil-észtert (fp.: 170-172 °C) - amelyet p-hidroxi-benzoesav-metil-észterből állítunk elő NaH-del, majd klór-metil-dimetil-butil-szilánnal történő reagáltatás után - 50 ml abs. benzolban oldunk. Hozzáadunk 2,0 g (18 mmol) 3-hidroxi-metil-piridint és néhány csepp nátrium-metilát-oldatot, majd visszafolyáson melegítjük 2 órán át.
Ezt követően a lombikot desztillálófeltéttel látjuk el, és az oldószert atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk.
A maradék viszkózus anyagot választótölcsérben víz és éter között megosztjuk.
Az éterezésfázist 4*15 ml vízzel összerakva mossuk, izzított Na2CO3-on szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk.
A maradék olajos részt 10 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 1,7 ml metil-jodidot, és 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 4 órát visszafolyáson melegítjük.
Kihűléskor 10 ml abs. éterrel hígítjuk.
Állás közben kristályosodik. Ezután aceton/éterből átkristályosítjuk.
Az átkristályosítás eredményeként 2,5 g kissé sárgás kristályt kapunk, olvadáspont: 88-89 °C.
C2iH30INO3Si (499,479)-re számított C% 50,50, H% 6,05, J% 25,40, a talált C% 49,86, H% 6,34, J% 24,6.
HU 224 216 Β1
2. példa
Eliminációs kísértet FC-2006/C, FC-2012 jelű vegyületek alkalmazása esetében
Elimináló MIC Eliminálási koncentráció Eliminálási gyakoriság (%)
mg/ml meg/ml TC ApTC LAC
Etidium-bromid 125 62,5 30 24 0
31,2 10 0
FC-2006/C 25 18 0 0 0
14 0 0 0
FC-2012 39 33 58 27 0
25 10 2 0
Módszerek
A bakteriosztatikus hatás vizsgálata folyékony táptalajon, sorozathígításos módszerrel történt.
A vizsgált baktériumtörzsek exponenciális fázisban lévő (0,4 optikai denzitású) tenyészeteinek lO^-es hígításából oltottunk 0,05 ml-t, MTE leves táptalajok 5 ml-ébe.
Az E. coli 0,4 optikai denzitású tenyészete 4,1-5,2χ108, míg a hasonló sűrűségű Staphylococcus aureus tenyészete 2,2-8,2^107 telepképző egységet tartalmazott milliliterenként.
Az azonos baktériumszámmal fertőzött és különböző mennyiségű (0-30* 10-4 M) vizsgálni kívánt vegyületet tartalmazó táptalajokat 37 °C-on tartottuk 18 órán át. Azután megvizsgáltuk, hogy az egyes vegyieteknél melyik az a legkisebb koncentráció, amely még gátolja az adott számú baktérium szaporodását. Ezen adatok birtokában kezdhetők el az antiplazmidvizsgálatok, hiszen ezeket a hatásokat csak a MIC-értékek alatt lehet észlelni.
Az R-plazmid törlése
Az E. coli R-faktort hordozó törzsek 16 órás előtenyészetéből lO^-es hígítást készítettünk, amelyből 0,05 ml-t mértünk 5 ml MTE leves táptalajba.
A tenyészeteket a vizsgált vegyületek különböző koncentrációival egészítettük ki, majd levegőztetés nélkül 37 °C-on tartottuk 24-48 órán keresztül.
A tenyészetből különböző hígításokat készítettünk, amelyekből 0,1 ml-t szélesztettünk EP agarlemezekre.
Éjszakai inkubálás után a különböző telepeket tartalmazó lemezekről megfelelő antibiotikumot tartalmazó lemezekre replikát készítettünk.
Az antibiotikumtartalmú lemezeket 37 °C-on 24 óráig inkubáltuk, majd a telepeket összehasonlítottuk a mesterlemezeken lévő telepekkel, és a baktériumok tápigényét ellenőriztük.
Az F’lac plazmid törlése
Az E. coli K12 L1E140 törzs 16 órás tenyészetéből 10~4-es hígítást készítettünk, amelyből 0,05 ml-t (1-5χ103 sejt) oltottunk ml MTE levesbe.
A beoltás után a plazmidtörlő vegyületeket változó koncentrációban, 37 °C-on tartottuk 24 óráig.
Azokból a csövekből, amelyekben baktériumnövekedés volt, különböző hígításokat készítettünk, majd a hígítások 0,1 ml-ét EMB agarra szélesztettük.
A lemezeket 37 °C-on tartottuk 24 órán át, majd megszámoltuk a lac+ és lac~ baktériumtelepeket, amiből a %-os gátlás kiszámítható.
Az R-plazmidtranszfer gátlása
Az E. coli C600 R144 drd-3 donor és az E. coli K12 W1 az T vagy esetenként nalidxsavrezisztens recipiens friss baktériumkultúrákat 0,4 optikai denzitásnál (60 nm) tízszeresére hígítottunk, majd 1,0 ml donor és 1,0 ml recipiens baktériumtenyészetet összekevertünk, és az alkalmazott vegyületek jelenlétében 0-24 óráig tartottuk a mintákat 37 °C-on.
Kontrollként a fenti módon hígított donor- és recipiens baktériumok azonos arányú keverékét inkubáltuk.
A hatásmechanizmus tisztázása érdekében kétféle típusú kísérletet végeztünk.
Az egyik esetben a donorsejteket előkezeltük 5 percig a vizsgálandó vegyület megfelelő koncentrációjával, és csak ezután adtuk a rendszerhez a recipiens sejteket. így a konjugálópárok kialakulásának gátlása vizsgálható.
A másik típusú kísérletben a donor- és a recipiens sejtek összekeverése után 5 perccel adtuk a vizsgálandó vegyületeket.
A konjugációs transzfer gátlása volt vizsgálataink célja, a már kialakult párokon.
Különböző időpontokban a mintákat tízszeresére hígítottuk fiziológiás sóoldatban, majd 1 perces rázással a sejtpárokat szétráztuk, és további hígításokat készítettünk, ahol már újabb rezisztenciatranszfer nem történt (Beverley és munkatársai, 1981).
A hígításokból 0,1 ml-eket szélesztgettünk 50 pg/ml kanamycint és 500 pg/ml nátrium-azidot tartalmazó MTE lemezekre a rekombinánsok számának meghatározására.
HU 224 216 Β1
A donorbaktériumok számát csak kanamycint, a recipiensek számát csak nátrium-azidot tartalmazó táptalajon határoztuk meg.
A lemezeket 48 óráig tartottuk 37 °C-on.
3. példa
Az igen jó plazmideliminációs tulajdonságokkal rendelkező Sila-439-es anyaggal (az átadott 7,0 g anyag), miután nemcsak a fenti hatású, hanem jelentős antibakteriális hatású is, előzetes toxicitási vizsgálatokat is végeztünk.
Az előzőleg meghatározott MTC (minimális gátló koncentráció)-érték: Escherichia colin (klorocidrezisztens) 70 pg/ml.
Acinetobactes anitratus (klorocidrezisztens) pg/ml, Staphylococcus aureus (gentamicinrezisztens)
180 pg/ml.
Az antiplazmid hatás 40 pg/ml koncentrációnál jelentkezik.
Az anyaggal előzetes toxicitási kísérletet végeztünk, és megállapítottuk azt, hogy az alkalmazott 50 mg/kg dózisban a beoltott egerek még 24 órával az oltás után is életben voltak, ugyanúgy mozogtak, mint a kontrollcsoportban, amelyeket intraperitoneálisan csak fiziológiás konyhasó 0,2 ml-ével oltottunk.
Az oltásra alkalmazott volumen a szokásos 0,1 ml per lóg egérsúly volt kísérleteinkben.
Az anyag dózisát tízszeresére (500 mg/kg-ra) emelve az intraperitoneális oltás után 2 perccel az oltott 5 egérben görcsök léptek fel, és mind az 5 elpusztult.
Az előzetes in vivő toxicitási kísérlet alapján feltételezhető, hogy a hatásos in vitro dózisban 4-6-szorosa az LD50-érték.
Dózis Inkubáció (óra)
ml/egér mg/kg 2 6 9 12 24
0,00 kontroll 0,00 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5
0,01 50 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5
0,1 500 0/5 - - - -
Az alkalmazott egerek CELP 46-50 g súlyúak voltak.
4. példa 30
FC-2006/C és FC-2012 jelű vegyületek transzfergátló hatása
Transzfer frekvencia
Anyag nélkül FC-2006/C* Anyag nélkül FC-2012
E. coli K12 Fiad Smr, nals, lac+ E. coli 1037 F- lac- nalr 0,6-10-6 2,2-10 0,8-10-® 0**
E. coli K12 F’lac2 E. coli 1037 F~ lac- nalr 0,6-10-6 3-10-6 0,2-10-5 0
E. coli K12J5-3 (R386) Inc: FIK Tcr, nals E. coli 1037 F- lac- nak 0,5-10-5 0,9-10-2 0,4 0,6-10-3 ***
E. coli K12 J5-3 (R16) Inc: 0 Tcrm Apr E. coli 1037 F- lac- nak 1,3-10-1 0,3-10-3 1,2-10-2 1-10-3 **★
E. coli K12J5-3 (R27) Inc. H TCr E. coli 1037 F lac- nak 0,2-10 0,2-10-1 2,5-10-4 2,3-104 ***
* 24,7 pg ml koncentrációban; “ 15 pg ml koncentrációban; *** 30 pg ml koncentrációban.
HU 224 216 Β1
A vegyületek hatástanát ábrákon mutatjuk be.
A 2. ábrán az FC-2006/C és az FC-2012 jelű vegyületek hatását mutatjuk be R386, R16, R27 plazmidot tartalmazó E. coli K12 J5-3 törzzsel szemben.
Az ábra diagramjainak értelmezése FC-2006/C-vel kezelt:
-R386: -R16:--—
-R27:----FC-2012-vel kezelt:
-R386:----R16: —
- R27: —X—ΙΑ 3. ábrán az E. coli K12 F’lac (PBR322) plazmid eliminálási gyakoriságát ábrázoljuk FC-2012 jelű vegyületet és etidium-bromidot alkalmazva.
Az ábra diagramjainak értelmezése:
EB (Te elimináns): EB (ApTc elimináns): — — —·
FC-2012 (Te elimináns): —1—X—
FC-2012 (ApTc elimináns): ·—· ——
A 4. ábrán E. coli K12/317 plazmid eliminálási gyakoriságát ábrázoljuk FC-2012 jelű vegyületet és etidium-bromidot alkalmazva.
EB (Te elimináns): ~
FC-2012 (Te elimináns): —X-—X—
FC-2012 (ApTc elimináns):---Az 5. ábrán a transzfergyakoriságot mutatjuk be
FC-2006/C jelű vegyület alkalmazásának hatására.
A transzferált plazmid jelölése:
R386 —- R16 -M- R27
Az 5. ábrán a transzfergyakoriságot mutatjuk be FC-2012 jelű vegyület alkalmazásának hatására.
A transzferált plazmid jelölése:
_|e_ R386 -X-R16 — R27

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű antiplazmid hatású vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben
    Q jelentése β-pikolinil-metojodid- vagy 2-dimetilamino-etil-metojodid- vagy 3-dimetil-amino-metojodid-csoport és
    Y jelentése 2,2-dimetil-2-szila-hexil-oxi- vagy 3-trimetil-szilil-propil-oxi-csoport.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű hidroxi-benzoesav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) 4-hidroxi-benzoesav-észtert reagáltatunk megfelelő körülmények között olyan szerves halogénvegyülettel, mely reakcióba lépés után Y csoportot eredményez, majd adott esetben
    b) a kapott 4-alkoxi-benzoesav-észtert hidrolizáljuk karbonsavvá,
    c) az így kapott 4-alkoxi-benzoesavat ismert módon savkloriddá alakítjuk,
    d) az így nyert savkloridot olyan amino-alkohollal reagáltatjuk, mely a reakcióba lépés után Q csoportot eredményez, vagy az a) lépésben előállított vegyületet átészterezzük, majd a kapott amino-alkohol-észtert metil-jodiddal kvaternerezzük.
  3. 3. Antiplazmid hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű hidroxi-benzoesav-származékot tartalmazza, szokásosan alkalmazott gyógyszeripari segédanyagok mellett.
  4. 4. Eljárás a 3. igénypont szerinti antiplazmid hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyszeripari segédanyagokkal készítménnyé alakítjuk.
HU0002147A 2000-06-05 2000-06-05 Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények HU224216B1 (hu)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0002147A HU224216B1 (hu) 2000-06-05 2000-06-05 Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények
US10/048,561 US6765105B2 (en) 2000-06-05 2001-05-03 Compound and pharmaceutical composition of antiplasmid effect and the preparation thereof
JP2002501416A JP2003535124A (ja) 2000-06-05 2001-05-30 抗プラスミド作用の化合物および医薬組成物並びにそれらの製造方法
AU74352/01A AU7435201A (en) 2000-06-05 2001-05-30 Compound and pharmaceutical composition of antiplasmid effect and the preparation thereof
CN01801581A CN1383428A (zh) 2000-06-05 2001-05-30 具有抗质粒作用的化合物和药用组合物及其制法
DE60115428T DE60115428T2 (de) 2000-06-05 2001-05-30 Benzoesäureester mit antiplasmideffekt
PCT/HU2001/000062 WO2001093843A2 (en) 2000-06-05 2001-05-30 Benzoic acid esters having antiplasmid effect
AT01940860T ATE311394T1 (de) 2000-06-05 2001-05-30 Benzoesäureester mit antiplasmideffekt
EP01940860A EP1287005B1 (en) 2000-06-05 2001-05-30 Benzoic acid esters having antiplasmid effect

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0002147A HU224216B1 (hu) 2000-06-05 2000-06-05 Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0002147D0 HU0002147D0 (en) 2000-08-28
HUP0002147A2 HUP0002147A2 (en) 2002-06-29
HUP0002147A3 HUP0002147A3 (en) 2002-12-28
HU224216B1 true HU224216B1 (hu) 2005-06-28

Family

ID=89978379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002147A HU224216B1 (hu) 2000-06-05 2000-06-05 Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6765105B2 (hu)
EP (1) EP1287005B1 (hu)
JP (1) JP2003535124A (hu)
CN (1) CN1383428A (hu)
AT (1) ATE311394T1 (hu)
AU (1) AU7435201A (hu)
DE (1) DE60115428T2 (hu)
HU (1) HU224216B1 (hu)
WO (1) WO2001093843A2 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002334761A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods of treating drug-resistant bacterial infections
US8495943B2 (en) * 2004-04-22 2013-07-30 The Boeing Company Anvil for supporting cuts in sheet and roll stock
CN109971697B (zh) * 2017-12-27 2020-12-08 江苏万邦医药科技有限公司 一种有效消除大肠杆菌抗生素抗性质粒的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1017602A (en) 1961-10-13 1966-01-19 Lepetit Spa Beta-dialkylaminoxyethyl esters of substituted benzoic acids
FR2692580B1 (fr) 1992-06-19 1994-08-26 Roussel Uclaf Nouveau Procédé de préparation d'un composé stéroïde DELTA9 (11).
US5399737A (en) * 1994-04-04 1995-03-21 Alcon Laboratories, Inc. Quaternary ammonium siloxane compounds and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
DE60115428T2 (de) 2006-08-03
HU0002147D0 (en) 2000-08-28
ATE311394T1 (de) 2005-12-15
WO2001093843A3 (en) 2002-03-21
WO2001093843A2 (en) 2001-12-13
EP1287005A2 (en) 2003-03-05
AU7435201A (en) 2001-12-17
CN1383428A (zh) 2002-12-04
DE60115428D1 (de) 2006-01-05
EP1287005B1 (en) 2005-11-30
US6765105B2 (en) 2004-07-20
US20030087880A1 (en) 2003-05-08
HUP0002147A3 (en) 2002-12-28
HUP0002147A2 (en) 2002-06-29
JP2003535124A (ja) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3518306A (en) 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
Chimenti et al. Synthesis, selective anti-Helicobacter pylori activity, and cytotoxicity of novel N-substituted-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamides
Yi et al. Synthesis and antibacterial activities of novel pleuromutilin derivatives with a substituted pyrimidine moiety
Dong et al. Antibacterial sulfur-containing platensimycin and platencin congeners from Streptomyces platensis SB12029
JP7272714B2 (ja) 抗薬剤耐性菌活性を有するプレウロムリンレインエステルおよびその調製方法
Jamal et al. Lincomycin and tetracycline resistance in poultry. Review
Siddiqui et al. Solvent-and catalyst-free synthesis of bis-adducts of 3-formylchromone as potential antimicrobial agents
Goetz et al. Coelomycin, a highly substituted 2, 6-dioxo-pyrazine fungal metabolite antibacterial agent discovered by Staphylococcus aureus fitness test profiling
HU224216B1 (hu) Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények
Khan et al. Synthesis and antibacterial and antifungal activity of 5-substituted imidazolones
CN107827852B (zh) 广藿香酮衍生物及其制备方法和用途
CN108586434B (zh) 一种吲哚-2-酮类化合物在抗菌方面的用途
US3660376A (en) N-arylidene erythromycylamines
Ghameshlouei et al. Evaluation of the antibacterial and investigation of the molecular docking of new derivatives of 1, 3, 4-oxadiazole as inhibitors of quorum sensing system in the human pathogen Pseudomonas aeruginosa
US7550511B2 (en) Compositions that bind antiterminator RNA and assay for screening for such compositions
JP6286536B2 (ja) 新規オキサゾリジノン抗菌化合物
Karthik et al. Evaluation of anti-tubercular activity of some synthesised benz spiro-oxirane derivatives of indane-1, 3-dione
US5968977A (en) Ketonitrile derivatives and antibacterial agent and drugs containing the same
JP2020531496A (ja) 抗菌剤として有用な代謝的に安定したｎ−アシルアミノオキサジアゾール
KR102489659B1 (ko) 암페니콜계 항균제 및 아미노글리코시드계 항균제를 유효성분으로 함유하는 동물용 복합항균제 조성물
Rani et al. Synthesis and in-vitro antibacterial activity of some alkoxy based N-substituted-5-(furan-2-yl)-phenyl-bis-pyrazolines
Lawrence et al. Germicidal action of some benzyl quaternary ammonium compounds having substituents in the aromatic nucleus
JPS62226925A (ja) 抗マイコプラズマ剤
Koval et al. Indicator of Antimicrobial Activity as Criteria for Selection of Concentration of Substances in the Medicinal Composition
US3876790A (en) Dihalonitromethylpyridines as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050503

GB9A Succession in title

Owner name: DR. TOEROECSIK MARIA, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): CSAPLAROS LASZLO, HU; OLAH GABRIELLA, HU; DR. TOEROECSIK MIHALY, HU

Owner name: OEZV. DR. TOEROECSIK MIHALYNE, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): CSAPLAROS LASZLO, HU; OLAH GABRIELLA, HU; DR. TOEROECSIK MIHALY, HU

Owner name: CSAPLAROS LASZLO, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): CSAPLAROS LASZLO, HU; OLAH GABRIELLA, HU; DR. TOEROECSIK MIHALY, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: VARNAI ANIKO, INTERINNO SZABADALMI IRODA, HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees