JP2003533261A - ヘモグロビンおよびヘマトクリットの非侵襲的定量のための方法および装置 - Google Patents

ヘモグロビンおよびヘマトクリットの非侵襲的定量のための方法および装置

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Abstract

(57)【要約】 人の皮膚の限定された皮下体積の温度を制御することの可能な装置による、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの定量方法である。該方法は、ヘモグロビン濃度および種々の事前設定温度におけるサンプルの光学的パラメーターの値を考慮している、ヘマトクリット値の計算を含んでいる。例えば人の組織のような、サンプルの、反射組織光度計およびサンプルの温度の局所化された制御による、定常状態光学計測を用いる。人の皮膚の限定された皮下体積からの光学的信号は、この体積の温度が制御されているときに計測される。このことは、定常状態反射計測によって、異なる皮膚の色を有する被験者の母集団において非侵襲的にヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値を定量することを可能とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、１９９８年５月１８日に提出された米国特許出願シリアル番号第０
９／０８０，４７０号、および１９９９年１０月１５日に提出された米国特許出
願シリアル番号第０９／４１９，４６１号の一部継続出願である。
【０００２】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、人間被験者生体内におけるヘモグロビンの濃度およびヘマトクリッ
トの非侵襲的な定量のための装置および方法に関し、特に、被験者の身体部分の
皮下の限定された体積の温度が、事前設定された境界の間で制御され且つ変化さ
れる、人間被験者生体内におけるヘモグロビンの濃度およびヘマトクリットの非
侵襲的な定量のための装置および方法に関する。
【０００３】 ２．当該技術の議論 光学的装置および方法による人体における被検体の非侵襲的な（以下、「ＮＩ
（Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ）」とする）モニタリングは、臨床上の診断におい
て重要なツールである。人体からサンプルを取得することを必要としない、また
は人体内に何らかの器具を挿入することを必要としないＮＩモニタリング技術は
、検査を実行することの容易さ、患者に対する苦痛および不快感の低減、ならび
に潜在的な生物学的有害物質に晒される可能性の低さを含むがこれらに限定され
ない、いくつかの利点を有している。
【０００４】 最も確立された非侵襲的な光学的技術は、パルス酸素測定法である。組織内に
おける血液の酸素化および大脳酸素飽和が、測定され得るとともに、当該測定は
、臨床的な応用に使用され得る。Ｊｏｂｓｉｓの「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ、
Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｎｄ
Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（大脳および心筋の酸素充満性お
よび循環のパラメーターの非侵襲的赤外モニタリング）」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１
９８，１２６４−６７ （１９７７年）、およびＳｈｉｇａ ｅｔ ａｌ．の、
「Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｍｏｄｅ
ｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｏｒｙ ｆ
ｏｒ ａ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｏｘｉｍｅｔｅｒ（ポータブルな
組織オキシメーターのためのモデル実験および拡散理論に基づくアルゴリズムの
研究）」，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔｉｃｓ；２（２），１５４−１６１（１９
９７年）を参照されたい。
【０００５】 ヘモグロビンは、酸素を搬送するタンパク質である。ヘマトクリット値は、身
体の血行動態の指示を提供する。利用可能であれば、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）
およびヘマトクリット値（Ｈｃｔ）の非侵襲的な定量は、献血センター、集中治
療病棟、および外科手術室において有用であり得る。ヘモグロビン濃度およびヘ
マトクリット値の非侵襲的な定量は、幼児および母体における貧血の診断に、腫
瘍の位置特定に、そして血腫および内出血の診断に、適用される可能性がある。
Ｓ．Ｇｏｐｉｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．の「Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅ
ｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｃａｍｅ
ｒｉａｌ ｈｅｍａｔｏｍａｓ（近赤外線分光器によるイントラカメリアル腫瘍
の位置特定）」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、７９，４３−４７（１９９３
年）を参照されたい。
【０００６】 血液中のヘモグロビンの濃度、および総ヘモグロビンに対する酸素化されたヘ
モグロビンの割合は、患者の貧血状態および健康を示すための重要なパラメータ
ーである。ヘモグロビンは、６４，５００ダルトンの分子量を有するタンパク質
であり、それゆえ、１グラムのヘモグロビンは、１．５５×１０−５モルと等価
である。ヘモグロビンの濃度は、ｇ／ｄＬで表される。ヘマトクリット値は、赤
血球の量と血漿の量を有してなる、総血液量に対する赤血球の量の割合である。
ヘマトクリット値は、パーセンテージ（すなわち、全血液における赤血球の体積
パーセンテージ）として表される。ヘモグロビンの濃度の測定は、患者の酸素搬
送状態の指示を提供し、ヘマトクリット値の測定は、酸素の搬送のための赤血球
と栄養分の搬送のための血漿との両者の濃度の指示を提供する。ヘマトクリット
値の測定は、例えば、血管および整形外科の手術のような、長時間の手術の間に
おけるように、身体血行動態における変化が予想されるときに特に重要である。
ヘマトクリット測定の他の応用は、事故の被害者における出血の治療、および化
学療法を受けているガン患者のモニタリングを含んでいる。ヘマトクリット測定
のさらに他の応用は、患者の不完全な透析または過度の透析の可能性を低減する
ための、腎臓透析患者をモニタリングすることを含んでいる。不完全な透析は、
毒素を後に残す。過度な透析は、ショックにつながる。
【０００７】 ヘマトクリット値を測定するために現在用いられている標準的な方法は、侵襲
的な方法である。典型的には、血液サンプルは、患者またはドナーから得られ、
且つ血漿から赤血球を分離するために毛細管内において遠心力が作用される。赤
血球を収容する毛細管におけるカラムの長さ、ならびに赤血球および血漿の両者
を収容する毛細管におけるカラムの総計の長さが測定され、それらの長さの比率
がヘマトクリット値（Ｈｃｔ）である。ヘマトクリット値を定量するための他の
方法は、知られている量の血液が、流体の流れの中に注入され、赤血球（ＲＢＣ
）の数およびそれらの平均体積が定量される、フローサイトメーターの使用を含
んでいる。ＲＢＣの総体積が計算され、そしてサンプルの体積と総ＲＢＣ体積か
らヘマトクリット値が定量される。ヘモグロビン濃度は、測光法によって生体外
で定量されることができ、そこでは血液サンプルが溶血され、且つ高ｐＨ条件に
おいてヘム部分がヘモグロビンから離される。このヘム部分の吸収が、５７７ｎ
ｍおよび６３３ｎｍの波長において定量される。
【０００８】 米国特許第５，２２７，１８１号、米国特許第５，５５３，６１５号、および
米国特許第５，４９９，６２７号は、限定された数の波長の光の使用を含むヘマ
トクリットモニタリング装置を説明している。これらの特許は、非侵襲的な測定
、またはサンプルの温度を制御するための手段を有する装置を含んでいない。人
組織のサンプルのスペクトル的および光学的特性は、電磁スペクトルの近赤外領
域における温度に依存しているので、温度が制御されていないときは、電磁スペ
クトルのこの領域におけるヘマトクリットおよび血液酸素化の測定は、不正確と
なる可能性がある。Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．の「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｌｏｏｄ Ｈｅｍａｔｏ
ｃｒｉｔ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｕｓｉｎｇ ＮＩＲ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎ
ｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｌｅａｓｔ−Ｓｑ
ｕａｒｅｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＮＩＲ反射率分光および部分的な最小二乗
回帰を用いる非侵襲的な生体内における血液ヘマトクリット測定の研究）」，Ａ
ｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ｖｏｌ．５４，ｎｏ．２，２９４−
２９９（２０００年）は、電磁スペクトルの近赤外領域における多数の波長を用
いて、心臓バイパス手術の間における生体内のヘマトクリット値の非侵襲的な定
量のための方法を開示している。患者の体温は、手術の間に変化することが見出
された。多数の波長および部分的最小二乗回帰分析が、定量の間におけるヘマト
クリット値に対する温度の影響を最小化するための試みにおいて使用された。Ｚ
ｈａｎｇらによって説明された装置および方法は、手術の間における所定の患者
に良好な較正および予測を提供するが、１人より多い患者にまたがるヘマトクリ
ット値を予測するためのモデルの確立は、それほどは成功しなかった。患者の間
には、系統的な偏りが観測された。
【０００９】 組織の散乱および吸収の特性における温度の影響は、非侵襲的なモニタリング
の技術において関心を持たれている。レーザー励起の熱作用、光凝固、および皮
膚光学における温度の影響は、当該技術において説明されてきている。例えば、
Ｗ−Ｃ．Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．の「Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｒ
ｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ
ｌａｓｅｒ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ（レーザー照射の間における組織反射率お
よび透過率のダイナミックス）」，ＳＰＩＥ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２１３
４Ａ Ｌａｓｅｒ−Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｖ， ２９６−３
０３（１９９４年）、およびＷ−Ｃ． Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．の「Ｄｙｎａｍｉ
ｃｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｏｐｔｉｃｓ ｄｕｒｉｎｇ ｌａｓｅｒ ｈｅａ
ｔｉｎｇ ｏｆ ｔｕｒｂｉｄ ｍｅｄｉａ（不透明な媒体のレーザー加熱の間
における組織光学のダイナミックス）」，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ，Ｖｏ
ｌ．３５，Ｎｏ．１９，３４１３−３４２０（１９９６年）を参照されたい。他
の刊行物は、Ｊ．Ｌａｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．の「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｅｍ
ｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏ
ｆ ｅｘ ｖｉｖｏ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍｉｓ ａｎｄ ｓｕｂｄｅｒｍｉｓ
（生体外の人の真皮および真皮下の光学的特性についての温度の影響）」，Ｐｈ
ｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４３（１９９８年）２４７９−２４８９，およびＪ．
Ｔ．Ｂｒｕｕｌｓｅｍａ ｅｔ ａｌ．の「Ｏｐｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ ｏｆ Ｐｈａｎｔｏｍｓ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉ
ｎ ｖｉｖｏ ｆｒｏｍ ０．９−１．３ μｍ ｕｓｉｎｇ Ｓｐａｔｉａｌ
ｌｙ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ（ファント
ムと、空間的に分解された散乱反射率を用いて０．９μｍ〜１．３μｍから生体
内で測定される組織との光学的特性）」，ＳＰＩＥ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
２９７９，３２５−３３４（１９９７年）を含んでいる。
【００１０】 米国特許第３，６２８，５２５号、第４，２５９，９６３号、第４，４３２，
３６５号、第４，８９０，６１９号、第４，９２６，８６７号、第５，１３１，
３９１号、およびＥＰ０４７２２１６は、身体部分に対して配置されるべく構成
された加熱エレメントを有する酸素測定プローブを説明している。米国特許第５
，１４８，０８２号は、センサー内に取り付けられた半導体装置によって、組織
を加熱することによって、フォトプレチスモグラフィー（ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈ
ｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）測定の間に、患者の組織における血流を増大させるため
の方法を説明している。米国特許第５，５５１，４２２号は、好ましくは、サー
モスタットで制御される加熱システムによって、通常の体温より幾分か上の特定
の温度に導かれるグルコースセンサーを説明している。
【００１１】 本出願の譲渡人に譲渡され、１９９８年５月１８日に提出された米国特許出願
シリアル番号第０９／０８０，４７０号、およびＷＯ９９／５９４６４は、サン
プルの温度を制御するための手段を採用している非侵襲的なグルコースセンサー
を説明している。サンプルの温度を制御する１つの目的は、生理学的な変数の影
響を最小化するためである。本出願の譲渡人に譲渡され、１９９８年１１月２３
日に提出された米国特許出願シリアル番号第０９／０９８，０４９号、および本
出願の譲渡人に譲渡され、１９９９年１０月１５日に提出された米国特許出願シ
リアル番号第０９／４１９，４６１号は、温度制御される皮膚に接触される光学
エレメントの使用を開示している。
【００１２】 当該技術において、種々の検出技術が開示されているが、現在市販として入手
可能な侵襲的な方法によりなされる測定に比較し得る精度を有し、非侵襲的にヘ
モグロビンおよびヘマトクリット測定を提供する商業的に入手可能な装置は未だ
に存在しない。従来技術の方法によって得られる非侵襲的な測定は、組織が、単
一の均一な温度を有する単一の均一な層からなっているという仮定に基づいてい
る。結果として、ヘモグロビン定量またはヘマトクリットモニタリングのような
、非侵襲的な代謝産物検査への現在の方法は、許容し得る精度および正確さを達
成していない。
【００１３】 それゆえ、非侵襲的な代謝産物検査のための改善された装置および方法の必要
性がある。これらの方法および装置は、皮膚温度における変化によって不都合に
影響されないこと、および皮膚の種々の層の影響を考慮していることが望まれる
。また、これらの方法および装置は、皮膚の種々の層の光学的な特性に対する温
度の影響について考慮していることも望まれている。
【００１４】 発明の概要 本発明は、人の皮膚の限定された皮下体積の温度を制御し得る装置による、ヘ
モグロビンおよびヘマトクリットの定量のための方法を提供する。該方法は、種
々の事前設定温度におけるサンプルの光学的パラメーターの値を考慮する、ヘモ
グロビン濃度およびヘマトクリット値の計算を含んでいる。当該装置および方法
は、反射率組織光度計、およびサンプルの温度の局所化された制御による、例え
ば人の組織のようなサンプルの定常状態の光学的測定を採用している。
【００１５】 本発明の方法によれば、人の皮膚の限定された皮下体積からの光学的信号は、
この体積の温度が制御されているときに測定される。本発明の方法および装置は
、異なる皮膚色を有する被験者の母集団における、定常状態の反射率測定による
非侵襲的なヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値の定量を可能とする。ヘモ
グロビン濃度およびヘマトクリット値を定量するための本発明の方法は、患者の
モニタリング、介護の局面での検査、および貧血に関するスクリーニングに有用
である。心臓の脈拍の信号に頼る従来の技術における他の試みとは対照的に、本
発明の方法は、例えば年配の患者のような、弱い心拍状況にある被検体の定量に
ついての利点を有している。
【００１６】 １つの態様において、本発明は、サンプルにおけるヘモグロビン濃度およびヘ
マトクリット値の非侵襲的な定量のための改善された方法を提供する。方法は、 （ａ）ある身体部分の皮膚のある領域の温度を、身体の中心部分の温度より低
温である第１の温度に設定するステップと、 （ｂ）皮膚の表面上の少なくとも１つの光導入部位が、少なくとも１つの波長
の光ビームによって照明され、且つ下にある真皮層から再放出される光が、少な
くとも１つの光収集部位において収集され、少なくとも１つの光導入部位と少な
くとも１つの光収集部位との間の距離は、身体部分のサンプリング深さを表皮お
よび真皮層内に制限すべく選定されており、且つ温度は、光学的測定の間中一定
値に保持される、光学的測定を行なうステップと、 （ｃ）身体部分の皮膚の領域の温度を、少なくとも、生理的な温度範囲内であ
る第２の温度に設定するステップと、 （ｄ）少なくとも第２の温度において、ステップ（ｂ）を繰り返すステップと
、 （ｅ）各温度における複数の光学的パラメーターを決定し、且つ温度に対する
光学的パラメーターの少なくとも１つの依存性を決定するステップと、 （ｆ）（１）所定の温度における複数の光学的パラメーターの少なくとも１つ
と、（２）温度に対する複数の光学的パラメーターの少なくとも１つの依存性と
を、独立して測定されるヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値に関係付ける
較正関係を確立するステップと、 （ｇ）所定の温度における複数の光学的パラメーターと、温度に対する少なく
とも１つの光学的パラメーターの依存性との後続の決定、およびステップ（ｆ）
において確立された較正関係によって、ヘモグロビンの濃度またはヘマトクリッ
ト値を定量するステップと、 を有する。
【００１７】 測定の間保持される皮膚の領域における温度は、生理的な温度範囲内、すなわ
ち１０℃から４５℃までにある。好ましくは、温度は測定の間、快適さを保証す
るように選択される。したがって、好ましい温度範囲は、１５℃から４２℃であ
り、そしてさらに好ましい温度範囲は、２０℃から４０℃である。
【００１８】 本発明の方法において使用される光は、約４００ｎｍから約１９００ｎｍの範
囲にわたる波長を持ち得る。１つのタイプの検出器の使用を可能とする波長の範
囲を選択することが可能である。それゆえ、約４００ｎｍから約１１００ｎｍの
波長範囲は、シリコン検出器が使用され得るとともに、約７００ｎｍから約１９
００ｎｍの波長範囲は、インジウム／ガリウムのヒ化物の検出器が使用され得る
。より広い波長範囲を有するハイブリッド検出器が、電磁スペクトルの可視およ
び近赤外領域の全てまたは大部分の波長を有する光をカバーするために使用され
得る。
【００１９】 空間的に分解された拡散反射率の測定技術が、本発明の方法の光学的測定を行
なうために使用され得る。少なくとも１つの光導入部位と少なくとも１つの光収
集部位との間の距離は、表皮および真皮の各層のみから再放出された光の収集を
可能とし、且つ脂肪組織および筋肉組織からの寄与を最小化させるために、好ま
しくは、約０．１ｍｍから約１０ｍｍまでの範囲にわたる。また、小さな分離距
離の使用も、測定の間組織層の温度をより良好に制御するために可能である。
【００２０】 本発明の測定を行なうための他の方法は、本明細書に参照により組み込まれる
、１９９９年８月３日に提出された米国特許出願シリアル番号第０９／３６６，
０８４号に説明されている、選択可能な距離法である。
【００２１】 温度制御および光学的検査に供される組織の体積は、約０．１立方ミリメート
ルから約１０立方ミリメートル、好ましくは、約０．２立方ミリメートルから約
５立方ミリメートル、そしてさらに好ましくは、約０．２立方ミリメートルから
約２立方ミリメートルの範囲にわたる。
【００２２】 非侵襲的に得られる光学信号と較正関係を確立するために侵襲的に決定される
、ヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値の測定との間の相関を確立するため
の統計的な方法は、限定されるわけではなく、線形最小二乗法、部分的最小二乗
法、および主成分分析を含む。
【００２３】 本発明の他の実施の形態は、人体におけるヘモグロビンおよびヘマトクリット
の定量のための改善された方法であり、方法は、 （ａ）ある身体部分の皮膚のある領域の温度を、身体の中心部分の温度より低
温である所定の温度に設定するステップと、 （ｂ）皮膚の表面上の少なくとも１つの光導入部位が、少なくとも１つの波長
の光ビームによって照明され、且つ下にある真皮層から再放出される光が、少な
くとも１つの光収集部位において収集され、少なくとも１つの光導入部位と少な
くとも１つの光収集部位との間の距離は、身体部分のサンプリング深さを表皮お
よび真皮層内に制限すべく選定されており、且つ所定の温度は、光学的測定の間
中一定値に保持される、光学的測定を行ない、それによって光学的測定は、測定
可能信号を生成するステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）の測定可能信号を、較正関係を確立するための独立した
方法によって定量されるヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値と相関をとる
ステップと、 （ｄ）後続の光学的測定およびステップ（ｃ）の相関関係からの信号から、ヘ
モグロビンの濃度またはヘマトクリット値を定量するステップと、 を有する方法。
【００２４】 本発明は、従来技術に対していくつかの利点を提供する。測定方法は、心臓脈
拍に頼っておらず、そしてそれゆえ、年配者および不十分な末梢の循環を有する
個体に一層適している。ヘモグロビンの濃度およびヘマトクリット値の測定にお
ける改善は、組織の限定された体積における光浸透深さを変化することによって
、および皮膚内のさらに深い血管をサンプリングすることによって、血液の流れ
を変更するために、圧力あるいは高温を加える必要性なしに成し遂げられる。１
つの実施の形態においては、方法は、身体の中心部分の温度よりも低い一定の温
度における、組織の真皮層の限定された体積の測定を含んでおり、それによって
データにおける温度変動の影響を回避する。この実施の形態は、たとえ単純な器
具が採用されても、静脈のヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値の改善され
た相関を可能とする。
【００２５】 発明の詳細な説明 本明細書に用いられている通り、「組織光学」という表現は、生物学上の組織
における光伝播の学問のことを称している。「光学的特性」という表現は、生物
学的組織の吸収、散乱、放出、反射率、および偏光解消特性のことを称している
。「光学的パラメーター」という表現は、媒体およびその構成要素の光学的特性
を記述し、且つ定義するパラメーターのことを称している。光学的パラメーター
の例は、限定されるわけではなく、吸収係数、散乱係数、異方性ファクター、搬
送の光学的平均自由行程、および被検体の吸光係数を含む。「散乱媒体」という
表現は、光を散乱しそして光を吸収する媒体のことを称している。「吸収係数」
（すなわち、μａ）という表現は、単位光路長あたりの光吸収の確率を意味して
おり、ｃｍ−１での２．３０３ε・Ｃに等しく、ここで、εはモル吸光係数であ
りまたＣはモル濃度である。「散乱係数」（すなわち、μｓ）という表現は、単
位光路長あたりの光散乱の確率を意味しており、ｃｍ−１でのσρに等しく、こ
こで、σは散乱断面でありまたρは散乱中心の数濃度である。「異方性ファクタ
ー」（すなわち、ｇ）という表現は、多重散乱フォトンについての散乱角度の平
均コサインのことを称している。「低減された散乱係数」（すなわち、μｓ′）
は、単位光路長あたりの等価的に等方性（全ての方向について均一の）散乱の確
率のことを称している。低減された散乱係数は、散乱係数μｓおよび異方性ファ
クターｇに、μｓ′＝（１−ｇ）μｓなる関係によって関連している。「光浸透
深さ」（すなわち、δ）という表現は、そこで組織内における光強度が、そのも
との値の１／ｅに減衰される深さを表している。光浸透深さは、入射光と同一の
方向における光により進められる通路について、散乱媒体内における光の強度の
減衰の割合によって決定される。有効減衰係数μｅｆｆは、光浸透深さδの逆数
、すなわち、δ＝１／μｅｆｆ＝１／√（３μα（μα＋μσ′）である。１９
９９年１０月１５日に提出された米国特許出願シリアル番号第０９／４１９，４
６１号に説明されているように、測定部位における温度の変化は、結果として、
人の皮膚における光浸透深さの変化となり、光浸透深さは、温度が身体の中心部
分の温度より下に下がるにつれて増大する。「光浸透深さにおける温度の関数と
しての変化ΔδＴ」は、２つの事前設定温度での組織における計算された光浸透
深さの値における差、すなわち、ΔδＴ＝δ（Ｔ１）−δ（Ｔ２）として定義さ
れる。代替的には、「光浸透深さにおける温度の関数としての変化ΔδＴ」とい
う表現は、温度の関数としての光浸透深さにおける変化の割合と、測定における
温度間隔との積、すなわち、ΔδＴ＝（∂δ／∂Ｔ）・ΔＴとして定義される。
【００２６】 「モンテカルロシミュレーション」という表現は、散乱媒体内におけるフォト
ン伝播を統計的に説明するために用いられ得る数値的方法のことを称する。「拡
散反射率」という表現は、（その中における反射率が別の方法で特定されない限
り）入射光の方向とは異なる全ての角度にて、そして入射光がサンプル内に導入
される領域より広い領域にわたって、サンプルから再放出される光の測定値のこ
とを称する。「空間的に分解された散乱」または「空間的に分解された拡散反射
率」、および「局所化された反射率」という表現は、サンプルから再放出され、
且つ光導入部位から特定の距離におけるいくつかの光収集部位において収集され
た、光の測定値のことを称する。代替的には、これらの表現は、光収集部位から
１組の定義された距離における、同一の境界上に配置された離散的な光導入部位
において光を導入した結果として、サンプル境界上の所定の光収集部位において
収集される光のことを称することができる。両方の例において、μｅｆｆ、μａ 、およびμｓ′は、距離についての再放出光の強度分布、すなわち、様々なサン
プリング距離における再放出光強度から計算される。「再放出光」および「反射
光」という表現は、本明細書では、他の方法で示されていない限り、「反射率」
および「再放出光の強度」という表現として、同意語的に用いられている。「周
波数ドメイン計測」という表現は、光が散乱媒体を横切るときに、光収集部位か
らの光導入部位の所定の分離距離において、変調された入射光の位相角および／
または振幅変化を含む光の測定のことを称する。「光のビーム」という表現は、
サンプルに向かってほぼ平行の軌跡で一緒に進み、且つ予め定義された領域のみ
でサンプルの表面を照射する一群のフォトンのことを称している。実際問題とし
て、所定の光のビームにより照射されるサンプルの表面の予め定義された領域は
、光ファイバーのような照明要素により覆われている領域である。
【００２７】 「光導入部位」という表現は、光がサンプル内に注入されまたは導入される、
サンプル、例えば身体部分などの表面上の位置を意味する。光源は、光導入部位
に配置されることができ、あるいは光導入部位から離れて配置されることもでき
る。もし、光源が光導入部位から離れて配置されるならば、光は、例えば光ファ
イバーのような、光伝達手段によって光導入部位へ伝達されなければならない。
「照明要素」という表現は、光導入部位に配置され、光をサンプル、例えば身体
部分、組織などへ送る構成要素を意味する。照明要素は、典型的には、光源から
前記光導入部位へ光を伝達する光ファイバーである。しかしながら、もしも光源
が光導入部位に配置されているならば、光源が照明要素となることができる。「
光収集部位」という表現は、サンプル、例えば身体部分、組織などの表面上の、
前記サンプルから再放出された光がそこにおいて測定のために収集される位置を
意味する。再放出光の強度を測定する検出器は、光収集部位に配置されることが
でき、あるいは光収集部位から離れて配置されることもできる。もしも検出器が
光収集部位から離れて配置されるならば、光は、例えば光ファイバーのような、
光伝達手段によって検出器へ伝達されなければならない。「光収集要素」という
表現は、光収集部位に配置され、サンプル、例えば身体部分、組織などから再放
出された光を収集する構成要素を意味する。光収集要素は、典型的には光収集部
位から検出器へ光を伝達する光ファイバーである。しかしながら、もしも、検出
器が、光収集部位に配置され得るならば、検出器は光収集要素となることができ
る。サンプルの表面に沿って測定されるような、光導入部位と光収集部位との間
の距離は、「サンプリング距離」として定義される。所定のサンプルについて、
サンプリング距離は、サンプルの表面から、散乱および吸収の事象が、測定され
る再放出光に寄与するサンプルの内部への平均距離を決定する。そのような平均
距離は、以下「サンプリング深さ」と称され、これはサンプリング距離の関数で
ある。本発明によれば、人の皮膚におけるサンプリング深さは、組織の温度変化
によって変更される。サンプリング深さは、温度が身体の生理的温度範囲内で低
下されるにつれて増大する。
【００２８】 本明細書で用いられている通り、生物学上のサンプルの「生理的温度範囲」と
いう表現は、温度を変化させることの結果として、その光学的または生物学的な
特性における不可逆性の変化なしに、サンプルの生物学的な活動が維持される温
度範囲を意味する。本明細書で用いられているように、「身体の中心部分の温度
」という表現は、身体の四肢から離れた身体の内部の温度を意味する。直腸温度
および食道温度は、身体の中心部分の温度を代表する。通常の人間については、
身体の中心部分の温度は、３７±１℃である。
【００２９】 本発明の１つの実施の形態は、人の組織におけるヘモグロビン濃度またはヘマ
トクリット値の非侵襲の定量のための方法を含んでいる。この方法は、 （ａ）ある身体部分の皮膚のある領域の温度を、身体の中心部分の温度より低
温である第１の温度に設定するステップと、 （ｂ）皮膚の表面上の少なくとも１つの光導入部位が、少なくとも１つの波長
の光ビームによって照明され、且つ下にある真皮層から再放出される光が、少な
くとも１つの光収集部位において収集され、少なくとも１つの光導入部位と少な
くとも１つの光収集部位との間の距離は、身体部分のサンプリング深さを表皮お
よび真皮層内に制限すべく選定されており、且つ温度は、光学的測定の間中一定
値に保持される、光学的測定を行なうステップと、 （ｃ）身体部分の皮膚の領域の温度を、少なくとも、生理的な温度範囲内であ
る第２の温度に設定するステップと、 （ｄ）少なくとも第２の温度において、ステップ（ｂ）を繰り返すステップと
、 （ｅ）各温度における複数の光学的パラメーターを決定し、且つ温度に対する
光学的パラメーターの少なくとも１つの依存性を決定するステップと、 （ｆ）（１）所定の温度における複数の光学的パラメーターの少なくとも１つ
と、（２）温度に対する複数の光学的パラメーターの少なくとも１つの依存性と
を、独立して定量されるヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値に関係付ける
較正関係を確立するステップと、 （ｇ）所定の温度における複数の光学的パラメーターと、温度に対する少なく
とも１つの上述された光学的パラメーターの依存性との後続の決定、およびステ
ップ（ｆ）において確立された較正関係によって、ヘモグロビンの濃度またはヘ
マトクリット値を定量するステップと、 を有する。
【００３０】 測定の間保持される皮膚の領域における温度は、生理的な温度範囲（１０℃か
ら４５℃まで）内にある。好ましくは、温度は、測定の間快適さを保証するよう
に選択され、それゆえ好ましい範囲は、１５℃から４２℃であり、そしてさらに
好ましい範囲は、２０℃から４０℃である。
【００３１】 本発明において使用される光の波長は、４００ｎｍから１９００ｎｍの範囲に
わたる。１つのタイプの検出器の使用を可能とする波長の範囲を選択することが
可能である。それゆえ、４００ｎｍから１１００ｎｍの範囲が、シリコン検出器
と共に使用され得るとともに、７００ｎｍから１９００ｎｍの範囲が、インジウ
ム／ガリウムのヒ化物の検出器と共に使用され得る。より広い波長範囲を有する
ハイブリッド検出器が、可視および近赤外スペクトルの全てまたは大部分をカバ
ーするために使用され得る。
【００３２】 本発明の光学的測定を行なう１つの方法は、空間的に分解された拡散反射率測
定である。光導入部位と光収集部位との間の距離は、表皮および真皮の各層のみ
から再放出された光の検出を可能とし、且つ脂肪組織および筋肉組織からの寄与
を最小化させるために、０．１ｍｍから１０ｍｍまでの間である。このことは、
測定の間組織層の温度をより良好に制御することも可能とする。本発明の測定を
行なう他の方法は、本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年８月３日に
提出された米国特許出願シリアル番号第０９／３６６，０８４号に説明されてい
る、選択可能な距離法である。
【００３３】 較正関係を確立するために、非侵襲的な光学信号と侵襲的なヘモグロビンまた
はヘマトクリットの測定との間の相関を確立するための方法は、限定されるわけ
ではなく、線形最小二乗法、部分的最小二乗法、および主成分分析を含む。
【００３４】 発明の他の実施の形態は、人の身体におけるヘモグロビン濃度またはヘマトク
リット値を定量する方法を含んでいる。該方法は、 （ａ）ある身体部分の皮膚のある領域の温度を、身体の中心部分の温度より低
温である所定の温度に設定するステップと、 （ｂ）皮膚の表面上の少なくとも１つの光導入部位が、少なくとも１つの波長
の光ビームによって照明され、且つ下にある真皮層から再放出される光が、少な
くとも１つの光収集部位において収集され、少なくとも１つの光導入部位と少な
くとも１つの光収集部位との間の距離は、身体部分のサンプリング深さを表皮お
よび真皮層内に制限すべく選定されており、且つ所定の温度は、光学的測定の間
中一定値に保持される、光学的測定を行ない、それによって光学的測定は、測定
可能信号を生成するステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）の前記測定可能信号を、較正関係を確立するための独立
した方法によって定量されるヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値と相関を
とるステップと、 （ｄ）後続の光学的測定からの信号およびステップ（ｃ）の相関関係から、ヘ
モグロビンの濃度またはヘマトクリット値を定量するステップと、 を有する。
【００３５】 較正関係を確立するために、非侵襲的な光学信号とヘモグロビンまたはヘマト
クリットの侵襲的な測定との間の相関は、次の各方法、すなわち、線形最小二乗
法、部分的最小二乗法、および主成分分析のうちの１つによって計算され得る。
【００３６】 空間的に分解された拡散反射率計測は、従来技術において以前に説明されてい
る。例えば、「Ｏｐｔｉｃａｌ−Ｔｈｅｒｍａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ Ｌ
ａｓｅｒ−Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｔｉｓｓｕｅ（レーザー照射された組織の光
学的−熱的応答）」，Ａ．Ｊ．ＷｅｌｃｈおよびＭ．Ｃ．Ｃ．Ｖａｎ Ｇｅｍｅ
ｒｔ，ｅｄｓ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （ニューヨーク州ニューヨーク：
１９９５年）の２３３から２６１ページにおける、Ｂ．Ｗｉｌｓｏｎの「（Ｍｅ
ａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｉｅｓ（組織の光学特性の計測：
方法および理論）」を参照されたい。光学的パラメーターの値を導くためのモン
テカルロシミュレーションの使用は、従来技術において説明されている。例えば
、「Ｏｐｔｉｃａｌ−Ｔｈｅｒｍａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ Ｌａｓｅｒ−
Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｔｉｓｓｕｅ（レーザー照射された組織の光学的−熱的
応答）」、Ａ．Ｊ．ＷｅｌｃｈおよびＭ．Ｃ．Ｃ．Ｖａｎ Ｇｅｍｅｒｔ，ｅｄ
ｓ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （ニューヨーク州ニューヨーク：１９９５年
）の７３から１００ページにおける、Ｓ．Ｌ．ＪａｃｑｕｅｓおよびＬ．Ｗａｎ
ｇの「Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｇｈｔ Ｔｒａ
ｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅｓ（組織内における光搬送のモンテカルロモ
デリング）」を参照されたい。温度制御下における組織の制限された体積におけ
る、光学的パラメーターの決定のための空間的に分解された拡散反射率、および
モンテカルロシミュレーションの使用は、当該技術において説明されている（Ｗ
Ｏ９９／５９４６４を参照されたい）。
【００３７】 非侵襲的な測定における温度変動の影響を認識するために、組織内における光
伝播の理論的な記述を見直しておくことは助けになるであろう。組織の光学的特
性、ならびに光散乱および吸収におけるこれらの特性の影響の議論は、以下に提
供される。組織の温度についてのＮＩ測定の依存性も示されており、そしてＮＩ
測定の温度を制御するための好ましい実施の形態が説明される。
【００３８】 光が散乱事象を受けるかもしれない人の組織サンプルのような不透明なサンプ
ル内での光フルエンスは、当該技術においては次式によって記述される。
【数１】 ここで、Ｉ０は、入射光の強度を示しており、Ｉは、サンプルの表面からの深さ
ｚにおける光の強さを示しており、そしてμｅｆｆは、次の通り定義される。
【数２】
【００３９】 組織内への光の浸透は、光浸透深さδによって表され、光浸透深さδは、光の
強度が不透明媒体内において光導入の方向に沿って減衰する割合によって決定さ
れる。光浸透深さは、有効減衰係数μｅｆｆの逆数であり、次のようになる。
【数３】
【００４０】 光浸透深さは、サンプルの表面から、光の強度がその入射値の１／ｅに減衰さ
れるサンプル内部までの測定された距離の統計的な表現である。ここで、ｅは自
然対数の底である。距離は、入射光の方向に沿って測定される。光浸透深さは、
入射光の強度の３７％が維持される組織における深さｚに対応する。式１より、
【数４】 δの値は、μａとμｓ′の両方に依存するため、μａかまたはμｓ′かのいずれ
かにおける増大は、組織における光浸透深さδにおける減少を導くであろう。逆
に、これら２つの係数のいずれかの値の減少は、組織における光浸透深さにおけ
る増大を導くであろう。
【００４１】 組織サンプルが、電磁スペクトルの可視のおよび近赤外の領域における光で照
射されるとき、散乱物質（血球のような、粒子）の寸法（サイズ）が、光の波長
の大きさに近い場合、低減された散乱係数μｓ′は、ミー（Ｍｉｅ）の理論を用
いて、次のように表され得る。
【数５】 ここで、ρは、体積濃度、すなわち単位体積あたりの粒子の数を表しており、「
ａ」は、散乱粒子（例えば、血球、ミトコンドリア、またはコラーゲン小繊維）
の半径を表しており、ｎｅｘは、媒体（間質流体）の屈折率を表しており、ｍ＝
（ｎｉｎ／ｎｅｘ）、つまり媒体ｎｅｘの屈折率に対する散乱粒子ｎｉｎの屈折
率の比であり、そしてλは、光の波長を表している。Ｇｒａａｆｆ ｅｔ ａｌ
．の「Ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｉｇｈｔ−ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ ｆｏｒ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｐａｒｔｉｃｌ
ｅｓ：ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒ
ｏｍ Ｍｉｅ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（球形粒子の混合物のための低減され
た光散乱特性：ミー計算から導かれる単純な近似）」Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉ
ｃｓ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０，１３７０−１３７６（１９９２年）を参照さ
れたい。
【００４２】 所定の波長を有する入射光について、μｓ′は、式５に示されるように、血球
サイズ「ａ」か、または屈折率の割合「ｍ」かのいずれかと共に直接変化する。
散乱粒子の屈折率ｎｉｎは、比較的に一定のまま維持されるので、μｓ′は、主
としてｎｅｘおよび粒子半径「ａ」によって影響される。
【００４３】 μｅｆｆ、μｓ′、およびμａを決定する方法は、当該技術において知られて
いる。これらの方法の１つは、皮膚組織の拡散反射率の測定を含んでいる。拡散
反射率測定において、測定された反射率は、低減された散乱係数μｓ′、吸収係
数μａ、散乱媒体の屈折率、および通常空気である周囲層の屈折率の関数である
。
【００４４】 組織の吸収および散乱係数を測定する１つの方法は、空間的に分解された拡散
反射率と称され、再放出光の強度は、サンプルの表面上における光収集部位から
の光導入部位の距離の関数である。この方法においては、サンプルから再放出さ
れた光の強度は、光がサンプル内に導入される部位からの表面上のいくつかの距
離において測定される。これらの条件の下で、再放出光の強度は、次の関係によ
って、光収集部位からの光導入部位の距離に関連している。
【数６】
【数７】 ここで、Ｒ（ｒ）は、光導入部位から距離ｒだけ隔離された光収集部位において
、サンプルから再放出される光の強度を表しており、Ｋ０は定数であり、μｅｆ ｆ は有効減衰係数であり、Ｌｏｇ（Ｋ０）は、数Ｋ０の自然対数を表している。
式７は、組織の温度の関数としてのμｅｆｆにおける変化、それゆえ光浸透深さ
δの変化を計算するために用いられ得る。例えば、周波数ドメイン計測、および
拡散反射率計測などの他の方法が、μｅｆｆを決定するために使用され得る。
【００４５】 式６または式７によって別々にμｓ′およびμａを正確に決定するための能力
は、拡散理論近似の使用に依存しており、且つ吸収係数に対する散乱係数の一定
の比率（μｓ′＞＞μａ）を必要とする。したがって、測定の波長範囲は、この
関係が適用可能な範囲に限定されなければならない。拡散理論近似は、また光導
入部位と光収集部位との間に大きな分離（サンプリング距離）を必要とし、それ
ゆえ、頭蓋、二頭筋、またはふくらはぎのような大きな質量を持つサンプルが必
要とされる。米国特許第５，４９２，１１８号を参照されたい。また、拡散理論
は、人の組織は、均一媒体であるという仮定に基づいており、それは、医療技術
において知られていることに反している。皮膚のいくつかの層は、組織構造的に
区別可能であり、すなわち、表皮（角質層を含む）、真皮、そして皮下組織であ
る。各層は、厚みにおいて、数十から数百マイクロメートルの範囲にわたってい
る。
【００４６】 本発明の好ましい実施の形態において、光導入部位と光収集部位（または部位
群）との間の距離は、組織との光相互作用の観察をほぼ１から１０ｍｍ３に制限
するために、部位を含めて小さく維持される（３ｍｍ未満）。小さなサンプリン
グ距離は、温度が、小さな体積の組織全体に制御され且つ変調されることを可能
とする。小さなサンプリング距離の使用は、組織の光学的パラメーターの計算を
助ける拡散理論近似の使用を限定する。
【００４７】 電磁スペクトルの近赤外領域における酸素化されたヘモグロビン、デオキシ−
ヘモグロビン、および水の吸収スペクトルが、図２に示される。各スペクトルは
、吸収係数（μａ＝２．３０３ ε・Ｃ）として表されている。スペクトルは、
１４．６ｇ／ｄＬの人の組織におけるヘモグロビン［Ｃ］の公称濃度の見積りに
よって吸光度係数（ε）の公表された値から導かれる。
【００４８】 光学的プローブ装置は、ＷＯ９９／５９４６４に説明されている。装置は、組
織の吸収および散乱の係数を決定するために使用され得る。組織におけるサンプ
リング深さを決定する照射要素と光収集要素との間の距離は、表１に与えられる
。
【表１】
【００４９】 異なる被験者の人の前腕の皮膚における、吸収および散乱係数、平均自由行程
、および光浸透深さδについての平均値が、表２に述べられている。測定は、３
４℃において行なわれた。表１の収集ファイバーの分離が用いられるとき、光浸
透深さは、５５０ｎｍの波長を有する光が皮膚を通って伝播するときの０．７２
ｍｍから、９００ｎｍの波長を有する光が皮膚を通って伝播するときの２．０４
ｍｍまでの範囲にわたっている。ＷＯ９９／５９４６４における吸収および散乱
係数データを用いれば、照射され再放出光が検出のために収集される組織の体積
を計算することができる。９００ｎｍの波長における最大の体積は、１．８３ｍ
ｍ３である。照射される組織のこの体積は、より長い波長において増大し、そし
て体積は５．４８ｍｍ３まで達し得るであろう。
【表２】
【００５０】 この小体積を照射し且つそこから再放出される光を収集するとき、皮膚の最上
層から再放出された光のみが、信号に対して有効に寄与するであろう。それゆえ
、表皮および真皮の上部は、光学的に質問されるであろう。組織、毛細血管、お
よび上部網状血管は、光と相互作用するであろう。この限定された温度制御され
た体積における組織および血管は、光のスペクトル特性に影響を及ぼし、そして
これらの構成要素からの信号は、その後に検出されるであろう。
【００５１】 古典的な最小二乗回帰（ＣＬＳＱ）法は、較正および有効モデルを確立するた
めに使用され得る。各被検体の各濃度は、光学的パラメーターを線形に変調する
と仮定すれば、被検体の濃度は、光学的パラメーターの線形関数として表され得
て、すなわち、
【数８】 ここで、［Ａｎａｌｙｔｅ（被検体）］は、ヘモグロビンの濃度またはヘマトク
リットの値を表し、そしてＯｐｔｉｃａｌ＿Ｐａｒａｍｅｔｅｒｉ（光学的パラ
メーターｉ）は、測定によって得られるｉ番目の光学的パラメーターを表し、ａ０ 、ａ１、ａ２、…は、回帰によって決定されるべき係数を表している。
【００５２】 モデルの性能は、較正の標準誤差（ＳＥＣ）および較正相関係数（ｒｃ）によ
って判断された。選択された光学的パラメーターおよび線形モデルにおける項の
数は、ｒｃの最も高い値およびＳＥＣの最も低い値によって決定された。４項モ
デルは、概して最適な結果を提供した。２項または３項を採用したモデルは、結
果としてｒｃおよびＳＥＣの有意的に悪い値を生じた。モデルにおいて４より多
くの項が用いられるとき、モデルは、おそらく過剰適合に起因して、不安定とな
った。適度に好結果のモデルのための基準は、０．７２よりも大きなｒの値を与
えるモデルとして任意に確立された。
【００５３】 ヘモグロビンの濃度およびヘマトクリットの値を予測するための古典的な最小
二乗回帰によって導かれるモデルの性能が、いわゆるリービングワンアウトクロ
スバリデーション法（ｌｅａｖｉｎｇ−ｏｎｅ−ｏｕｔ ｃｒｏｓｓ ｖａｌｉ
ｄａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって有効性について検査された。このバリデ
ーション法は、サンプルの数が限定されているときに、特に有利である。検査母
集団において、所定のサンプルが、最初に選択され、且つ較正外に残されるサン
プルとして指定される。モデルは、生体外で定量されるヘモグロビンとヘマトク
リットの基準値と共に、残っているサンプルについての光学的測定データを用い
て較正される。モデルは、それから第１のサンプル、すなわち残されたままにさ
れたサンプルについての濃度を予測するために用いられる。それから、同一の手
順が、残っているサンプルに一度に１つずつ順番に施される。それによって、被
検体の濃度の予測された値は、母集団内の各サンプルについて得られる。予測の
標準誤差（ＳＥＰ）、および（ヘモグロビンおよびヘマトクリットの予測された
値と、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの基準値との間の比較に基づく）予測
相関係数ｒｐは、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの非侵襲的な定量のために
、較正基準のみ（ｒｃおよびＳＥＣ）であるよりも、モデル性能の一層厳密な基
準である。
【００５４】 本発明のある実施の形態によれば、温度における変化は、光がサンプル内に浸
透する深さの変化を導く。光が、生物学的サンプル内に身体部分の皮膚のような
表面において導入されるときは、光は拡散して反射される。この拡散して反射さ
れた光は、１つまたはそれより多くの光導入部位からの距離において、生物学的
サンプルの表面に配置される１つまたはそれより多くの光収集部位において収集
される。検出器は、収集された光の強度を測定する。光導入部位から特定された
距離の所定の光収集部位について、光は、生物学的サンプル内において所定の深
さの経路を横切るであろう。サンプリング深さとして定義されたこの深さは、特
定のサンプリング距離に関連付けられている。しかしながら、生物学的サンプル
におけるこのサンプリング深さは、温度と共に変化し、それゆえ光は、真皮層に
おける異なる深さおよび／または異なる血管を通過する。光学的測定の各ステッ
プの間に、人体の生理学的な温度範囲内での温度変化を引き起こすことによって
、かつＣＬＳＱ回帰式における温度に伴う光浸透深さの変化の寄与を許可するこ
とによって、人体におけるヘモグロビン濃度およびヘマトクリットの値の定量を
改善することができる。
【００５５】 本明細書に参照により組み込まれる、１９９９年１０月１５日に提出された米
国特許出願シリアル番号第０９／４１９，４６１号は、組織内における光浸透の
深さの変調のための方法を説明し、且つ光浸透の深さを変調するステップを採用
する診断的応用を開示している。人の皮膚の光学的パラメーターにおける２つの
事前設定値の間（３８℃と２２℃との間）で温度を変動させることの作用は、１
９９９年１０月１５日に提出された米国特許出願シリアル番号第０９／４１９，
４６１号に説明されている。表３は、２つの温度において人間のボランティアの
前腕から測定される、光学的パラメーターにおける変化についてのデータを示し
ている。光は、５９０ｎｍの波長を有している。光浸透深さにおける有意的な変
化が明白である。
【表３】
【００５６】 温度変化が、次の方法の一方または両方における組織の吸収係数に影響を及ぼ
すことが見出された。
【００５７】 （１） 温度の減少は、測定の間にモニターされる皮膚組織の体積に対する血
液の流れを減少させる。この血流における減少は、次には電磁スペクトルの５０
０ｎｍから１１００ｎｍ領域におけるヘモグロビンおよび水の吸収波長における
吸収係数の値を低下させる。
【００５８】 （２） 温度の減少は、電磁スペクトルの９００ｎｍから２５００ｎｍ領域に
おける水の吸収係数における温度依存変化に影響を及ぼす。水の吸収特性は、温
度変化に対して非常に敏感であることが知られている。
【００５９】 温度における変化は、組織の散乱特性における変化をも引き起こす。１９９９
年１０月１５日に提出された、米国特許出願シリアル番号第０９／４１９，４６
１号に説明されている通り、温度の低下は、結果として、散乱係数の低下、およ
びそれゆえ人の皮膚の反射率の低下を生じる。
【００６０】 温度における変化は、真皮層における血流に影響を及ぼすことにより、そして
水吸収帯域および組織の散乱係数に影響を及ぼすことにより、人の皮膚の吸収お
よび散乱特性の両方に影響を及ぼす。温度が低下されるにつれてのδの変化は、
光ビームにより探査される組織の体積における血液内容（ヘモグロビンおよび血
漿）の変化に関連付けられている。光浸透深さ（δ）の変化は、δ＝１／√３μａ （μａ＋μｓ′）であるので、同時に起こる２つのメカニズムによって達成さ
れうる。第１に、表面下の毛細管への血流の減少、すなわち最上層のμａの減少
は、δを増大させ得る。第２に、温度の関数としての散乱係数の減少は、同様に
δを増大させ得る。光浸透深さの増大は、より深い真皮層におけるより大きな血
管のサンプリングを可能とする。変化する温度における皮膚の吸収および散乱の
光学的測定は、それぞれ異なる深さは異なる体積の血液を含んでいる組織の異な
る深さから発生される信号を、測定することと等価である。そのような血液体積
の変化は、適合式に寄与し、静脈におけるヘモグロビン濃度およびヘマトクリッ
ト値との相関を改善する。
【００６１】 実施例 以下の非限定実施例は、本発明をさらに説明する。
【００６２】 実施例１ サンプルの温度を制御し、かつ組織内において小さな深さの範囲内でサンプル
の温度を変化させる能力を有する、温度制御可能な局所化された反射率組織光度
計（ＴＣＬＲＴＰ）が、以下に説明される実施例において使用するために構成さ
れた。ブレッドボード構成の詳細は、本明細書に参照により組み込まれた、ＷＯ
９９／５９４６４に説明されている。手短に言えば、図１に概略的に示されてい
る通り、装置１０は、光源モジュール１２、光学プローブモジュール１４、およ
び信号検出モジュール１６を備えている。これら３つのモジュールは、分岐され
た光ファイバーバンドル１８を通して相互に連結されている。
【００６３】 定電圧電源（図示されていない）によって給電される、５ワットの白熱ランプ
２０（Ｗｏｂｕｒｎ、 ＭＡのＧｉｌｗａｙ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌａｍｐの
Ｍｏｄｅｌ Ｌ１０４１、）は、直径２ｍｍのアイリス２２を通してほぼ均一な
光を送る。光は、ロックインアンプ（図示されていない）に結合された光学チョ
ッパー２４によって１５０Ｈｚでチョップされる。ビームは、それからコリメー
トされ、フィルターホイール３８内に組み込まれた、それぞれ５９０ｎｍ、６５
０ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、および９５０ｎｍの個別の中心
波長を有する、６個の１０ｎｍバンドパスフィルター２６、２８、３０、３２、
３４、および３６のうちの１つを通過する。フィルタリングされた光の一部は、
ビームスプリッター４０によって偏向されて、シリコンフォトダイオード４２（
Ｈａｍａｍａｔｓｕ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ−ｃｉｔｙ、ＪａｐａｎのＭｏｄｅｌ
Ｓ−２３８６−４４Ｋ ６Ｃ）およびプリアンプ４４に焦点合わせされ、ラン
プ強度の変動を補正するために用いられる参照信号を発生する。フィルタリング
された光ビームの残部は、ファイバーバンドル５０の基端４８に取り付けられた
、照射要素４６（光ファイバー）の一端４５上に再焦点合わせされる。フィルタ
ー２６、２８、３０、３２、３４、および３６は、ヘモグロビンおよび水のスペ
クトルにおける限界波長帯域をカバーするように選択されている。
【００６４】 皮膚「Ｓ」に最も近い、照射要素４６の他端５２、ならびに６個の光収集要素
５４、５６、５８、６０、６２、および６４（光ファイバー）の端部は、２ｃｍ
直径の温度制御されたディスク６８の中心に位置決めされた共通チップ６６内に
取り付けられる。共通チップ６６および温度制御されたディスク６８は、光学プ
ローブ１４の部品である。全てのファイバー５４、５６、５８、６０、６２、お
よび６４は、クラッドシリカで作られ、そしてそれらは４００μｍの直径（Ｓｔ
ｉｒｌｉｎｇ，ＮＪのＦｉｂｅｒｇｕｉｄｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を有して
いた。各光収集要素５４、５６、５８、６０、６２、および６４の近位端の中央
から照射要素４６の端部５２の中央までの距離は、表１にリストされているこの
装置のサンプリング距離ｒ１からｒ６を規定した。
【００６５】 皮膚から再放出された光は、光収集ファイバー５４、５６、５８、６０、６２
、および６４によって収集され、そして検出モジュール１６へ伝達された。検出
モジュール１６における単一のシリコンフォトダイオード７０（参照フォトダイ
オード４２と同一のタイプ）は、６個の光収集ファイバー５４、５６、５８、６
０、６２、および６４を横断して光強度を測定した。皮膚「Ｓ」から遠い各光収
集ファイバーの端部は、検出チップ７２に配置された。回転シャッター７４は、
一度に１個、各光収集ファイバーからの光学的信号を選択し、それによって各信
号が、フォトダイオード７０およびプリアンプ７６によって検出されることを可
能とする。ソースモジュール１２において光学チョッパー２４に結合された、Ｓ
ｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡのＳｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓのロックインアンプＭｏｄｅｌ ＳＲ８３０ ＤＳＰ（図示されていない）は
、事前増幅された信号を処理した。
【００６６】 ＴＣＬＲＴＰプローブは、標準の血液抽出椅子の左のアームに取り付けられた
。被験者は、被験者の前腕の背面側に対して、１００グラム（ｃｍ２あたり近似
的に３０グラム）の一定の力で押圧された、スプリング負荷が加えられた光学検
出ヘッドに対する架台に、左腕を休めて椅子に座った。熱電気冷却／加熱要素７
８（Ｄａｌｌａｓ， ＴＸのＭａｒｌｏｗ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓのＭｏｄｅｌ
ＳＰ１５０７−０１ＡＣ）、およびコントローラー／電源ユニット８０（Ｍａ
ｒｌｏｗ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓのＳＥ５０００−０２）は、皮膚に接触して配
置されたディスク６８の温度を制御した。ＬａｂＶｉｅｗ（登録商標）（Ａｕｓ
ｔｉｎ，ＴＸのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのバージョン５．１
）ソフトウェアプログラムを採用したパーソナルコンピューターが、フィルター
ホイール３８、回転シャッター７４、およびコントローラー８０を介して温度設
定を制御した。パーソナルコンピューターおよびそれに付随するソフトウェアも
、データの収集を管理した。
【００６７】 較正アルゴリズムが、ランプの変動、ランプのスペクトル出力、検出器のスペ
クトル応答、各ファイバーの相対的な光のスループット、およびシステムの暗電
流を補正するために使用された。したがって、そのようにして得られた反射率信
号の大きさは、ファイバー、検出器、およびランプのタイプの各セットについて
特有の公倍因数だけその真の値と異なっている。
【００６８】 各サンプリング距離ｒおよび波長λについて、反射率パラメーターＲ′（ｒ、
λ）は、次のように定義される。
【数９】
【００６９】 皮膚組織の吸収係数μａおよび低減された散乱係数μｓ′は、モンテカルロ法
による数値的シミュレーションによって、局所化された反射率データから導かれ
、それは次に組織シミュレーティングファントムについて実験データによって較
正された。
【００７０】 吸収および散乱の係数の計算に加えて、他の計算体系は、光導入部位（この実
施例においてはｒ６）から選択された距離に配置された光収集要素において計測
された局所化された反射率値［Ｒ′（ｄ、λ）］に対して、ヘモグロビン濃度デ
ータおよびヘマトクリット値データを適合させることを含んでいる。表５を参照
されたい。
【数１０】 選択可能な検出距離の使用は、参照によって本明細書に組み込まれる、１９９９
年８月３日に提出された米国特許出願シリアル番号第０９／３６６，０８４号に
説明されている。
【００７１】 古典的な最小二乗回帰（ＣＬＳＱ）法が、式８に従って較正および確認モデル
を確立するために用いられた。モデルの性能は、較正の標準誤差（ＳＥＣ）およ
び較正相関係数（ｒｃ）によって判断された。選択される光学的パラメーターお
よび線形モデルにおける項数は、ｒｃの最高値およびＳＥＣの最低値に基づいて
選択された。４項モデルは、概して最適な結果を提供した。２項または３項を採
用するモデルは、結果としてｒｃおよびＳＥＣの有意的に悪い値を生じた。モデ
ルにおいて４より多くの項が用いられたとき、モデルは、おそらく過剰適合に起
因して、不安定となった。
【００７２】 ヘモグロビンの濃度およびヘマトクリットの値を予測するモデルの性能は、先
に説明された、いわゆるリービングワンアウトクロスバリデーション法によって
検査された。予測の標準誤差（ＳＥＰ）および予測相関係数ｒｐは、予測された
ヘモグロビンの濃度およびヘマトクリットの予測された値と、基準のヘモグロビ
ンの濃度およびヘマトクリットの基準値との間の比較に基づいて、異なる母集団
について計算され、そして実施例２、３、および４において議論された。
【００７３】 （実施例２） １０人の被験者は、実施例１において説明された装置によって３週間の間にわ
たって繰り返し（典型的には３回）検査された。被験者は、限定された人種の多
様性および明るい皮膚の色の両方を有していた。侵襲的な血液サンプリングは、
光学的測定の１５分以内に行なわれた。信号検出モジュール１６は、血液収集椅
子の肘掛けと交換した設備内に取り付けられた。各被験者は、左の前腕を、その
椅子のアームに取り付けられた肘掛けタイプのヒューマンインターフェースモジ
ュール上に置いて検査椅子に座った。各検査において、局所化された反射率Ｒ（
ｒ）データは、表１に示された６つの距離、および３つの温度設定、２５℃、３
４℃、および４１℃において、順番に収集された。前腕上の検査部位は、各温度
変化の間、変更されなかった。血液サンプルは、被験者が検査椅子に座っていた
間に、ＥＤＴＡチューブ内に抽出された。血液サンプルは、光学測定を開始する
直前または終了した直後に抽出された。基準ヘモグロビン濃度値は、標準的な臨
床器具、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬのＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓのＡｂｂｏｔｔ Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）分析器が用いられた測光法
によって定量された。ｐＨ１２でヘモグロビンから解放されたヘム部分の吸収は
、５７７ｎｍおよび６３３ｎｍの波長において定量された。ヘモグロビン参照法
は、制御ヘモグロビンランを実行することにより、計測の前にチェックされた。
制御ランの再現性は、アッセイマニュアルにおいて、３％ＣＶ、または約０．４
５ｇ／ｄＬとして報告されている。ヘマトクリット値は、標準マイクロ遠心分離
法（Ｍ．Ｗ．Ｍｏｒｒｉｓ、Ｆ．Ｒ．Ｄａｖｅｙの「Ｂａｓｉｃ ｅｘａｍｉｎ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ（血液の基礎的検査）」、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ（研究室方法による医療診断および管理）」、Ｊ．Ｂ．Ｈ
ｅｎｒｙ、ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：１９９６年）、５４９から５５９ページ）によって定量さ
れた。ヘモグロビンおよびヘマトクリットの両参照定量は、繰り返しのない単一
サンプルとして実行された。Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏ
ａｒｄは、上述の検査プロトコルの人間の被験者への使用について認可した。
【００７４】 実施例２のデータの分析は、局所化された反射率データ［Ｒ（ｒ、λ）］の吸
収および散乱係数への変換を含んでいた。その結果として、５９０ｎｍ、６５０
ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、および９５０ｎｍの６つの波長、
ならびに２５℃、３４℃、および４１℃の３つの温度におけるμａおよびμｓ′
が得られた。ヘモグロビンの非侵襲的な定量のための較正モデルは、３４℃にお
ける６つのμａおよび６つのμｓ′値についてのＣＬＳＱ回帰によって得られた
。表４および表５におけるモデル番号１は、そこでは４つの波長についてμａが
測定される、最適４項線形モデルにおける較正結果を示している。表４および表
５におけるモデル番号３は、３４℃におけるμａおよびμｓ′値を用いて同一の
被験者のためのヘマトクリット値についての対応するＣＬＳＱ適合を示している
。最適な相関は、モデル番号１によって示されるようなヘモグロビン値と、モデ
ル番号３によって示されるようなヘマトクリット値との両方について、同一の４
つの波長（５９０ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、および９５０ｎｍ）において
得られた。ヘモグロビンについての較正相関係数ｒｃは、０．８３であり、そし
てＳＥＣは、０．７３ｇ／ｄＬであった。予測相関係数ｒｐは、０．６９であり
、そしてＳＥＰは、０．９５ｇ／ｄＬであった。ヘマトクリットについての相関
係数ｒｃは、０．７８であり、そしてＳＥＣは、２．７８％であった。予測相関
係数ｒｐは、０．６５であり、そしてＳＥＰは、３．５３％であった。基準ヘマ
トクリット値は、血液サンプルの４つについては得ることができなかったので、
ヘマトクリット相関のためのデータ点の数は、２２個のみであった。
【表４】
【表５】
【００７５】 実施例２と同一のデータの最小二乗回帰は、μａおよびμｓ′から導出された
他の光学的パラメーターを用いて行なわれた。これらのパラメーターは、有効減
衰係数μｅｆｆ、組織における光浸透深さδ（１／μｅｆｆ）、および２５℃と
４１℃との間における温度変化の結果としての光浸透深さにおける変化（ΔδＴ ）を含んでいた。
【００７６】 表４におけるモデル番号２は、２５℃と４１℃の間のΔδＴの値に伴い、３４
℃におけるμａおよびμｓ′の値を用いて、生体外で定量されたヘモグロビン値
の較正についてのＣＬＳＱ回帰方程式を与える。３４℃における吸収係数を含む
ヘモグロビンの非侵襲的定量のための相関係数および標準誤差、ならびに温度依
存光学的パラメーターΔδＴは、表５においてモデル番号２について与えられて
いる。
【００７７】 モデル番号２におけるΔδＴ項は、２つの温度におけるδの差異を表し、該差
異は所定の波長において決定される。すなわち、
【数１１】 このように、ΔδＴ（＠７５０ｎｍ）は、７５０ｎｍの波長において決定された
、２５℃と４１℃の間の温度変化から結果として得られる光浸透深さの差異であ
る。
【００７８】 表４におけるモデル番号４は、２５℃と４１℃の間のΔδＴの値に伴い、３４
℃におけるμａおよびμｓ′の値を用いて、生体外で定量された同一の被検体の
ヘマトクリット値の較正についての対応するＣＬＳＱ回帰方程式を与える。３４
℃における吸収係数を含むヘマトクリットの非侵襲的定量のための相関係数およ
び標準誤差、ならびに２５℃と４１℃の間の温度依存光学的パラメーターΔδＴ の値は、表５においてモデル番号４について与えられている。
【００７９】 ２５℃と４１℃の間のΔδＴの値が、回帰方程式に含まれていたときに、３４
℃においてμａを用いて、ヘモグロビンについてｒｃの計算された値は、０．８
７に増加し、そしてＳＥＣは、０．６３ｇ／ｄＬに減少する。２５℃と４１℃の
間のΔδＴの値が、回帰方程式に含まれていたときに、ｒｐの計算された値は、
０．８２に増加し、そしてＳＥＰは、０．７５ｇ／ｄＬに減少する。モデル番号
２は、７５０ｎｍおよび９５０ｎｍの波長における吸収項、および同じ２つの波
長におけるΔδＴ項を有している。
【００８０】 ヘマトクリットについてのＣＬＳＱ回帰方程式、表４におけるモデル番号３は
、波長５９０ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、および９５０ｎｍにおける吸収係
数項を有している。ヘマトクリットについては、３４℃で波長６５０ｎｍ、７５
０ｎｍ、および８００ｎｍにおいて吸収係数項を含んでいるモデルが使用された
とき、波長８００ｎｍにおける２５℃と４１℃の間におけるΔδＴの値と共に、
ｒｃの値が０．７８から０．８５へ増加した。３４℃で波長６５０ｎｍ、７５０
ｎｍ、および８００ｎｍにおいて吸収係数項を含んでいるモデルが使用されたと
き、波長８００ｎｍにおける２５℃と４１℃の間におけるΔδＴの値と共に、Ｓ
ＥＣが２．７８％から２．３５％へ減少した。予測値も、ｒｐが０．６５から０
．７５に増加し、且つＳＥＰが３．５３％から２．９９％へ減少することにより
、改善された。表４のモデル番号４を参照されたい。基準ヘマトクリット値は、
血液サンプルの４つについては得ることができなかったので、ヘマトクリット相
関のためのデータ点の数は、２２個のみであった。
【００８１】 この実施例の２５℃と４１℃の温度限界は、本発明の方法を示すために使用さ
れた。本発明の精神から逸脱することなく、患者に対して妥当な快適なレベルが
維持される限り、他の温度が、同様のまたはより良好な結果を達成するために、
選択されかつ使用されることもできる。
【００８２】 適合化モデルにΔδＴを含めることの効果を議論することは重要である。μｅ ｆｆ およびδのような全ての他の導出された光学的パラメーターを含めることは
、適合化の結果を改善しないのに、温度変化に起因する浸透深さの変化は、表４
および表５におけるモデル番号２によって示されるように、ヘモグロビンについ
ての相関係数および標準誤差の両方を改善した。相関方程式に光浸透深さパラメ
ーター（ΔδＴ）の変化を含めることも、表４および表５におけるモデル番号４
によって示されるように、μａ項のみからなるモデルと比べて、ヘマトクリット
の非侵襲的定量のためにｒｃ、ｒｐ、ＳＥＣ、およびＳＥＰの値の改善を導いた
。
【００８３】 （実施例３） この実施例においては、２８人の被験者が、実施例１において説明された装置
によって、単一の温度３４℃において検査された。当該検討は、コーカサス人、
東洋人、およびアフリカ系アメリカ人の被験者を含む、人種の大幅な多様性を有
する母集団を含んでいた。血液サンプルは、被験者が検査椅子に座っている間に
ＥＤＴＡチューブ内に抽出された。血液サンプルは、光学的測定の開始直前にま
たは終了直後に抽出された。基準ヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値は、
実施例２において説明された方法で定量された。４人の被験者が暗い皮膚の色を
持っていた。シリコーンオイル（ポリジメチルシロキサン２００（ｐｏｌｙ−（
ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）２００）（登録商標）流体、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３７，８３９−９）が
、皮膚と温度制御された光学的プローブとの間の界面に付けられた。Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄは、検査プロトコルの人間の被験
者への使用について認可した。
【００８４】 データは、２つの異なる方法で分析される。第１は、表１に示される６つの距
離における、および５９０ｎｍ、６５０ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、９００
ｎｍ、および９５０ｎｍの６つの波長における反射率パラメーター［Ｒ′（ｒ、
λ）］として分析される。ヘモグロビンについては、表６および表７におけるモ
デル番号５が、２８人の被験者の全てについて、６つのサンプリング距離および
６の波長でのＲ′（ｒ、λ）に基づく、全ての可能性のある４項線形組み合わせ
にわたって探すことによって得られた。表６および表７におけるモデル番号７は
、この検討に参加している２８人の被験者についてのヘマトクリットのＣＬＳＱ
回帰分析の結果を示している。このモデルは、全てのサンプリング距離および波
長における、空間的に分解された全ての拡散反射率値Ｒ′（ｒ、λ）を使用した
。ヘモグロビンについての予測された相関係数ｒｐは、０．８０であり、そして
ＳＥＰは０．８１ｇ／ｄＬであった。これらの値は、適合化方程式における浸透
深さの温度依存性を含めることにより得られるものに近かった（モデル番号２）
。ヘマトクリットについては、予測された相関係数ｒｐは、０．８９であり、そ
してＳＥＰは２．０５％であった。図３は、６つの距離および６つの波長におけ
る全ての反射率値［Ｒ′（ｒ、λ）］が、ＣＬＳＱ回帰分析において使用された
ときに、この検討から２８人の被験者についてのヘモグロビンおよびヘマトクリ
ットデータのＣＬＳＱ適合化の結果を示している。ヘマトクリットデータは、心
臓バイパス手術を経験している１０人のコーカサス人被験者について、Ｚｈａｎ
ｇらによって報告されたデータと充分に比較した。Ｚｈａｎｇらは、検出のため
に５８１ｎｍから１０００ｎｍまでの範囲にわたるスペクトルの領域の使用、お
よびデータ分析のための部分的最小二乗回帰の使用を開示している。Ｚｈａｎｇ
らの最適モデルは、８つのファクターを必要としており、そして報告された予測
相関係数ｒｐは０．７７で、且つＳＥＰは２．１６％であった。Ｚｈａｎｇらの
「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｎ ｖｉｖ
ｏ ｂｌｏｏｄ ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｕｓｉｎｇ
ＮＩＲ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｐａ
ｒｔｉａｌ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＮＩＲ反射
率分光学および部分的最小二乗回帰を用いる非侵襲的生体内血液ヘマトクリット
測定の研究）」Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， ５４巻，２９４
から２９９ページ（２０００年）を参照されたい。
【００８５】 この検討におけるデータの分析のための第２の方法は、単一のサンプリング距
離における、そして複数の波長における反射率値［Ｒ′（ｄ、λ）］の使用を含
んでいた。表６および表７におけるモデル番号６は、特有のサンプリング距離で
の光収集部位における反射率信号に基づいて、２８人の被験者におけるヘモグロ
ビン値についての、全ての可能性のある４項線形組み合わせにわたっての調査に
よって得られた。光収集部位と光導入部位の間のサンプリング距離は、１．８４
ｍｍであった。そして、それはｒ６に等しい。
【００８６】 ヘマトクリット値についてのＲ′（ｄ、λ）データ分析は、モデル番号８によ
って与えられる。最も離れた光収集部位からのデータ（サンプリング距離１．８
４ｍｍ）は、表６および表７におけるモデル番号８によって示されるように、最
も高い相関係数と最も低いＳＥＣを結果として生じる。表６および表７における
モデル番号８は、単一のサンプリング距離および複数の波長における反射率値を
用いて、調査に参加した２８人の被験者についてのヘマトクリット適合化の結果
をも示している。
【表６】
【表７】
【００８７】 （実施例４） 血液ドナー適格性を審査するための本発明の非侵襲的な方法の能力は、侵襲的
な検査方法と並行して検査された。献血のためのドナー予定者は、彼らが献血セ
ンターへ出掛ける前に、自発的に非侵襲的な検査手続きを行なうことが要求され
た。献血は、地元の血液銀行によって運営されていた。血液提供と非侵襲検査は
関連付けられた行為ではなかった。合計で１９人の血液ドナー予定者は、非侵襲
的な検査を自発的に行なった。ボランティアは、彼らのヘモグロビン値に基づい
て、彼らが提供を受け入れられたかまたは拒絶されたかどうかを報告することが
要求された。献血センターにおいては、血液銀行職員が、フィンガースティック
サンプルによって血液ヘモグロビン（鉄）レベルを定量した。献血の有資格者と
なるために、ドナー予定者におけるヘモグロビン濃度についての最小要求は、１
２．５ｇ／ｄＬである。非侵襲検査は、皮膚の温度が３４℃（すなわち、身体の
中心部分の温度のほぼ３℃下）に保たれた状態で、実施例３において説明された
のと同様の方法で行なわれた。
【００８８】 空間的に分解された拡散反射率データは、６つの波長５９０ｎｍ、６５０ｎｍ
、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、および９５０ｎｍ、および表１に示さ
れた６つのサンプリング距離において、各ドナー予定者について収集された。Ｔ
ＣＬＲＴＰプローブの温度は、３４℃に維持された。Ｒ′（ｒ、λ）データは、
実施例３のモデル番号５および較正セットとしての２８人のボランティアについ
ての事前のデータセットを用いて、各ドナーについてのヘモグロビンの濃度を予
想するために使用された。ヘモグロビン濃度は、それから光学的データのＣＬＳ
Ｑ回帰および格納された較正セットを用いて予想された。ドナー審査実験の結果
は、図４に示されている。Ｙ−軸上のヘモグロビン値は、モデル番号５から導か
れたアルゴリズムによって計算された。Ｘ−軸上の数は、被験者に割り当てられ
た任意の識別番号である。１９人のドナー予定者の中から、たった一人のドナー
が、低いヘモグロビン値（１２．５ｇ／ｄＬ未満）を有しているとして血液銀行
によって拒絶された。同じドナーは、３４℃におけるＲ（ｒ、λ）データの分析
によって貧血として識別された。それゆえ、血液提供に先立って貧血のドナーを
予想し且つ審査するために、本発明の検出方法および適切なアルゴリズムを使用
し、従って、侵襲的検査の必要性および献血に先立つフィンガースティック血液
サンプリングの使用を軽減することができた。同一の方法は、侵襲的な血液サン
プリングに伴う苦痛なしに、幼児および授乳している母親または妊娠女性におけ
るヘモグロビン濃度の定量のためにも使用され得る。
【００８９】 本発明の種々の変形および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱すること
なしに、当業者には明確となるであろう。そして、本発明は、本明細書に上述し
た解説的な実施の形態に過度に限定されることがないことは理解されるべきであ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の方法に用いるのに適する光学システムの概略図である。
【図２】 図２は、公開されたデータから計算され且つ吸収係数がμａ＝２．３０３ε・
Ｃ（ｃｍ−１）として表された、電磁スペクトルの近赤外領域における、低減さ
れたヘモグロビン（ＲＨｂ）、酸素化されたヘモグロビン（ＨｂＯ２）、および
水の吸収スペクトルを示す図である。
【図３Ａ】 図３Ａは、実施例３の実験における２８人の被験者についてのヘモグロビン（
Ｈｂ）データの古典的最小二乗（ＣＬＳＱ）適応を示す図である。図におけるグ
ラフ上の点は、実施例３のモデル番号５の計算されたヘモグロビン濃度を表して
いる。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、実施例３の実験における２８人の被験者についてのヘマトクリット
（Ｈｃｔ）データの古典的最小二乗（ＣＬＳＱ）適応を示す図である。図におけ
るグラフ上の点は、実施例３のモデル番号７の計算されたヘモグロビン濃度を表
している。
【図４】 図４は、１９人の予想される自発的な血液ドナーについての計算されたヘモグ
ロビン（Ｈｂ）値を示す図である。値は、実施例３のモデル番号５から導出され
るアルゴリズムによって計算される。Ｘ軸上の数値は、被験者に割り当てられた
任意の識別番号である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウー，シヤオマオ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ウエスト・ガーニー・グレン・ 17188 (72)発明者 イエー，シユウ−ジエン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ストラツトフオード・コー ト・920 (72)発明者 ハンナ，チヤールズ・エフ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ウエスト・リンカーン・アベニ ユー・410 (72)発明者 カンター，スタニスロー アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、サテンウツド・テラ ス・485 (72)発明者 ジエン，ツイー−ウエン アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、アプルトン・ドライブ・ 311 Ｆターム(参考） 2G059 AA01 BB13 CC16 CC18 DD12 DD16 EE02 HH02 JJ02 JJ17 JJ23 JJ24 KK01 MM01 MM02 MM14 NN05 NN08 NN09 4C038 KK10 KL05 KL07 KX01

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 人の組織におけるヘモグロビン濃度およびヘマトクリット値
    の非侵襲的な定量のための方法であって、 （ａ）ある身体部分の皮膚のある領域の温度を、身体の中心部分の温度より低
    温である第１の温度に設定するステップと、 （ｂ）前記皮膚の表面上の少なくとも１つの光導入部位が、少なくとも１つの
    波長の光ビームによって照明され、且つ下にある真皮層から再放出される光が、
    少なくとも１つの光収集部位において収集され、前記少なくとも１つの光導入部
    位と前記少なくとも１つの光収集部位との間の距離は、前記身体部分のサンプリ
    ング深さを表皮および真皮層内に制限すべく選定されており、且つ前記温度は、
    光学的測定の間中一定値に保持される、光学的測定を行なうステップと、 （ｃ）前記身体部分の前記皮膚の前記領域の温度を、少なくとも、生理的な温
    度範囲内である第２の温度に設定するステップと、 （ｄ）前記少なくとも第２の温度において、ステップ（ｂ）を繰り返すステッ
    プと、 （ｅ）各温度における複数の光学的パラメーターを決定し、且つ温度に対する
    前記光学的パラメーターの少なくとも１つの依存性を決定するステップと、 （ｆ）（１）所定の温度における前記複数の光学的パラメーターの少なくとも
    １つと、（２）前記温度に対する複数の光学的パラメーターの少なくとも１つの
    依存性とを、独立して測定されるヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値に関
    係付ける較正関係を確立するステップと、 （ｇ）所定の温度における複数の光学的パラメーターと、温度に対する少なく
    とも１つの前記光学的パラメーターの依存性との後続の決定、およびステップ（
    ｆ）において確立された較正関係によって、ヘモグロビンの濃度またはヘマトク
    リット値を定量するステップと、 を有する方法。
  2. 【請求項２】 前記皮膚の前記領域が保持される前記温度が、約１５℃から
    約４２℃までの範囲にわたる、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記皮膚の前記領域が保持される前記温度が、約２０℃から
    約４０℃までの範囲にわたる、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 使用される光の前記少なくとも１つの波長が、４００ｎｍか
    ら２５００ｎｍまでの範囲にわたる、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記少なくとも１つの光学的パラメーターが、吸収係数、散
    乱係数、有効減衰係数、および組織内における光浸透深さからなるグループから
    選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 温度に対する光学的パラメーターの前記依存性が、組織内の
    光浸透深さにおける変化を温度の関数として含む、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記光学的測定が、空間的に分解された拡散反射率測定であ
    る、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記少なくとも１つの光導入部位と前記少なくとも１つの光
    収集部位との間の前記距離が、約０．１ｍｍから約１０ｍｍまでの範囲にわたる
    請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 温度制御下にあり、且つ光学的に検査される組織の体積が、
    約０．１から約１０立方ミリメートルまでの範囲にわたる、請求項１に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 温度制御下にあり、且つ光学的に検査される組織の体積が
    、約０．２から約５立方ミリメートルまでの範囲にわたる、請求項１に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 温度制御下にあり、且つ光学的に検査される組織の体積が
    、約０．２から約２立方ミリメートルまでの範囲にわたる、請求項１に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 非侵襲的な光学信号とヘモグロビンまたはヘマトクリット
    の侵襲的な測定との間の較正関係を確立するための方法が、線形最小二乗法、部
    分的最小二乗法、および主成分分析からなるグループから選択される、請求項１
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 人体におけるヘモグロビンおよびヘマトクリットの定量の
    ための方法であって、 （ａ）ある身体部分の皮膚のある領域の温度を、身体の中心部分の温度より低
    温である所定の温度に設定するテップと、 （ｂ）前記皮膚の表面上の少なくとも１つの光導入部位が、少なくとも１つの
    波長の光ビームによって照明され、且つ下にある真皮層から再放出される光が、
    少なくとも１つの光収集部位において収集され、前記少なくとも１つの光導入部
    位と前記少なくとも１つの光収集部位との間の距離は、前記身体部分のサンプリ
    ング深さを表皮および真皮層内に制限すべく選定されており、且つ前記所定の温
    度は、光学的測定の間中一定値に保持される、光学的測定を行ない、それによっ
    て前記光学的測定は測定可能信号を生成するステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）の前記測定可能信号を、較正関係を確立するための独立
    した方法によって定量されるヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値と相関を
    とるステップと、 （ｄ）後続の光学的測定およびステップ（ｃ）の相関関係からの信号から、ヘ
    モグロビンの濃度またはヘマトクリット値を定量するステップと、 を有する方法。
  14. 【請求項１４】 前記皮膚の前記領域が保持される前記温度が、約１５℃か
    ら約４２℃までの範囲にわたる、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記皮膚の前記領域が保持される前記温度が、約２０℃か
    ら約４０℃までの範囲にわたる、請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 使用される光の前記少なくとも１つの波長が、４００ｎｍ
    から２５００ｎｍまでの範囲にわたる、請求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記少なくとも１つの光学的パラメーターが、吸収係数、
    散乱係数、有効減衰係数、および組織内における光浸透深さからなるグループか
    ら選択される、請求項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 温度に対する光学的パラメーターの前記依存性が、組織内
    の光浸透深さにおける変化を温度の関数として含む、請求項１３に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記光学的測定が、空間的に分解された拡散反射率測定で
    ある、請求項１３に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記少なくとも１つの光導入部位と前記少なくとも１つの
    光収集部位との間の前記距離が、約０．１ｍｍから約１０ｍｍまでの範囲にわた
    る、請求項１３に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 温度制御下にあり、且つ光学的に検査される組織の体積が
    、約０．１から約１０立方ミリメートルまでの範囲にわたる、請求項１３に記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 温度制御下にあり、且つ光学的に検査される組織の体積が
    、約０．２から約５立方ミリメートルまでの範囲にわたる、請求項１３に記載の
    方法。
  23. 【請求項２３】 温度制御下にあり、且つ光学的に検査される組織の体積が
    、約０．２から約２立方ミリメートルまでの範囲にわたる、請求項１３に記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】 非侵襲的な光学信号とヘモグロビンまたはヘマトクリット
    の侵襲的な測定との間の較正関係を確立するための方法が、線形最小二乗法、部
    分的最小二乗法、および主成分分析からなるグループから選択される、請求項１
    ３に記載の方法。
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