JP2003529420A

JP2003529420A - 肺の磁気共鳴イメージング法

Info

Publication number: JP2003529420A
Application number: JP2001572887A
Authority: JP
Inventors: クレミリュ，ヤニック; ベルセゼン，イヴェ; ヴィアロン，マギャリ
Original assignee: ブラッコインターナショナルベースローテンフェンノートシャップ; サントルナシオナルドゥラルシェルシュシアンティフィーク（セーエヌエールエス）
Priority date: 2000-03-28
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2003-10-07
Also published as: US20010031242A1; AU2001260136A1; EP1269207A1; EP1139109A1; CA2401119A1; US6589506B2; WO2001075464A1

Abstract

(57)【要約】磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を通じて肺の換気及び肺潅流を評価するための方法であって、その方法が、ヒト被検者をＭＲＩ装置に配置するステップ；吸入により、その被検者に過分極状態の貴ガスを送給し、続いて、息止め期間を設け、その間にＭＲＩ用の造影剤のボーラスを静脈内に注入するステップ；該息止め期間中、該ボーラス静脈注射の前に、肺の少なくとも１つのＭＲ画像を取得し、且つ、該注射後、少なくとも１つのＭＲ画像を取得するステップ、を含んでいることを特徴とする評価方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に過分極状態のガスを適用する技
術に関するものである。

【０００２】より詳細には、本発明は、過分極状態の貴ガスの使用に基づく磁気共鳴イメー
ジングを用いる、肺潅流及び肺換気の動的な局所的測定法に関するものである。

【０００３】（背景技術）核磁気共鳴（ＮＭＲ）の技術においては、磁場は、分数スピン量子数を有する
原子の核に作用してそれらを分極し、幾つかの選定された方向に整列させる。測
定では、それらの核スピンをフリップさせて、上述の配向分布を乱す、ある与え
られた共鳴エネルギーを有する無線周波数パルスが加えられる。その後、それら
の核は、時間依存性の指数関数的な方法で初期状態へ戻り（緩和し）、それ故、
電子的に処理して記録可能なデータへと処理された信号が与えられる。それらの
信号が空間的に識別され、且つ、充分なレベルである場合には、それらのデータ
を系統的に組織化し、スクリーン上の画像として表示することができる。例えば
、有機組織と接触している水のプロトン（^１Ｈ）により発生された信号を計算す
ることにより、生体における内部器官の直接的な視覚化を可能にする画像（ＭＲ
Ｉ）を構成することができる。従って、これは、診断や医学的な処置及び外科学
における強力なツールである。

【０００４】非常に短いエコー時間シーケンスを用いるコントラスト増強ＭＲＩ（Ｂｅｒｔ
ｈｅｚｅｎｅＹらによる「肺のコントラスト増強ＭＲイメージング：換気及び
潅流の評価（ＣｏｎｔｒａｓｔｅｎｈａｎｃｅｄＭＲｉｍａｇｉｎｇｏ
ｆｔｈｅｌｕｎｇ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ
ａｎｄｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）」（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ７９９２、１８３：
６６７−６７２）；ＨａｂｕｔｕＨ．らによる「肺潅流：超短ＴＥ及び反転回
収ＴｕｒｂｏＦＬＡＳＨを用いる、動的なコントラスト増強ＭＲＩでの定性的
な評価（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ
ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｗｉｔｈｄｙｎａｍｉｃｃｏｎｔｒａｓｔ−ｅｎｈ
ａｎｃｅｄＭＲＩｕｓｉｎｇｕｌｔｒａ−ｓｈｏｒｔＴＥａｎｄｉ
ｎｖｅｒｓｉｏｎｒｅｃｏｖｅｒｙＴｕｒｂｏＦＬＡＳＨ）」（Ｍａｇｎ
．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９９６年；３６：５０３−５０８））や、スピン標識
法（ＭａｉＶＭ及びＢｅｒｒＳＳ：「パルス式動脈スピン標識法（ＦＡＩＲ
ＥＲ及びＦＡＩＲ）を用いる、肺実質のＭＲ潅流イメージング（ＭＲｐｅｒｆ
ｕｓｉｏｎｉｍａｇｉｎｇｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｐａｒｅｎｃｈｙｍ
ａｕｓｉｎｇｐｕｌｓｅｄａｒｔｅｒｉａｌｓｐｉｎｌａｂｅｌｌｉ
ｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：ＦＡＩＲＥＲａｎｄＦＡＩＲ）」（Ｊ．Ｍａ
ｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇ．１９９９年；９：４８３−４８７））等の、組織
潅流測定のためのプロトンＭＲＩ技法が存在するが、それらの技法は、残念なが
ら、肺で実施するのは難しい。肺潅流ＭＲＩは、先ず第一に、プロトン密度が低
いという点で不利な立場にある。多数の空気／組織界面による磁化率への影響は
、有効横緩和時間Ｔ_２も短縮する（ＤｕｒｎｅｙＣ．ら−編集者Ｃｕｔｉｌｌ
ｏ，ＡＧ；「肺の研究への磁気共鳴の適用（ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＭ
ａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅｔｏｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｌｕ
ｎｇ）」（Ａｒｍｏｎｋ：ＦｕｔｕｒａＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎ
ｙ；１９９６年、ｐ．１４１−１７５）。

【０００５】最近、患者のＭＲＩで、幾つかの貴ガスのアイソトープを過分極にした形態で
使用する方法が提唱されている。自然に分極した状態のこれらのアイソトープか
ら得られる信号は非常に弱い（^１Ｈから得られる信号よりも５０００倍弱い）が
、過分極にすると、その信号を１０^４ないし１０^５倍に効果的に高めるであろう
。その上、それらの過分極にしたガスのスピン緩和パラメーターは、投与後にそ
れらが分布する環境の性質により非常に強く影響され（即ち、それらは、強度が
異なる信号の詳細なアレイをもたらし）、このことが、それらを、ＭＲイメージ
ングにおける非常に興味ある造影剤と為している。

【０００６】貴ガスの過分極化は、通常、外部的に加えられた磁場の存在下における、もし
くは、そのような磁場の不在下における、光学的に励起されたアルカリ金属との
スピン−交換相互作用により達成される（例えば、Ｇ．Ｄ．Ｃａｔｅｓらによる
Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ４５（１９９２年）、４６３１；Ｍ．Ａ．Ｂｏｕｃｈｌ
ａｔらによるＰｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．５（１９６０年）、３７３；Ｘ．Ｚ
ｅｎｇらによるＰｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ３１（１９８５年）、２６０を参照のこ
と）。そのような技術を用いると、１０％もしくはそれ以上の分極が可能であり
、その正常な緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）は、その後の（診断目的で行われる）処置
が非常に可能な程に長くなる（Ｘｅアイス（ｉｃｅ）のケースでは、数分から数
日）。それ以外にも、過分極は、準安定性交換により、例えば、^３Ｈｅを２^３Ｓ_１の準安定状態へ励起し、次いで、それを、１０８３ｎｍの円偏光レーザー光で
２^３Ｐ_０状態へ光学的にポンピングすることによっても達成することができる。
その後、分極は、基底状態原子との準安定性交換衝突により、基底状態へ転移す
る（例えば、Ｌ．Ｄ．ＳｃｈａｅｒｅｒによるＰｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．１８０（１
９６９年）、８３；Ｆ．ＬａｌｏｅらによるＡＩＰＣｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．＃１
３１（分極した３Ｈｅビームとターゲットに関するワークショップ（Ｗｏｒｋｓ
ｈｏｐｏｎＰｏｌａｒｉｚｅｄ３ＨｅＢｅａｍｓａｎｄＴａｒｇｅ
ｔｓ）、１９８４年）を参照のこと）。

【０００７】ＷＯ−Ａ−９５／２７４３８号は、診断用ＭＲＩにおける過分極状態のガスの
使用について開示している。例えば、外部的に過分極にした後、それらのガスを
、単独で、あるいは、不活性成分または活性成分と組み合わせて、気体状または
液体状で、生きている被検者に投与することができる。投与は、吸入により、も
しくは、前もって体外でそのガスと接触させておいた血液を静脈注射することに
より果たすことができる。投与後、その被検者の興味対象空間内におけるそのガ
スの分布がＮＭＲで決定され、その分布の演算された視覚的表現が通常の手段に
より表示される。しかし、非経口的造影剤組成物または調合物の投与に関する実
践例はなく、それらの付加的な成分の同定も提供されていない。

【０００８】Ｈ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎらによる論文、Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．３３（１９
９５年）、２７１には、分極状態の^３Ｈｅを死んでいるモルモットの肺に導入し
た後、その肺のＮＭＲ画像を作成する技術が開示されている。

【０００９】Ｐ．ＢａｃｈｅｒｔらによるＭａｇ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．３６（１９９６年）、
１９２は、人間の患者が過分極状態の^３Ｈｅを吸入した後の肺のＭＲ画像を作成
する技術について開示している。

【００１０】また、ＷＯ−Ａ−９９／４７９４０号は、溶解した分極状態の^１２９Ｘｅを用
いて、肺及び心臓の血管系を撮像し、血流を評価するための方法を開示している
。この方法は、患者を磁気共鳴装置内に配置し、息止め（ｂｒｅａｔｈ−ｈｏｌ
ｄ）送給法を用いるなどの吸入を介して、その患者に分極状態の^１２９Ｘｅガス
を送給し、その溶解した気相を大きなフリップ角度のパルスで励起し、対応する
画像を発生させることにより実施される。

【００１１】機能的な肺の換気及び潅流を評価するために使用される、放射性ガス（^１３３Ｘｅ、^８１Ｋｒ）の吸入に基づく臨床的なシンチグラフィー法と比べ、貴ガスＭ
ＲＩは、電離性放射線を伴うことなく、改善された空間的及び時間的分解能を提
供する（ＡｌｄｅｒｓｏｎＰＯ及びＭａｒｔｉｎＥＣによる「肺塞栓症：多
種のイメージング様式による診断（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ：ｄ
ｉａｇｎｏｓｉｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｉｍａｇｉｎｇｍｏｄａｌ
ｉｔｉｅｓ）」、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ１９８７年；１６４：２９７−３１２）
。しかし、今日まで、レーザーにより分極化されたガスを用いるＭＲＩは、満足
のいく仕方で肺の潅流機能を評価するのに失敗している。例えば、ＷＯ−Ａ−９
９／４７９４０号による方法は、組織に溶解したガスから得られる信号と、血液
中に溶解したガスから得られる信号を識別するのが困難なため、充分には正確で
ない。その上、溶解したガスから得られる低強度の信号を取り扱わなければなら
ないという問題もある。

【００１２】（発明の開示）それ故、本発明の基礎を為す課題は、プロトンＭＲＩ技法に基づく方法と過分
極状態の貴ガスに基づく方法の両者をベースとして、先行技術による方法の欠点
を克服することができる、肺の潅流及び換気を同時的に評価するための方法を提
供することである。

【００１３】そのような課題は、本発明により、以下のステップ、ヒト被検者をＭＲＩ装置に配置するステップ；吸入により、その被検者に過分極状態の貴ガスを送給し、続いて、息止め期間
を設け、その間にＭＲＩ用の造影剤のボーラスを静脈内に注入するステップ；該息止め期間中、該ボーラス静脈注射の前に、肺の少なくとも１つのＭＲ画像
を取得し、且つ、該注射後、少なくとも１つのＭＲ画像を取得するステップ、を含む、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を通じて肺の換気及び肺潅流を評価
する方法により解決された。

【００１４】ボーラス静脈注射後に取得される上述の少なくとも１つのＭＲＩ画像は、上述
の造影剤が肺の血管系を通過中に撮像される。

【００１５】本方法において使用されるＭＲＩ用の造影剤は、好適には、超常磁性酸化鉄ナ
ノ粒子（ＳＰＩＯ）、極小超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＵＳＰＩＯ）、ガドリニウ
ム錯体、及びマンガン錯体からなるグループの中から選択される化合物を含んで
いる。

【００１６】好適には、ＳＰＩＯ及びＵＳＰＩＯが、安定化懸濁液として使用される。

【００１７】ＳＰＩＯ及びＵＳＰＩＯの適当な懸濁液の例は、以下の製品により供給される
、ＳＢＰＡ（ＢｒａｃｃｏＲｅｓｅａｒｃｈＧｅｎｅｖａ−Ｐｏｃｈｏｎ
Ｓ．ら、「高いＴ２緩和性を有する超常磁性粒子の循環（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎ
ｇｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃｐａｒｔｉｃｌｅｓｗｉｔｈｈ
ｉｇｈＴ２ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）」、ＡｃｔａＲａｄｉｏｌｏｇｉｃａ
１９９７年；３８（ｓｕｐｐｌ．４１２）：６９−７２）：ジパルミトイルグ
リセロホスファチジン酸及びブロックエチレンオキシド−プロピレンオキシド共
重合体（ＩＣＩ社のＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＦ１０８）でコーティングされたＦ
ｅ_３Ｏ_４粒子、ＥＮＤＯＲＥＭ（登録商標）（ＡＭＩ２５）及びＳＩＮＥＲＥＭ（登録商標
）（ＡＭＩ２２７）（Ｇｕｅｒｂｅｔ社）：デキストランでコーティングされ
たＦｅ_３Ｏ_４粒子；ＡＭＩ２１：シロキサンでコーティングされたＦｅ_３Ｏ_４粒子；（ＪｕｎｇＣＷら、「超常磁性酸化鉄ＭＲ造影剤：フェルモキシド、フ
ェルモキストラン、フェルモキシルの物理的及び化学的特性（Ｐｈｙｓｉｃａｌ
ａｎｄｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｓｕｐｅｒｐａｒ
ａｍａｇｎｅｔｉｃｉｒｏｎｏｘｉｄｅＭＲｃｏｎｔｒａｓｔａｇｅ
ｎｔｓ：Ｆｅｒｕｍｏｘｉｄｅｓ，ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ，ｆｅｒｕｍｏｘｓ
ｉｌ）」；ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ１３：６
６１−６７４（１９９５年））、ＲＥＳＯＶＩＳＴ（登録商標）またはＳＨＵ５５５Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社
−ＨａｍｍＢら、「磁気共鳴イメージング用の新たな超常磁性酸化鉄造影剤（
Ａｎｅｗｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃｉｒｏｎｏｘｉｄｅｃ
ｏｎｔｒａｓｔａｇｅｎｔｆｏｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅ
ｉｍａｇｉｎｇ）」；ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＲａｄｉｏｌｏｇｙ２
９；Ｓ８７−Ｓ８９（１９９４年））：カルボキシデキストランでコーティング
されたＦｅ_３Ｏ_４粒子、ＮＣ１００１５０（Ｎｙｃｏｍｅｄ社−ＫｅｌｌａｒＫｅら、「ＮＣ１００
１５０、ポジティブコントラストＭＲ血管造影に理想的な酸化鉄ナノ粒子の調製
（ＮＣ１００１５０，ａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｉｒｏｎｏｘｉｄ
ｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｄｅａｌｆｏｒｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｃ
ｏｎｔｒａｓｔＭＲａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）」、物理学、生物学、及び医
学における磁気共鳴材料（ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＭａｔｅｒ
ｉａｌｓｉｎＰｈｙｓｉｃｓ，ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｅｃｉｎｅ
）８：２０７−２１３（１９９９年））：デンプンでコーティングされたＦｅ_３Ｏ_４粒子。

【００１８】ＳＰＩＯまたはＵＳＰＩＯを含有する造影剤の注入用量は、好適には、０．０
５ないし５ｍｇの鉄／ｋｇ（体重）の範囲である。最も好適には、そのような用
量は、０．１ないし１ｍｇの鉄／ｋｇの範囲に包含される。

【００１９】適当なガドリニウム錯体の例は、以下の通りである：Ｇｄ−ＤＴＰＡ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社のＭａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））、
Ｇｄ−ＤＯＴＡ（Ｇｕｅｒｂｅｔ社のＤｏｔａｒｅｍ（登録商標））、Ｇｄ−Ｈ
ＰＤＯ３Ａ（Ｂｒａｃｃｏ社のＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標））、Ｇｄ−ＢＯＰ
ＴＡ（Ｂｒａｃｃｏ社のＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ（登録商標））、Ｇｄ−ＤＴＰＡ
−ＢＭＡ（Ｎｙｃｏｍｅｄ社のＯｍｎｉｓｃａｎ（登録商標））、ＧＡＤＯＶＥ
ＲＳＥＴＡＭＩＤＥ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社の、ガドリニウムとＤＴＰＡ
−ビス（メトキシエチルアミド）との錯体）、Ｇａｄｏｍｅｒ−１７（Ｓｃｈｅ
ｒｉｎｇ社のデンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）−ＱｉａｎＤｏｎｇら、「
Ｇａｄｏｍｅｒ−１７を用いる磁気共鳴血管造影（ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏ
ｎａｎｃｅＡｎｇｉｏｇｒａｐｈｙｗｉｔｈＧａｄｏｍｅｒ−１７）」；
ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＲａｄｉｏｌｏｇｙ：３３、９、６９９−７０８
（１９９８年））、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（Ｇｄ−エトキシベンジル−ＤＴＰ
Ａ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社のＥｏｖｉｓｔ（登録商標））；Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ
（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社のＧａｄｏｖｉｓｔ（登録商標））、ＭＳ３２５（ガド
リニウムと（２−（Ｒ）−（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキ
シメチル−ジエチレントリアミン五酢酸三ナトリウム塩との錯体−Ｍａｌｌｉｎ
ｃｋｒｏｄｔ社のＡＮＧＩＯＭＡＲＫ（登録商標）−ＬａｕｆｆｅｒＲＢら；
「ＭＳ３２５：磁気共鳴イメージング用の小分子血管撮像剤（ＭＳ３２５：
ａｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｖａｓｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇａｇ
ｅｎｔｆｏｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ）」
；ＡｃａｄｅｍｉｃＲａｄｉｏｌｏｇｙ３：Ｓ３５６−Ｓ３５８（１９９６
年））。

【００２０】これらの錯体は、０．０５ないし０．５ｍｍｏｌのＧｄ／ｋｇの用量で静脈内
へ投与される。

【００２１】マンガン錯体の一例として、Ｎｙｃｏｍｅｄ社の、マンガン錯体Ｍｎ−ＤＰＤ
ＰであるＴＥＳＬＡＳＣＡＮ（登録商標）またはＭＡＮＧＡＦＯＤＩＰＩＲが特
記される（ＬｉｍＫＯら、「ヒトを対象とした、Ｍｎ−ＤＰＤＰを用いる肝胆
ＭＲイメージングの最初の経験（ＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＭＲｉｍａｇ
ｉｎｇｆｉｒｓｔｈｕｍａｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈＭｎ−Ｄ
ＰＤＰ）」；Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ１７８：７９−８２（１９９１年））。

【００２２】過分極状態の貴ガスは、^３Ｈｅ、^１２９Ｘｅ、^１３１Ｘｅ、^８３Ｋｒ、及び^２ ^１Ｎｅ、並びにそれらの混合物からなるグループから選択される。^３Ｈｅが特に
好適である。

【００２３】また、過分極状態の貴ガスと、窒素、空気、及び他の生理学的に許容可能なガ
スとの混合物を使用することも可能である。

【００２４】０．１リットルから２リットルまでの量の過分極状態の貴ガスがヒト被検者に
送給され、次いで、その被検者は、好適には少なくとも１０秒間、息を止めるこ
とを要求される。

【００２５】 ^３Ｈｅの場合の好適な量は、０．１〜１リットルである。

【００２６】本発明による方法は、これまでプロトンＭＲＩ技法でのみ使用されていた造影
剤と、過分極状態の貴ガスとを組み合わせた使用法を初めて提唱する。この組み
合わせにより、肺の換気、及び、とりわけ肺潅流の評価において、驚くべき程に
良好な結果が得られた。これは、肺の血管における欠陥や変質の診断にとって、
極度に重要なことである。

【００２７】本方法の基礎を為す原理は、至極シンプルであると同時に非常に独創的である
。それは、本発明に関する以下の詳細な説明から明らかになろうが、少なくとも
非常に大まかなその概念を与える価値がある。

【００２８】過分極状態の貴ガスを被検者が吸入すると、ＮＭＲ装置はある特定の信号を検
出し、周知の如く、その信号の強度は漸進的に減少する。その過分極状態のガス
を吸入した直後に、上述の造影剤のうちの１つのボーラスを注入すると、その造
影剤が肺の血管系を最初に通過したときに、肺胞空間と組織との間の磁化率差の
著しい増大がもたらされる。

【００２９】ＮＭＲでは、これらの磁化率差により発生した静的な場の不均質性が、横方向
核磁化の脱整相効果の増大を誘発し、次には、これがＮＭＲ信号強度の低減をも
たらす。

【００３０】これによって、上述のボーラスが通過中に、この効果が強い信号減損をもたら
し、延いては、局所的な肺の血液容量を測定するためにこれを使用できることが
実証された。

【００３１】血管に何らかの閉塞が存在する状況下では、ボーラスの通過がないため、肺の
血管が全体的に潅流されていない場合には、上述の信号減損は起こらない。

【００３２】それ故、信号強度プロフィールの局所的な変動から、何らかの変質が存在する
か否かを結論付けることができる。

【００３３】本発明の特徴及び利点は、添付図面を参照しながら為される、好適ではあるが
、非制限的な本発明の特定な実施態様に関する以下の説明から一層明らかになる
であろう。

【００３４】（発明を実施するための最良の形態）次に、実験動物で実施された数多くの実験を参照しながら、本発明を更に例証
する。

【００３５】材料及び方法ＣｏｌｅｇｒｏｖｅＦＤらによる「光学的なポンピングによる^３Ｈｅガスの
分極化（Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ ^３Ｈｅｇａｓｂｙｏｐｔｉｃ
ａｌｐｕｍｐｉｎｇ）」（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．１９６３年；１３２：２５６１
−２５７２）、及び、ＢｅｃｋｅｒＪらによる「スピン−分極^３Ｈｅガスの機
械的圧縮に関する研究（Ｓｔｕｄｙｏｆｍｅｃｈａｎｉｃａｌｃｏｍｐｒ
ｅｓｓｉｏｎｏｆｓｐｉｎ−ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ^３Ｈｅｇａｓ）」（Ｎ
ｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１９９４年；Ａ３４６：４５−５１
）に記載されているように、^３Ｈｅガスを、直接的な光学的ポンピング及び準安
定スピン交換により分極させた。約２時間で、５０％より高い分極率を有する、
３７０ｃｍ^３の量のレーザー−分極ガスが達成された。

【００３６】造影剤これらの実験で使用した造影剤は、超常磁性酸化鉄ナノ粒子の懸濁液であった
（ＰｏｃｈｏｎＳら、「高いＴ２緩和性を有する超常磁性粒子の循環（ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｎｇｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃｐａｒｔｉｃｌｅｓ
ｗｉｔｈｈｉｇｈＴ２ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）」、ＡｃｔａＲａｄｉ
ｏｌｏｇｉｃａ１９９７年；３８（ｓｕｐｐｌ．４１２）：６９−７２）（Ｓ
ＢＰＡ、ＢｒａｃｃｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｇｅｎｅｖａ）。

【００３７】これらのナノ粒子は、５ｎｍの酸化鉄結晶からなる、直径９０±３６ｎｍのク
ラスターである。緩和性Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、１０．５ｍＭ^−１・ｓ^−１及び４３４ｍＭ^−１・ｓ^−１であり、Ｒ_２／Ｒ_１比は、〜４０に略等しくなる。
その注射溶液は、３ｍｇのＦｅ／ｍｌ（５４μモルのＦｅ／ｍｌ）を含み、その
磁化率χは、４２３６５・１０^−６ｃｇｓ単位／ｇＦｅに等しい。それらの常磁
性ナノ粒子は、腎臓で取り除かれる前に、２時間の半減期を持って、血流中に留
まる。

【００３８】動物の調製これらの実験では、複数匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２
００〜３００ｇ）を用いた。それらの実験動物に麻酔をかけ（ペントバルビター
ルナトリウムの腹腔内注射）、５ミリリットルの^３Ｈｅを含有する注射器との更
なる接続を確立するため、気管にカテーテルを挿入し、換気実験で、分極状態の
ヘリウム３を送給するために使用した。その後、息止め期間の間、それらの動物
の肺を上述の分極状態のガスで満たした状態に維持し、その間に、ＭＲＩデータ
を取得した。また、ラットの静脈尾部に静脈内カテーテルも導入し、次いで、そ
のラットを磁石のアイソセンターに配置した。

【００３９】磁気共鳴イメージング小口径の２テスラの磁石を用いてＮＭＲ試験を実施した。^３Ｈｅの吸入後、空
間的及び時間的な肺のガス分布を示すため、一連の４０枚からなる横方向のスラ
イス−選択的な^３Ｈｅ画像を取得した。スライスの選択は、５００μｓの３葉正
弦パルスを用いて為された。スピンの再集束（ｒｅｆｏｃｕｓｉｎｇ）は、１．
７６ｍｓという極短いエコー−時間を課した。幅２０ｍｍのスライスの位置は、
横方向の偵察画像を用いて定められ、その動物の心臓を包含するように位置決め
された。

【００４０】一連の画像のうちの各画像は、介在（ｉｎｔｅｒｌｅａｖｅｄ）スパイラル型
ＭＲＩシーケンスを用いて、２４０ミリ秒で得られた（ＡｈｎＣＢら、「高速
スパイラル式スキャンエコー平面ＮＭＲイメージング（Ｈｉｇｈｓｐｅｅｄ
ｓｐｉｒａｌｓｃａｎｅｃｈｏｐｌａｎａｒＮＭＲｉｍａｇｉｎｇ）
」、ＩＥＥＥ１９８６年；ＭＩ−５、１：２−７；ＭｅｙｅｒＣＨら、「高
速冠状動脈イメージング（ＦａｓｔＣｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｉｍａ
ｇｉｎｇ）」、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９９２年、２８：２０２−２
１３；ＲｕｐｐｅｒｔＫ．ら、「過分極状態のＨｅ３を用いる、肺のガス流動
態のリアルタイムＭＲイメージング（ＲｅａｌｔｉｍｅＭＲｉｍａｇｉｎ
ｇｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｇａｓ−ｆｌｏｗｄｙｎａｍｉｃｓｗｉｔ
ｈｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄＨｅ３）」、第６回Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
ＭｅｅｔｉｎｇｏｆＩＳＭＲＭ会議録、Ｓｙｄｎｅｙ、１９９８年、ｐ．
１９０９）。

【００４１】１２種類の介在スパイラル軌道を用いてｋ−空間をサンプリングした。スパイ
ラル当たりの回転回数Ｎ_ｒｅｖは４回であった。我々のシステムの勾配上進（ｒ
ａｍｐｉｎｇ）時間は５００μｓであり、その勾配回転率を重んじるため、信号
取得の最小持続時間を８ｍｓに設定した。スパイラル当たりのサンプリング数が
Ｎ_Ｓ＝１０２４サンプルであって、取得バンド幅が１００ｋＨｚの場合、各スパ
イラル軌道に沿ったそれらの信号の取得時間は１０．２４ｍｓであった。

【００４２】２６０ｍｓの画像間遅延を加え、これにより、連続的な画像は、５００ミリ秒
の時間遅れで分離された。このとき、一連の画像全体に対する合計の信号取得時
間は２０秒になった。フリップ角度は、データセット全体の取得中、一定に保っ
た。ヘリウム３信号に及ぼす共鳴外れ（ｏｆｆ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）の影響を
制限するため、対象のスライス（即ち、２０ｍｍ）上のプロトン信号にシミング
を実施した。このヘリウム３の実験では、そのＦＯＶを１０４ｍｍに設定した。

【００４３】結果図１ａは、それぞれの無線周波数での励起後に取得された、上述の実験動物の
肺における全体的な^３Ｈｅ・ＮＭＲ信号強度の展開を示している。この信号変動
曲線は、息止め期間中のｋ−空間の中心における信号の大きさをプロットするこ
とにより得られる。そのＮＭＲ信号強度変動は、興味対象の励起されたスライス
の内側または外側における分極状態の核スピンの流れや、^３Ｈｅスピン−格子緩
和による磁化の減衰、及び、前の無線周波数での励起による分極の減少を含む幾
つかのメカニズムの組み合わせによるものである（ＪｏｈｎｓｏｎＧＡら、「
肺の過分極化ガスＭＲＩにおける磁化の動態（Ｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｍａｇ
ｎｅｔｉｚａｔｉｏｎｉｎｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄｇａｓＭＲＩｏｆｔｈｅｌｕｎｇｓ）」、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９９７年
；３８、６６−７１；ＭｏｌｌｅｒＨＥら、「過分極にしたガスを用いる肺の
磁気共鳴イメージングにおける信号動態（Ｓｉｇｎａｌｄｙｎａｍｉｃｓｉ
ｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｏｆｔｈｅ
ｌｕｎｇｗｉｔｈｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄｇａｓｅｓ）」、Ｊ．Ｍ
ａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．１９９８年；１３５、１３３−１４３）。

【００４４】同様な動的^３Ｈｅ換気信号の取得を、そのラットの静脈尾部における１ｍｌボ
ーラスの希釈された造影剤（超常磁性酸化鉄ナノ粒子の懸濁液（以上で引用した
通りの、Ｐｏｃｈｏｎらの論文））の注入と組み合わせて実施した。図１ｂは、
対応する全体的な^３Ｈｅ・ＮＭＲ信号変動を示している。

【００４５】その造影剤ボーラスが肺の毛細血管床に移入したことに対応する、大きな^３Ｈ
ｅ信号の減損（６０％の信号減少）を認めることができる。この大きな信号減少
は、おそらく、肺胞と、周囲の毛細血管を通じて流れる酸化鉄ナノ粒子との間の
磁化率差に因るものであると考えることができる。

【００４６】２つの媒体間の磁化率差は、それらの媒体界面の近傍において、静磁場の歪み
を発生させ得ることが知られている（ＯｇａｗａＳ．ら、「強い磁場に置かれ
た齧歯動物の脳の磁気共鳴画像における酸素化−感受性コントラスト（Ｏｘｙｇ
ｅｎａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｏｎｔｒａｓｔｉｎＭａｇｎｅｔ
ｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｅｏｆｒｏｄｅｎｔｂｒａｉｎａ
ｔｈｉｇｈｍａｇｎｅｔｉｃｆｉｅｌｄｓ）」、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．
Ｍｅｄ．１９９０年、１４、６８−７８）。この効果は、組織における血液容量
または血流量を測定するためのプロトンＭＲＩでも利用されている（例えば、Ｒ
ｏｓｅｎＢＲらによる「ＮＭＲ造影剤を用いる潅流イメージング（Ｐｅｒｆｕ
ｓｉｏｎｉｍａｇｉｎｇｗｉｔｈＮＭＲｃｏｎｔｒａｓｔａｇｅｎｔ
）」、ＭａｇｎＲｅｓｏｎｍｅｄ１９９０年；１４：２４９−２６５；Ｌ
ｅＢｉｈａｎＤ編集の「拡散及び潅流磁気共鳴イメージング（Ｄｉｆｆｕｓ
ｉｏｎａｎｄＰｅｒｆｕｓｉｏｎＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ
Ｉｍａｇｉｎｇ）」中のＡｘｅｌＬ．による「血液プールトレーサーを用い
る方法（ＭｅｔｈｏｄｓＵｓｉｎｇＢｌｏｏｄＰｏｏｌＴｒａｃｅｒｓ
）」、Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ：ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ；１９９５年、ｐ２０５−２
１１；ＬｅＢｉｈａｎＤ編集の「拡散及び潅流磁気共鳴イメージング（Ｄｉ
ｆｆｕｓｉｏｎａｎｄＰｅｒｆｕｓｉｏｎＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎ
ａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ）」中のＣａｒａｍｉａＦらによる論文、Ｎｅｗ−
Ｙｏｒｋ：ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ；１９９５年、ｐ２５５−２６７；Ｏｓｔｅ
ｒｇａａｒｄＬらによる「血管内におけるトレーサーのボーラス通過を利用す
るｒＣＢＦの高分解能測定−パート１：数学的アプローチ及び統計解析（Ｈｉｇ
ｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｒＣＢＦｕｓｉ
ｎｇｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｔｒａｃｅｒｂｏｌｕｓｐａｓｓａｇ
ｅｓ．Ｐａｒｔ１：Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈａｎｄ
ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ）」、ＭａｇｎＲｅｓｏｎｍｅ
ｄ１９９６年；３６：７１５−７２５；ＶｉｌｌｒｉｎｇｅｒＡらによる「
正常な脳における、ランタニドキレートを用いる動的イメージング：磁化率効果
によるコントラスト（Ｄｙｎａｍｉｃｉｍａｇｉｎｇｗｉｔｈｌａｎｔｈ
ａｎｉｄｅｃｈｅｌａｔｅｓｉｎｎｏｒｍａｌｂｒａｉｎ：ｃｏｎｔｒ
ａｓｔｄｕｅｔｏｍａｇｎｅｔｉｃｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｅ
ｆｆｅｃｔｓ）」、ＪＭａｇｎＲｅｓｏｎ１９８８年；７８、４１−５５
；ＭａｊｕｍｂａｒＳ及びＧｏｒｅＪＣ．による「磁化率の変動により生成
されたランダムな場における拡散の研究（Ｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｉｆｆｕｓ
ｉｏｎｉｎｒａｎｄｏｍｆｉｅｌｄｓｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｖａｒ
ｉａｔｉｏｎｓｉｎｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）」、ＪＭａｇｎＲ
ｅｓｏｎ１９８８年；７８、４１−５５；を参照のこと）。

【００４７】静磁場の不均質性は、横方向核磁化の脱整相効果を引き起こし、それが順にＮ
ＭＲ信号強度の低減をもたらす。^３Ｈｅ・ＮＭＲ信号減少に関するこの解析は、
上述の動的ＮＭＲ信号変動の形状により支持されている。

【００４８】肺潅流を局所的に評価するためのその造影剤の潜在的能力を評価するため、同
一のプロトコルを肺塞栓症の実験モデルに適用した。

【００４９】このモデルでは、ラットを臥位に置き、上述の造影剤を注入する前に、０．２
ｍｌの空気をその静脈尾部に注入した。その気泡は肺に達し、その肺の上部位置
において、局所的な潅流欠陥を誘発する、肺動脈の閉塞をもたらした（Ｂｅｒｔ
ｈｅｚｅｎｅＹ．ら、「肺のコントラスト−増強ＭＲイメージング；換気及び
潅流の評価（Ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｅｎｈａｎｃｅｄＭＲｉｍａｇｉｎｇｏ
ｆｔｈｅｌｕｎｇ；Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ
ａｎｄｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）」、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ７９９２；１８３：
６６７−６７２）。

【００５０】図２は、^３Ｈｅガスが肺に達した状態と、造影剤が肺の血管中を通過している
状態を含む、タイム−コース的な^３Ｈｅ換気画像を示している。そのような画像
は、スパイラル型ＭＲＩシーケンスで得られたものである。

【００５１】画像２ａは、コントラスト前の画像であり、一方、画像２ｂから２ｆは、ボー
ラスの通過状況に応じた画像である。図２の下側の肺では、^３Ｈｅ横方向磁化に
及ぼすその造影剤の効果を反映する、信号の減衰が認められる。これは、上述の
造影剤が、その肺の血管系全体に達したことを意味している。

【００５２】それとは対照的に、上側の肺は、上述の塞栓症による潅流欠陥のため、信号変
動を実際的に示していない。このケースでは、上述の造影剤が、その肺の血管系
全体に達し得なかったことを示している。

【００５３】それらのＮＭＲ信号変動を、造影剤が最初に通過する際の動的なプロトン信号
変動に基づく、標準的な血液容量及び血流量測定における手法と類似の手法を用
いて解析した（以上で引用されている通りの、ＲｏｓｅｎＢＲら；Ａｘｅｌ
Ｌら；ＣａｒａｍｉａＦら；ＯｓｔｅｒｇａａｒｄＬら；による論文）。

【００５４】局所的な血液容量ｒＢＶは、Ｓｔｅｗａｒｔ−Ｈａｍｉｌｔｏｎモデルに従っ
て、組織中の造影剤濃度Ｃ（ｔ）を積分することにより見積もることができる（
ＬａｓｓｅｎＮＡ及びＰｅｒｌＷ、「医療生理学におけるトレーサー動力学
法（Ｔｒａｃｅｒｋｉｎｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｉｎｍｅｄｉｃａｌ
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）」、ＮｅｗＹｏｒｋ；ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ；１９
８４年）。

【００５５】動的ＭＲＩを用いる場合、その方法は、見かけの横緩和率の変動ΔＲ^＊ _２（ｔ
）が造影剤濃度Ｃ（ｔ）に比例する、という仮定に基づいている。簡単に言えば
、コントラストボーラス通過中の横緩和率の変動ΔＲ^＊ _２（ｔ）は、ＮＭＲ信号
強度Ｓ（ｔ）の対数から決定することができる。その後、以下の式：を用いて積分することにより、相対的な血液容量（ｒＢＶ）を見積もることが
できる。

【００５６】上述の緩和率変動ΔＲ^＊ _２（ｔ）を決定する前に、その^３Ｈｅ信号は、造影剤
効果に無関係な信号変動（スピン格子緩和、ガスの流入または流出、及び、無線
周波数励起（以上で引用された通りの、ＪｏｈｎｓｏｎＧＡら及びＭｏｌｌｅ
ｒＨＥらによる論文））から補正されなければならない。

【００５７】本実験では、それらの肺で測定された長いスピン格子緩和値（４秒のボーラス
通過に比べ、Ｔ_１〜１５〜４５秒）と、その^３Ｈｅ信号が、大きなイメージング
スライス（２０ｍｍ）を用いて、息止め期間中に取得されたものであるという事
実を考慮し、最初の２つのメカニズムは無視された。

【００５８】無線周波数励起効果は、式：Ｓ（ｔ_２）＝Ｓ（ｔ_１）・ｃｏｓ（α）［式中、ｔ_１及びｔ_２は、２つの連続的な信号取得に対応しており、そして、
αは、無線周波数励起のフリップ角度を表している］を用いて補正された。

【００５９】その補正されたタイム−コース的な^３Ｈｅ信号が図１ｃに示されており、良好
な信号ベースライン補正を例証している。ボーラスが到着してから約１５秒後、
その曲線は、その希釈された造影剤の再循環及び拡散によるものと考えられる、
僅かな広い谷を表す。

【００６０】それらの補正された^３Ｈｅ換気画像から、個々のピクセルベースで、相対的な
肺の血液容量マップが作成された。再循環からのあらゆる寄与を排除するため、
解析的積分の前に、ガンマ−変量関数を用いてそのデータを適合化した（以上で
引用された通りの、ＯｓｔｅｒｇａａｒｄＬ．らによる論文）。

【００６１】図３は、上述の相対的な肺の血液容量マップを示している。そのｒＢＶマップ
は、下側の肺では、かなり均質な様相を呈しており、その換気画像との良好な空
間的相関を示している。それとは逆に、上側の肺では、そのｒＢＶマップは、上
述の気泡の注入により誘発された潅流欠陥に因るものと考えられる大きな欠陥を
呈している。

【００６２】以上で報告された実験結果から、本発明の方法は、同時的な高分解能の肺換気
／潅流イメージングを可能にする、肺血管系媒体と肺胞におけるガスの核スピン
との間の局所的な磁気相互作用に基づいた最初のＭＲＩ適用を描いたものである
、と思われる。

【００６３】この方法は、肺ＭＲＩの分野における広範囲の新たな用途を開拓する。実際そ
れは、肺における低ＭＲＩ感受性の問題を回避し、且つ、肺実質潅流にアクセス
するための強力な方法を表している。これらの潜在的能力は、ＭＲＩを用いた定
量的な肺の局所的血液容量測定に向けた基礎的なステップを構成する、以上で検
討されたｒＢＶマップにより例証されている。

【００６４】本発明による方法は、必ずや将来、肺の生理学を研究するための重要なツール
、及び、肺の病気の臨床診断に貢献する重要なツールになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１ａから１ｃは、相対的な^３Ｈｅ・ＮＭＲ信号強度対時間の概略図である；
個々には、図１ａは対照標準曲線であり、図１ｂは造影剤のボーラスを注入中の^３Ｈｅ信号変動を表している；図１ｃは、ＲＦパルス効果を補正した後の、図１
ｂと同じ曲線である。

【図２】図２は、スパイラル型ＭＲＩシーケンスを用いて得られた一連の４０枚からな
る画像から抽出された、ラットの両肺の動的ＭＲ画像の例である。

【図３】図３は、相対的な肺の血液容量（ｒＢＶ）マップを表している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者クレミリュ，ヤニックフランス国Ｆ−69003 リヨン，アベニュフェリックスフォール，187 (72)発明者ベルセゼン，イヴェフランス国Ｆ−69110 ステフォワレズリヨン，シュミンドゥフォンタニエール，32 (72)発明者ヴィアロン，マギャリフランス国Ｆ−69001 リヨン，リュブルドー，41 Ｆターム(参考） 4C085 HH07 JJ03 JJ16 KA28 KB07 KB08 KB21 LL09 4C096 AA11 AA15 AA17 AB07 AB41 AC04 FC14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を通じて肺の換気及び肺潅
流を評価するための過分極状態の貴ガスと組み合わせて使用される造影剤の製造
における、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯ）、極小超常磁性酸化鉄ナノ粒子
（ＵＳＰＩＯ）、ガドリニウム錯体、及びマンガン錯体からなるグループから選
択される化合物の使用。
【請求項２】前記肺の換気及び肺潅流の評価が、以下のステップ、ヒト被検者をＭＲＩ装置に配置するステップ；吸入により、該被検者に前記過分極状態の貴ガスを送給し、続いて、息止め期
間を設け、その間に前記造影剤のボーラスを静脈内に注入するステップ；該息止め期間中、該ボーラス静脈注射の前に、肺の少なくとも１つのＭＲ画像
を取得し、且つ、該注射後、少なくとも１つのＭＲ画像を取得するステップ、を含む方法により実施されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】前記造影剤が、ＳＢＰＡ、ＡＭＩ２５、ＡＭＩ２２７、
ＳＨＵ５５５Ａ、及びＮＣ１００１５０からなるグループの中から選択される
ＳＰＩＯまたはＵＳＰＩＯの懸濁液であることを特徴とする請求項１及び２のい
ずれか一項に記載の使用。
【請求項４】前記造影剤が、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、Ｇｄ−Ｈ
ＰＤＯ３Ａ、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、Ｇａｄｏｖｅｒｓｅ
ｔａｍｉｄｅ、Ｇａｄｏｍｅｒ−１７、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、Ｇａｄｏｂｕ
ｔｒｏｌ、及びＭＳ３２５からなるグループから選択されるガドリニウム錯体
であることを特徴とする請求項１及び２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】前記過分極状態の貴ガスが、^３Ｈｅ、^１２９Ｘｅ、^１３１Ｘ
ｅ、^８３Ｋｒ、及び^２１Ｎｅ、並びにそれらの混合物からなるグループから選択
されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】前記過分極状態のガスが、^３Ｈｅであることを特徴とする請
求項５に記載の使用。
【請求項７】過分極状態の^３Ｈｅが、０．１〜２リットルの量で該被検者
に送給されることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項８】前記造影剤の注入される用量が、０．０５から５ｍｇの鉄／
ｋｇまでの範囲であることを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項９】前記造影剤の注入される用量が、０．０５から５ｍｍｏｌの
Ｇｄ／ｋｇまでの範囲であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項１０】磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を通じて肺の換気及び肺
潅流を評価するための方法であって、該方法が、ヒト被検者をＭＲＩ装置に配置するステップ；吸入により、該被検者に過分極状態の貴ガスを送給し、続いて、息止め期間を
設け、その間にＭＲＩ用の造影剤のボーラスを静脈内に注入するステップ；該息止め期間中、該ボーラス静脈注射の前に、肺の少なくとも１つのＭＲ画像
を取得し、且つ、該注射後、少なくとも１つのＭＲ画像を取得するステップ、を含んでいることを特徴とする評価方法。
【請求項１１】前記造影剤が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯ）、極
小超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＵＳＰＩＯ）、ガドリニウム錯体、及びマンガン錯
体からなるグループから選択される化合物を含んでいることを特徴とする請求項
１０に記載の方法。
【請求項１２】前記過分極状態の貴ガスが、^３Ｈｅ、^１２９Ｘｅ、^１３１Ｘｅ、^８３Ｋｒ、及び^２１Ｎｅからなるグループから選択されることを特徴とす
る請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】前記造影剤が、ＳＢＰＡ、ＡＭＩ２５、ＡＭＩ２２７
、ＡＭＩ１２１、ＳＨＵ５５５Ａ、及びＮＣ１００１５０からなるグループ
の中から選択されるＳＰＩＯまたはＵＳＰＩＯの懸濁液であることを特徴とする
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】前記造影剤が、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、Ｇｄ−
ＨＰＤＯ３Ａ、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、Ｇａｄｏｖｅｒｓ
ｅｔａｍｉｄｅ、Ｇａｄｏｍｅｒ−１７、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、Ｇａｄｏｂ
ｕｔｒｏｌ、及びＭＳ３２５からなるグループから選択されるガドリニウム錯
体であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】前記過分極状態のガスが^３Ｈｅであることを特徴とする請
求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】肺の換気及び肺潅流の同時評価で使用される過分極状態の^３Ｈｅガスの製造におけるヘリウムガスの使用。