JP2003525906A - 高レベルのアロマターゼにより特徴付けられる疾患の治療のためのインターロイキン−６アンタゴニストの使用 - Google Patents
高レベルのアロマターゼにより特徴付けられる疾患の治療のためのインターロイキン−６アンタゴニストの使用Info
- Publication number
- JP2003525906A JP2003525906A JP2001564783A JP2001564783A JP2003525906A JP 2003525906 A JP2003525906 A JP 2003525906A JP 2001564783 A JP2001564783 A JP 2001564783A JP 2001564783 A JP2001564783 A JP 2001564783A JP 2003525906 A JP2003525906 A JP 2003525906A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- aromatase
- activity
- preparation
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 8
- 229940124103 Interleukin 6 antagonist Drugs 0.000 title 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000009522 Estradiol Dehydrogenases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073922 Estradiol Dehydrogenases Proteins 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 201000004002 Aromatase excess syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 108700013903 SANT-7 Proteins 0.000 claims description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940116886 human interleukin-6 Drugs 0.000 abstract description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 28
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 28
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 11
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 11
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 7
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 6
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 6
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-WFZCBACDSA-N (10r,13s)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3CC[C@](C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-WFZCBACDSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 4
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 206010006220 Breast cyst Diseases 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000680262 Homo sapiens Transmembrane protein 60 Proteins 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001033 Sulfotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004896 Sulfotransferases Human genes 0.000 description 1
- 102100022076 Transmembrane protein 60 Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000002726 cyst fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010017360 estrone sulfotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- -1 sachets Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/204—IL-6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本明細書に開示する発明は、ホルモン依存型腫瘍、および特に乳癌の治療に有用な、酵素アロマターゼの特異的インヒビターとしての、総じてｇｐ１３０に結合することができないヒトインターロイキン−６アンタゴニストの使用に関する。
Description
【０００１】
本明細書に開示する発明は、高いアロマターゼレベルを示す疾患の治療のため
の薬剤の調製のための、インターロイキン−６(ＩＬ−６)アンタゴニストの使用
に関する。 アロマターゼは、エストロゲンの合成における調節酵素である。
の薬剤の調製のための、インターロイキン−６(ＩＬ−６)アンタゴニストの使用
に関する。 アロマターゼは、エストロゲンの合成における調節酵素である。
【０００２】
エストロゲンは、ホルモン依存型乳癌の成長に主要な役割を果たすことが知ら
れている(James VHT, Reed MJ; Prog Cancer Res Ther 1980:14:471-487)。 しかし、乳癌の最も高い発症率は閉経後の、即ち卵巣がエストロゲンを産生す
るのを止めた時期の女性に生じることが見出された。正確にはエストロゲンの産
生が止まる、およびそれゆえ腫瘍の危険性が下がるはずの期間中の乳癌の頻発は
明らかに逆説的である。実際には、エストロゲンの末梢での合成に必要な酵素は
、脂肪および乳房組織などの他の体の組織にも存在する(James VHT, McNeill JM
, Lai LC, Newton CJ, Ghilichik MV, Reed MJ; 1987, 50: 269-279)。 サイトカインは、正常または乳癌組織におけるエストロゲン合成の重要なレギ
ュレーターである(Reed MJ, Purohit A, Endocrine Review 18(5): 701-715)。
れている(James VHT, Reed MJ; Prog Cancer Res Ther 1980:14:471-487)。 しかし、乳癌の最も高い発症率は閉経後の、即ち卵巣がエストロゲンを産生す
るのを止めた時期の女性に生じることが見出された。正確にはエストロゲンの産
生が止まる、およびそれゆえ腫瘍の危険性が下がるはずの期間中の乳癌の頻発は
明らかに逆説的である。実際には、エストロゲンの末梢での合成に必要な酵素は
、脂肪および乳房組織などの他の体の組織にも存在する(James VHT, McNeill JM
, Lai LC, Newton CJ, Ghilichik MV, Reed MJ; 1987, 50: 269-279)。 サイトカインは、正常または乳癌組織におけるエストロゲン合成の重要なレギ
ュレーターである(Reed MJ, Purohit A, Endocrine Review 18(5): 701-715)。
【０００３】
エストロゲンの末梢での合成は、３つの酵素、即ち、アロマターゼ、エストロ
ンスルファターゼ(またはスルホトランスフェラーゼ)およびエストラジオールデ
ヒドロゲナーゼ(タイプＩ)(Ｅ２ＤＨ)の活性から主に誘導される。 これらの酵素複合体の一番目のアロマターゼは、副腎皮質アンドロステンジオ
ンをエストロンに変換し、および、筋肉および脂肪組織に広く分布している(Lon
gcope C, Pratt JH, Schneider SH, Fineberg SE 1977, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 45: 1134-1145)。アロマターゼの活性は、正常な乳房組織、および乳癌
組織の４０−５０％においても検出される。 肥満に伴うアンドロステンジオンのエストロンへの変換の増加は、ホルモン依
存型の腫瘍を発病しているそのような対象の危険を増す(De Waard FW, 1975 Can
cer Res. 35: 3351-3356)。
ンスルファターゼ(またはスルホトランスフェラーゼ)およびエストラジオールデ
ヒドロゲナーゼ(タイプＩ)(Ｅ２ＤＨ)の活性から主に誘導される。 これらの酵素複合体の一番目のアロマターゼは、副腎皮質アンドロステンジオ
ンをエストロンに変換し、および、筋肉および脂肪組織に広く分布している(Lon
gcope C, Pratt JH, Schneider SH, Fineberg SE 1977, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 45: 1134-1145)。アロマターゼの活性は、正常な乳房組織、および乳癌
組織の４０−５０％においても検出される。 肥満に伴うアンドロステンジオンのエストロンへの変換の増加は、ホルモン依
存型の腫瘍を発病しているそのような対象の危険を増す(De Waard FW, 1975 Can
cer Res. 35: 3351-3356)。
【０００４】
インビボ研究で認められる、加齢に伴って生じるアロマターゼ活性の増加が、
脂肪組織におけるアロマターゼ活性を測定するさらなる研究においてインビトロ
で確認されている(Cleland WH, Mendelson CR, Simpson ER, 1985 J. Clin Endo
crinol. Metab. 60: 174-177)。 インビトロおよびインビボ実験の結果により、乳癌においてエストロンが好ま
しくはエストラジオールに変換されること、およびアロマターゼ活性が正常の乳
房組織におけるよりも大きいことが立証されている(James VHT, McNeill JM, La
i LC, Newton CJ, Ghilchik MV, Reed MJ; 1987, 50: 269-279)。
脂肪組織におけるアロマターゼ活性を測定するさらなる研究においてインビトロ
で確認されている(Cleland WH, Mendelson CR, Simpson ER, 1985 J. Clin Endo
crinol. Metab. 60: 174-177)。 インビトロおよびインビボ実験の結果により、乳癌においてエストロンが好ま
しくはエストラジオールに変換されること、およびアロマターゼ活性が正常の乳
房組織におけるよりも大きいことが立証されている(James VHT, McNeill JM, La
i LC, Newton CJ, Ghilchik MV, Reed MJ; 1987, 50: 269-279)。
【０００５】
二番目の酵素、エストロンスルファターゼにより、前記のアロマターゼ活性に
より得られるエストロンがエストロンスルフェートへと変換される(Reed MJ, Pu
roit A 1993, Rev. Endocr. Relat. Cancer 45: 51-62)。 このホルモンはホルモン依存型腫瘍に関連していることが見出されている(Mas
amura S, Santner SJ, Santen RJ, 1996, J. Steroid Biochem. Mol. Biol 58:
425-430)。
より得られるエストロンがエストロンスルフェートへと変換される(Reed MJ, Pu
roit A 1993, Rev. Endocr. Relat. Cancer 45: 51-62)。 このホルモンはホルモン依存型腫瘍に関連していることが見出されている(Mas
amura S, Santner SJ, Santen RJ, 1996, J. Steroid Biochem. Mol. Biol 58:
425-430)。
【０００６】
三番目の酵素、Ｅ２ＤＨにより、アンドロステンジオンおよびエストロンスル
フェート両方から形成されるエストロンがエストラジオールへと変換されること
、および、この酵素が乳癌に関連していることが見出されている(McNeill JM, R
eed MJ; Beranek PA; Bonney RC; Ghilchik Robinson DJ, James VHT; 1986 Int
. J. Cancer 38: 193-196)。 サイトカイン、特にＩＬ−６および腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)は、乳癌細
胞におけるエストロゲン合成の調節に非常に重要な役割を果たす。両ＩＬ−６お
よびＴＮＦ−αはアロマターゼの活性、Ｅ２ＤＨの活性およびエストロンスルフ
ァターゼの活性を刺激し、およびさらに、共同的に作用してこれらの酵素の活性
を増すことができる。
フェート両方から形成されるエストロンがエストラジオールへと変換されること
、および、この酵素が乳癌に関連していることが見出されている(McNeill JM, R
eed MJ; Beranek PA; Bonney RC; Ghilchik Robinson DJ, James VHT; 1986 Int
. J. Cancer 38: 193-196)。 サイトカイン、特にＩＬ−６および腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)は、乳癌細
胞におけるエストロゲン合成の調節に非常に重要な役割を果たす。両ＩＬ−６お
よびＴＮＦ−αはアロマターゼの活性、Ｅ２ＤＨの活性およびエストロンスルフ
ァターゼの活性を刺激し、およびさらに、共同的に作用してこれらの酵素の活性
を増すことができる。
【０００７】
一部のＩＬ−６は乳癌細胞由来の繊維芽細胞により分泌されるが、産生される
ＩＬ−６のほとんどは腫瘍塊に浸潤しているリンパ球およびマクロファージから
得られる。実際、乳癌の体積の５０％はマクロファージおよびリンパ球から成る
。 ＩＬ−６のアロマターゼの活性を刺激する能力は、Ｉｌ−６可溶性受容体(Ｉ
Ｌ−６ｓＲ)により著しく増強される可能性がある(２０−から４０−倍)。
ＩＬ−６のほとんどは腫瘍塊に浸潤しているリンパ球およびマクロファージから
得られる。実際、乳癌の体積の５０％はマクロファージおよびリンパ球から成る
。 ＩＬ−６のアロマターゼの活性を刺激する能力は、Ｉｌ−６可溶性受容体(Ｉ
Ｌ−６ｓＲ)により著しく増強される可能性がある(２０−から４０−倍)。
【０００８】
Ｉｌ−６ｓＲは悪性上皮細胞、腫瘍由来の繊維芽細胞、および特に腫瘍関連マ
クロファージ(ＴＡＭ)および腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)により産生されるが、正
常な支質細胞によっては産生されない。腫瘍細胞によるＩＬ−６ｓＲの産生は、
エストラジオールにより高まる。 インターロイキン−６受容体(ＩＬ−６Ｒ)および／またはＩＬ−６可溶性受容
体は、ＩＬ−６Ｒシステムのｇｐ１３０タンパク質成分と相互作用することがで
きる。この相互作用は、そのレセプターへ結合したＩＬ−６から生じる変換シグ
ナルの誘導に必要である。
クロファージ(ＴＡＭ)および腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)により産生されるが、正
常な支質細胞によっては産生されない。腫瘍細胞によるＩＬ−６ｓＲの産生は、
エストラジオールにより高まる。 インターロイキン−６受容体(ＩＬ−６Ｒ)および／またはＩＬ−６可溶性受容
体は、ＩＬ−６Ｒシステムのｇｐ１３０タンパク質成分と相互作用することがで
きる。この相互作用は、そのレセプターへ結合したＩＬ−６から生じる変換シグ
ナルの誘導に必要である。
【０００９】
脂肪細胞または免疫細胞により分泌されるＴＮＦ−αは、ＩＬ−６Ｒシグナリ
ングシステムのｇｐ１３０タンパク質成分の発現を増し、エストロゲン合成の産
生の刺激においてＩＬ−６およびＴＮＦ−αの共同作用を生じる。乳癌における
複雑なエストロゲン合成調節システムは、サイトカインと広く共同作用している
。エストロゲン合成の共同刺激(co-ordinated stimulation)の結果が、乳癌に見
出される高エストロゲン濃度の原因である(Reed MJ, Purohit A, Endocrine Rev
iew 18(5): 701-715)。
ングシステムのｇｐ１３０タンパク質成分の発現を増し、エストロゲン合成の産
生の刺激においてＩＬ−６およびＴＮＦ−αの共同作用を生じる。乳癌における
複雑なエストロゲン合成調節システムは、サイトカインと広く共同作用している
。エストロゲン合成の共同刺激(co-ordinated stimulation)の結果が、乳癌に見
出される高エストロゲン濃度の原因である(Reed MJ, Purohit A, Endocrine Rev
iew 18(5): 701-715)。
【００１０】
乳房嚢胞液(breast cyst fluid)(ＢＣＦ)は、インビトロで培養された乳房細
胞においてアロマターゼおよびＥ２ＤＨの活性を刺激する(そのような嚢胞は多
くの閉経前の女性に存在し、そして乳癌の発症の増加に関連している)。 ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)分析に供したＢＣＦには、サイトカインＩＬ−
１およびＩＬ−６が存在することが示されており、そして、これらの両サイトカ
インは乳癌細胞由来の繊維芽細胞においてアロマターゼ活性を刺激することがで
きる(Duncan L. J., Robinson G.V., Ghilchik M.V., Reed M.J., 1994 Endocr.
Relat. Cancer 2: 27-35; Reed M. J., Coldham N.J., Patel S.R., Ghilchik
M.W., James V.H.T., 1992, J. Endocrinol. 132: R5-R8)。
胞においてアロマターゼおよびＥ２ＤＨの活性を刺激する(そのような嚢胞は多
くの閉経前の女性に存在し、そして乳癌の発症の増加に関連している)。 ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)分析に供したＢＣＦには、サイトカインＩＬ−
１およびＩＬ−６が存在することが示されており、そして、これらの両サイトカ
インは乳癌細胞由来の繊維芽細胞においてアロマターゼ活性を刺激することがで
きる(Duncan L. J., Robinson G.V., Ghilchik M.V., Reed M.J., 1994 Endocr.
Relat. Cancer 2: 27-35; Reed M. J., Coldham N.J., Patel S.R., Ghilchik
M.W., James V.H.T., 1992, J. Endocrinol. 132: R5-R8)。
【００１１】
インビボでのアロマターゼ活性に関する最初の研究において、デキサメタソン
が子牛血清(ＦＣＳ)の存在下でアロマターゼ活性を明らかに刺激することが示さ
れた(Simpson E.R., Merril J.C., Hollub A.J., Graham-Lorence S., Mendelso
n C.R., 1989 Endocr. Rev. 10: 136-148)。 ＢＣＦ中のＩＬ−６濃度が同じ液体中のＩＬ−１濃度よりも１０００倍大きい
こと、およびＩＬ−６がＢＣＦ中の主要なアロマターゼ活性刺激因子であること
が見出されている。
が子牛血清(ＦＣＳ)の存在下でアロマターゼ活性を明らかに刺激することが示さ
れた(Simpson E.R., Merril J.C., Hollub A.J., Graham-Lorence S., Mendelso
n C.R., 1989 Endocr. Rev. 10: 136-148)。 ＢＣＦ中のＩＬ−６濃度が同じ液体中のＩＬ−１濃度よりも１０００倍大きい
こと、およびＩＬ−６がＢＣＦ中の主要なアロマターゼ活性刺激因子であること
が見出されている。
【００１２】
アロマターゼ活性を阻害する化合物はすでに公知であり、それぞれ非ステロイ
ドインヒビターおよびステロイドインヒビターと呼ばれる２のグループに分ける
ことができる。 アミノグルテチミドは、非ステロイド性のアロマターゼインヒビターであり、
乳癌の治療に用いられてきた。アロマターゼ活性のアミノグルテチミドによる阻
害は選択的ではなく、この化合物は実際には、ステロイド合成の代謝経路に関与
する他の酵素も阻害し、およびそれゆえ、その毒性のために容易には利用できな
い(Oncologist 1998; 3(2): 129-130)。 アナストラゾールは、非ステロイド性のアロマターゼインヒビターである。こ
の化合物は、不利益を回避できず、実際、それを用いて治療された患者において
胃腸障害を引き起こすという不都合を示す(Cancer 1997 Feb. 15; 79(4): 730-9
)。
ドインヒビターおよびステロイドインヒビターと呼ばれる２のグループに分ける
ことができる。 アミノグルテチミドは、非ステロイド性のアロマターゼインヒビターであり、
乳癌の治療に用いられてきた。アロマターゼ活性のアミノグルテチミドによる阻
害は選択的ではなく、この化合物は実際には、ステロイド合成の代謝経路に関与
する他の酵素も阻害し、およびそれゆえ、その毒性のために容易には利用できな
い(Oncologist 1998; 3(2): 129-130)。 アナストラゾールは、非ステロイド性のアロマターゼインヒビターである。こ
の化合物は、不利益を回避できず、実際、それを用いて治療された患者において
胃腸障害を引き起こすという不都合を示す(Cancer 1997 Feb. 15; 79(4): 730-9
)。
【００１３】
レトロゾールは基本レベルと比較してわずか５−１０％までアロマターゼ活性
を減じることができる非ステロイド性のアロマターゼインヒビターである(Recen
t Results Cancer Res. 1998; 152: 227-84)。 ホルメスタンは、ステロイド性のアロマターゼインヒビターである。それはア
ミノグルテチミドよりも毒性は低いが、筋肉内にしか投与できないという欠点が
ある(Oncology(Huntingt) 1997 Nov; 11(11): 1697-703)。
を減じることができる非ステロイド性のアロマターゼインヒビターである(Recen
t Results Cancer Res. 1998; 152: 227-84)。 ホルメスタンは、ステロイド性のアロマターゼインヒビターである。それはア
ミノグルテチミドよりも毒性は低いが、筋肉内にしか投与できないという欠点が
ある(Oncology(Huntingt) 1997 Nov; 11(11): 1697-703)。
【００１４】
エキセメスタンはステロイド性のアロマターゼインヒビターである。この化合
物は不利益を回避できない。実際には、それは治療される患者の４５％に頭痛を
、３３％に目眩を、３３％に吐き気を、およびその他の副作用を引き起こす(Ant
icancer Drugs 1998 Sept; 9(8): 675-83)。
物は不利益を回避できない。実際には、それは治療される患者の４５％に頭痛を
、３３％に目眩を、３３％に吐き気を、およびその他の副作用を引き起こす(Ant
icancer Drugs 1998 Sept; 9(8): 675-83)。
【００１５】
国際公開第９８／１５２８３号パンフレットには、アロマターゼ活性を基本レ
ベルと比較して６７％まで阻害することができる１６のアミノ酸から成るアミノ
酸配列が開示されている。 他のアロマターゼ活性のインヒビターも公知である。 ホルモン依存型腫瘍、特に乳癌の治療を目指すアロマターゼインヒビターに関
する分野で、非常に大きな努力がなされ、そしてなされ続けている。実際、アロ
マターゼ活性をより強く阻害することができ、かつ前記の公知化合物の望ましく
ない副作用を回避することができる新規な、いっそう特異的なアロマターゼイン
ヒビターを見出す必要性が今なお強く認められている。
ベルと比較して６７％まで阻害することができる１６のアミノ酸から成るアミノ
酸配列が開示されている。 他のアロマターゼ活性のインヒビターも公知である。 ホルモン依存型腫瘍、特に乳癌の治療を目指すアロマターゼインヒビターに関
する分野で、非常に大きな努力がなされ、そしてなされ続けている。実際、アロ
マターゼ活性をより強く阻害することができ、かつ前記の公知化合物の望ましく
ない副作用を回避することができる新規な、いっそう特異的なアロマターゼイン
ヒビターを見出す必要性が今なお強く認められている。
【００１６】
総じてｇｐ１３０に結合することができないヒトインターロイキン−６アンタ
ゴニストのシリーズが、酵素アロマターゼの特異的な有効なインヒビターである
ことが見出され、そしてこれが本明細書に開示する発明の対象である。 本発明による化合物は、以下のアミノ酸配列：配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７(サント７)を
有する。
ゴニストのシリーズが、酵素アロマターゼの特異的な有効なインヒビターである
ことが見出され、そしてこれが本明細書に開示する発明の対象である。 本発明による化合物は、以下のアミノ酸配列：配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７(サント７)を
有する。
【００１７】
本発明による化合物は、国際公開第９６／３４１０４号パンフレットに最初に
開示された。 国際公開第９６／３４１０４号パンフレットにはこれらの化合物が総じてｇｐ
１３０に結合することができないヒトインターロイキン−６アンタゴニストであ
ること、およびそれらが多発骨髄腫、リューマチ性関節炎、全身エリテマトーデ
スおよび骨粗鬆症の治療に有用な薬剤であることが示されている。
開示された。 国際公開第９６／３４１０４号パンフレットにはこれらの化合物が総じてｇｐ
１３０に結合することができないヒトインターロイキン−６アンタゴニストであ
ること、およびそれらが多発骨髄腫、リューマチ性関節炎、全身エリテマトーデ
スおよび骨粗鬆症の治療に有用な薬剤であることが示されている。
【００１８】
国際公開第９６／３４１０４号パンフレットではこれらの化合物が増加したア
ロマターゼ活性により引き起こされる疾患の治療に、またはホルモン依存型腫瘍
の治療に有用な薬剤であるとは記載されておらず、また権利主張されていない。 国際公開第９６／３４１０４号パンフレットに開示されている化合物は、前記
の国際公開第９８／１５２８３号パンフレットに開示されているものとは完全に
異なるアミノ酸配列を有する。
ロマターゼ活性により引き起こされる疾患の治療に、またはホルモン依存型腫瘍
の治療に有用な薬剤であるとは記載されておらず、また権利主張されていない。 国際公開第９６／３４１０４号パンフレットに開示されている化合物は、前記
の国際公開第９８／１５２８３号パンフレットに開示されているものとは完全に
異なるアミノ酸配列を有する。
【００１９】
本発明による化合物が、公知の化合物と比較して高度に特異的な方法でアロマ
ターゼ活性を阻害する有効な能力を有すること、およびそれらがホルモン依存型
腫瘍、特に乳癌の治療において治療上有効に適用することができることを出願人
は見出した。 これらの化合物は酵素アロマターゼにおいて強い阻害効果、および酵素エスト
ロンスルファターゼおよびＥ２ＤＨの両方において阻害効果を有する。この方法
において、アロマターゼの活性によりアンドロステンジオンにより産生されるエ
ストロンはもはや得られず、および従って、エストロンスルファターゼの活性に
よりエストロンスルフェートに変換されることはできない。従って、エストロン
欠乏の結果として、Ｅ２ＤＨのエストラジオールデヒドロゲナーゼ活性がエスト
ラジオールの産生の阻害と共に阻害されることになる。
ターゼ活性を阻害する有効な能力を有すること、およびそれらがホルモン依存型
腫瘍、特に乳癌の治療において治療上有効に適用することができることを出願人
は見出した。 これらの化合物は酵素アロマターゼにおいて強い阻害効果、および酵素エスト
ロンスルファターゼおよびＥ２ＤＨの両方において阻害効果を有する。この方法
において、アロマターゼの活性によりアンドロステンジオンにより産生されるエ
ストロンはもはや得られず、および従って、エストロンスルファターゼの活性に
よりエストロンスルフェートに変換されることはできない。従って、エストロン
欠乏の結果として、Ｅ２ＤＨのエストラジオールデヒドロゲナーゼ活性がエスト
ラジオールの産生の阻害と共に阻害されることになる。
【００２０】
前記のように、エストロゲンの末梢合成は、３つの酵素、即ち、アロマターゼ
、エストロンスルファターゼ、およびエストラジオールデヒドロゲナーゼ(Ｅ２
ＤＨ)の活性から主に生じる。アロマターゼは副腎皮質アンドロステンジオンを
エストロンへ変換する。乳癌においては、エストロンはエストラジオールに変換
され、そしてアロマターゼ活性は正常の乳房組織よりも腫瘍組織において大きい
。エストロンスルホトランスフェラーゼにより前記アロマターゼ活性を用いて得
られたエストロンがエストロンスルフェートに変換され、そしてエストロンスル
フェートはホルモン依存型の腫瘍と関連する。最後に、Ｅ２ＤＨによりアンドロ
ステンジオンおよびエストロンスルフェート両方から形成されるエストロンがエ
ストラジオールへと変換され、そしてエストラジオールは乳癌に関連する。
、エストロンスルファターゼ、およびエストラジオールデヒドロゲナーゼ(Ｅ２
ＤＨ)の活性から主に生じる。アロマターゼは副腎皮質アンドロステンジオンを
エストロンへ変換する。乳癌においては、エストロンはエストラジオールに変換
され、そしてアロマターゼ活性は正常の乳房組織よりも腫瘍組織において大きい
。エストロンスルホトランスフェラーゼにより前記アロマターゼ活性を用いて得
られたエストロンがエストロンスルフェートに変換され、そしてエストロンスル
フェートはホルモン依存型の腫瘍と関連する。最後に、Ｅ２ＤＨによりアンドロ
ステンジオンおよびエストロンスルフェート両方から形成されるエストロンがエ
ストラジオールへと変換され、そしてエストラジオールは乳癌に関連する。
【００２１】
本発明による化合物はアロマターゼ活性を阻害する有効な能力を有し、ホルモ
ン依存型の腫瘍、特に乳癌の治療に治療的に効果的に適用することができる。 実際、乳癌の危険性の高い対象、例えば糖尿病の人および／または前癌性の小
溜(乳房嚢胞)を有する対象を、そのような疾患の予防のための本発明による化合
物で治療することができる。
ン依存型の腫瘍、特に乳癌の治療に治療的に効果的に適用することができる。 実際、乳癌の危険性の高い対象、例えば糖尿病の人および／または前癌性の小
溜(乳房嚢胞)を有する対象を、そのような疾患の予防のための本発明による化合
物で治療することができる。
【００２２】
本明細書に開示する発明の内容はそれゆえ、配列番号１、配列番号２、配列番
号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６または配列番号７(サント７)の、ア
ロマターゼ活性の増加が介在する疾患の予防または治療のための薬剤の調製のた
めの使用である。
号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６または配列番号７(サント７)の、ア
ロマターゼ活性の増加が介在する疾患の予防または治療のための薬剤の調製のた
めの使用である。
【００２３】
本発明による化合物中、好ましい一つはサント７である。本明細書中に開示す
る発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、
配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群から選択されるアミノ酸
配列の、エストロゲン依存型腫瘍の予防または治療のための薬剤の調製のための
使用である。 本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択されるアミノ酸配列の、乳癌の予防または治療のための薬剤の調製のため
の使用である。
る発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、
配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群から選択されるアミノ酸
配列の、エストロゲン依存型腫瘍の予防または治療のための薬剤の調製のための
使用である。 本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択されるアミノ酸配列の、乳癌の予防または治療のための薬剤の調製のため
の使用である。
【００２４】
本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択されるアミノ酸配列の、抗エストロゲン活性を有する薬剤の調製のための
使用である。 本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択されるアミノ酸配列の、エストロゲン合成において阻害作用を有する薬剤
の調製のための使用であって、エストロゲン合成を触媒している酵素がアロマタ
ーゼ、エストロンスルファターゼ、またはエストラジオールデヒドロゲナーゼか
ら選択されるものである。
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択されるアミノ酸配列の、抗エストロゲン活性を有する薬剤の調製のための
使用である。 本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択されるアミノ酸配列の、エストロゲン合成において阻害作用を有する薬剤
の調製のための使用であって、エストロゲン合成を触媒している酵素がアロマタ
ーゼ、エストロンスルファターゼ、またはエストラジオールデヒドロゲナーゼか
ら選択されるものである。
【００２５】
本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、アロマターゼ活性の増加が介在する疾患の予防または治療のための
薬剤の調製のための使用である。
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、アロマターゼ活性の増加が介在する疾患の予防または治療のための
薬剤の調製のための使用である。
【００２６】
本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、エストロゲン依存型腫瘍の予防または治療のための薬剤の調製のた
めの使用である。
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、エストロゲン依存型腫瘍の予防または治療のための薬剤の調製のた
めの使用である。
【００２７】
本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントの、乳癌の予防または治療のための薬剤の調
製のための使用である。 本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、抗エストロゲン活性を有する薬剤の調製のための使用である。
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントの、乳癌の予防または治療のための薬剤の調
製のための使用である。 本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、抗エストロゲン活性を有する薬剤の調製のための使用である。
【００２８】
本明細書中に開示する発明のさらなる対象は、配列番号１、配列番号２、配列
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、エストロゲン合成において阻害作用を有する薬剤の調製のための使
用であって、エストロゲン合成を触媒している酵素が、アロマターゼ、エストロ
ンスルファターゼ、またはエストラジオールデヒドロゲナーゼから成る群から選
択されるものである。
番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７から成る群か
ら選択される化合物のフラグメントであって、それが由来する配列の活性を保持
するものの、エストロゲン合成において阻害作用を有する薬剤の調製のための使
用であって、エストロゲン合成を触媒している酵素が、アロマターゼ、エストロ
ンスルファターゼ、またはエストラジオールデヒドロゲナーゼから成る群から選
択されるものである。
【００２９】
本発明による化合物は、単独、または１またはそれ以上の薬理学上許容される
希釈剤および／またはビヒクルと、および１またはそれ以上の治療剤、および／
または抗酸化剤、および／またはビタミン、および化合物そのものに対して相溶
性の、支持治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。 本発明による化合物は、経口、経口吸入経由で、または鼻腔内吸入、皮下、経
皮、皮内、筋肉内、および静脈内投与を含む非経口で;または直腸で適切に投与
することができる。
希釈剤および／またはビヒクルと、および１またはそれ以上の治療剤、および／
または抗酸化剤、および／またはビタミン、および化合物そのものに対して相溶
性の、支持治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。 本発明による化合物は、経口、経口吸入経由で、または鼻腔内吸入、皮下、経
皮、皮内、筋肉内、および静脈内投与を含む非経口で;または直腸で適切に投与
することができる。
【００３０】
本明細書に開示する発明による、経口投与に適した、および医薬技術に関して
公知の方法に基づき調製される製剤は、カプセル、サシェ、顆粒または粉末、予
め決定された量の活性剤を含む錠剤の形態;または水性もしくは非水性懸濁液の
形態;またはエマルジョンの形態;リポソーム;または計量吸入器を有するスプレ
ー形態であってよい。 非経口投与のための製剤には、無菌および非無菌水溶液が含まれ、これらは抗
酸化剤、バッファー、静菌剤、および／または製剤を等張性にする溶質を含んで
よく;または凍結乾燥形態であってよい。これらの製剤には、懸濁剤および／ま
たは分散剤も含まれてよい。 非経口投与のための製剤は、無菌液を含むアンプルまたはバイアルに含めてよ
く、または無菌粉末中に含めて、即時に注射できる溶液の調製のために復元され
てよい。
公知の方法に基づき調製される製剤は、カプセル、サシェ、顆粒または粉末、予
め決定された量の活性剤を含む錠剤の形態;または水性もしくは非水性懸濁液の
形態;またはエマルジョンの形態;リポソーム;または計量吸入器を有するスプレ
ー形態であってよい。 非経口投与のための製剤には、無菌および非無菌水溶液が含まれ、これらは抗
酸化剤、バッファー、静菌剤、および／または製剤を等張性にする溶質を含んで
よく;または凍結乾燥形態であってよい。これらの製剤には、懸濁剤および／ま
たは分散剤も含まれてよい。 非経口投与のための製剤は、無菌液を含むアンプルまたはバイアルに含めてよ
く、または無菌粉末中に含めて、即時に注射できる溶液の調製のために復元され
てよい。
【００３１】
本発明をさらに説明する多くの実験結果を以下に示す。
実施例１
本実施例では、アロマターゼ活性の阻害を評価するために、復元乳房切除(red
uctive mastectomy)を受けている女性の乳房組織から得た繊維芽細胞を用いた。 アロマターゼの活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物に
て評価した。
uctive mastectomy)を受けている女性の乳房組織から得た繊維芽細胞を用いた。 アロマターゼの活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物に
て評価した。
【００３２】
細胞を８０％コンフルエンスまで増殖し、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液(５
ｍＬ)で洗浄し、次いで、２％子牛血清(ＦＣＳ)を追加し、および１００ｎＭの
デキサメタソン(Ｄｅｘ)の存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小必
須培地中で、２４時間培養した。 既に記載したように、デキサメタソンはインビトロで、子牛血清の存在下でア
ロマターゼ活性を著しく刺激する。
ｍＬ)で洗浄し、次いで、２％子牛血清(ＦＣＳ)を追加し、および１００ｎＭの
デキサメタソン(Ｄｅｘ)の存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小必
須培地中で、２４時間培養した。 既に記載したように、デキサメタソンはインビトロで、子牛血清の存在下でア
ロマターゼ活性を著しく刺激する。
【００３３】
ＩＬ−６(５０ｎｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ);またはサ
ント７(１０μｇ／ｍＬ)またはＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲ;またはＩＬ−６プ
ラスサント７;またはＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲプラスサント７を含んでいる
培養培地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより細胞単層において評価
した。 得られた結果を図１に示す。
ント７(１０μｇ／ｍＬ)またはＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲ;またはＩＬ−６プ
ラスサント７;またはＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲプラスサント７を含んでいる
培養培地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより細胞単層において評価
した。 得られた結果を図１に示す。
【００３４】
実施例２
本実施例では、アロマターゼ活性の阻害を評価するために、腫瘍組織に隣接す
る正常組織から得られた繊維芽細胞(ＮＦＳ)を用いた。 アロマターゼ活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物にて
評価した。 細胞を８０％のコンフルエンスまで増殖させ、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液
(５ｍＬ)で洗浄し、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液(５ｍＬ)で洗浄し、次いで、
２％子牛血清(ＦＣＳ)を追加し、および１００ｎＭのデキサメタソン(Ｄｅｘ)の
存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小必須培地中で、２４時間培養
した。
る正常組織から得られた繊維芽細胞(ＮＦＳ)を用いた。 アロマターゼ活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物にて
評価した。 細胞を８０％のコンフルエンスまで増殖させ、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液
(５ｍＬ)で洗浄し、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液(５ｍＬ)で洗浄し、次いで、
２％子牛血清(ＦＣＳ)を追加し、および１００ｎＭのデキサメタソン(Ｄｅｘ)の
存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小必須培地中で、２４時間培養
した。
【００３５】
ＩＬ−６(５０ｎｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ);またはサ
ント７(１０μｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲ;またはＩＬ−６プ
ラスＩＬ−６ｓＲプラスサント７、サント７はＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲの３
時間前に、すなわち、サント７での３時間の前処理を用いて添加する；または、
前処理なしのＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲプラスサント７；を含んでいる培養培
地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより、細胞単層において評
価した。 得られた結果を図２に示す。
ント７(１０μｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲ;またはＩＬ−６プ
ラスＩＬ−６ｓＲプラスサント７、サント７はＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲの３
時間前に、すなわち、サント７での３時間の前処理を用いて添加する；または、
前処理なしのＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲプラスサント７；を含んでいる培養培
地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより、細胞単層において評
価した。 得られた結果を図２に示す。
【００３６】
実施例３
本実施例では、アロマターゼ活性の阻害を評価するために、乳癌から得た繊維
芽細胞を用いた(ＴＦ)。 アロマターゼ活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物にて
評価した。 細胞を８０％のコンフルエンスまで増殖させ、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液
(５ｍＬ)で洗浄し、次いで、２％子牛血清(ＦＣＳ)を追加し、および１００ｎＭ
のデキサメタソン(Ｄｅｘ)の存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小
必須培地中で、２４時間培養した。
芽細胞を用いた(ＴＦ)。 アロマターゼ活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物にて
評価した。 細胞を８０％のコンフルエンスまで増殖させ、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液
(５ｍＬ)で洗浄し、次いで、２％子牛血清(ＦＣＳ)を追加し、および１００ｎＭ
のデキサメタソン(Ｄｅｘ)の存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小
必須培地中で、２４時間培養した。
【００３７】
ＩＬ−６(５０ｎｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６(５０ｎｇ／ｍＬ)プラスＩＬ−６
ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ);またはサント７(１０μｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６プラ
スＩＬ−６ｓＲプラスサント７を含んでいる培養培地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより、細胞の単層において
評価した。 得られた結果を図３に示す。
ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ);またはサント７(１０μｇ／ｍＬ);またはＩＬ−６プラ
スＩＬ−６ｓＲプラスサント７を含んでいる培養培地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより、細胞の単層において
評価した。 得られた結果を図３に示す。
【００３８】
実施例４
本実施例では、アロマターゼ活性の阻害におけるサント７の投与−反応効果を
評価するために、腫瘍組織に隣接する正常組織から得た繊維芽細胞(ＮＦＳ)を用
いた。 アロマターゼ活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物にて
評価した。 細胞を８０％のコンフルエンスまで増殖させ、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液
(５ｍＬ)で洗浄し、次いで、２％子牛血清を追加し、および１００ｎＭのデキサ
メタソンの存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小必須培地中で、２
４時間培養した。
評価するために、腫瘍組織に隣接する正常組織から得た繊維芽細胞(ＮＦＳ)を用
いた。 アロマターゼ活性を、以下の方法に従いこれらの繊維芽細胞の一次培養物にて
評価した。 細胞を８０％のコンフルエンスまで増殖させ、次いでＥａｒｌｅの平衡塩溶液
(５ｍＬ)で洗浄し、次いで、２％子牛血清を追加し、および１００ｎＭのデキサ
メタソンの存在下でのフェノールレッド−フリーイーグル最小必須培地中で、２
４時間培養した。
【００３９】
ＩＬ−６(５０ｎｇ／ｍＬ)プラスＩＬ−６ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ);またはＩ
Ｌ−６(５０ｎｇ／ｍＬ)プラスＩＬ−６ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ)プラスサント７
を０.１、０.５、１.０、５.０または１０μｇ／ｍＬの投与量でそれぞれ含んで
いる培養培地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより、細胞単層において評
価した。 得られた結果を図４に示す。
Ｌ−６(５０ｎｇ／ｍＬ)プラスＩＬ−６ｓＲ(１００ｎｇ／ｍＬ)プラスサント７
を０.１、０.５、１.０、５.０または１０μｇ／ｍＬの投与量でそれぞれ含んで
いる培養培地を次いで添加した。 細胞をさらに４８時間インキュベートした。 アロマターゼの活性を、[１β−３Ｈ]アンドロステンジオン(１５−３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ)により３Ｈ２Ｏの産生を測定することにより、細胞単層において評
価した。 得られた結果を図４に示す。
【００４０】
結果
図１、２および３に示す結果は、ＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲがアロマターゼ
活性を著しく刺激することを示す。 図１および図２において、サント７のみが基本のアロマターゼ活性を３１−３
４％まで下げることができたことに注目できる。
活性を著しく刺激することを示す。 図１および図２において、サント７のみが基本のアロマターゼ活性を３１−３
４％まで下げることができたことに注目できる。
【００４１】
全実施例において、サント７はＩＬ−６プラスＩＬ−６ｓＲにより刺激された
細胞におけるアロマターゼ活性を劇的に下げた。この懸著な低下は、アロマター
ゼ活性を基本レベルまで、またはそれ以下にした。図２に示す結果は、アロマタ
ーゼの活性を遮断するのに繊維芽細胞をサント７で前処理することは必要でない
ことを示す。実際、繊維芽細胞を前処理しなかった実験において、得られた結果
は同じであった。
細胞におけるアロマターゼ活性を劇的に下げた。この懸著な低下は、アロマター
ゼ活性を基本レベルまで、またはそれ以下にした。図２に示す結果は、アロマタ
ーゼの活性を遮断するのに繊維芽細胞をサント７で前処理することは必要でない
ことを示す。実際、繊維芽細胞を前処理しなかった実験において、得られた結果
は同じであった。
【００４２】
図４に示す結果は、サント７により誘導されるアロマターゼ活性における阻害
効果が投与量に依存することを示す。０.１μｇ／ｍＬもの低濃度で、アロマタ
ーゼ活性の劇的な低下(約７５％)が認められる。最大の阻害(９０％)は１０μｇ
／ｍＬ濃度で得られる。種々の異なる濃度を用いて得られた曲線からＩＣ５０値
、つまり、アロマターゼ活性の５０％の阻害が得られるサント７の濃度を得るこ
とができる。この値は０.０６μｇ／ｍＬであった。
効果が投与量に依存することを示す。０.１μｇ／ｍＬもの低濃度で、アロマタ
ーゼ活性の劇的な低下(約７５％)が認められる。最大の阻害(９０％)は１０μｇ
／ｍＬ濃度で得られる。種々の異なる濃度を用いて得られた曲線からＩＣ５０値
、つまり、アロマターゼ活性の５０％の阻害が得られるサント７の濃度を得るこ
とができる。この値は０.０６μｇ／ｍＬであった。
【配列表】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA26 CA02
4C084 AA02 BA22 DC32 MA52 MA55
NA14 ZB261 ZC201
Claims (13)
- 【請求項１】 配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番
号５、配列番号６または配列番号７(サント７)から成る群から選択されるアミノ
酸配列を有する化合物の、アロマターゼ活性の増加が介在する疾患の予防または
治療のための薬剤の調製のための使用。 - 【請求項２】 エストロゲン依存型腫瘍の予防または治療のための薬剤の調
製のための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項３】 乳癌の予防または治療のための薬剤の調製のための請求項１
記載の化合物の使用。 - 【請求項４】 抗エストロゲン活性を有する薬剤の調製のための請求項１記
載の化合物の使用。 - 【請求項５】 エストロゲン合成を触媒している酵素を阻害する薬剤の調製
のための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 エストロゲン合成を触媒している酵素が、アロマターゼ、エ
ストロンスルファターゼ、およびエストラジオールデヒドロゲナーゼから成る群
から選択される、請求項５記載の使用。 - 【請求項７】 化合物がサント７である、前記請求項いずれか一項記載の使
用。 - 【請求項８】 配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番
号５、配列番号６および配列番号７から成る群から選択される化合物のフラグメ
ントであって、その由来する配列の活性を保持するフラグメントの、アロマター
ゼ活性の増加が介在する疾患の予防または治療のための薬剤の調製のための使用
。 - 【請求項９】 エストロゲン依存型腫瘍の予防または治療のための薬剤の調
製のための、請求項８記載のフラグメントの使用。 - 【請求項１０】 乳癌の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求
項８記載のフラグメントの使用。 - 【請求項１１】 抗エストロゲン活性を有する薬剤の調製のための、請求項
８記載のフラグメントの使用。 - 【請求項１２】 エストロゲン合成を触媒している酵素を阻害する薬剤の調
製のための、請求項８記載のフラグメントの使用。 - 【請求項１３】 エストロゲン合成を触媒している酵素が、アロマターゼ、
エストロンスルファターゼ、およびエストラジオールデヒドロゲナーゼから成る
群から選択される、請求項１２記載の使用。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IT2000/000072 WO2001066131A1 (en) | 2000-03-06 | 2000-03-06 | Use of interleukin-6 antagonists for the treatment of diseases characterised by high levels of aromatase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003525906A true JP2003525906A (ja) | 2003-09-02 |
| JP2003525906A5 JP2003525906A5 (ja) | 2007-04-26 |
Family
ID=11133493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001564783A Withdrawn JP2003525906A (ja) | 2000-03-06 | 2000-03-06 | 高レベルのアロマターゼにより特徴付けられる疾患の治療のためのインターロイキン−６アンタゴニストの使用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7160860B2 (ja) |
| EP (1) | EP1261367B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003525906A (ja) |
| KR (1) | KR100694005B1 (ja) |
| AT (1) | ATE295735T1 (ja) |
| AU (1) | AU2000233235A1 (ja) |
| CA (1) | CA2400711A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20022760A3 (ja) |
| DE (1) | DE60020269T2 (ja) |
| DK (1) | DK1261367T3 (ja) |
| ES (1) | ES2241583T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0300117A3 (ja) |
| MX (1) | MXPA02008697A (ja) |
| PL (1) | PL356846A1 (ja) |
| PT (1) | PT1261367E (ja) |
| SK (1) | SK12412002A3 (ja) |
| WO (1) | WO2001066131A1 (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6793678B2 (en) | 2002-06-27 | 2004-09-21 | Depuy Acromed, Inc. | Prosthetic intervertebral motion disc having dampening |
| WO2008070863A2 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Interventional Spine, Inc. | Intervertebral implant |
| US8900307B2 (en) | 2007-06-26 | 2014-12-02 | DePuy Synthes Products, LLC | Highly lordosed fusion cage |
| CA2710142A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Beat Lechmann | An expandable intervertebral implant and associated method of manufacturing the same |
| BRPI0910325A8 (pt) | 2008-04-05 | 2019-01-29 | Synthes Gmbh | implante intervertebral expansível |
| US9526620B2 (en) | 2009-03-30 | 2016-12-27 | DePuy Synthes Products, Inc. | Zero profile spinal fusion cage |
| US9393129B2 (en) | 2009-12-10 | 2016-07-19 | DePuy Synthes Products, Inc. | Bellows-like expandable interbody fusion cage |
| US8979860B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-03-17 | DePuy Synthes Products. LLC | Enhanced cage insertion device |
| US9282979B2 (en) | 2010-06-24 | 2016-03-15 | DePuy Synthes Products, Inc. | Instruments and methods for non-parallel disc space preparation |
| WO2012003175A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Synthes Usa, Llc | Distractible intervertebral implant |
| US9402732B2 (en) | 2010-10-11 | 2016-08-02 | DePuy Synthes Products, Inc. | Expandable interspinous process spacer implant |
| US8518087B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-08-27 | Interventional Spine, Inc. | Method and apparatus for minimally invasive insertion of intervertebral implants |
| US8394129B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-03-12 | Interventional Spine, Inc. | Method and apparatus for minimally invasive insertion of intervertebral implants |
| WO2014018098A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-30 | DePuy Synthes Products, LLC | Expandable implant |
| US9717601B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-08-01 | DePuy Synthes Products, Inc. | Expandable intervertebral implant, system, kit and method |
| US9522070B2 (en) | 2013-03-07 | 2016-12-20 | Interventional Spine, Inc. | Intervertebral implant |
| US11426290B2 (en) | 2015-03-06 | 2022-08-30 | DePuy Synthes Products, Inc. | Expandable intervertebral implant, system, kit and method |
| US9913727B2 (en) | 2015-07-02 | 2018-03-13 | Medos International Sarl | Expandable implant |
| JP7019616B2 (ja) | 2016-06-28 | 2022-02-15 | イーアイティー・エマージング・インプラント・テクノロジーズ・ゲーエムベーハー | 関節運動式継手を備えた拡張可能かつ角度調節可能な椎間ケージ |
| US11510788B2 (en) | 2016-06-28 | 2022-11-29 | Eit Emerging Implant Technologies Gmbh | Expandable, angularly adjustable intervertebral cages |
| US10537436B2 (en) | 2016-11-01 | 2020-01-21 | DePuy Synthes Products, Inc. | Curved expandable cage |
| US10888433B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-01-12 | DePuy Synthes Products, Inc. | Intervertebral implant inserter and related methods |
| US10398563B2 (en) | 2017-05-08 | 2019-09-03 | Medos International Sarl | Expandable cage |
| US11344424B2 (en) | 2017-06-14 | 2022-05-31 | Medos International Sarl | Expandable intervertebral implant and related methods |
| US10940016B2 (en) | 2017-07-05 | 2021-03-09 | Medos International Sarl | Expandable intervertebral fusion cage |
| US11446156B2 (en) | 2018-10-25 | 2022-09-20 | Medos International Sarl | Expandable intervertebral implant, inserter instrument, and related methods |
| US11426286B2 (en) | 2020-03-06 | 2022-08-30 | Eit Emerging Implant Technologies Gmbh | Expandable intervertebral implant |
| US11850160B2 (en) | 2021-03-26 | 2023-12-26 | Medos International Sarl | Expandable lordotic intervertebral fusion cage |
| US11752009B2 (en) | 2021-04-06 | 2023-09-12 | Medos International Sarl | Expandable intervertebral fusion cage |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1276555B1 (it) * | 1995-04-28 | 1997-11-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antagonisti di interluchina-6 umana del tutto incapaci di formare un legame con gp 130, e loro uso per la preparazione di composizioni |
| IT1285790B1 (it) * | 1996-09-24 | 1998-06-24 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Adenovirus difettivi ricombinanti che codificano per mutanti di interleuchina 6 umana (hil-6) con attivita' antagonista o |
| GB9621095D0 (en) * | 1996-10-09 | 1996-11-27 | Imperial College | Novel system |
| US7205280B2 (en) * | 1998-03-11 | 2007-04-17 | Cognosci, Inc. | Methods of suppressing microglial activation |
-
2000
- 2000-03-06 ES ES00911250T patent/ES2241583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 DE DE60020269T patent/DE60020269T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-06 CA CA002400711A patent/CA2400711A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-06 SK SK1241-2002A patent/SK12412002A3/sk unknown
- 2000-03-06 WO PCT/IT2000/000072 patent/WO2001066131A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-06 JP JP2001564783A patent/JP2003525906A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-06 AU AU2000233235A patent/AU2000233235A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-06 HU HU0300117A patent/HUP0300117A3/hu unknown
- 2000-03-06 AT AT00911250T patent/ATE295735T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 DK DK00911250T patent/DK1261367T3/da active
- 2000-03-06 CZ CZ20022760A patent/CZ20022760A3/cs unknown
- 2000-03-06 KR KR1020027011558A patent/KR100694005B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 PT PT00911250T patent/PT1261367E/pt unknown
- 2000-03-06 MX MXPA02008697A patent/MXPA02008697A/es active IP Right Grant
- 2000-03-06 EP EP00911250A patent/EP1261367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 PL PL00356846A patent/PL356846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-16 US US10/988,628 patent/US7160860B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001066131A1 (en) | 2001-09-13 |
| PL356846A1 (en) | 2004-07-12 |
| HUP0300117A2 (hu) | 2003-04-28 |
| CA2400711A1 (en) | 2001-09-13 |
| US7160860B2 (en) | 2007-01-09 |
| CZ20022760A3 (cs) | 2003-03-12 |
| EP1261367A1 (en) | 2002-12-04 |
| ATE295735T1 (de) | 2005-06-15 |
| DK1261367T3 (da) | 2005-09-12 |
| US20050090443A1 (en) | 2005-04-28 |
| EP1261367B1 (en) | 2005-05-18 |
| DE60020269D1 (de) | 2005-06-23 |
| SK12412002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| DE60020269T2 (de) | 2006-01-19 |
| KR20020079984A (ko) | 2002-10-21 |
| KR100694005B1 (ko) | 2007-03-12 |
| ES2241583T3 (es) | 2005-11-01 |
| MXPA02008697A (es) | 2003-04-14 |
| PT1261367E (pt) | 2005-09-30 |
| AU2000233235A1 (en) | 2001-09-17 |
| HUP0300117A3 (en) | 2005-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003525906A (ja) | 高レベルのアロマターゼにより特徴付けられる疾患の治療のためのインターロイキン−６アンタゴニストの使用 | |
| Lim et al. | Temozolomide: a novel treatment for pituitary carcinoma | |
| KR102053208B1 (ko) | 진세노사이드 Rb1 및 Rb2를 유효성분으로 함유하는 근육 재생용 조성물 | |
| KR102007451B1 (ko) | 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 근육 재생용 조성물 | |
| Gu et al. | Effect of IFN-gamma and dexamethasone on TGF-beta~ 1-induced human fetal lung fibroblast-myofibroblast differentiation | |
| JP2002504102A (ja) | 糖尿病治療のためのレプチン拮抗物質の使用 | |
| Kudoh et al. | Inhibitory effects of a novel aromatase inhibitor, YM511, on growth of endometrial explants and insulin-like growth factor-I gene expression in rats with experimental endometriosis | |
| Garcia et al. | Clinical and immunomodulatory effects of bevacizumab and low‐dose interleukin‐2 in patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase II trial | |
| KR102136214B1 (ko) | 소마토스타틴 유사체와 11베타-히드록실라제 억제제의 조합물 | |
| Wolf et al. | Interleukin 1β, tumor necrosis factor-α and interleukin 6 decrease nuclear thyroid hormone receptor capacity in a liver cell line | |
| Tominaga et al. | Effect of CGS 16949A plus tamoxifen on induced mammary tumours in rats | |
| EP1358881A1 (en) | Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases | |
| Gibson et al. | Human recombinant interferon-β SER and tamoxifen: growth suppressive effects for the human breast carcinoma MCF-7 grown in the athymic mouse | |
| EP1358882A1 (en) | Use of estriol sulfamate prodrugs for the treatment of autoimmune diseases | |
| CA2377339A1 (en) | Administration of growth hormone (hgh) for the therapy of sexual functional disorders | |
| WO2004039308A2 (en) | Quinazolinone compositions for regulation of gene expression related to pathological processes | |
| JP2002542294A (ja) | 基本血液因子を向上させるためのタガトースの用途 | |
| JP2010511026A (ja) | 膜ステロイド受容体アゴニストによるエリスロポエチン（ｅｐｏ）作用の増強 | |
| WO2022106711A1 (en) | Combination comprising abemaciclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| US20230381154A1 (en) | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising gdc-9545 and abemaciclib or ribociclib | |
| Amoroso et al. | Megestrol acetate plus alpha 2a interferon as second line therapy for postmenopausal patients with advanced breast cancer: results of a multicentric phase II trial | |
| Argilés et al. | Latest developments in cachexia drug discovery: clinical trials | |
| EP2687264A1 (en) | Macrophage Activating Factor for treatment of endometriosis | |
| TW200402298A (en) | Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070306 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070306 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20081030 |