JP2003520803A - ホルモンレセプターの調節 - Google Patents

ホルモンレセプターの調節

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JP2003520803A JP2001553793A JP2001553793A JP2003520803A JP 2003520803 A JP2003520803 A JP 2003520803A JP 2001553793 A JP2001553793 A JP 2001553793A JP 2001553793 A JP2001553793 A JP 2001553793A JP 2003520803 A JP2003520803 A JP 2003520803A
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マーゲツツ，ジヨージ
プドフート，ジヨン
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Abstract

(57)【要約】 エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）の調節によるホルモン依存性の病状の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはその３−エノールＣ1- 4アルカノエートエステル［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なり、かつ、それぞれは水素もしくはＣ1-4アルキルであり；Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニルもしくはＣ1-4アルキニルであり；Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基であり、式中Ｒ7は（ＣＨ2）nであり、式中ｎは０から４までの整数であり、Ｒ8は水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシもしくはＮＨ2であり、そしてＲ9およびＲ10は同一もしくは異なり、かつ、それぞれは水素もしくはＣ1-4アルキルであるか；またはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ、エチレンジオキシもしくはプロピレンジオキシである］の使用。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明はトリロスタンおよび関連ステロイド化合物、およびとりわけ有効成分
としてトリロスタンもしくは関連ステロイド化合物を含んで成る製薬学的組成物
に関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物細胞上のエストロゲンレセプター
（１種もしくは複数）の特定のアイソフォームを調節することが発明者により見
出された。こうした調節の効果は、レセプター部位でのリガンド、とりわけエス
トロゲンの結合の特徴を変えることである。
【０００２】 （発明の背景） ヒトおよび動物細胞中のステロイドレセプターの選択的調節は、ヒトの乳癌お
よび前立腺癌を包含する多様な癌のホルモン治療の現在の基礎である。本発明は
、ホルモン依存性の疾患、およびとりわけ癌を治療するための単独もしくは他の
作用物質と組み合わせの上の化合物の潜在的使用に関する。
【０００３】 エストロゲンはヒトおよび動物体内で生命維持に必要なホルモンであり、そし
て器官の機能の発達および維持で決定的な役割を演じている。しかしながら、若
干の人においてはそれが例えば乳房および子宮において発癌を促進すことのよう
な、エストロゲンの有害な効果もまた十分に報告されている。
【０００４】 エストロゲンは、エストロゲンレセプター（ＥＲ）と呼ばれる核タンパク質を
介して体内の細胞に作用する。該レセプターはエストロゲンと結合するのみなら
ず、しかしまた形状も変えることができ、ある種の遺伝子で対およびエストロゲ
ン応答因子（ＥＲＥ）への結合を形成する。ＥＲＥへの結合は活性促進型タンパ
ク質の転写複合体の形成を誘発し、これは順に遺伝子（１種もしくは複数）を活
性化する。これは、転写酵素（ＲＮＡポリメラーゼ）が、それから標的細胞中で
の必要とされる変化を誘導するタンパク質が形成される鋳型、メッセンジャーＲ
ＮＡを転写することを誘導する。
【０００５】 ＥＲはまた、多くの組織中で同定されているプロゲステロンレセプター（Ｐｇ
Ｒ）との重要な関係も有する。エストロゲンはＰｇＲ遺伝子の開始領域中でのＥ
ＲＥへの占有されたＥＲ結合によりＰｇＲ遺伝子を誘導するという無視できない
証拠が存在する。乳癌では、内分泌療法に対する応答は、癌細胞のＥＲおよびＰ
ｇＲ含有量との強い関係を担持する。
【０００６】 長年、今やαレセプター（ＥＲα）と呼ばれる唯一の形態のエストロゲンレセ
プターが存在すると考えられていた。しかしながら、実験は、多様な分子形態の
エストロゲンレセプターが存在することを示した（Ｍａｒｓｉｇｌｉａｎｔｅ
Ｓ、Ｐｕｄｄｅｆｏｏｔ Ｊら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ＆
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９１、３９；７０３−７１１およびＢａｋｅｒ ＶＡ
、Ｐｕｄｄｅｆｏｏｔ Ｊら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９２、６６；１０
８３−１０８９）。ショ糖勾配遠心分離後に可溶性画分中で得られるＥＲは、大
きな８Ｓ複合体もしくはより小さな４Ｓの形態のいずれかとして回収される。さ
らに、４Ｓ ＲＴは６．３、６．６および６．８の等電点（ｐＩ）値をもつ３成
分に分離することができる一方、８Ｓ ＥＲはｐＩ ６．１に単一のアイソフォ
ームとして集中する。等電点電気泳動技術、高速液体クロマトグラフィーおよび
ＤＥＡＥ−セルロースクロマトグラフィーもまた、ＥＲのアイソフォームの存在
を示している。
【０００７】 乳癌は高度に不均一であり、そしてＥＲのアイソフォームのプロフィルおよび
ＰｇＲレベルとのそれらの関係で無視できない変動性を示す。ｐＩ ６．６のＥ
ＲのアイソフォームはＥＲ陽性乳癌の９７％に、ｐＩ ６．１のアイソフォーム
は８３％に、ｐＩ ６．３のアイソフォームは癌の３９％に、およびｐＩ ６．
８のアイソフォームは３３％に存在したが、しかし、ＰｇＲ発現は３もしくは４
種のアイソフォームが存在した場合により大きかったという証拠が存在した。癌
の１２％のみがＥＲのアイソフォームの完全な補完物（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）
を含有した。ｐＩ ６．１および６．８のＥＲのアイソフォームはＰｇＲ陽性の
癌でのみ見出された。ＥＲのアイソフォームのプロフィルにおけるこの不均一性
、およびＰｇＲレベルとの相関は、内分泌療法に応答しての変動性を説明するか
もしれない。
【０００８】 最近、Ｊａｎ−Ａｋｅ Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎと協同研究者（Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９６）；９３；５９２５−５９３
０）は、第二の形態のエストロゲンレセプターを記述し、そしてこれは元のエス
トロゲンレセプター、ＥＲαからそれを識別するためにβレセプター（ＥＲβ）
と命名された。ＥＲβはＥＲαに高度に相同であり（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
（１９９７）、２７２；２５８３２−２５８５８）、そしてエストロゲン応答因
子を含有するレポーター遺伝子の発現をエストロゲン依存性の様式で活性化する
。ＰＣＲ分析は、ＥＲβが前立腺および卵巣で高度に発現され、また、乳房、子
宮および精巣を包含する多くの他の組織における中程度の発現を伴うことを示す
。
【０００９】 ＥＲβおよびＥＲαは高程度の相同性を共有するとは言え、ＥＲβはＥＲαと
異なるある種の重要な特徴を有する。エストロゲンレセプターによるＡＰ１エン
ハンサー要素の転写活性化は、リガンド、ならびにＡＰ１転写因子Ｆｏｓおよび
Ｊｕｎを必要とする。ＡＰ１要素の制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を
ＨｅＬａ細胞中でＥＲαとコトランスフェクションした研究（Ｐａｅｃｈ Ｋら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７；２７７：１５０８−１５１０）では、検査された
エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト双方が転写を活性化することが可
能であった。ＥＲβをＥＲαの代わりにコトランスフェクションした場合、エス
トラジオール（Ｅ2）およびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）は、ＨｅＬ
ａ細胞中でＡＰ１に媒介される転写を刺激することが不可能であった。類似の知
見は、Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＭＣＦ７およびＭＤＡ４５３細胞中で報告されたとは
言え、これらの細胞系中では、Ｅ2およびＤＥＳに配位された（ｌｉｇａｎｄｅ
ｄ）ＥＲβはＡＰ１部位でアンタゴニストとして作用しそしてラロキシフェン刺
激を阻害した。従って、Ｅ2およびＤＥＳがＥＲβに結合する場合、それらはＡ
Ｐ１部位でエストロゲン応答性遺伝子に対するアンタゴニストとして作用する。
【００１０】 ＥＲβのスプライス変異体が１９９８年に記述され（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９８；１３９：１０８２−１０９２）、そして
ＥＲβ２と呼称された（元のもののＥＲβ１としての再命名を伴う）。エストロ
ゲンに対するＥＲｂ２の親和性はＥＲβ１のものより３５倍より低く、また、Ｅ
Ｒβ２との最大の半分の応答を生じさせるのに必要とされるＥ2の濃度は、ＥＲ
β１についてのものよりおよそ１，０００倍より大きかった。
【００１１】 エストロゲンレセプターβは最初、ラット前立腺のｃＤＮＡライブラリーから
発し、そしてそのｍＲＮＡはラットおよびヒト前立腺中で優勢である。ラットに
おいて、ＥＲβレベルは、卵巣、子宮内膜および精巣のような他の高度に発現す
る生殖器官中でのものに匹敵する。対照的に、ヒト前立腺中でのＥＲβ発現は精
巣中での発現に関して低い。ＥＲβ発現はまた、動物中ではそのｍＲＮＡが去勢
後２４時間以内に著しく減少されるため、アンドロゲンによっても調節され、そ
して発現はテストステロン置換で迅速に復帰する。前立腺細胞系からの知見は、
ＥＲβが前立腺におけるエストロゲンに媒介される事象の重要な媒介物質である
ことを示す。ＥＲβノックアウトマウスが加齢とともに前立腺過形成の兆候を示
すという知見はかなり興味深く、これはＥＲβが異常増殖に対し保護するかも知
れないことを示唆する（Ｋｒｅｇｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．、ＵＳＡ １９９８；９５：１５６７７−１５６８２）。
【００１２】 トリロスタンすなわち（４α，５α−１７β）−４，５−エポキシ−３，１７
−ジヒドロキシアンドロスト−２−エン−２カルボニトリルは、式
【００１３】
【化３】
【００１４】 を有し、そして、英国特許第１，１２３，７７０号および米国特許第３，２９６
，２９５号明細書に記述される。これらの明細は、トリロスタンおよび関連化合
物の副腎皮質阻害特性を記述する。
【００１５】 第ＧＢ−Ｂ−２，１３０，５８８号明細書は、トリロスタンおよび関連化合物
の改良された製造方法に関する。この方法は、５から１２ｍｍまでの平均等価球
状体積径を有する粒子への該化合物の微粉化を可能にし、粒子の最低９５％が５
０ｍｍ未満の粒子径を有する。粒子径のより大きな特異性がトリロスタンの生物
学的利用性を向上させ、そして形成される活性の代謝物の量を制御し、従って臨
床応答を向上させかつ変動性を低下させる。
【００１６】 トリロスタンは進行乳癌の治療として広範囲に研究されている。いくつかの報
告された研究は、２９％（Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａ
ｎｃｅｒ（１９９３）．６８、１２１０−１２１５）と３８％（Ｉｎｇｌｅ Ｊ
．Ｎ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９０、１３（２）、９３−
９７）の間の応答率を伴い、トリロスタンの有効性を確認する。
【００１７】 Ｍａｒｕｙａｍａ Ｋら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１９９８；２４６：１４２−１４７）は、ＥＲβ２の存在が、エストロ
ゲンに応答してのＥＲβ１もしくはＥＲαに媒介される転写活性を抑制するかも
しれないことを報告した。より最近、Ｈａｌｌ ＪＭ，とＭｃＤｏｎｎｅｌｌ
ＤＰ、（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９９年１２月；１４０（１２）：５
５６６−７８）は、ＥＲβが亜飽和の（ｓｕｂｓａｔｕｒａｔｉｎｇ）ホルモン
レベルでＥＲα転写活性のトランス支配的な（ｔｒａｎｓｄｏｍｉｎａｎｔ）阻
害剤として機能すること、また、ＥＲβがエストラジオールに対する全体的な細
胞の感受性を減少させることを決定した。加えて、彼らは、いくつかの情況でＥ
Ｒαにより明白なタモキシフェンの部分的アゴニスト活性が、ＥＲβの共発現と
同時に完全に消失されたことを見出した。
【００１８】 抗エストロゲン、とりわけタモキシフェンは、乳癌の治療で重要な役割を演じ
ている。タモキシフェンは長年使用されており、そしてＥＲ陽性の乳癌で有意の
応答率を有することが示されている。アジュバント療法のためのタモキシフェン
投与後の反対側乳癌の発生率の減少という知見は、該薬物が乳癌予防である役割
を演じているかもしれないという概念に至った。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｇｉ
ｃａｌ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ Ｂｏｗｅｌ Ｐｒｏｊｅｃ
ｔにより実施された試験の最近の報告（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ
．１９９８年９月１６日；９０（１８）：１３７１−８８）は、タモキシフェン
が侵襲性乳癌の危険を４９％だけ（両側Ｐ＜．００００１）低下させたことを示
し、プラセボおよびタモキシフェン群でそれぞれ１０００人の女性あたり４３．
４対２２．０の、６９ヶ月の追跡の間中の累積発生率を伴った。４９歳もしくは
より若い（４４％）、５０〜５９歳（５１％）および６０歳もしくはより高齢（
５５％）の女性で低下された危険が存在し；危険は、インシトゥの乳房小葉癌（
５６％）もしくは異型乳房過形成（８６％）の病歴をもつ女性、およびいずれか
の範疇の予測された５年の危険を伴う者でもまた低下された。タモキシフェンは
非侵襲性乳癌の危険を５０％（両側Ｐ＜．００２）だけ低下させた。タモキシフ
ェンは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍の発生率を６９％だけ低下させたが、
しかしエストロゲンレセプター陰性腫瘍の発生率に差異はみられなかった。
【００１９】 しかしながら、子宮内膜癌の率がタモキシフェン群で増大されたため、重要な
副作用が示され（危険比＝２．５３；９５％信頼区間＝１．３５〜４．９７）；
この増大された危険は主として５０歳もしくはより高齢の女性で起こった。タモ
キシフェン群における全部の子宮内膜癌はステージＩ（限局性疾患）であり、ま
た、子宮内膜癌死はこの群で発生しなかった。子宮内膜を刺激するタモキシフェ
ンの能力がしばらくの間認識されており、そして子宮内膜癌の形成は厄介かつ望
ましくない合併症である。子宮内膜刺激は、子宮中のＥＲαレセプターに対する
アゴニストの効果の結果であると考えられている。しかしながら、それはまたタ
モキシフェンおよび他の医薬による子宮中のＥＲαおよびＥＲβ双方のレセプタ
ーの封鎖にもよるかもしれない。
【００２０】 乳癌に対する抗エストロゲン療法、およびとりわけタモキシフェンの別の広範
に認識されている合併症は、薬剤耐性の発生である。タモキシフェン耐性の性質
および原因は未知であるが、しかしそれはＥＲαおよびＥＲβ双方の封鎖による
かもしれない。ＡＰ１部位のＥＲβへのエストラジオール結合は転写のダウンレ
ギュレーションを引き起こし、これは細胞の活性の「スイッチを切ること」に同
等である。他方、タモキシフェンはＡＰ１部位でＥＲβの転写を活性化し、そし
てそれにより効果的に細胞の活性の「スイッチを入れる」。これは、タモキシフ
ェンおよび他の類似の化合物の十分に認識された部分的アゴニスト作用、ならび
にエストロゲンアンタゴニストとしてのそれらの役割の基礎であるかもしれない
。
【００２１】 （発明の要約） トリロスタンを用いた全部の以前の研究において、作用の様式は３β−ヒドロ
キシステロイドデヒドロゲナーゼΔ４，５イソメラーゼ酵素系の競争的阻害によ
ったと考えられた。該作用は、アンドロゲン枯渇によると考えられ、そして、い
かなるフィードバック機構も無効にするためにトリロスタンとともにヒドロコル
チゾンが投与された。これらの化合物は、そのときに既知のエストロゲン、アン
ドロゲンもしくはプロゲステロンレセプターに対する直接作用を有しないことが
示された。
【００２２】 発明者は、驚くべきことに、トリロスタンおよび関連化合物が、原則として、
エストロゲンレセプターのｐＩ ６．３のアイソフォームへのリガンドの結合を
調節することを見出した。ＥＲβは分子量およびＥＲβレセプターに対し生じら
れた特異的モノクローナル抗体との陽性の免疫反応の双方でｐＩ ６．３のアイ
ソフォームに対応するため、トリロスタンおよび関連化合物によるｐＩ ６．３
のアイソフォームへのリガンド結合の調節は、従って、含蓄的に、ＥＲβエスト
ロゲンレセプターの調節である。
【００２３】 従って、本発明は、トリロスタンおよび関連ステロイド化合物を用いる癌、と
りわけホルモン依存性の癌の改良された治療を提供する。本発明はまた、トリロ
スタンおよび関連ステロイド化合物を用いる他のホルモン依存性疾患の改良され
た治療も提供する。
【００２４】 発明者は、抗エストロゲン、タモキシフェンおよびラロキシフェンのような競
争的リガンドのエストロゲンレセプターへの結合が、トリロスタンおよびその関
連化合物のいくつか、とりわけ主要な代謝物ケトトリロスタンの存在下で高めら
れることをさらに見出した。従って、トリロスタンおよびその関連化合物を用い
る治療との組み合わせによる抗エストロゲンでのホルモン依存性疾患の改良され
た治療が、本発明により提供される。
【００２５】 本発明の根底にある別の予期されない知見は、トリロスタンが、特異的に、Ｅ
Ｒβへの結合を増大させることおよびエストロゲン結合の親和性を増大させるこ
と、ならびにＥＲαレセプターにより媒介されるエストロゲンの刺激作用を阻害
することにより、ＥＲレセプターへのエストロゲン結合を調節することにより作
用することである。従って、トリロスタンおよび関連化合物は、タモキシフェン
およびラロキシフェンのようなエストロゲンアンタゴニストにより引き起こされ
る子宮内膜刺激を封鎖するであろう。トリロスタンおよび関連ステロイド化合物
は、従って、エストロゲンアンタゴニストの望ましくない副作用を減少させるた
めに、エストロゲンアンタゴニストを用いる治療の間に使用することができる。
【００２６】 ＥＲβレセプターでのエストラジオール結合の選択的増大およびＥＲαに媒介
される活性の阻害におけるトリロスタンおよび関連ステロイド化合物の新規の作
用は、ホルモン依存性の癌、とりわけ乳房、前立腺および卵巣の癌を包含するあ
る種のホルモン依存性疾患の治療に対する無視できない意義を有する。従って、
本発明は、トリロスタンもしくは関連ステロイド化合物での治療と組み合わせで
抗エストロゲン化合物を用いるホルモン依存性疾患の治療を提供し、これは前記
抗エストロゲン化合物に対する耐性の発生を低減するもしくは取り消すであろう
。
【００２７】 本発明の知見は、トリロスタンおよびその関連するステロイド化合物を、ある
種の疾患、とりわけ癌の治療でタモキシフェンもしくはラロキシフェンのような
他のホルモン剤もしくはリガンドと組み合わせで使用することができることを示
す。トリロスタンは、多様なエストロゲンレセプターのアイソフォーム、および
これらの作用物質に対するレセプターのアイソフォームの異なる部分で作用する
ようであるからである。
【００２８】 従って、本発明は：エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）の調節によるホルモ
ン依存性の病状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくは
その３−エノールＣ1-4アルカノエートエステル
【００２９】
【化４】
【００３０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素
もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニルもしくはＣ1-4アルキニルであり；
Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の
基
【００３１】
【化５】
【００３２】 であり、 式中、Ｒ7は（ＣＨ2）nであり、式中ｎは０から４までの整数であり、Ｒ8は水素
、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシもしくはＮＨ2であり、そしてＲ9およびＲ10は同
一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素もしくはＣ1-4アルキルであるか； またはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ、エチレンジオキシもしくはプロピレ
ンジオキシである］ の使用； エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）の調節によるホルモン依存性の病状の治
療における同時、別個もしくは連続的使用のための、式（Ｉ）の化合物もしくは
その３−エノールＣ1-4アルカノエートエステル、ならびにレセプターへのエス
トロゲン結合を競争的に阻害することが可能な１種もしくはそれ以上の化合物、
および／またはヒトもしくは動物細胞中のエストロゲンレセプターを結合するも
しくは特異的に調節することが可能な１種もしくはそれ以上の化合物を含有する
生成物； ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物の活性の増強のための医
薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはその３−エノールＣ1-4アルカノエ
ートエステルの使用； ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物の望ましくない副作用の
低減のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはその３−エノールＣ 1-4 アルカノエートエステルの使用； ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物に対する耐性の発生を低
減するもしくは取り消すための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはそ
の３−エノールＣ1-4アルカノエートエステルの使用； ホルモン依存性の病状を有する患者に、エストロゲンレセプターβ（Ｅｒβ）
の調節により前記病状を治療するのに有効な量の、式（Ｉ）の化合物もしくはそ
の３−エノールＣ1-4アルカノエートエステルの量を投与することによる、前記
病状の治療方法； ホルモン依存性の病状を有する患者に、式（Ｉ）の化合物もしくはその３−エ
ノールＣ1-4アルカノエートエステルの量、および前記病状を治療することが可
能な化合物の量を、前記病状の治療に使用される前記化合物の活性を高める式（
Ｉ）の化合物もしくはその３−エノールＣ1-4アルカノエートエステルにより前
記病状を治療するのに有効な相対量で、投与することによる、前記病状の治療方
法； ホルモン依存性の病状を有する患者に、前記病状を治療するのに有効な量の前
記病状を治療することが可能な化合物の量、および前記病状を治療することが可
能な前記化合物の望ましくない副作用を低減するのに有効な量の式（Ｉ）の化合
物もしくはその３−エノールＣ1-4アルカノエートエステルの量を投与すること
による、前記病状の治療方法；ならびに ホルモン依存性の病状を有する患者に、前記病状を治療するのに有効な量の前
記病状を治療することが可能な化合物の量、および前記病状を治療することが可
能な前記化合物に対する耐性の発生を低減するもしくは取り消すのに有効な量の
式（Ｉ）の化合物もしくはその３−エノールＣ1-4アルカノエートエステルの量
を投与することによる、前記病状の治療方法 を提供する。
【００３３】 （発明の詳細な記述） 式（Ｉ）により定義されるところのトリロスタンおよび関連化合物、もしくは
それらの３エノールＣ1-4アルカノエートエステルを本発明で使用してよい。
【００３４】
【化６】
【００３５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素も
しくはＣ1-4アルキルであり、式中、Ｒ1が水素である場合、Ｒ2はαアルキルで
あり、また、Ｒ1がアルキルである場合、Ｒ2は水素であり； Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニルもしくはＣ1-4アルキニルであり；
Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の
基
【００３６】
【化７】
【００３７】 であり、 式中、Ｒ7は（ＣＨ2）nであり、式中ｎは０から４までの整数であり、Ｒ8は水素
、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシもしくはＮＨ2であり、そしてＲ9およびＲ10は同
一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素もしくはＣ1-4アルキルであるか； またはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ、エチレンジオキシもしくはプロピレ
ンジオキシである。
【００３８】 好ましくは、Ｒ1が水素もしくはメチルであり、Ｒ2が水素もしくはメチルであ
り、かつ、Ｒ5およびＲ6がメチルである式（Ｉ）の化合物を使用する。Ｒ4がヒ
ドロキシであるか、もしくはＲ3およびＲ4が一緒になってオキソであることがさ
らに好ましい。こうした好ましい化合物の例は、トリロスタン（Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3が水素であり、Ｒ4がヒドロキシであり、かつ、Ｒ5およびＲ6がメチルである
）、ケトトリロスタン（Ｒ1およびＲ2が水素であり、Ｒ3およびＲ4が一緒になっ
てオキソであり、かつ、Ｒ5およびＲ6がメチルである）ならびにエポスタン（Ｒ 1 、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6がメチルであり、Ｒ2が水素であり、かつ、Ｒ4がヒドロキ
シである）である。
【００３９】 本発明の化合物は、エストロゲンレセプターのアイソフォームの調節によるホ
ルモン依存性の病状の治療で、もしくはエストロゲンレセプターのアイソフォー
ムの調節によるホルモン依存性の病状の治療のための医薬の製造で、使用してよ
い。
【００４０】 とりわけ、こうした化合物は、ホルモン依存性の病状がエストロゲン依存性の
病状である場合に使用してよい。加えて、該化合物は、ホルモン依存性の病状が
アンドロゲンもしくはプロゲステロンのような他のホルモンにより調節される場
合に使用してもよい。
【００４１】 とりわけ、治療することができる病状は、限定されるものでないがエストロゲ
ン依存性の癌、例えば乳癌、前立腺癌、肺癌、胃腸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、良
性の前立腺肥大および子宮内膜過形成を挙げることができる。
【００４２】 こうした化合物は、好ましくは粒状の形態で使用する。とりわけ、該化合物は
、望ましくは、約１２μｍもしくはそれより小さい平均粒子径を有する粒子から
成り、また、８０、８５、９０、９５％もしくはそれ以上、好ましくは９８％も
しくはそれ以上、９９％もしくはそれ以上、または９９．５％もしくはそれ以上
の粒子が約５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満、３０μｍ未満もしくは２０
μｍ未満、例えば０．１μｍから１０、２０、３０、４０もしくは５０μｍまで
、１μｍないし１０、２０、３０、４０もしくは５０μｍ、または１０ないし２
０、３０、４０もしくは５０μｍの粒子径を有する。粒子は、好ましくは約５μ
ｍないし約１２μｍ、もしくは約５μｍ未満、例えば０．１から５μｍまで、も
しくは１ないし５μｍの平均粒子径を有する。式（Ｉ）の化合物の大きさ特性曲
線に対するオーバーサイズの累積パーセンテージが、約１．５ないし２．５μｍ
、好ましくは約１．７５ないし２．２５μｍ、より好ましくは約２μｍ、例えば
１．９ないし２．１μｍの標準偏差を表すことがさらに好ましい。
【００４３】 治療は医薬の形態で与えられ、それは好ましくは約５０ｍｇから約２５０ｍｇ
まで、例えば５０ｍｇから１００ｍｇまで、１００ｍｇから２００ｍｇまで、も
しくは２００ｍｇから２５０ｍｇまでの本発明の化合物の単位投薬量を含んで成
る。該医薬は、静脈内、筋肉内もしくは皮下の経路により、または軟膏剤、クリ
ーム剤もしくはローション剤として投与してよい。好ましい経路は、錠剤、カプ
セル剤もしくは懸濁剤のいずれかとしての経口である。
【００４４】 治療は単独で、あるいはレセプターへのエストロゲン結合を競争的に阻害する
ことが可能な１種もしくはそれ以上の化合物、および／またはヒトもしくは動物
細胞中のエストロゲンレセプターを結合するもしくは特異的に調節することが可
能な１種もしくはそれ以上の化合物、好ましくは限定されるものでないがタモキ
シフェンおよびラロキシフェンのような１種もしくはそれ以上の抗エストロゲン
化合物でのさらなる治療との組み合わせで使用してよい。
【００４５】 該治療およびさらなる治療は同時に、別個にもしくは連続して、および別個も
しくは連続の場合はいずれの順序でも実施してよい。
【００４６】 本発明の化合物はまた、ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物
の活性の増強のため、もしくはホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化
合物の活性の増強のための医薬の製造でも使用してよい。とりわけ、本発明の化
合物での治療は、ホルモン依存性の病状の治療において前記他の化合物（１種も
しくは複数）の活性を高めるため、上述されたところの、レセプターへのエスト
ロゲン結合を競争的に阻害することが可能な１種もしくはそれ以上の化合物およ
び／またはヒトもしくは動物細胞中のエストロゲンレセプターを結合するもしく
は特異的に調節することが可能な１種もしくはそれ以上の化合物での治療と組み
合わせで使用してよい。該治療およびさらなる治療は、同時に、別個にもしくは
連続して、および別個もしくは連続の場合はいずれの順序でも実施してよい。該
治療およびさらなる治療は、単一の組み合わせられた医薬の形態で投与してよく
、これは、好ましくは、前記ホルモン依存性の病状の治療で有効であることが当
該技術分野で既知の量の前記さらなる化合物の単位投薬量、および上述されたと
ころの量の本発明の化合物の単位投薬量を含んで成る。該医薬は上述されたとこ
ろの様式により投与してよい。あるいは、２種の治療は別個にもしくは連続して
、例えば同一の投与様式もしくは異なる投与様式により同一部位でもしくは異な
る部位で投与される２種の異なる医薬として投与してよい。
【００４７】 本発明の化合物は、さらに、ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化
合物の望ましくない副作用の低減のため、もしくはホルモン依存性の病状の治療
に使用される別の化合物の望ましくない副作用の低減のための医薬の製造で使用
してよい。とりわけ、本発明の化合物での治療は、ホルモン依存性の病状の治療
で前記他の化合物（１種もしくは複数）の副作用を低減するため、上述されたと
ころの、レセプターへのエストロゲン結合を競争的に阻害することが可能な１種
もしくはそれ以上の化合物および／またはヒトもしくは動物細胞中のエストロゲ
ンレセプターを結合するもしくは特異的に調節することが可能な１種もしくはそ
れ以上の化合物での治療と組み合わせで使用してよい。該治療およびさらなる治
療は、同時に、別個にもしくは連続して、および別個もしくは連続の場合はいず
れの順序でも実施してよい。該治療およびさらなる治療は、単一の組み合わせら
れた医薬の形態で投与してよく、これは、好ましくは、前記ホルモン依存性の病
状の治療で有効であることが当該技術分野で既知の量の前記さらなる化合物の単
位投薬量、および上述されたところの量の本発明の化合物の単位投薬量を含んで
成る。該医薬は上述されたところの様式により投与してよい。あるいは、２種の
治療は別個にもしくは連続して、例えば同一の投与様式もしくは異なる投与様式
により同一部位でもしくは異なる部位で投与される２種の異なる医薬として投与
してよい。
【００４８】 本発明の化合物はまた、ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物
に対する耐性の発生を低減するもしくは取り消すため、またはホルモン依存性の
病状の治療で使用される別の化合物に対する耐性の発生を低減するもしくは取り
消すための医薬の製造でも使用してよい。とりわけ、本発明の化合物での治療は
、ホルモン依存性の病状の治療での前記他の化合物（１種もしくは複数）に対す
る耐性の発生を低下もしくは取り消すため、上述されたところの、レセプターへ
のエストロゲン結合を競争的に阻害することが可能な１種もしくはそれ以上の化
合物および／またはヒトもしくは動物細胞中のエストロゲンレセプターを結合す
るもしくは特異的に調節することが可能な１種もしくはそれ以上の化合物での治
療と組み合わせで使用してよい。該治療およびさらなる治療は、同時に、別個に
もしくは連続して、および別個もしくは連続の場合はいずれの順序でも実施して
よい。該治療およびさらなる治療は、単一の組み合わせられた医薬の形態で投与
してよく、これは、好ましくは、前記ホルモン依存性の病状の治療で有効である
ことが当該技術分野で既知の量の前記さらなる化合物の単位投薬量、および上述
されたところの量の本発明の化合物の単位投薬量を含んで成る。該医薬は上述さ
れたところの様式により投与してよい。あるいは、２種の治療は別個にもしくは
連続して、例えば同一の投与様式もしくは異なる投与様式により同一部位でもし
くは異なる部位で投与される２種の異なる医薬として投与してよい。
【００４９】 本発明において、トリロスタンおよび関連化合物は数種のエストロゲンレセプ
ターのアイソフォームに対する特異的作用を有し、そしてそれにより該レセプタ
ーおよび該レセプター（１種もしくは複数）へのエストロゲン結合を調節するこ
とが示されている。本発明は、従って、トリロスタンおよび関連化合物の新しい
役割を提供し、そしてホルモン依存性の癌のより特異的かつ良好に標的を定めら
れた治療、およびその疾患の病因もしくは進行でエストロゲンレセプターがある
役割を演じている他の疾患の治療を見込む。
【００５０】 実施例 摘出の時点で急速凍結された組織を使用して、ブラウン（Ｂｒａｕｎ）ＩＩミ
クロディスメンブラトール（Ｍｉｋｒｏｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ）を使用する
膜分離（ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｉｏｎ）により細胞質を調製した。凍結された組
織を切り刻みかつ粉砕した。結果として生じる粉末を、４℃で１５分間攪拌する
ことにより、ｐＨ７．４の１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１．５ｍｍ ＥＤＴ
Ａ、１０ｍＭモノチオグリセロール、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、アプロ
チニン（１μｇ／ｍｌ）およびＳＴＩ（１μｇ／ｍｌ）ならびにフッ化フェニル
メチルスルホニル（３０μｇ／ｍｌ）を含有する１−ｍｍリン酸緩衝液に再懸濁
した。この懸濁物を４℃で１００，０００ｇで１時間遠心分離し、そして上清を
競争分析に使用した。
【００５１】 上清のアリコートを、１０μＭの最終濃度のトリロスタンもしくは１０-7Ｍの
タモキシフェンのいずれかの存在もしくは非存在下で３Ｈエストラジオール（５
ｎＭの最終濃度）とともに４℃で１８時間インキュベートした。追加実験におい
ては、上清のアリコートを、トリロスタン（１０-5Ｍ）もしくはケトトリロスタ
ン（１０-5Ｍ）の存在もしくは非存在下でトリチウム化タモキシフェン（１０-6 Ｍ）とともに４℃で１８時間インキュベートした。
【００５２】 一夜インキュベーション後に、デキストラン被覆された炭（ｐＨ７．４の１０
ｍＭトリス １．５ｍＭ ＥＤＴＡ中０．２５％ ｗ／ｖ炭、０．０２５％ ｗ
／ｖデキストランＴ７０）とともに４℃で１０分間インキュベートすることによ
り、遊離のステロイドを結合型から分離した。ＤＣＣを遠心分離（１０分間１０
，０００ｇ）によりペレットにし、そして上清のアリコートをＩＥＦ分離に使用
した。
【００５３】 スキャッチャード分析のため、上清の二重のアリコートを、１００倍過剰のジ
エチルスチルベストロールの存在および非存在下で、増大する濃度の３Ｈエスト
ラジオールとともにインキュベートした。全部のチューブをその後、トリロスタ
ン（最終濃度１０μＭ）の存在もしくは非存在下でインキュベートした。４℃で
の一夜インキュベーション後に、アッセイチューブを上のようなＤＣＣとともに
インキュベートして遊離のステロイドを除去し、そして結果として生じる上清の
アリコートを、トルエンに基づくシンチラントとともにインキュベートし、かつ
シンチレーション計数器で計数した。得られたデータを、スキャッチャードの方
法に従って分析した。
【００５４】 等電点電気泳動（ＩＥＦ）ゲルは、大きさ１２５×２６０ｍｍのスラブ中で成
型し、そしてゲルの短側（短泳動）もしくは長側（長泳動）のいずれかに沿って
分離を実施した。２０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有しかつ高多孔性（Ｔ＝５
％、Ｃ＝３％）をもつポリアクリルアミドゲル（２ｍｍ厚）を使用した。１％（
ｖ／ｖ）ＬＫＢアムホリン３．５−１０および１．５％（ｗ／ｖ）ＬＫＢアムホ
リン５−８を使用して５〜１０のｐＨ勾配を達成した。ゲルは、リボフラビン（
０．００４％）（ｖ／ｖ）を使用して、ＴＲ ２６重合灯によって室温で最低８
時間光重合した。ＩＥＦは低温室で実施し、また、冷却水の温度は、空気からの
ＣＯ２吸収を最小限にするために１Ｍ ＮａＯＨで満たされたそのチャンバーを
伴うＬＫＢマルチフォア（Ｍｕｌｔｉｐｈｏｒ）ＩＩ系を使用して４℃で一定に
保った。１Ｍ ＮａＯＨ（陰極）および１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（陽極）の電極溶液を
使用した。ゲルは２０ｍＡ／２０Ｗ／１２００Ｖで４０分間で前集中させた（ｐ
ｒｅ−ｆｏｃｕｓｅｄ）（短泳動）。
【００５５】 ＤＣＣ抽出後、ＳＳＤアッセイ由来の放射活性上清（３ｍｇタンパク質／ｍｌ
）のアリコート（２７０μｌ）を陰極近くに負荷した。泳動は、２５００Ｖ／２
０ｍＡ／２０Ｗ、定電力で３０００ｘｉ ＣＣ電源装置を使用して４時間（長泳
動）、および１２００Ｖ／２０ｍＡ／２０Ｗ、定電力で１．５時間（短泳動）実
施した。９種の天然のタンパク質の混合物（バイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ））を
ｐＨ較正に使用した。泳動後、ゲルを２．５ｍｍ薄片に切断し、そして各薄片を
５ｍｌのシンチレーションカクテルとともに室温で２４時間インキュベートし、
そして放射活性をアッセイした。
【００５６】 電気移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）は、細胞から内在性のエストロゲンを
枯渇させるための２回の溶媒交換を伴い血清を含まない培地中で５日間培養され
たＭＣＦ−７細胞で実施した。これらの血清を枯渇された細胞を、その後、血清
を含まない培地単独（対照）、またはｂ−エストラジオール（１０-8Ｍ）、トリ
ロスタン（１０-5Ｍ）、ＷＩＮ ３２８０（１０-5Ｍ）もしくはタモキシフェン
（１０-6Ｍ）を含有する血清を含まない培地のいずれかで２４時間処理した。収
穫する４時間前に、この培地を上のような対応する添加を含有する新鮮な血清を
含まない培地で交換した。細胞をその後、ゴム製ポリスマンを使用してリン酸緩
衝生理的食塩水（ＰＢＳ）中に収集した。細胞懸濁物を４℃で１０００×ｇで５
分間遠心分離し、その後等容積の新鮮な氷冷ＰＢＳに再懸濁し、そして遠心分離
を反復した。ＰＢＳを除去し、そして細胞ペレットを抽出緩衝液（２０ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓ ｐＨ７．８、４５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．４ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５
ｍＭ ＤＴＴ、２５％グリセロール、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ；Ｓｃｈｒｅｉｂｅ
ｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９８９、１７：６４１９）に
再懸濁した。サンプルを、ドライアイス−エタノール浴および３７℃水浴を使用
する３回の凍結−融解周期にかけ、そしてその後４℃で１００００×ｇで１０分
間遠心分離した。細胞抽出物を新たな微小管に移し、そして使用前に−８０℃で
保存した。
【００５７】 エストロゲン応答因子配列（ＥＲＥ）を表すオリゴヌクレオチドを、８０℃に
加熱すること、および室温に冷却させることによりハイブリダイズさせた。結果
として生じる二本鎖ＥＲＥを、クレノウフラグメントおよび［ａ−32Ｐ］ｄＣＴ
Ｐ（アマーシャム ファルマシア バイオテック（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ））を使用する末端標識により放射標識した。細胞
抽出物を、０．５％ウシ血清アルブミンおよび５０ｍｇポリ［ｄ（Ｉ−Ｃ）−ｄ
（Ｉ−Ｃ）］を含有する結合緩衝液（４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０
０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ２−メルカプトエタノール、２０％グリセロール）中
、室温で３０分間インキュベートした。放射標識されたＥＲＥ（１ｎｇ）を添加
した後に、抽出物を室温でさらなる３０分間、およびその後４℃で３０分間イン
キュベートした。反応あたり細胞抽出物の８ｍｌを使用した。サンプルを、６％
ポリアクリルアミド非変性ゲル（１００Ｖで３０分間前泳動）上で２５０Ｖで４
℃で１時間電気泳動した。ゲルを１０％酢酸：３０％メタノール中で１５分間固
定した後に、増強スクリーンを用い、ゲルを−８０℃でＸ線フィルムに一夜露出
した。
【００５８】 ＭＣＦ−７乳癌細胞中の転写活性に対するトリロスタンの効果を、エストロゲ
ンレポータープラスミドｘＴＧを使用して測定した。
【００５９】 レポータープラスミドｘＴＧは、細胞内に存在する天然のエストロゲンレセプ
ターへのエストラジオール（Ｅ２）の結合が緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の蓄
積をもたらすであろうように設計した。ＸＴＧはエストロゲン応答因子より成る
。クラゲＡｅｑｕｏｒｅａ ｖｉｃｔｏｒｉａからのＧＦＰ遺伝子の転写を一緒
に駆動する単純なＴＡＴＡプロモーターの上流。
【００６０】 ｘＥＲＥ配列は、以下−ＧＧＴＣＡ ＣＡＧ ＴＧＡＣＣ ＴＴＧＡＴＴＣＡ
ＡＡＧＴＴＡＡＴＧＴＡＡＣＣＴＣ（配列番号１）より構成される。
【００６１】 ＧＦＰ遺伝子−ＧＦＰｕｖからは、クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）（Ｃｌ
ｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，１０２０ Ｅａｓｔ Ｍ
ｅａｄｏｗ Ｃｉｒｃｌｅ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ ９４３０３−４２３０
、米国）により供給された。
【００６２】 ＭＣＦ−７細胞を多穴皿でプレート培養し、そして血清を含まない培地（ＭＥ
Ｍ）中で２４時間増殖させた。細胞をその後、血清を含まない培地またはエスト
ラジオール単独（１０-8Ｍ）、トリロスタン単独（１０-5Ｍ）もしくはエストラ
ジオールおよびトリロスタンを一緒に含有する血清を含まない培地中でインキュ
ベートした。放射標識されたチミジンを各ウェルに添加し（５０ｍＣｉ／ｍｌ）
、そして細胞をその後さらなる２４時間培養した。この期間の終了時に、培地を
吸引し、そして培養された細胞を冷緩衝溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７
．４）で３回すすいだ。細胞をその後、１ｍｌの０．１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、
そしてこの溶液の０．５ｍｌを２．５ｍｌのシンチレーションカクテルと混合し
、そして、3Ｈの細胞内放射活性を液体シンチレーション計数器で測定した。
【００６３】 上述されたＩＥＦ実験において、トリロスタン（１０マイクロモル濃度）は、
全部のエストロゲンレセプターのアイソフォーム、しかし原則としてｐＩ ６．
３のアイソフォーム上でのエストロゲンの結合を調節した。対照的に、タモキシ
フェン（１マイクロモル濃度）は、全部のエストロゲンレセプターのアイソフォ
ーム、しかし原則的にはｐＩ ６．１のアイソフォームからエストロゲンをはず
した。
【００６４】 ラット子宮におけるエストラジオール結合の動力学に対するトリロスタンの効
果を研究する実験において、われわれは、ｋＤがより低親和性からより高親和性
に変化したため、ステロイドに対するレセプターの変えられた親和性を観察した
一方、ラット前立腺において、われわれはレセプター濃度の増大を観察した。
【００６５】 主要代謝物ケトトリロスタンの存在下で実施されたスキャッチャード分析もま
た、ｋＤをより高親和性に変えた。しかしながら、ステージＩＩＩ化合物の存在
は影響を有しなかった。
【００６６】 これらのデータは、ある種の機能を調節するトリロスタンおよび関連化合物の
能力、ならびに個々のアイソフォームへのリガンド結合を調節する能力、レセプ
タータンパク質のコンホメーション、レセプターの二量体化および結合の協同性
のようなエストロゲンレセプターの特徴を反映する。これらの結果は新規であり
、そしてトリロスタンおよび関連化合物についての驚くべき知見である。
【００６７】 エストロゲンレセプターのｐＩ ６．３のアイソフォームは、その分子量、お
よびＥＲβレセプターに対し生じられた特異的モノクローナル抗体との陽性の免
疫反応性に基づき、ＥＲβ遺伝子の産物として同定された。ｐＩ ６．６のアイ
ソフォームはＥＲα遺伝子産物と対応する。
【００６８】 図６は、ＭＣＦ−７細胞抽出物中に存在するエストロゲンレセプター（ＥＲ）
と放射標識されたＥＲＥとの間の複合体の形成に特徴的であるバンドの検出を示
す。これらの複合体は、５０倍モル濃度過剰の未標識のＥＲＥとの共インキュベ
ーションにより競争されることができたが、しかし５０倍過剰のＡＰ１遺伝子配
列を表すプローブによってはできず、従って、この系におけるＥＲとＥＲＥの相
互作用の特異性を立証する。
【００６９】 リガンドの非存在下（レーン１）で、ＥＲ−ＥＲＥ複合体が明らかである。し
かしながら、放射標識されたエストラジオールで処理された細胞からの抽出物（
レーン２）は、増大されたレベルのＥＲ−ＥＲＥ複合体形成を示した（抽出物中
のタンパク質濃度について補正された対照密度の１１０％）。トリロスタンでの
処理（レーン３）は、複合体形成を対照レベル（レーン１）の９６％に低下させ
た一方、ケトトリロスタン（レーン４）はＥＲ−ＥＲＥ複合体形成を対照の６８
％に劇的に低下させた。タモキシフェンもまた複合体形成を低下させた（レーン
５）（対照の９３％）。
【００７０】 これらのデータは、トリロスタンおよびケトトリロスタンの双方が、このレセ
プターとその応答因子との間の相互作用の強さを低下させるような様式でエスト
ロゲンレセプターのコンホメーションを調節することが可能であることを示唆す
る。これは明らかに、乳癌細胞中で特定の遺伝子を活性化するエストロゲンの能
力に関して深い意味を有する。これらの化合物は、従って、これらの細胞中での
重要なエストロゲン応答性遺伝子の転写のレベルを低下させることが期待される
とみられる。
【００７１】 ３日間ｘＴＧで一過性にトランスフェクトされた細胞系ＭＣＦ−７を使用する
実験、Ｅ２のみではＧＦＰの蓄積を示した一方、Ｅ２およびトリロスタンはトラ
ンスフェクション試薬のみから青緑色の自己蛍光を示した。これは、Ｅ２がＧＦ
Ｐの産生を高める一方、抗エストロゲン、タモキシフェンおよびラロキシフェン
がＥ２に駆動されるトランス活性化を低下させたことを示唆する。Ｅ２は１０−
８Ｍの濃度で使用した一方、全部の他の化合物は１０−６Ｍで使用した。全部の
リガンドはトランスフェクションの間に細胞培地に添加した。同一条件下で、ト
リロスタンもまたＧＦＰの転写を低下させた。
【００７２】 エストラジオール（Ｅ２）の存在下で増殖された細胞は、対照と比較した場合
にチミジン標識の１５％増大を示し（ｐ＜０．０１）、これはトリロスタンの存
在（Ｅ２＋Ｔ）により完全に封鎖される。加えて、トリロスタン単独は、ＭＣＦ
−７細胞のチミジン取込みを、対照に比較して３１％だけ阻害する（ｐ＜０．０
１）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 発明にかかる、ラット子宮中のエストロゲンレセプターのｐＩ ６．３のアイ
ソフォーム（ＥＲβ）に結合するトリチウム化エストラジオール（５ｎＭ）に対
する多様な濃度のトリロスタンの作用を示すグラフ。該グラフは、ＩＥＦゲルか
らの隔離された薄片中で回収されたトリチウム化エストラジオール（ＤＰＭで）
を示す（本文を参照されたい）。
【図２】 発明にかかる、１０マイクロモル濃度のトリロスタンの非存在（白色の記号）
および存在（黒色の記号）下でのラット子宮のエストロゲンレセプターへのトリ
チウム化エストラジオールの結合のスキャッチャードプロット。トリロスタンの
存在は、エストロゲン結合の見かけの親和性（回帰直線の傾きにより与えられる
）および全レセプターの濃度（Ｘ軸切片により与えられる）を増大させる。
【図３】 発明にかかる、１０ｍＭのトリロスタンの非存在（白色の記号）および存在（
黒色の記号）下でのラット前立腺のエストロゲンレセプターへのトリチウム化エ
ストラジオールの結合のスキャッチャードプロット。トリロスタンの存在は、全
レセプターの濃度（ｘ軸切片により与えられる）を増大させる。
【図４】 発明にかかる、ａ）対照、すなわち付加的化合物なし、ならびに（ｂ）トリロ
スタン、（ｃ）（４α，５α−１７β）−４，５−エポキシアンドロスト−２−
エノ［イソ−２，３−Ｄ］−アゾル−１７−オール［ステージＩＩＩ化合物］お
よび（ｄ）ケトトリロスタンの存在下の、ラット子宮のエストロゲンレセプター
へのトリチウム化エストラジオールの結合のスキャッチャードプロット。トリロ
スタンもしくはケトトリロスタンいずれかの存在は、エストロゲン結合の見かけ
の親和性（回帰直線の傾きにより与えられる）を増大させるが、しかしステージ
ＩＩＩの化合物で結合親和性の変化は生じない。
【図５】 発明にかかる、ラット子宮中のエストロゲンレセプターのアイソフォームへの
トリチウム化タモキシフェンの結合に対するａ）トリロスタンおよびｂ）ケトト
リロスタンの効果。該グラフは、トリロスタン（１０マイクロモル濃度）もしく
はケトトリロスタン（１０マイクロモル濃度）いずれかの存在下でのエストロゲ
ンレセプターのアイソフォームへの増大されたトリチウム化タモキシフェンの結
合を示す。
【図６】 発明にかかる、６％非変性ポリアクリルアミドゲル上で泳動された放射標識さ
れたエストロゲン応答因子への、ＭＣＦ−７乳癌細胞抽出物中に存在するエスト
ロゲンレセプターの結合から生じる特徴的な二重バンドシフトを示す電気泳動移
動度シフトアッセイ。血清を枯渇されたＭＣＦ−７細胞を、抽出物調製のための
細胞の収穫の４時間前に補充した以下の処理で２４時間処理した。 レーン１＝血清を含まない培地単独 レーン２＝血清を含まない培地＋エストラジオール（１０-8Ｍ） レーン３＝血清を含まない培地＋トリロスタン（１０-5Ｍ） レーン４＝血清を含まない培地＋ケトトリロスタン（１０-5Ｍ） レーン５＝血清を含まない培地＋タモキシフェン（１０-6Ｍ）
【図７】 発明にかかる、エストラジオール（１０-8Ｍ）およびトリロスタン（１０μＭ
）の存在および非存在下で２４時間インキュベートされたＭＣＦ−７細胞のチミ
ジン標識。エストラジオール（Ｅ２）の存在下で増殖された細胞は、対照と比較
した場合に、チミジン標識の１５％増加を示し（ｐ＜０．０１）、これはトリロ
スタンの存在（Ｅ２＋Ｔ）により完全に封鎖されている。加えて、トリロスタン
単独（Ｔ）は、対照と比較して３１％だけＭＣＦ−７細胞のチミジン取込みを阻
害する（ｐ＜０．０１）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年３月１９日（２００２．３．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素
もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニルもしくはＣ1-4アルキニルであり；
Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の
基
【化２】 であり、 式中、Ｒ7は（ＣＨ2）nであり、式中ｎは０から４までの整数であり、Ｒ8は水素
、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシもしくはＮＨ2であり、そしてＲ9およびＲ10は同
一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素もしくはＣ1-4アルキルであるか； またはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ、エチレンジオキシもしくはプロピレ
ンジオキシである］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 13/08 13/08 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｊ 71/00 Ｃ０７Ｊ 71/00 // Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーゲツツ，ジヨージ イギリス・ビリングスハースト アールエ イチ14 ９テイエヌ・ブルームフイールド ドライブ44 (72)発明者 プドフート，ジヨン イギリス・エセツクス アールエム14 ３ デイエス・アツプミンスター・サニーサイ ドガーデンズ10 (72)発明者 ビンソン，ガビン・ポール イギリス・ロンドン エヌ10 ３ビーイ ー・マスウエルヒル・バーチウツドアベニ ユー37 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA812 ZB261 ZB262 ZC032 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC21 GA04 GA12 MA10 NA05 ZA81 ZB26 ZC03 4C091 AA01 BB01 CC01 DD03 DD16 EE07 FF01 FF02 FF03 FF06 GG01 HH01 JJ01 JJ03 JJ04 KK01 LL01 MM01 MM03 MM04 NN01 PA02 PA03 PA05 PA09 PB01 PB02 PB03 PB04 QQ02 QQ07 QQ15 4C206 AA01 AA02 FA23 MA02 MA04 NA05 ZA81 ZB26 ZC03

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）の調節によるホルモン
    依存性の病状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくはそ
    の３−エノールＣ1-4アルカノエートエステルの使用 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は同一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素
    もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニルもしくはＣ1-4アルキニルであり；
    Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の
    基 【化２】 であり、 式中、Ｒ7は（ＣＨ2）nであり、式中ｎは０から４までの整数であり、Ｒ8は水素
    、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシもしくはＮＨ2であり、そしてＲ9およびＲ10は同
    一もしくは異なり、かつ、それぞれが水素もしくはＣ1-4アルキルであるか； またはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ、エチレンジオキシもしくはプロピレ
    ンジオキシである］。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒ1が水素もしくはメチルであり、かつ
    ／またはＲ2が水素もしくはメチルであり、かつ／またはＲ4がヒドロキシである
    か、あるいはＲ3およびＲ4が一緒になってオキソであり、かつ／またはＲ5およ
    びＲ6がメチルである、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｒ4がヒドロキシでありか
    つＲ5およびＲ6がメチルであるか、もしくは、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6がメチル
    であり、Ｒ2が水素でありかつＲ4がヒドロキシであるか、もしくはＲ1およびＲ2 が水素であり、Ｒ3およびＲ4が一緒になってオキソであり、かつ、Ｒ5およびＲ6 がメチルである、請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 ホルモン依存性の病状がエストロゲン依存性の病状である、
    請求項１ないし３のいずれか１つ記載の使用。
  5. 【請求項５】 ホルモン依存性の病状がホルモン依存性の癌である、先行す
    る請求項のいずれか１つ記載の使用。
  6. 【請求項６】 ホルモン依存性の病状がエストロゲン依存性の癌である、先
    行する請求項のいずれか１つ記載の使用。
  7. 【請求項７】 ホルモン依存性の病状が、乳癌、前立腺癌、肺癌、胃腸癌、
    子宮内膜癌、良性の前立腺肥大もしくは子宮内膜肥大である、先行する請求項の
    いずれか１つ記載の使用。
  8. 【請求項８】 医薬が、粒状の形態の請求項１ないし３のいずれか１つで定
    義されるところの化合物を含んで成る、先行する請求項のいずれか１つ記載の使
    用。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし３のいずれか１つで定義される化合物が、０
    ないし１２μｍの平均粒子径を有する粒子の形態にあり、かつ、粒子の９５％も
    しくはそれ以上が０ないし５０μｍの粒子径を有する、請求項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 粒子が５μｍから１２μｍまでの平均粒子径を有する、請
    求項９記載の使用。
  11. 【請求項１１】 粒子が５μｍ未満の平均粒子径を有する、請求項９記載の
    使用。
  12. 【請求項１２】 医薬が、請求項１ないし３のいずれか１つで定義されると
    ころの化合物の５０ｍｇから２５０ｍｇまでの単位投薬量を含んで成る、先行す
    る請求項のいずれか１つ記載の使用。
  13. 【請求項１３】 治療が、レセプターへのエストロゲン結合を競争的に阻害
    することが可能な化合物、および／またはヒトもしくは動物細胞中のエストロゲ
    ンレセプターを結合もしくは特異的に調節することが可能な化合物でのさらなる
    治療と組み合わせで実施される、先行する請求項のいずれか１つ記載の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１ないし３のいずれか１つで定義されるところの化
    合物での治療および請求項１３で定義されるところのさらなる治療が同時に実施
    される、請求項１３記載の使用。
  15. 【請求項１５】 さらなる治療が１種もしくはそれ以上の抗エストロゲン化
    合物でである、請求項１３もしくは請求項１４記載の使用。
  16. 【請求項１６】 さらなる治療がタモキシフェンもしくはラロキシフェンで
    である、請求項１３ないし１５のいずれか１つ記載の使用。
  17. 【請求項１７】 エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）の調節によるホルモ
    ン依存性の病状の治療における同時、別個もしくは連続的使用のための、請求項
    １ないし３のいずれか１つで定義されるところの化合物、ならびにレセプターへ
    のエストロゲン結合を競争的に阻害することが可能な１種もしくはそれ以上の化
    合物、および／またはヒトもしくは動物細胞中のエストロゲンレセプターを結合
    するもしくは特異的に調節することが可能な１種もしくはそれ以上の化合物を含
    有する生成物。
  18. 【請求項１８】 ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物の活
    性の増強のための医薬の製造における、請求項１ないし３のいずれか１つで定義
    されるところの化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物の望
    ましくない副作用の低減のための医薬の製造における、請求項１ないし３のいず
    れか１つで定義されるところの化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 ホルモン依存性の病状の治療に使用される別の化合物に対
    する耐性の発生を低減するもしくは取り消すための医薬の製造における、請求項
    １ないし３のいずれか１つで定義されるところの化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 ホルモン依存性の病状を有する患者に、エストロゲンレセ
    プターβ（Ｅｒβ）の調節により前記病状を治療するのに有効な量の請求項１な
    いし３のいずれか１つで定義されるところの化合物の量を投与することによる、
    前記病状の治療方法。
  22. 【請求項２２】 ホルモン依存性の病状を有する患者に、請求項１ないし３
    のいずれか１つで定義されるところの化合物の量、および前記病状を治療するこ
    とが可能な化合物の量を、前記病状の治療に使用される前記化合物の活性を高め
    る請求項１ないし３のいずれか１つで定義されるところの化合物により前記病状
    を治療するのに有効な相対量で、投与することによる、前記病状の治療方法。
  23. 【請求項２３】 ホルモン依存性の病状を有する患者に、前記病状を治療す
    るのに有効な量の前記病状を治療することが可能な化合物の量、および前記病状
    を治療することが可能な請求項１ないし３のいずれか１つで定義されるところの
    化合物の望ましくない副作用を低減するのに有効な量の前記化合物の量を投与す
    ることによる、前記病状の治療方法。
  24. 【請求項２４】 ホルモン依存性の病状を有する患者に、前記病状を治療す
    るのに有効な量の前記病状を治療することが可能な化合物の量、および前記病状
    を治療することが可能な請求項１ないし３のいずれか１つで定義されるところの
    化合物に対する耐性の発生を低減するもしくは取り消すのに有効な量の前記化合
    物の量を投与することによる、前記病状の治療方法。
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