JP2003519194A - ポリマー混合物および活性化合物からなる徐放用医薬製剤 - Google Patents

ポリマー混合物および活性化合物からなる徐放用医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 水素結合部位を含む構造を有すると共に、相補的な水素結合部位を含む構造を有する第１のポリマーおよび分解すると分解生成物を形成し前記第１のポリマーからの前記活性化合物の放出を促進する第２のポリマーと混合された生物活性化合物を含む製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 文献には、ポリマー材料を用いた活性薬剤の遅延放出またはパルス（pulsed）
放出の例が多くある。しかしながら、そのシステムを２種類の基本的カテゴリー
に分けることができる。すなわち、ポリマーマトリクスからの活性薬剤放出を誘
発する環境刺激に依存するもの、ならびに特定の時間間隔が経過した後に薬剤を
放出するよう設計されたものである。用いられてきた環境刺激の例としては、電
気的衝撃、ｐＨ変化もしくは温度変化、磁場の印加または超音波がある。
【０００２】 徐放を行う系はさらに、一定の時間間隔後に、分解もしくは溶解するよう設計
された活性薬剤周囲に設けられた障壁技術を利用するもの、ならびにポリマー自
体の分解を利用して活性薬剤の放出を誘発するものに分けることができる。
【０００３】 一つの手法は、誘導体化デキストランから構成されるポリマーヒドロゲルを製
造し、ヒドロゲルに、ヒドロゲルを分解する酵素である内因性デキストラナーゼ
とともにモデルタンパク質であるＩｇＧを組み込むというものであった。その酵
素を用いないと、タンパク質放出が非常に遅いことが認められている。しかしな
がら、その酵素を製剤に含有させた場合、放出速度は酵素濃度によって決まって
いた。高濃度では、放出は迅速かつ完全であり、低濃度では放出が遅れていた。
【０００４】 ポリマーの加水分解に関連する遅延放出についても研究が行われている。ヘラ
ー（Heller）のいわゆる「第３世代」ポリ（オルトエステル）は、室温で粘稠性
のある軟膏であり、モデルタンパク質であるリソチームと混合すると、遅延放出
プロファイルを示した。遅延時間の長さは、ポリマーの分子量およびそのポリマ
ーのアルキル置換基に相関していることが認められた。
【０００５】 動物薬用の水不溶性の駆虫剤であるイベルメクチンをＰＬＧＡ（５０：５０）
ミクロスフェアにカプセル封入したところ、この薬剤のインビボでのその後のパ
ルス放出は、ポリマーマトリクスの分解速度によって決まることが明らかになっ
ている。ＰＬＧＡミクロスフェアからの活性薬剤のパルス放出および遅延放出に
ついては、クレランド（Cleland ）らが最も精力的に研究している。高動粘度の
ポリマー溶液および高ポリマー比の水溶液を用いて、ＰＬＡまたはＰＬＧＡミク
ロスフェアを処理している。それによって、薬剤放出にはかなり多量のポリマー
侵食を必要とする高密度ミクロスフェアが製造された。その条件によって、低装
填量（通常１重量％）、中等度のバーストおよび薬剤の大量溶脱が起こる遅延時
間を有するミクロスフェアが得られる。
【０００６】 （発明の開示） 本開示に記載の技術は、先行技術からの逸脱を表すものである。この系では、
ポリマーと活性化合物の間の結合相互作用を用いて、活性化合物をポリマーマト
リクス中に封じ込める。いくつかの異なる種類の相互作用（吸着、π−結合、イ
オン結合）を想到することができるが、水素結合相互作用が最も好適であるよう
に思われる。
【０００７】 従って、本発明の１態様によれば、生理活性化合物を含む製剤であって、相補
的水素結合部位を有する構造を有する第１のポリマーおよび分解することでその
第１のポリマーからの活性化合物の放出を促進する分解産物を形成する第２のポ
リマーと混合した、水素結合部位を有する構造を持った製剤が提供される。
【０００８】 従って、この製剤は３種類の成分、すなわち２種類のポリマーおよび生理活性
化合物からなり、それら全てが混合されている。そこで本発明は、徐放的に薬理
活性化合物もしくは生理活性化合物を放出することで、放出前の遅延時間の設計
、パルス放出の設計、ならびに「バースト」（例：非常に短い初期使用期間内で
のかなりの量の装填薬剤の即時かつ未制御の放出）に対して抵抗性である高装填
の系の設計を可能とする新たな移植可能または注射可能な薬剤放出系を提供する
ものである。
【０００９】 本発明は、一方のポリマーの分解産物を利用して、他方のポリマーからの活性
化合物の放出を誘発するものである。さらに、活性化合物の遅延放出を、複雑か
つ細かな製剤技術が必要な障壁系を使用することなく行うことができる。さらに
本発明は、活性化合物と遅延分解性疎水性マトリクスポリマーとの間の水素結合
形成に依存するものである。その特徴により、バースト（上記で定義）を起こす
ことなく、系に水溶性活性化合物を予想外に高い装填量で組み込むことが可能に
なる。一般に使用されるポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはポリジオキ
サノンなどのα−ヒドロキシ酸に基づくポリマーに水溶性ペプチドを組み込んだ
場合に認められる挙動とは異なり、本発明の系においては、ポリマーマトリクス
と活性化合物との間の水素結合介在相互作用の形成によって、極めて高い装填量
であってもバーストが防止される。
【００１０】 連続放出の形とは対照的に、パルス様式で患者に投与した場合により有効な薬
剤が多くある。例えば、現在その種の投与系に関して非常に興味深い分野は単発
免疫法である。免疫は、抗原のパルス投与によって最も良好に誘発されることか
ら、追加免疫投与が必要である。破傷風トキソイドまたはｇｐ１２０（ＡＤＩＳ
ワクチン用に現在開発中）などの抗原用の投与系を患者に１回埋め込み、予めプ
ログラムされた時間間隔で追加免疫用量を放出できるのであれば、特に第３世界
諸国において、それが経済的かつ有効であると考えられることが提案されている
。
【００１１】 従って本発明は、本発明の製剤を患者に投与することで、処置を必要とする患
者に対して生理活性化合物をパルス投与する方法をも含むものである。 この種の薬剤投与は、ホルモンに基づく薬剤投与においても重要である。動物
およびヒトの両方における妊娠および避妊薬物療法は連続的ではなく、それらの
療法が月経周期および相当するホルモン増減と相乗的に働くことから、むしろ性
質的には周期的である。それは、活性化合物の遅延および／またはパルス放出が
適用可能と考えられる薬剤投与における別の方向性である。 肥料、殺草剤および他の活性薬剤の持続性投与が必要な農業的利用分野が、本
発明が重要であると考えられる別の領域である。
【００１２】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 前記混合物における第１の第１のポリマーは、遅延分解性で比較的疎水性の生
体適合性ポリマーである。生理活性化合物との水素結合相互作用形成を促進する
ため、第１のポリマーとして高官能性ポリマー系を選択することも必要である。
最も広い実施形態においては、遅延分解性の疎水性生体適合性ポリマーは、化学
構造の一部として水素結合部位を有するようないかなるポリマーであっても良い
。最も好ましい実施形態では、その遅延分解性かつ疎水性のポリマーは、米国特
許第５，２１６，１１５号およびＷＯ第９９／５２９６２号（これらのいずれの
開示内容も、引用により本明細書に組み込まれる）に開示のチロシン由来ポリア
リレートに関するライブラリーから選択される。このライブラリーのものはいず
れも、同じ高官能性構造基本形を共有するが、小さい構造的変化によって互いに
区別される。主要基本形の官能基が、相互作用のための部位を提供する。その部
位は、それの芳香環とペプチドの芳香環とのｐｉスタッキングまたはα−アミノ
カルボキシレート領域のペプチドにおける相当する基との水素結合である。構成
員間の小さい構造的変化によって、これらの相互作用を微細に調整して、特定の
タンパク質またはペプチドに適合させることができる。
【００１３】 米国特許第５，５８７，５０７号のチロシン由来ジフェノール化合物およびＷ
Ｏ第９８／３６０１３号のチロシン由来ジヒドロキシモノマー類から誘導するこ
とができるポリマーも好ましい（これらいずれの文献の開示内容も、引用により
本明細書に組み込まれる）。上記で引用のポリアリレート類以外の例として、米
国特許第５，０９９，０６０号のポリカーボネート類、米国特許第４，９８０，
４４９号のポリイミノカーボネート類、米国特許第５，９１２，２２５号のポリ
ホスファゼン類およびポリホスホネート類、米国特許第５，２４２，９９７号の
ポリウレタン類などのポリウレタン類、米国特許第５，６５８，９９５号のラン
ダムポリ（アルキレンオキサイド）ブロックコポリマー類、ならびに上記のチロ
シン由来ジフェノール化合物、チロシン由来ジヒドロキシ化合物および同様のペ
プチド類から誘導することができる広範囲の他のポリマー類などがある。上記の
特許公開はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。特に、チロシン由
来ジヒドロキシ化合物の相当するポリマーは、チロシン由来ジフェノール化合物
のポリマーを開示する上記のいずれかの特許のいずれかの方法によって製造する
ことができる。
【００１４】 特に好ましい第１のポリマーは、図１のポリ（アジピン酸デスアミノチロシル
チロシンヘキシルエステル（ポリ（ＤＴＨアジペート））（ｙ＝４；Ｒ＝ヘキシ
ル）である。重量平均分子量が約８０，０００〜約２００，０００ダルトンであ
るポリ（ＤＴＨアジペート）が特に好ましい。
【００１５】 ポリマー混合物内で物理的に分散させることができる水素結合部位を有する生
理活性部位を、放出用の生理活性化合物として用いることができる。水素結合部
位の例としては、１級および２級アミン類、水酸基、カルボン酸基およびカルボ
キシレート基、カルボニル（カルボキシル）基などがある。天然および合成抗生
物質、細胞毒性薬およびオリゴヌクレオチドなどの水素結合部位を有する活性化
合物に本発明を適用することができるが、ペプチドおよびタンパク質などのアミ
ノ酸由来薬剤が、この技術には最も適しているように思われる。本発明の組成物
は、バーストおよび／または遅延効果を起こすことなく再現性の良い放出プロフ
ァイルを示す徐放デバイスを得るための従来の試みにおいて遭遇していた問題の
一部を克服するものである。最も好ましい実施形態において活性化合物は、温和
な酸性条件下で安定なペプチドである。
【００１６】 本発明の組成物を含む製剤に好適なペプチド薬には、天然および合成のペプチ
ド類、オリゴペプチド類、環状ペプチド類、ライブラリーで得られたオリゴペプ
チド類、ポリペプチド類およびタンパク質類、ならびにペプチド様作用物質およ
び部分ペプチド類などがある。特に興味深いペプチド薬には、細胞表面糖タンパ
ク質Ｉｉｂ／ＩＩＩａの拮抗薬であることから、血小板凝集を防止し、最終的に
血塊形成を防止する血小板凝集阻害（ＰＡＩ）ペプチド類などがある。好ましい
ＰＡＩペプチド類には、ＷＯ第９０／１５６２０号（この開示内容は、引用によ
り本明細書に組み込まれる）に開示のＰＡＩペプチド類などがあり、特には医薬
的に有用である環状ＰＡＩヘプタペプチドであるインテグリリン（商標）（図２
）である。
【００１７】 ペプチド薬の場合、そのペプチドと第１のポリマーの間の相互作用によって、
ペプチドの放出が阻害される。それらの相互作用は、水素結合と疎水性力から成
る。これらの相互作用は、低ｐＨ条件下では弱まって、ペプチド放出を生じ得る
ことが発見されている。従って、それを行う一つの方法は、分解して酸性副生成
物となる第２のポリマーを例えばポリ（グリコール酸−ｃｏ−乳酸）（ＰＧＬＡ
）などのマトリクスに混合するというものである。ＰＧＬＡ分解産物によってマ
トリクスのｐＨが低下することで、相互作用の中断およびその後のペプチド放出
が生じる。放出の時期の制御は、この急速分解性ポリマーの初期分子量の選択、
ＰＧＬＡポリマー中での乳酸とグリコール酸のコポリマー比、ならびにコポリマ
ーのキャッピングの選択によって容易に行うことができる。これらの要素全てが
分解の速度論を決定することから、これらの要素を用いて、前記デバイスからの
活性薬剤放出を制御することもできる。ｐＨ低下性（酸性）分解産物を生じる他
の有用なポリマーには、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリカプロラク
トン、ポリ（ヒドロキシ酪酸）およびポリ（ヒドロキシ吉草酸）のようなポリ（
ヒドロキシアルカン酸類）などがある。
【００１８】 留意すべき重要な点として、本発明は、第１のポリマーより相対的に親水性の
高い第２のポリマーの選択に基づくものである。そこで、第１のポリマーの疎水
性が高い場合、他の場合において通常であればやはり疎水性であると考えられる
ものであっても、相対的に疎水性の低いポリマーを第２のポリマーとして用いる
ことができる。同様に、第２のポリマーの親水性が高い場合、他の場合において
通常であればやはり親水性であると考えられるものであっても、相対的に親水性
の低いポリマーを第１のポリマーとして用いることができる。従って、第１のポ
リマーが活性化合物と水素結合を形成し、第２のポリマーが第１のポリマーより
親水性であって、分解して第１のポリマーからの生理活性化合物の放出を促進す
る分解産物を形成するのであれば、本明細書で挙げた２種類のポリマーを第１の
ポリマーとして用い、あるいは本明細書で挙げた２種類のポリマーを第２のポリ
マーとして用いて好適な組成物を製造することができる。通常の技術を有する者
であれば、第１のポリマーの一方が第２のポリマーとして機能する組合せおよび
その逆があることも理解できよう。
【００１９】 本発明の組成物は、局所薬剤投与が望ましい用途、ならびに全身投与が望まし
い状況で好適である。治療上有効な用量は、インビボまたはインビトロの方法に
よって決定することができる。本発明の特定化合物それぞれについて、個別の決
定を行って、必要な至適用量を決定することができる。治療上有効な用量の範囲
は当然のことながら、投与経路、治療目的および患者の状態によって影響される
。各種の好適な投与経路に関しては、薬理学において公知の方法により、各薬剤
について個別に吸収効率を求めなければならない。従って、至適な治療効果を得
る上での必要に応じて、治療担当者が用量の力価測定を行い、投与経路を変更す
ることが必要となる場合がある。有効用量レベル、すなわち所望の結果を達成す
るのに必要な用量レベルの決定は、当業者の裁量の範囲内である。代表的には化
合物の投与は、相対的に比較的低いレベルから開始し、所望の効果が達成される
まで用量レベルを上昇させる。本発明の製剤からの薬剤の放出速度も、当業界に
おける通常の技術の範囲内で変動させて、治療すべき治療状態に応じて有利なプ
ロファイルを確認する。
【００２０】 一般的な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ
／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲となると考えられる。有利には、本発明の化合
物は１日数回投与することができ、他の投与法も有用な場合がある。
【００２１】 その組成物は、坐剤、埋込ペレット剤もしくは小シリンダ剤、エアロゾル、経
口製剤ならびに軟膏、滴剤および経皮貼付剤などの局所製剤のような各種製剤を
用いて、皮下投与、筋肉投与、結腸投与、直腸投与、経鼻投与、経口投与または
腹腔内投与することができる。小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ
小胞などのリポソーム投与系も使用可能である。
【００２２】 以下に記載の実施例は、本発明のある種の態様を説明するものであるが、本発
明はこれらに限定されるものではない。注記しない限り、部およびパーセント表
示はいずれも重量基準であり、温度はいずれも摂氏単位である。ＰＡＩペプチド
は、シー・オー・アール・セラピューティックス社、サウスサンフランシスコ、
カリフォルニア州所在（COR Therapeutics of South San Francisco, Californi
a ）から入手した。ポリ（ＤＴＨアジペート）は、米国特許第５２１６１１５号
の実施例２に記載の手順に従って製造した。使用したポリマーは、８０〜１２０
ｋＤａの範囲の分子量を有していた。ＰＥＧは、アルドリッチ・ケミカルズ社、
ウィスコンシン州ミルウォーキー所在（Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wis
）から入手した。Ｄ，Ｌ−ＰＬＡおよびポリ（ｓ−カプロラクトン）は、それぞ
れメディソルブ（Medisorb）およびアルドリッチから購入した。いずれも分子量
は１００ｋＤａであった。薬剤およびポリマーは、それ以上の精製を行わずに使
用した。溶媒は「ＨＰＬＣ用」であり、フィッシャー・サイエンティフィック社
、ペンシルバニア州ピッツバーグ所在（Fisher Scientific of Pittsburgh, Pa
）から入手した。
【００２３】 実施例 インテグリリン（抗血栓薬注射剤）をモデルペプチドとして選択して、前記材
料の薬物投与について調べた（図２）。この化合物は、非常に強力な糖タンパク
質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬である、水に容易に可溶である合成環状ヘプタペプチ
ドである。この化合物は、インビボで良好に抗血栓挙動を示しており、この特性
を有するポリマーマトリクスにこのペプチドを組み込むことで製造されるデバイ
スは、多くの有用な心血管用途を有する。さらにこのポリマーはＲＧＤ配列を有
することから、このペプチドを含むデバイスは、組織再生の足場における構成要
素として利用可能である。
【００２４】 インテグリリンおよびポリ（ＤＴＨアジペート）の混合物は、米国特許第５，
８７７，２２４号に記載されている。その特許では、共沈溶融−加圧法を用いて
これらの成分からフィルムを形成することで、ＰＢＳ中３７℃でインキュベート
した際にごく微量のペプチドしか放出しない試料が得られたと記載されている。
ペプチドは容易に水に溶けることから、これは予想外であった。
【００２５】 放出デバイスの作製 ３０重量％のペプチドおよび７０重量％のポリマーを含む共沈物から、圧縮成
型フィルムを作製した。この共沈物は、ペプチド０．１５ｇをメタノール（ＨＰ
ＬＣ用）５ｍＬに溶かし、ポリマー０．３５ｇを塩化メチレン（ＨＰＬＣ用）５
ｍＬに溶かし、それら２種類の溶液を混合して透明溶液を形成することで得た。
そうして得られた溶液を、−７８℃に維持した撹拌エチルエーテル１００ｍＬに
滴下した。白色のスポンジ状沈殿が生成し、焼結ガラスフィルターを用いてそれ
を濾過し、真空乾燥した。乾燥後、共沈物を約３４．５ＭＰａ（５０００ｐｓｉ
）下に９０℃で圧縮成型した。厚さ０．１ｍｍ（±０．０２ｍｍ）のフィルムが
得られた。
【００２６】 デバイスの特性決定 １０ｍＬメスフラスコ中、フィルム１０．０ｍｇをＴＨＦ（ＨＰＬＣ用）（１
．０ｍＬ）に溶かし、１０ｍＬの線までＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を加え
ることで、ペプチド装填量を求めた。混合物を最低６時間撹拌し、次に水系媒体
中の薬剤含有量をＨＰＬＣによって分析した。ＰＬＡまたはポリ（ｓ−カプロラ
クトン）からなるサンプルの特性決定を行う場合には、ＴＨＦに不溶であるため
、ＴＨＦに代えて塩化メチレンを用いた。
【００２７】 ペプチド放出試験 フィルムをカットして、複数の０．５ｃｍ２正方形とした。サンプルの平均重
量は２１ｍｇ（±５）であった。各試料を個別に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ
７．４、３７℃）１０ｍＬの入った２０ｍＬ容量のガラス製シンチレーションバ
イアルに入れた。使用した標準ＰＢＳ溶液は、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水１
３８ｍＭ ＮａＣｌおよび２．７ｍＭ ＫＣｌからなるものであった。各時点で
緩衝液を変え、ＨＰＬＣによってペプチド放出を分析した。各時点につき最低３
個のサンプルとし、各サンプルは異なるフィルムから得たものとした。ＨＰＬＣ
法では、３ｃｍのＣ−１８パーキンエルマー（Perkin Elmer）カートリッジカラ
ムを用い、移動相には、流量１ｍＬ／分で８０％水／２０％アセトニトリルから
開始して、５分間で最終的に７５％水とする勾配を設けた。アセトニトリルと水
のいずれにも、０．１体積％のトリフルオロ酢酸を含有させた。カラムは、ＰＢ
Ｓに溶かした既知濃度のペプチドを用いて較正して較正曲線を得て、各サンプル
の緩衝液に含まれるインテグリリンを、その曲線を用いて定量した。使用したＨ
ＰＬＣポンプは、パーキンエルマーの４１０ＬＣポンプシリーズであり、使用し
た検出器は、２８０ｎｍに設定されたＰＥＬＣ−２３５ダイオードアレイＵＶ−
ＶＩＳ検出器であった。収集データは、ＰＥネルソン（PE Nelson ）３０００シ
リーズクロマトグラフィーデータシステムを用いて解析した。
【００２８】 指定された時点でサンプルを取り出し、脱イオン水で洗浄し、キムワイプ（Ki
mwipe ）ティッシュで拭き取り、質量保持試験および分子量保持試験での真空乾
燥用にバイアルに入れるか、あるいは熱重量分析（ＴＧＡ）水取り込み試験に用
いた。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）またはＴＧＡ試験に必要なかった
デバイスは、乾燥後に有機溶媒に溶かし、ペプチド含有物を抽出して、全ての装
填ペプチドが計算されるようにした。
【００２９】 熱重量分析（ＴＧＡ）を用いた含水量測定 インキュベートしたサンプルによって吸収された水分量を、ＴＧＡ９５１（Ｔ
Ａインスツルーメント社（TA Instruments, Inc.））を用いて測定した。サンプ
ルを緩衝液から取り出し、脱イオン水で洗浄して緩衝剤塩を除去し、キムワイプ
ティッシュで拭き取って乾燥させた。試料から少量のサンプル（１０ｍｇ）を切
り取り、アルミニウム製のＴＧＡ皿に乗せた。サンプルを、窒素気流下に室温か
ら２２５℃まで１０℃／分の速度で加熱した。サンプルを室温から１５０℃まで
加熱しながら、サンプルの重量損失によって水分取り込みを測定した。
【００３０】 微量天秤を用いた含水量測定 所定の時点で、サンプルを緩衝液から取り出し、脱イオン水で洗浄し、拭き取
って乾燥させた。電子天秤を用いて、直ちにサンプルの湿重量（Ｗｗ）を測定し
た。サンプルを少なくとも２週間真空乾燥して恒量とした後、乾燥重量（Ｗｄ）
を測定した。水分取り込み量を、下記式
【００３１】 水分取り込み％＝［（Ｗｗ−Ｗｄ）／Ｗｄ］×１００ から計算した。 ペプチドの融点およびポリマーフィルムでの溶融転移を測定するための示差走 査熱量測定分析（ＤＳＣ） ＤＳＣを用いて、ペプチドの融点を測定した。ペプチド約２ｍｇのサンプルを
秤取し、波形のアルミニウム製ＤＳＣ皿に入れて密封した。サンプルを窒素気流
下に室温から２００℃まで１２℃／分で加熱した。ＤＳＣを用いて、３０重量％
のペプチドを含むポリマーフィルムに関連する溶融転移があるか否かも確認した
。フィルム６ｍｇという量のサンプルを波形ＤＳＣ皿に入れて密封し、窒素気流
下に２００℃まで１２℃／分で加熱した。融解の急峻な吸熱が起こった温度によ
って、サンプルの融点を求めた。データはいずれも、初回測定の温度記録図を用
いて解析した。各実験では、空のアルミニウム皿を基準として用いた。使用した
特定の装置は、ＤＳＣ９１０（ＴＡインスツルメンツ）であり、装置は使用前に
インジウム（融点＝１５６．６１℃）で較正した。
【００３２】 質量保持パーセント試験 サンプルの質量保持パーセントを、次のようにして計算した。サンプルをＰＢ
Ｓインキュベーション媒体から取り出し、脱イオン水で洗浄し、キムワイプティ
ッシュで拭き取った。それを新品のバイアルに入れ、２週間真空乾燥した。その
乾燥期間後、それを秤量した（Ｗｄ）。インキュベーションおよび乾燥後の重量
を、初期重量（Ｗ０）と比較した。質量保持パーセントの計算式は
【００３３】 質量損失％＝［（Ｗ０−Ｗｄ／Ｗ０］×１００ である。 ＧＰＣを用いたポリマーの分子量測定 フィルムサンプルをＴＨＦに溶かして濃度５ｍｇ／ｍＬとし、２５μｍガラス
繊維フィルターで前濾過してから、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過し
て、ＧＰＣへの注入に供した。ポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルの分子量を、
１セットの単分散ポリスチレン標準（ポリマー・ラボラトリーズ社、チャーチス
テーション、英国所在（Polymer Laboratories, Ltd. Church Station, U. K.）
に対して計算し、それ以上の補正は行わなかった。ＧＰＣクロマトグラフィーシ
ステムは、ウォーターズ（Waters）５１０ＨＰＬＣポンプ、ウォーターズ４１０
示差屈折計検出器およびデータ処理用のデジタルベンチュリ（Digital Venturi
）の４６６ＰＣラニングミレニアム（PC running Millenium）（ウォーターズ社
）ソフトウェアから成るものであった。長さ３０ｃｍの２本のＰＬ−ゲルカラム
（孔径１０３および１０５Å；英国ポリマー・ラボラトリーズ社）をＴＨＦ １
ｍＬ／分の流量で直列で動作させた。ＰＬＡまたはＰＣＬからなるサンプルをＴ
ＨＦではなく塩化メチレンに溶かし、それ以外についてはポリ（ＤＴＨアジペー
ト）サンプルの場合と同様にして分析を行った。
【００３４】 ポリ（ＤＴＨアジペート）／ＰＬＡ混合物フィルムの作製 Ｄ，Ｌ−ＰＬＡおよびポリ（ＤＴＨアジペート）混合物からなる放出デバイス
は、３０重量％のペプチドを含有していた。５０／５０Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ／ポリ（
ＤＴＨアジペート）の場合、インテグリリン０．１５ｇをメタノール５ｍＬに溶
かし、ＰＬＡ ０．１７５ｇおよびポリ（ＤＴＨアジペート）０．１７５ｇをそ
れぞれ塩化メチレン２．５ｍＬに溶かした。溶液を全て混合して、透明溶液を形
成した。この時点からは、ポリ（ＤＴＨアジペート）デバイスの作製における手
順に従った。
【００３５】 ７５／２５ＰＬＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）からなるデバイスは、インテグ
リリン０．１５ｇをメタノール５ｍＬに溶かし、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ ０．２６ｇを
塩化メチレン４ｍＬに溶かし、ポリ（ＤＴＨアジペート）０．０９ｇを塩化メチ
レン２ｍＬに溶かし、その３種類の溶液を混合することで作製した。その時点か
らは、ポリ（ＤＴＨアジペート）デバイスの作製に関する手順に従った。
【００３６】 フィルムの作製および酸性条件下でのインキュベーション これらのフィルムについては、ｐＨ計で測定したｐＨが６．８から２に降下す
るまで、撹拌ペプチド／メタノール溶液に濃ＨＣｌ（１２Ｍ）を滴下した以外、
上記のものと同じ作製プロトコールに従った。
【００３７】 ｐＨ２で行ったインビトロインキュベーション試験における酸性媒体は、次の
ようにして調製した。標準ＰＢＳ溶液を用い、所望のｐＨが得られたことをｐＨ
計が示すまで、ＰＢＳに１２Ｍ ＨＣｌを滴下した。
【００３８】 イオン強度条件を変化させながらのフィルムのインキュベーション ３セットのフィルムを上記の標準法で製造し、１セットをＨＰＬＣ水中でイン
キュベートし、そのまま用いた。もう１セットは標準ＰＢＳ緩衝液中でインキュ
ベートした。最後の１セットは、２倍濃度のＰＢＳ溶液であるＰＢＳ緩衝液中で
インキュベートした。
【００３９】 ポリ（ＤＴＨアジペート）のガラス転移温度に対するペプチドの効果 数セットのフィルムのガラス転移温度を、動的機械分析（ＤＭＡ）を用いて測
定した。測定は、撓み曲げ変形モードの応力で、ＴＡインスツルーメンツ社から
のＤＭＡ９８３で行った。各組のフィルムには、ペプチド０重量％〜３０重量％
の範囲の異なる重量パーセントのペプチドを含有させた。大きさ約５×１０×１
ｍｍのサンプルをフィルムから切り出し、軽量クランプを有する装置の較正を行
った後に、軽量クランプを用いて装置に載置した。液体窒素冷却補助器具を用い
て、サンプルを−３０℃まで冷却し、４℃／分の速度で７０℃まで加熱した。周
波数を１Ｈｚに固定し、振幅を１ｍｍとした。ガラス転移をＥ″ピークの最大値
から読み取った。
【００４０】 インテグリリン／ＰＬＧＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）混合物フィルムの形成 ペプチド０．０７５ｇをメタノール２ｍＬに溶かし、ＰＬＧＡ ０．２１ｇを
塩化メチレン３ｍＬに溶かし、ポリ（ＤＴＨアジペート）０．２１ｇを塩化メチ
レン３ｍＬに溶かすことで、インテグリリン／ＰＬＧＡ／ポリ（ＤＴＨアジペー
ト）からなるデバイスを製造した。ＰＬＧＡ溶液をポリ（ＤＴＨアジペート）溶
液にピペットで加えた。インテグリリン溶液を、混合ポリマー溶液にピペットで
加えた。得られた透明溶液を、冷ジエチルエーテル（−７８℃）に滴下した。そ
れ以降の手順は、上記のものと同様である。
【００４１】 混合フィルムの特性決定 ポリマーマトリクスを溶解させるのにＴＨＦに代えて塩化メチレンを用いて、
上記の方法と同様にしてフィルムのペプチド装填量を測定した。 ポリマー混合フィルム中のＰＬＧＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）比について、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いて特性決定した（図２１）。各フィルムについて、
ＰＧＡメチレンプロトンの積分のＰＬＡメチンプロトンの積分に対する比を、理
論値と比較した。実験比と理論比が互いに１０％以内であることを確認した。次
に、ＰＧＡメチレンプロトン（４．８ｐｐｍ）の積分値を、４．１ｐｐｍのポリ
（ＤＴＨアジペート）のメチレンプロトンの積分値と比較した。この４．１ｐｐ
ｍのピークは、懸垂鎖におけるエステルの酸素に隣接するメチレン基のプロトン
に関連するものである。ポリ（ＤＴＨアジペート）の上記プロトンに対するこれ
らＰＧＡプロトンの理論比は３．８６である。全てのフィルムについて、このよ
うに特性決定を行い、いずれの場合においても、ＰＧＡ／ポリ（ＤＴＨアジペー
ト）の比の誤差は、ＰＧＡ／ＰＬＡの比の誤差の範囲内であった。
【００４２】 ＮＭＲ分析については、フィルム２０ｍｇを重クロロホルム０．７５ｍＬに溶
かした。その溶媒を選択したのは、ペプチドがそれに不溶であるために、ＮＭＲ
では検出されないことで、スペクトルが不必要に複雑になることが防止されると
考えられたからである。サンプルは、バリアン（Varian）２００ＭＨｚ装置を用
いて分析した。積分は、２５６回の測定後におけるスペクトルについて行った。
サンプルについての積分を３回繰り返して正確さを確保し、積分値の平均を３回
の値の平均から得た。
【００４３】 ＳＥＭを用いたフィルム表面の特性決定 洗浄および真空乾燥後に、サンプルをＳＥＭのスタブに取り付け、７リムの金
パラジウムを用いて、バルツァーズ（Baltzers）ＳＣＤ００４スパッタコータで
スパッタコーティングした。それを、２０ｋＶ、倍率＝９０倍のアムレー（Amra
y ）１８３０１ＳＥＭで観察した。
【００４４】 ＤＳＣを用いたポリマー混合物の混和性測定 ＤＳＣ９１０（ＴＡインスツルーメンツ、ＤＥ）を搭載したサーモアナリシス
（Thermo Analysis ）２１００システムを用い、使用前にインジウム（融点１５
６．６１℃）で較正した。重量既知の（約４ｍｇ）ポリマーを、２個の波形アル
ミニウム製皿の間に密封した。そのサンプルについて、２連続加熱走査を行って
、全サンプルについて同じ熱履歴となるようにした。最初の走査では、サンプル
を１０℃／分の速度で１１０℃まで加熱した。温度を１０分間等温に維持した後
、液体窒素を用いてサンプルを−２０℃まで冷却した。この段階によって、サン
プルの熱履歴が消去される。２回目の走査は、その後直ちに、１０℃／分の速度
で行った。２回目の走査で、ガラス転移に関連する吸熱段階転移の中点として、
ガラス転移温度を測定した。
【００４５】 ポリ（ＤＴＨアジペート）を用いたインテグリリンの製剤 ５、１０、１５、２０および３０重量％の装填量のペプチドを含むポリ（ＤＴ
Ｈアジペート）からなるフィルムを製造した。最も高い装填量を含むフィルムで
あっても、透明かつ可撓性であった。それとは対照的に、同じペプチド装填量を
含むＤ，Ｌ−ＰＬＡまたはポリ（Ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）のいずれかか
らなるフィルムは不透明で脆かった。ペプチド／ポリアリレートフィルムの透明
さは、ペプチドおよびポリ（ＤＴＨアジペート）の場合の相分離が十分に低下し
て、分離したポリマー領域とペプチド領域が非常に小さいために光の散乱が起こ
らないことを示していた。それは、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡおよびペプチドまたはＰＣＬ
およびペプチドの混合物と比較して、ペプチドおよびチロシン由来ポリマーの適
合性が高くなっていることを示すものであった。
【００４６】 ペプチドといずれかの脂肪族ポリエステルからなるフィルムと比較した、ペプ
チドを含むポリアリレートフィルムの可撓性は、ＰＬＡ（５２℃）と比較して低
いポリアリレートのガラス転移温度（３７℃）およびＰＣＬと比較したポリアリ
レートの非晶質性によって説明することができる。
【００４７】 ３７℃およびｐＨ＝７．４でインキュベートしたフィルムからのペプチドの放 出 この実験では、シミュレーションした生理条件下での各種ポリマーマトリクス
からのペプチドのインビトロ放出挙動を観察した。予想に反して、両方の脂肪族
ポリマーが、３時間以内にペプチドを完全に放出した。それとは対照的に、ポリ
（ＤＴＨアジペート）は、同一条件下において７日間の期間でごく微量の放出し
か示さなかった（図３および４）。
【００４８】 インキュベートしたサンプルの質量保持パーセント ３０重量％のペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルは、７日間の
インキュベーション期間で平均５％の重量を失った（図５）。それとは対照的に
、ポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルと同じ方法で形成したＤ，Ｌ−ＰＬＡサン
プルは、２時間以内でその重量の約３０％を失った（図６）。従って、これらの
実験の結果は、ＨＰＬＣから得られたデータと一致していた。３０重量％のペプ
チドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）フィルムの場合、ＨＰＬＣデータは、これ
らのフィルムが装填ペプチドの１０％未満を放出したことを示している（図３）
。これは、７７日間の期間で、サンプル全体の質量損失が約３％であることを意
味している。これは、これらのサンプルについて認められた平均５％の質量損失
と一致している。
【００４９】 非常に小さい質量損失を示したポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルとは対照的
に、ＰＬＡサンプルはかなりの質量損失を示した。これらのフィルムサンプルも
、３０重量％のペプチドを含有していた。ＨＰＬＣデータは、これらのサンプル
が、それに含まれていたペプチドを全て放出したことを示しており、それは３時
間のインキュベーション期間で３０％の重量損失を意味する。その結果得られた
質量保持パーセントデータは、これらのサンプルについては約７０％であること
から、ＨＰＬＣ結果と一致している。さらに、ＰＬＡマトリクスおよびＰＣＬマ
トリクスによってペプチドは非常に急速に放出されたことから、そのペプチドは
ポリマー鎖を通り抜けて容易に拡散するほど小さいものであり、フィルム内の深
部に存在するペプチド分子を放出させるのに、多孔質構造および相互連絡通路を
形成する必要はないと言うことができる。従って、ポリアリレートからのペプチ
ドの放出における障壁は小さいはずである。
【００５０】 インキュベーション時のポリマーフィルムによる吸水の測定 ３０重量％のペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）の試料は、最初の日で
約１０重量％の水を吸収し、全インキュベーション期間にわたりその膨潤レベル
を維持した。さらに、ペプチドが存在することで、ポリマーの吸水量が約３重量
％から約１０重量％まで増加した（図８）。ポリ（ＤＴＨアジペート）に対する
ペプチドの含有装填量が同じであるＰＬＡおよびＰＣＬのサンプルも、それらを
インキュベートした２〜３時間で、その範囲内の水を吸収した（図７）。
【００５１】 前記ペプチドを用いた同じ方法で形成した場合の、上記３種類のポリマー間の
水取り込みが類似していることは、吸水がペプチド放出における決定因子ではな
いことを示している。
【００５２】ポリマーの分子量に対するペプチドの影響 ペプチド上のアミノ酸残基の１つはアスパラギン酸である。アスパラギン酸は
ポリマーをペプチドと混合した時にポリマーに酸に導入することのできる部分で
ある。従って、ポリマーの分子量分解について調べ、純ポリ（ＤＴＨアジペート
）（図９）の分解速度と比較した。
【００５３】 他の対照標準として、１０重量％のＰＥＧと９０重量％のポリ（ＤＴＨアジペ
ート）からなるサンプルもこの試験で使用した。これらのサンプルはＴＧＡで測
定すると２０重量％の水を吸収するからである。これは３０重量％ペプチドを含
むポリマーサンプルが吸収する水の量よりも多く、このため、このサンプルはポ
リマーの分子量分解への添加水の効果に対する対照標準とすることができる。ペ
プチドを含むサンプルの分解はペプチドを含まないサンプルよりも速いという結
果が得られた。２ヶ月後、３０重量％ペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）
は４０％、分子量が減少した。対照的に、ペプチドを含まないサンプルではこの
期間中ほとんど分子量が減少しなかった。
【００５４】 さらに、ポリマーマトリクス中の水の量が増加しても分子量減少速度には全く
影響しなかった。ＰＥＧを含むポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルと純サンプル
との間には分子量減少速度に有意の差はあるとは考えられない。そのため、ポリ
マーの分解に対し触媒効果を有するのはペプチドの存在であると結論づけること
ができる。しかしながら、分解速度の増加はペプチドの放出に影響するほど大き
くはなかった。
【００５５】ペプチドの放出に対する媒体のイオン強度の影響 ３０重量％ペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）膜を標準的な方法で調製
した。インキュベーション媒体のｐＨは約７に維持したが、放出媒体のイオン強
度は変化させた。ＨＰＬＣ水中、標準ＰＢＳ溶液（１０ｍＭの燐酸緩衝生理食塩
水、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ）中、および２倍濃度で調製し
たＰＢＳ緩衝液（２０ｍＭの燐酸緩衝生理食塩水、２７６ｍＭのＮａＣｌ、５．
４ｍＭのＫＣｌ）中で、ペプチドのインビトロ放出を測定し、比較した（図１０
）。ＨＰＬＣ水中でのペプチドの放出速度は燐酸緩衝液中での放出速度の４倍で
あった。これらの結果からペプチドとポリマー間の疎水性相互作用、例えばペプ
チドのトリプトファン環のポリマーのフェノール環とのｐｉスタッキングが証明
された。
【００５６】イオン強度の低い酸性条件における３０重量％ペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジ ペート）膜のインキュベーション ３０重量％ペプチドを含むサンプルを標準条件下で調製し、０．１％（ｖ／ｖ
）のトリフルオロ酢酸を含むｐＨが２．２のＨＰＬＣ水中でインキュベートした
。ペプチドの放出速度は、インキュベーション媒体のｐＨとイオン強度の両方を
減少させた方が、一方の因子だけを減少させた場合よりも大きくなった（図１１
）。ｐＨのみを低くすると、３日間で１２％の装填ペプチドが放出された。イオ
ン強度のみを減少させると、３日間で８％の装填ペプチドが放出された。両方の
パラメータを同時に減少させると、この期間内に２０％の装填ペプチドが放出さ
れた。これらの条件では放出が向上したが、ペプチドはＤ．Ｌ−ＰＬＡの場合の
ように「どっと放出される（ｄｕｐｍｐｅｄ ｏｕｔ）」ことはなく、ペプチド
はポリ（ＤＴＨアジペート）マトリクスから連続して拡散された。
【００５７】 しかしながら、これらの条件下での水の吸収は予想外であった（図１２）。イ
ンキュベーション第１日目のうちに、これらのサンプルは標準ＰＢＳ溶液中でイ
ンキュベートしたサンプルの３倍膨らみ、第７日目までにはこれらのサンプルは
７倍膨れた。図９から、純粋なポリマーそれ自体は標準ＰＢＳ溶液中でインキュ
ベートされても、最初の７日間に水の吸収は増加しなかったと判定することがで
きる。さらに、このポリマーはかなり疎水性であるので、インキュベーション条
件を変えても純粋ポリマーが取り込みする水のパーセンテージを増大させること
はないと予測される。このため、このように多くの水を取り込みできるのはマト
リクス内のペプチドによると推論することができる。
【００５８】 そのため、標準ＰＢＳ溶液中でのインキュベーションはペプチドと水との相互
作用に比べポリ（ＤＴＨ−アジペート）との相互作用に有利である。このように
、これらの条件で何週もインキュベーションしても最初の１０％を超える膨張の
増大はなかった。しかしながら、ペプチド−ポリマー相互作用が弱められる条件
では、インキュベーション媒体のｐＨおよびイオン強度の両方共が低くされ、ペ
プチドが水と相互作用する駆動力がより大きくなり、その結果より多くのペプチ
ド分子が水に暴露され水と相互作用するため膜の膨潤が着実に増大した。
【００５９】 酸性度を増大させイオン強度を低下させるこれらの条件下では、膜サンプルは
また直ちに不透明になった。ポリ（ＤＴＨアジペート）膜からのペプチドの放出
が増大した状況下でのみ見られるこの不透明さは膜サンプルの水吸収能力の増大
と関連すると考えられる。ペプチド−ポリマー相互作用の強さが弱くなると水の
吸収能力が増大し、不透明になるがこれはポリマーマトリクス内の自由体積を占
める水により起こるものである。
【００６０】 脂肪族ポリマー類の場合、ペプチドの放出を完了するには１０重量％の水の吸
収で十分であった。しかしながら、マトリクスがＰＬＡの代わりにポリ（ＤＴＨ
アジペート）からなるサンプルは７０重量％の水を吸収し、まだＰＬＡおよびＰ
ＣＬマトリクスが１０重量％の水の吸収で放出したのと同じ「放出（ダンピング
：ｄｕｍｐｉｎｇ）」様式ではペプチドを放出しなかった。
【００６１】 ペプチドとチロシン由来ポリアリレートの相互作用は、各繰り返しユニットの
アミド結合が同じユニット内の垂下エステルに近接するポリマーの独特の構造か
ら生じる。この領域全体は１つの官能基、α−アミドカルボキシル基と考えられ
、ペプチド上の様々な官能基の水素結合用のポケットとして機能することができ
る。
【００６２】他のチロシン由来ポリマー類を用いたペプチド−ポリマー相互作用 ペプチドの拡散のためにいくつかの他のポリマーのスクリーニングを行った。
これらのスクリーニング実験において使用したペプチドの装填量はポリ（ＤＴＨ
アジペート）と共に使用する場合よりも低かったが、妨げる相互作用が無ければ
容易に水に溶けるペプチドの放出を期待するには十分であった。
【００６３】 ポリ（ＤＴＨジオキサオクタンジオエート）は調べた最初の代替物であるが、
構造的に関連するポリマーであった。このポリマーはＤＴＨ繰り返しユニットを
含み、このためポリ（ＤＴＨアジペート）と類似している。しかしながら、この
ポリマーはアジピン酸の代わりにジオキサオクン二酸（図１３）とＤＴＨとを重
合させることにより合成される。
【００６４】 これらの膜からはペプチドは放出されなかった（図１４）。これによりポリマ
ーの親水性を増大させてもペプチドの放出には影響がないことが示された。膜の
水取り込みもまた測定すると、１０重量％のペプチドを含む膜では５重量％、２
０重量％のペプチドを含む膜では１０重量％であることがわかった。これにより
、ペプチドの装填量はこれらの試料では低かったが、３０重量％のペプチドを含
むポリ（ＤＴＨアジペート）試料では２０重量％のペプチドを含むポリ（ＤＴＨ
ジオキサオクタンジオエート）とバルクで同じ量の水が存在することが示される
。さらに、このポリマーの構造は、フレキシブルなバックボーンユニットの構造
の点においてのみポリ（ＤＴＨアジペート）とは異なる。このポリマーの放出挙
動はポリ（ＤＴＨアジペート）の放出挙動と類似しており、２つのポリマー間の
構造的な違いはバックボーンユニットの構造にのみ存在しているので、ＤＴＨユ
ニットはペプチド−ポリマー相互作用において最も不可欠なものであると結論す
ることができる。
【００６５】 他のポリマー構造、ポリ（ＤＴＥ０．９５−ｃｏ−ＰＥＧ（１０００）０．０ ５ カーボネート）をポリ（ＤＴＨアジペート）の代わりとした。このポリマーは
デアミノチロシルチロシンエチルエステル（ＤＴＥ）とポリ（エチレングリコー
ル）（ＰＥＧ）とのランダムコポリマー（図１５）であり、基本のデアミノチロ
シルチロシンアルキルエステル繰り返しユニットをポリ（ＤＴＨアジペート）と
共有するが、バックボーンには炭酸結合を含むがエステルは含まず、二酸成分を
含まない。二酸成分が無いこと、チロシン由来繰り返しユニットが類似性するこ
とによりさらに、ペプチドがこのポリマーから拡散できない場合、これらの相互
作用において関係するのはチロシン由来成分であって二酸ではないことが確認さ
れた。１０重量％のペプチドを含む膜を調製した。
【００６６】 これらのポリマーからのペプチドの放出はまた最小であった（図１６）。これ
らのサンプルの水の取り込みについても測定した。インキュベーションの期間中
、膜サンプルは１０重量％の水を吸収した。また、これはＰＬＡ、ＰＣＬおよび
ポリ（ＤＴＨアジペート）サンプルが吸収した水の量と同じである。これらの膜
中のペプチド装填量は低いが、水の取り込み量はこれらの他のポリマー系のサン
プルと同じくらい多いことは驚きに値しない。というのは、ＰＥＧはこれのサン
プルの親水性を増大させるからである。これらのデータからＤＴＲユニットを含
むポリマー類からのペプチドの放出が最小であるのは、チロシン由来の繰り返し
ユニットがポリマーからペプチドが拡散しない原因となる構造であることによる
ことが証明される。
【００６７】 ポリ（ＤＴＥカーボネート）もまた１５重量％のペプチドを用いて調合した。
このポリマー構造は炭酸結合を有するデアミノチロシルチロシンエチルエステル
のみを含みＰＥＧを含まない。これらの膜もまたチロシン由来ポリアリレート類
と同じ挙動を示した（図１７）。これらの膜の水取り込みもまた測定すると、イ
ンキュベーション期間中に６重量％であることがわかった。
【００６８】ポリ（ＤＴＨアジペート）／Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ混合物からのペプチドのインビトロ 放出 ポリ（ＤＴＨアジペート）からのペプチドのインビトロ放出試験では、約５％
の装填ペプチドの放出が得られた。同じ条件下でのＤ，Ｌ−ＰＬＡマトリクスか
らのペプチドの放出では３時間以内に装填ペプチドが完全に放出された。Ｄ，Ｌ
−ＰＬＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）混合物膜からのペプチドのインビトロ放出
試験では、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡからの放出に対しペプチドの放出は中程度のバースト
で、延長された。ポリ（ＤＴＨアジペート）：Ｄ，Ｌ−ＰＬＡの比が１：１のサ
ンプルでは５日以内に全ペプチド装填量の１８％が放出された。Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ
：ポリ（ＤＴＨアジペート）の比が３：１のサンプルでは５日以内にペプチド装
填量の４０％が放出された。どちらの製剤でも、最初のペプチドのバーストはＤ
，Ｌ−ＰＬＡ膜からのバーストに比べ減少した。さらに、放出はＤ，Ｌ−ＰＬＡ
マトリクスの場合の元々の３時間から延長された。
【００６９】モデル水溶性ペプチドのパルス送達： ペプチド、ＰＬＧＡ、およびポリ（ＤＴＨアジペート）から成るフィルムの調製
【表１】 ＰＬＧＡはポリ乳酸とポリ（グリコール酸）から成る再吸収可能なコポリマー
であり、分解プロセス中に酸性化合物を放出することが知られている（図１９）
。３セットの混合物膜を調製した。膜は全て、１５重量％（±２）のペプチドと
、４２重量％のアンキャップドＰＬＧＡと、４３％のポリ（ＤＴＨアジペート）
とを含んでいた。違いは含まれるＰＬＧＡの分子量のみであった（表１）。
【００７０】混合物膜の視覚検査 ペプチド／ポリ（ＤＴＨアジペート）膜の透明な性質とは対照的に、これらの
膜は均一に不透明であり、前述したペプチド、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡおよびポリ（ＤＴ
Ｈアジペート）から成る混合物と非常に類似し、ペプチド／ポリ（ＤＴＨアジペ
ート）膜に比べペプチド／ＰＬＧＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）の相分離が増大
することが示唆された。さらに、これらの膜はＰＬＧＡ無しで作製された膜に比
べ可撓性が低かった。予測された通り、脆性はＰＬＧＡの分子量の減少に伴い増
加した。
【００７１】混合物膜の示差走査熱量測定分析 ＰＬＧＡとポリ（ＤＴＨアジペート）混合物を含む膜全ての温度記録図で２つ
のガラス転移温度が明らかになり、これらの混合物膜に存在する相分離が確認さ
れた。約３４℃で生じる低いＴｇはポリ（ＤＴＨアジペート）ドメインと関連す
る。４９℃のより高いＴｇはＰＬＧＡドメインに対応する。２つのガラス転移の
出現により、２つのポリマーは混和できず、そのため膜中にＰＬＧＡとポリ（Ｄ
ＴＨアジペート）の別個のドメインが存在することが示される。
【００７２】 ２００℃まで加熱したサンプルでは対応する温度記録図において純粋ペプチド
の特徴を示す吸熱はないことに注目すべきであり、これらのマトリクスでもペプ
チドは別個の結晶ドメインには存在しないことが示される。
【００７３】ポリ（ＤＴＨアジペート）／ＰＬＧＡ混合物膜マトリクスからのペプチドの放出 ＰＬＧＡおよびポリ（ＤＴＨアジペート）混合物の膜サンプルを３７℃、ＰＢ
Ｓ中でインキュベートした（図２０）。予測通り、小さなバーストがあった。こ
のババーストのサイズはＰＬＧＡの分子量と関連すると考えられる。一般に最も
低い分子量のＰＬＧＡを含むサンプルは最も高い分子量のＰＬＧＡを含むサンプ
ル（装填ペプチドの６％）より大きなバースト（装填ペプチドの１１％−１８％
）を示した。しかしながら、この様式では２０重量％を超える装填ペプチドを放
出したサンプルはなかった。分子量の減少とバーストとの間のこの相関の原因は
おそらく、分子量の低いポリマー中に存在する末端基の数が分子量の高いポリマ
ーに比べ多いため、分子量の低いポリマーは分子量の高いポリマーよりも親水性
が高いことであろう。そのため、分子量の低いポリマーはペプチドに対しより高
い親和性を有する。分子量が増加するに伴い、親水性は減少し、最初の放出がよ
り小さくなる。
【００７４】 放出期間の間の遅滞時間はまたＰＬＧＡの最初の分子量との直接の関係を明ら
かにした。最も低い分子量のＰＬＧＡを含む膜に関連する遅滞時間は５日未満で
あった。さらに、遅滞時間後のペプチドの放出はかなり急速であった。装填ペプ
チドは全て１２日で放出され、その大部分が約４日以内に放出された。
【００７５】 ２５ｋＤの分子量のＰＬＧＡを含むサンプルは１８日から２６日まで変動する
遅滞時間を示した（サンプルのほとんどが約１８日の遅滞時間を示し、１つのサ
ンプルのみが２６日の遅滞時間を示した）。遅滞期後のペプチドの放出はまたか
なり迅速でペプチドの全装填量が約５日以内に放出された。
【００７６】 最も高い分子量のＰＬＧＡ（６３ｋＤａ）を含むサンプルは２７から３４日ま
での遅滞時間を示した。サンプルのほとんどが２７日の印の周りに集中した。遅
滞時間後放出は迅速になったが、分子量の低いＰＬＧＡを有するサンプルほど迅
速ではなかった。これらのサンプルは約１０日の期間で装填ペプチドを放出した
。
【００７７】 遅滞期間中に、装填ペプチドの２％未満が混合物膜から浸出した。これにより
、製剤は真のバリヤを含んでいないが、遅滞期間中のペプチドの放出を防ぐのに
ペプチド−ポリマー相互作用のみをあてにしており、このシステムはバリヤ技術
と同じようによく機能することが示される。対照標準として、１５重量％のペプ
チドを含むがＰＬＧＡを含まないポリ（ＤＴＨアジペート）のサンプルを調合し
た。これらのサンプルはインキュベーション期間中ほとんどペプチドを放出しな
かった。
【００７８】 ＰＬＧＡが酸性副産物を形成するのに十分なほど分解するのに必要な時間によ
り遅滞時間の長さが制御される。最初の分子量が低いＰＬＧＡを含むサンプルで
は臨界分解期間に到達するのに必要な時間が短い。そのため、分子量が最も低い
ＰＬＧＡを含むサンプルは最も短い遅滞時間を有し、最初の分子量が最も大きな
サンプルでは放出前の遅滞時間が最も長かった。最初の分子量が最も大きなＰＬ
ＧＡを含むサンプルはまた遅滞時間後の放出速度が最も遅かった。ペプチドを放
出するのに十分な濃度の酸性副産物がポリマーマトリクス中に存在するが、その
濃度は最初の分子量の低いポリマーを含むサンプルと同じレベルには到達しなか
った。そのため、相互作用を弱める効果が弱く、ペプチドの放出が遅くなる。
【００７９】インキュベーション媒体のｐＨのモニタリング インビトロペプチド放出実験中に、緩衝液交換中の各時間点でインキュベーシ
ョン媒体のｐＨをモニタした。対照標準として、１５重量％のインテグリリン（
ＩＮＴＥＧＲＩＲＬＩＮ、登録商標）を含むポリ（ＤＴＨアジペート）膜を同様
にインキュベートし、ｐＨを測定した。
【００８０】 ＰＬＧＡ１２，０００のサンプルを９日間ｐＨ７．４に維持した。この期間後
、これらのサンプルの緩衝液のｐＨは徐々に減少し、インキュベーション期間の
終わりには緩衝液のｐＨは７．０に到達した。ｐＨの最も鋭い低下は正確にペプ
チドの放出の最も鋭い増加を反映した。
【００８１】 ＰＬＧＡ２５，０００のサンプルの緩衝液のｐＨはインキュベーションの最初
の１５日間は７．４であった。この期間後、緩衝液のｐＨは７．２となりこのｐ
Ｈが２１日まで続き、その時に最も低いｐＨ６．９となった。インキュベーショ
ン期間の残りの間、緩衝液のｐＨは７．０と７．２との間で揺れ動いた。
【００８２】 最も高い分子量のＰＬＧＡを含むサンプルの緩衝液のｐＨは３２日目まで生理
学的なｐＨに維持された。この点でｐＨは７．０まで降下し、インキュベーショ
ン期間の残りの間、緩衝液のｐＨは７．０と７．３との間で揺れ動いた。
【００８３】 緩衝液のｐＨの降下とペプチドの放出は一致して起きた。というのはサンプル
のインキュベーション中、膜中のＰＬＧＡ相では分子量分解プロセスが始まり、
酸性分解生成物がマトリクスのバルク内に蓄積したからである。結局臨界酸濃度
に到達すると、ペプチド−ポリマー相互作用は弱まり、ペプチドが放出された。
しかしながら、水溶性分解生成物もまたマトリクスから拡散し、ペプチドと酸性
分解生成物とが共に拡散（同時拡散）する。この同時拡散効果のため、緩衝液の
ｐＨの降下はペプチドの放出と一致する、あるいはペプチドの放出が開始して後
短い時間内で起こる。
【００８４】混合物膜の質量保持パーセント ペプチド、ＰＬＧＡとポリ（ＤＴＨアジペート）混合物から成るサンプルをイ
ンキュベーション後に水洗し、乾燥させ、その後に計量した。これらのサンプル
の質量保持パーセントはすべて６０から７０％の間（表２）であった。ペプチド
のみが放出された場合、質量保持パーセントは約８５％であろう。質量損失が１
５％を超えるという事実からいくらかの分解が起こっていることが示唆される。
ペプチドとポリ（ＤＴＨアジペート）のみを含む膜は有意の質量損失を示さなか
ったので、これらの混合物から失われた成分はＰＬＧＡであり、これは分解して
水溶性オリゴマーとなった。
【００８５】混合物膜の質量保持パーセント
【表２】 これらの混合物サンプル中のポリ（ＤＴＨアジペート）の分子量もまた調べた
。乾燥後、分子量を求めるためにＧＰＣを用いて膜サンプルを分析した。対照標
準として、１５重量％のペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）膜もＰＢＳ中
でインキュベートし、分子量保持パーセントをＰＬＧＡを含むサンプルと比較し
た。分子量保持パーセントを計算するために、インキュベーション後の膜の分子
量を、膜を調製するのに使用した初使用のポリ（ＤＴＨアジペート）（１００ｋ
Ｄａ）の分子量に対し正規化した。初使用のポリマーを使用し、通常行うインキ
ュベーション前の膜の分子量を使用しなかった。というのは混合されたＰＬＧＡ
では人為的に低分子量部分の比率を増大させることにより、ポリ（ＤＴＨアジペ
ート）の分子量に対する真の値が著しく変動することがあるからである。その影
響は膜をインキュベートする前の方がその後よりも大きかった。というのはイン
キュベーション中にＰＬＧＡは分解してオリゴマーとなり、インキュベーション
後の膜のＧＰＣトレースの主ピークにより表される分子量データは、大体はイン
キュベーション前と比べ、ＰＬＧＡの分子量を含まないか、あるいはＰＬＧＡの
分解部分を含むからである。その結果、データを初使用ポリマーに対し正規化す
ることにより、インキュベーション中のポリ（ＤＴＨアジペート）の分子量の変
化が追跡されるが、ＰＬＧＡ混合物の分子量の変化は追跡されない（表３）。
【００８６】
【表３】 混合物膜の分子量保持パーセントとペプチドの放出との間には何の相関も見ら
れなかった（表３）。ＰＬＧＡの２つの分子量の低いポリマーを含むサンプルセ
ットはＰＬＧＡを含まない対照標準膜と同じ程度まで分解した。しかしながら、
ＰＬＧＡを含む膜はペプチドを放出し対照標準は放出しなかった。そのため、ポ
リ（ＤＴＨアジペート）の大規模な分解は起こらなかった。これはペプチドの放
出の原因となる機構ではない。
【００８７】インキュベーション後の混合物膜表面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察 １５重量％のペプチドを含むポリ（ＤＴＨアジペート）／ＰＬＧＡ１２０００ 膜のインキュベーション中の表面形態の変化をＳＥＭを用いて調べた。インキュ
ベーション前後の表面形態の比較から、表面は元々比較的平滑であるが、かなり
多孔性であることが示された。１６日のインキュベーション期間後、表面はずっ
と粗くなりインキュベーション前に見られた平滑さとは似つかなくなった。さら
に、多くの亀裂および穴が現れた。これらの細孔、穴および亀裂は、ＰＬＧＡの
分解およびその後の水溶性分解生成物の溶解により空になっているＰＬＧＡ豊富
なドメインである。これらのドメインはペプチド豊富なドメインを表していない
。というのは、そのような相分離ではペプチドが即座に迅速に放出され、この遅
滞応答とはならないからである。
【００８８】 対照的に、１５重量％のペプチドと８５重量％のポリ（ＤＴＨアジペート）か
ら成る対照標準の表面は同じ１６日間のインキュベーション期間で大きくは変化
しなかった。これによりさらに、これらのサンプルがＰＬＧＡを含むサンプルが
受けた変化と同じ劇的な変化を受けなかったことが確認される。
【００８９】 このように、この発明のポリマー混合物により製剤において生物活性化合物の
拍動的な放出が達成される。この製剤では活性化合物はかなり疎水性のポリマー
マトリクス中に水素結合により「ロック」されており、ある時間が経過すると混
合物の疎水性の低いポリマーが分解してより疎水性の高いポリマーからの活性化
合物の放出を促進する。遅滞の長さおよび遅滞後の送達速度は材料の選択、使用
量により再現性よく制御することができる。
【００９０】 好ましい実施の形態の前述の例および記述は、特許請求の範囲により定義され
る本発明を例示するものであり、限定するものではないと考えるべきである。特
許請求の範囲に記載された本発明の範囲内であれば、前述した特徴に関する多く
の変更および組合せを使用することができることは容易に理解されるであろう。
そのような変更は本発明の趣旨および範囲内にあり、そのような改変はすべて特
許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】チロシン由来ポリアリレートの化学構造の図であり、図中において
矢印はポリマーにおいて変化させる部位を指す。
【図２】インテグリリン（商標）（ＩＮＴＥＧＲＩＬＩＮＴＭ）のアミノ酸
配列を示す図。
【図３】ペプチド３０重量％を含むポリ（ＤＴＨアジペート）フィルムから
のインテグリリン放出を示す図。
【図４】等価なＤ，Ｌ−ＰＬＡフィルムおよびポリ（Ｅ−カプロラクトン）
フィルムからのインテグリリン放出を示す図。
【図５】インテグリリン３０重量％を含むポリ（ＤＴＨアジペート）サンプ
ルの質量保持パーセントを示す図。
【図６】Ｄ，Ｌ−ＰＬＡフィルムからの質量保持パーセントを示す図。
【図７】インテグリリン３０重量％を含むＰＣＬフィルムおよびＰＬＡフィ
ルムの吸水パーセントを示す図。
【図８】等価なポリ（ＤＴＨアジペート）フィルムに関する吸水パーセント
を示す図。
【図９】純ポリ（ＤＴＨアジペート）およびインテグリリン３０重量％を含
むポリ（ＤＴＨアジペート）の分子量保持パーセントを示す図。
【図１０】ポリ（ＤＴＨアジペート）フィルムからのインテグリリン（３０
重量％）の放出に対するイオン強度の効果を示す図。
【図１１】電解質を加えない場合の、ｐＨ２．２でのポリ（ＤＴＨアジペー
ト）フィルムからの３０重量％のインテグリリン放出を示す図。
【図１２】電解質を加えない場合の、ｐＨ２．２での３０重量％インテグリ
リンポリ（ＤＴＨアジペート）フィルムにおける水取り込みを示す図。
【図１３】ポリ（ＤＴＨジオキサオクタンジオエート）の構造を示す図。
【図１４】ポリ（ＤＴＨジオキサオクタンジオエート）フィルムからのイン
テグリリンの放出を示す図。
【図１５】ポリ（ＤＴＥカーボネート）の構造を示す図。
【図１６】ポリ（ＤＴＥｃｏＰＥＧ）からの１０重量％インテグリリン放出
を示す図。
【図１７】ポリ（ＤＴＥカーボネート）からの１５重量％インテグリリンの
放出を示す図。
【図１８】Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）フィルムからのＰＢ
Ｓ中（ｐＨ＝７．４、３７℃）３０重量％インテグリリンのインビトロでの放出
を示す図。
【図１９】ＰＬＧＡの化学構造を示す図。
【図２０】ポリ（ＤＴＨアジペート）とＰＬＧＡの５０：５０混合物からの
１５重量％インテグリリンの累積放出を示す図。
【図２１】インテグリリン含有ＰＬＧＡ／ポリ（ＤＴＨアジペート）混合物
フィルムのＮＭＲスペクトルを示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 15/08 15/08 15/18 15/18 31/04 31/04 31/18 31/18 37/04 37/04 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 シャクター、デボラ エム． アメリカ合衆国 08817 ニュージャージ ー州 エディソン ワシントン アベニュ ー 136 Ｆターム(参考） 4C076 AA94 AA95 BB11 BB32 CC06 CC14 CC17 CC29 CC31 CC35 EE01 EE20 EE22 EE23 EE24 EE49 FF31 FF32 FF68 4C084 AA02 AA03 AA17 BA07 BA17 BA26 BA44 DC20 MA66 MA67 NA10 NA12 NA13 ZA54 ZA81 ZA86 ZB09 ZB33 ZB35 ZC02 ZC41 ZC55 4H011 AB01 BA01 BA04 BB21 BC19 DA02 DA07 DF03 DH02 DH04 DH05

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水素結合部位を含む構造を有すると共に、相補的な水素結合
    部位を含む構造を有する第１のポリマーおよび分解すると分解産物を形成し前記
    第１のポリマーからの前記活性化合物の放出を促進する第２のポリマーと混合さ
    れた生物活性化合物を含む製剤。
  2. 【請求項２】 前記生物活性化合物は薬剤として活性がある、請求項１に記
    載の製剤。
  3. 【請求項３】 前記医薬剤として活性な化合物はペプチドである、請求項２
    に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 前記ペプチドはＰＡＩペプチドである、請求項３に記載の製
    剤。
  5. 【請求項５】 前記ＰＡＩペプチドはインテグリリン（商標）である、請求
    項４に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 前記第２のポリマーは前記第１のポリマーよりも疎水性が低
    く、加水分解して前記生物活性化合物と前記第１のポリマーとの間の水素結合を
    分解して前記活性化合物の放出を促進する酸性分解産物を形成する、請求項１に
    記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記第１のポリマーはチロシン由来ポリアリレート、ポリカ
    ーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスフェートま
    たはポリウレタンである、請求項１に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 前記第１のポリマーはポリアリレートまたはポリカーボネー
    トである、請求項７に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 前記ポリアリレートまたはポリカーボネートはポリ（アルキ
    レンオキシド）とのランダムブロック共重合される、請求項８に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 前記第１のポリマーはポリアリレートである、請求項７に
    記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 前記ポリアリレートはポリ（ＤＴＨアジペート）である、
    請求項１０に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 前記第２のポリマーはＰＧＬＡ、ポリ（グリコール酸）、
    ポリ乳酸、ポリカプロラクトンまたはポリ（ヒドロキシアルカン酸）である、請
    求項１に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 前記第２のポリマーはＰＧＬＡである、請求項１２に記載
    の製剤。
  14. 【請求項１４】 前記第２のポリマーはＰＬＧＡであり前記活性化合物は薬
    剤として活性なペプチドである、請求項１１に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 活性化合物を必要とする患者に請求項１に記載の製剤を投
    与する工程から成る、活性化合物のパルス送達方法。
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