JP2003510554A - 複数の分析物の拡散に基づく化学センサ - Google Patents

複数の分析物の拡散に基づく化学センサ

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JP2003510554A JP2000514120A JP2000514120A JP2003510554A JP 2003510554 A JP2003510554 A JP 2003510554A JP 2000514120 A JP2000514120 A JP 2000514120A JP 2000514120 A JP2000514120 A JP 2000514120A JP 2003510554 A JP2003510554 A JP 2003510554A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、拡散に基づくセンサを提供し、このセンサは、試料入口（３０）、出口（６０）、層流チャネル（２０）、キャリア入口（４０）および第１試薬入口（５０）を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、拡散に基づくマイクロセンサに関し、また、試料（これらの分析物
および任意でより大きな粒子の両方を含む）中の複数の分析物の存在および濃度
を分析するための方法に関する。本発明は、小粒子（例えば、イオンまたはタン
パク質）の存在を、より大きな粒子（例えば、細胞）を含有する流れにおいて検
出するために、複雑な試料（例えば、血液）を分析するのに特に有用である。
【０００２】 （発明の背景） より大きな粒子に対する小粒子のより大きな拡散は、その種類を部分的に分離
するために使用され得る。拡散は、大きなスケールでは容易に無視され得るがマ
イクロスケールでは急速に重要となるプロセスである。このような構造における
非常に小さな慣性力により、マイクロ構造における実質的に全ての流れは層流で
ある。このことにより、拡散以外のいずれの混合をもなしに、チャネル中の、異
なる流体層および互いに隣接する粒子の移動が可能となる。さらに、このような
チャネルにおける小さな側方距離により、拡散は、分子および小粒子をそれらの
拡散係数に従って分離するための強力な手段である。
【０００３】 電子工業を小型化するための半導体産業によって発展した手段を使用して、ミ
クロン程度の小さいチャネルサイズを有する複雑な流体システムを作ることが可
能である。これらのデバイスは、廉価に大量生産され得、単純な分析試験用にす
ぐに普及することが期待される。
【０００４】 「フィールドフロー分別」（ＦＦＦ）と呼ばれるプロセスは、ミクロスケール
で作製されていないが層流を生み出すのに十分に小さいチャネルを有するシステ
ムにおいて、単一入力流の成分を分離し分析するために使用されてきた。様々な
分野（濃度勾配を含む）が、流れの方向に対して垂直方向の力を生み出して、入
力流中の粒子を分離を引き起こすために使用されている（例えば、Ｇｉｄｄｉｎ
ｇｓ，Ｊ．Ｃ．、米国特許第４，１４７，６２１号；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｋ．Ｄ
．ら、米国特許第５，２４０，６１８号；Ｗａｄａ，Ｙ．ら、米国特許第５，４
６５，８４９号を参照のこと）。これらの参考文献はいずれも、粒子を含有する
入力流から拡散する粒子を受け取るための別の入力流の使用を開示していない。
【０００５】 粒子分別の関連した方法には、「分流薄セル（Ｓｐｌｉｔ Ｆｌｏｗ Ｔｈｉ
ｎ Ｃｅｌｌ）」（ＳＰＬＩＴＴ）プロセスがある（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ
，Ｐ．Ｓ．ら、（１９９２）、Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１：２１
７２−２１８１；およびＪ．Ｃ．Ｇｉｄｄｉｎｇｓ、米国特許第５，０３９，４
２６号を参照のこと）。これらの刊行物は、層流を生み出すのに十分小さいチャ
ネルを備えるチャネルセルを開示しているが、これはまた、１つの入口流を提供
するのみである。Ｊ．Ｃ．Ｇｉｄｄｉｎｇｓに対するさらなる米国特許である米
国特許第４，７３７，２６８号は、２つの入口流を有するＳＰＬＩＴＴフローセ
ルを開示している。Ｇｉｄｄｉｎｇｓの米国特許第４，８９４，１４６号はまた
、２つの入口流を有するＳＰＬＩＴＴフローセルを開示している。すべてのこれ
らのＳＰＬＩＴＴフロー法は、様々な粒子画分を分離するために、１つより多い
出口流の存在を必要とする。
【０００６】 前述の刊行物はいずれも、より大きな粒子（特に、分析に使用される指示薬に
影響し得るより大きな粒子）を含有する非常に少量の試料中の小さな粒子を分析
し得るチャネルシステムを記載していない。いかなるデバイスまたは方法も、１
つより多い分析物の同時測定を提供していない。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、流体試料中の複数の分析物を迅速に同時測定し得る微小組み立てさ
れたセンサを提供する。試薬は組み立ての間にセンサに充填され得、試料流体の
みが測定のために導入されることを必要とし、これにより、このセンサは、研究
室外での使用のために理想的なものとなる。その検出装置は、ヒトの眼、カメラ
、または電圧計程度の単純なものであり得、これはまた野外使用を支持する。こ
のセンサは、生産するのに十分に単純であり安価であり、これは、使い捨て使用
に実用的である。複数の分析物が、数マイクロリットルの試料のみを用いて同時
検出され得、特に、血液等の貴重な流体を用いる場合に有利である。
【０００８】 本発明者らは、より大きな粒子をまた含有する試料流中の分析物粒子の存在を
検出するためのチャネルセルシステムを以前に提供した（米国特許出願番号第０
８／８２９，６７９号（１９９７年３月３１日出願）および同第０８／６２５，
８０８号（１９９６年３月２９日出願）、これら両方は、本明細書中にその全体
が参考として援用される）。以前のシステムは、流体を層流チャネルに導入する
ための少なくとも２つの入口を有する層流チャネルを包含した。この入口は、（
１）分析物粒子およびまたより大きな粒子を含有する試料流と、（２）特性の検
出可能な変化によって分析物粒子の存在を示す物質を有する指示薬流と、を含む
。これら２つの流れは、乱流混合なしにチャネル中を並行して流れる。分析物粒
子は、指示薬流中に拡散して、より大きな粒子を実質的に除外し、そしてその存
在が指示薬物質との反応によって検出される。
【０００９】 本発明は、並行した流れよりもむしろ層化された層流間の拡散を利用する装置
および方法を提供する。これにより、複数の分析物の同時検出用の多数の並行し
た試薬入口が可能となる。さらに、拡散分離を利用して、このセンサは、より大
きな粒子をまた含有する流体試料を許容し得る。
【００１０】 本発明において、試料流およびキャリア流は層（並行するよりもむしろ一方が
他方の上部に）になって流れる。試薬は、流体試薬入口または固体試薬入口のい
ずれかを通って、キャリア流の底部に導入される。この試薬は、分析物の存在下
で、特性における検出可能な変化を有する試薬粒子を含有する。この試料流は、
細胞等のより大きな粒子および目的の分析物を含有し得る。用語「粒子」とは、
任意の種類を示し、これには、分子等の溶解および粒子状の種類、細胞、懸濁し
溶解した粒子、イオンならびに原子が挙げられる。分析物はキャリア流中に拡散
し、ここで、分析物は試薬粒子と相互作用し、光学的手段、電気化学的手段、ま
たは他の手段によって、検出される。
【００１１】 試料流はまた、より大きな粒子をも含有し得、これもまた試薬に感受性であり
得る。これらはキャリア流中に拡散しないので、これらは分析物の検出に干渉し
ない。分析物は拡散するがより大きな粒子は拡散しないことによって、より大き
な試料成分に対する試薬の交差感受性（一般的課題）が避けられ得る。さらに、
試薬は溶液中に保持され得、溶液中で、試薬はその最適特性を示す。例えば、ｐ
Ｈまたはイオン強度に対する交差感受性は、強く緩衝化したキャリア溶液を使用
することによって、抑制され得る。
【００１２】 試薬入口は、キャリア流に隣接する表面上の層流チャネルに接合する。複数の
分析物検出の場合、各入口は、層流チャネルよりも狭い。単一分析物検出の場合
、この入口は、このフローチャネル程度の広さであり得る。流体試薬入口は流体
チャネルである。この流体試薬は、キャリア流および試料流とともに層化した層
流において流れを形成するが、これは、比較的薄くかつ狭い層である。なぜなら
ば、上記入口は、チャネルよりも狭く、そして、試薬流体体積は、試料流体およ
びキャリア流体に比較して小さいからである。固体試薬入口は、キャリア流を含
有する側の層流チャネルにおける空洞であるか、または固体試薬もしくは粘性試
薬がその手段によって固定化され得る他の手段である。固体試薬上のキャリア流
体の流れは、キャリア流中の試薬粒子を溶解または懸濁する。
【００１３】 試料流およびキャリア流が並行するよりもむしろ層化されているので、複数の
試薬入口が並行して配置され、複数の分析物の同時検出が可能となる。試料流お
よびキャリア流の層化した流れが確立され、試薬が平行入口を使用してキャリア
流中に導入され、この平行入口は、キャリア流の幅に比較して狭い。これらの試
薬入口は十分に離れて間隔があけられ、試薬間の所望でない相互拡散がないこと
が必要である。分析物濃縮物の光学的測定は、多波長二次元イメージング（ｍｕ
ｌｔｉ−ｗａｖｅ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｉｍａｇｉｎｇ）によっ
て行われ得る。複数の分析物は、カメラ程度に単純な装置を使用して同時に検出
され得る。電気化学的検出は、フローチャネルに配置された複数の電極を利用し
得る。
【００１４】 第２の試薬入口は、試薬の連続的添加のために、第１の試薬入口の下流および
これと直列に配置され得る。第１および第２の入口は、例えば、抗原のサンドイ
ッチアッセイのための第１および第２の抗体を入れるために使用され得る。別の
例では、第１の入口は分析物と反応し生成物を形成する試薬を入れ、第２の入口
は生成物に対する指示薬を入れる。例えば、グルコースを検出するために、第１
の試薬はグルコースオキシダーゼであり得、第２のものはｐＨセンサであり得る
。
【００１５】 本発明の好ましい実施態様は液体流を利用するが、本方法およびデバイスはま
た気体流を用いた使用にも適切である。
【００１６】 本発明のチャネルセルシステムは、分析物粒子との接触の結果としての試薬粒
子における変化を検出するための外部検出手段とともに使用され得る。検出は、
光学的、電気的、化学的、電気化学的、放射性もしくは比色性分析、または分析
分野における任意の他の技術によって行われる。１つより多い検出技術が、同一
システム中で使用され得る。好ましい実施態様は、光学的分析、または電気化学
的分析と光学的分析との組み合わせを使用する。光学的検出において、生成物流
は、発光、蛍光、または吸収によって分析され得る。試薬は、化学的指示薬であ
り得、これは、分析物に曝された場合、色または他の特性を変化する。試薬は試
薬粒子が固定化されたポリマーまたはビーズなどの基質粒子（米国特許出願番号
第０８／６２１，１７０（１９９６年３月２０日出願）に記載され、本文献は、
本明細書中にその全体が参考として援用される）を包含し得る。
【００１７】 本明細書中で使用する用語「検出」は、粒状物質が存在することを決定するこ
とを意味する。典型的には、粒状物質の濃度もまた決定される。試料流中の分析
物粒子の濃度は、層流チャネル内の位置を検出することによって決定され、この
層流チャネルで、試薬粒子における検出可能な変化が引き起こされる。一般的に
、検出可能な変化が起こるチャネルにおける明確な境界は存在しないが、検出さ
れる特性には、幾分、勾配が存在する。検出勾配は、流速および／または試料濃
度に関する情報を提供するために使用され得る。
【００１８】 所定の分析物に対する検出勾配は、流速が一定であり、試料が変化しない限り
、長時間同じままである。この勾配は、検出用のシグナルを最適化するために、
流速、試料濃度、および／または試薬濃度の変化によって、変化され得る。例え
ば、このシステムは、勾配がこのデバイスの中央部に入るように調節され得る。
流速および試薬濃度が既知である場合、分析物濃度はその勾配から決定され得る
。
【００１９】 試料流は、分析物を含有する、および必要に応じてより拡散性が少ない粒子（
例えば、血液または他の体液、汚染飲料水、汚染有機溶媒、生物工学的処理試料
（例えば、発酵ブロス）などもまた含有する、任意の流れであり得る。分析物は
、試料流中の任意の粒子であり得、この試料流は、デバイスにおけるキャリア流
中に拡散し得る。用語「小粒子」は、フローチャネルの長さ内の流れ間に拡散す
るのに十分に拡散性である任意の粒子に対して、本明細書中で使用される。分析
物粒子の例には、水素イオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオンおよび他の
イオン、溶存酸素、アルブミン等のタンパク質、アルコールおよび糖等の有機分
子、サリチル酸、ハロタンおよび麻薬等の薬物、殺虫剤、重金属、有機および無
機ポリマー、ウイルス、小細胞、ならびに他の粒子がある。好ましくは、分析物
粒子は、約３μｍ以下、より好ましくは、約０．５μｍ以下であるか、または約
１，０００，０００ＭＷ以下、より好ましくは、約５０，０００ＭＷ以下である
。
【００２０】 キャリアは、試料流および試薬入口から拡散する粒子を受け取り得る任意の流
体であり得る。好ましいキャリア流は、水と、塩水等の等張液、またはアセトン
、イソプロピルアルコール、エタノール等の有機溶媒、または分析物の試薬に対
する効果に干渉しないかもしくは検出手段に干渉しない都合のよい任意の他の液
体とを含有する。
【００２１】 チャネルセルは、一般的に、突合わせ面を備える２つのプレートにより形成さ
れる。これらのチャネルは、両プレートに形成されるか、または一方のプレート
がチャネルを包含し得、他方のプレートが平面カバープレートであり得る。本明
細書で使用される基板プレートとは、本発明のチャネルシステムが形成される材
料の小片（例えば、シリコンウエハおよびプラスチック）を意味する。このチャ
ネルセルは、当該分野で公知のマイクロファブリケーション法によって、例えば
、シリコンマイクロチップまたは精密注入成形プラスチックにチャネルを形成し
、その表面上にガラスカバーを配置することによって、組み立てられ得る。
【００２２】 光学的検出（例えば、吸光、発光または蛍光検出）の場合、分析物検出領域の
チャネルの少なくとも一部は、透明である。必要に応じて、チャネルセルシステ
ムの他の部分もまた透明である。本明細書中で使用される分析物検出領域とは、
分析物または試薬粒子における検出可能な変化が測定されるフローチャネルの部
分を示す。
【００２３】 電気化学的検出の場合、１つ以上の電極が検出領域に配置される。膨張試料流
体の場合、これらの電極は、好ましくは、電極の汚れを防止するために、キャリ
ア流体側に配置される。複数の分析物の場合、複数の電極が並列で配置される。
各分析物に対する検出勾配を測定するために、複数の電極が直列で配置され得る
。これらの電極の位置は、類似の酸化還元電位を有するが異なる拡散係数を有す
る分析物間を区別するために使用され得る。これらの電極は、プレートのいずれ
かまたは両方で、チャネル表面上に堆積され得る。
【００２４】 本発明の方法は、すべての流れが層流であるように行われるように設計されて
いる。一般的に、これは、チャネル内の流れに対するレイノルズ数が約１未満、
好ましくは約０．１未満であるようなサイズのマイクロチャネルを包含するデバ
イスにおいて達成される。レイノルズ数は、粘度に対する慣性の比である。低い
レイノルズ数は、慣性が本質的に無視され得、乱流が本質的に無視され得、２つ
の隣接する流れの流れが層流である（すなわち、これらの流れが上記のような粒
子の拡散以外では混ざらない）ことを意味する。流れは、１より大きなレイノル
ズ数を有する層流であり得る。しかし、このようなシステムは、流れのパターン
が乱された場合（例えば、流れの流速が変化された場合、または流れの粘度が変
化された場合）、乱流を発生する傾向がある。
【００２５】 層流チャネルは、小分析物粒子が試料流から拡散することを可能にし、そして
試薬粒子に対する検出可能な効果を有するほど十分に長く、好ましくは、少なく
とも約２ｍｍ長である。必要な拡散時間は、分析物粒子の拡散係数に依存する。
必要な反応時間は、反応速度に依存する。いくつかの反応（例えば、イオン反応
）は、数マイクロ秒以内に完了される。いくつかの反応（例えば、結合抗原を取
り外す工程を包含する競合的イムノアッセイ）は、数分を必要とする。
【００２６】 分析物粒子と試薬粒子との間の反応のより大きな時間を可能とするために、生
成物流チャネルの長さが増加され得る。フローチャネルの長さは、その幾何学的
形状に依存する。フローチャネルは、直線であり得るかまたは多数の方法のうち
のいずれかで曲がり得る。１実施態様において、フローチャネルは、一連の曲が
りを包含し、これは、階段状または方形波の幾何学的形状を形成する。曲げられ
たチャネルは、基板プレートのサイズを増加させることなしに拡散を発生させる
ためのより長い距離を提供し、この基板においてチャネルは形成され、このこと
によって、より大きな拡散係数を有する分析物の測定が可能となる。分析物の拡
散係数（これは、通常、分析物のサイズに逆比例する）は、所望のフローチャネ
ル長に影響を与える。所定の流速の場合、より小さな拡散係数を有する粒子は、
キャリア流中に拡散する時間を有するために、より長いフローチャネルを必要と
する。本発明の好ましい実施態様においては、直線フローチャネルのチャネル長
は、約５ｍｍと約５０ｍｍとの間である。フローチャネルが曲がっている本発明
の実施態様において、フローチャネルの長さは、マイクロチップまたはチャネル
がエッチングされるかまたは別のやり方で形成される他の材料のサイズによって
のみ定義されるかまたは制限される。
【００２７】 より長い拡散時間を発生させることを可能とするためにチャネル長を増加させ
ることの代わりとして、流速を減少させ得る。しかし、いくつかの要因が最小流
速を制限し、従って、より長いフローチャネルをいくつかの場合において望まし
くする。第１に、流速は、典型的には、ポンピング手段によって得られ、いくつ
かの種類のポンプは、小さな拡散係数を有する粒子の拡散に十分な時間を与え得
ることが望まれ得る程度の低い圧力および流速を生じ得ない。第２に、流速が十
分に遅く、いくつかの粒子が周囲の流体流よりも顕著に異なる密度を有する場合
、周囲の流体流よりも密度の大きい粒子はフローチャネルの底部に沈み得、周囲
の流体流よりも密度が小さい粒子はフローチャネルの頂部に浮かび得る。流速は
、流体力学的力が実質的に、粒子が底部へ深沈するのを防止するか、頂部へ浮か
び上がるのを防止するか、またはフローチャネルの壁への固着を防止するのに十
分速いことが好ましい。入口流の流速は、好ましくは、約５μｍ／秒と約５００
０μｍ／秒との間であり、より好ましくは、約２５μｍ／秒である。沈降が問題
ではないシステムの場合、流れは、拡散および反応、次いで再開についてのより
長い時間を可能とするために停止され得る。好ましくは、試料流およびキャリア
流の両方についての流速は同一である。
【００２８】 チャネル深さ（拡散方向）は、好ましくは、約５μｍと５００μｍとの間であ
る。チャネル深さは、２つの層化した流れが層流であることを可能とするのに十
分に小さく、好ましくは、約２００μｍ以下であり、より好ましくは、約５０μ
ｍと約１００μｍとの間である。しかし、チャネルは、チャネルが使用される粒
子で詰まることを避けつつ、可能な限り浅く作製され得る。チャネル深さを減少
させることにより、分析物のキャリア流中への拡散の発生がより迅速なものとな
り、従って、検出がより迅速に行われ得る。
【００２９】 チャネル幅は所望である程度の大きさであり得る。なぜならば、層流は比較的
、幅に非感受性であるからである。好ましい幅は、並行試薬入口の数に主に依存
する。典型的には、その幅は、０．１ｃｍと１ｃｍとの間である。１ｃｍ幅のチ
ャネルは、１０個の分析物に対する１０個の並行試薬入口に適応する。
【００３０】 濁った、強く着色した溶液（例えば、血液）中で分析物を光学的に検出するた
めに、試料流体は、好ましくは、測定前に濾過される。このフィルターは、当該
分野で公知の任意のフィルターであり得る。このフィルターはまた、米国特許出
願番号第０８／６６３，９１６号（１９９６年６月１４日出願、これは本明細書
中にその全体が参考として援用される）に開示されるような「Ｈ」形状のマイク
ロチャネルを包含する、拡散に基づくマイクロフィルターデバイスであり得る。
このマイクロフィルターにおいて、濾過されていない試料流（これは、流体中に
懸濁した粒子の混合物である）および抽出流は、中央チャネル（「Ｈ」のクロス
バー）において一緒になり、中央チャネル中を一緒に流れる。チャネルの小さな
サイズにより、この流れは層流となり、流れは混ざらない。残りの試料流および
抽出流は、チャネルの他端で分かれる。その流れが中央チャネルにおいて層流接
触状態にある間、より大きな拡散係数を有する粒子（より小さな粒子）は、抽出
流中へ拡散する時間を有し、一方、より大きな粒子（例えば、血球）は試料流中
に残る。出ていく抽出流（ここでは濾過された試料流と呼ぶ）中の粒子は、より
大きな粒子からの干渉なしに分析され得る。本発明において、マイクロフィルタ
ーは、ウエハ表面の平面におけるよりもむしろその表面に垂直な平面において形
成され得る。
【００３１】 試料流中の分析物粒子の濃度を決定するために有用な情報は、層流チャネルの
長さに沿って連続した間隔で、キャリア流から標本流を導くための手段を設ける
ことによって得られ得る（これは、米国特許出願番号第０８／８２９，６７９号
（１９９７年３月３１日出願）および同第０８／６２５，８０８号（１９９６年
３月２９日出願）に記載される）。
【００３２】 溶解していない分析物および溶解した分析物の両方の検出を可能にする、本発
明のデバイスの二重検出実施態様もまた、提供される。溶解していない分析物お
よび溶解した分析物の両方の検出は、拡散に基づくセンサのフローチャネルと流
体連通した分岐フローチャネルを備える１個の二重検出デバイスにおいて達成さ
れ得る。溶解していない粒子は、好ましくは、フローサイトメーターを用いて検
出される。流体流は、まず溶解した粒子の検出のための拡散に基づくセンサのフ
ローチャネルを通り、次いで、分岐チャネルを通って、溶解していない粒子の検
出のためのフローサイトメーターへ流れ得る。あるいは、流体流は、まずフロー
サイトメーターを通り、次いで拡散に基づくセンサのフローチャネルを通って流
れ得る。
【００３３】 このフローサイトメーターの１実施態様は、ｖ字溝フローチャネルを使用する
。このｖ字溝チャネルは、米国特許出願番号第０８／５３４，５１５号（１９９
５年９月２７日出願、これは本明細書中にその全体が参考として援用される）に
詳細に記載されている。このようなチャネルの断面は、Ｖ字のようであり、従っ
てｖ字溝チャネルと呼ばれる。このｖ字溝は、好ましくは、粒子を一列縦隊で押
し込むのに十分に小さい幅であるが、詰まることなしに最も大きな粒子を通過さ
せるのに十分大きな幅を有する。レーザならびにｖ字溝フローチャネルとの使用
に適合された小さなおよび大きな角度の光検出器を備える光学ヘッドが、用いら
れ得る。
【００３４】 フローチャネルを通る一列縦隊粒子流れを達成する代替手段は、米国特許出願
番号第０８／８２３，７４７号（１９９７年３月２６日出願、これは、本明細書
中にその全体が参考として援用される）に開示されるシースフローモジュールで
ある。このシースフローモジュールは、試料入口の前および後ならびにこれより
も幅が広い、シース流体入口を備える。
【００３５】 入口（これは入口チャネルを包含する）はまた、チューブ、シリンジ、ポンプ
などのような他の手段を包含し、これらはデバイスに流体を注入するための手段
を提供する。出口は、回収ポート、および／または出口から流体を除去するため
の手段（流体の容器を含む）、流れを誘導するための手段（例えば、毛管現象、
圧力、重力による）、ならびに当該分野で公知の他の手段を包含し得る。このよ
うな容器は、分析または検出デバイスに連結され得る。
【００３６】 本方法は、試料およびキャリア流の連続的流入により行われ得る。本方法の定
常状態の性質は、より長いシグナル積分時間を可能とする。
【００３７】 さらに、１方法は、検出勾配の関数として動的反応速度定数を決定するために
提供される。一般的に、動的測定は、物理特性対時間（すなわち反応時間）をプ
ロットすることによってなされる。時間よりもむしろ、試料および試薬が移動す
る距離の関数として、動的測定を行うために、本明細書中で提供される方法は、
これが、長い時間にわたる検出からのデータを積分し、それによって、収集され
たデータの精度を増加させることを可能とするという点で、有利である。
【００３８】 （発明の詳細な説明） 本発明は、以下の同時係属中の特許出願に関連し、これらの全ては、その全体
が、参考として援用される：１９９６年３月２９日に出願し、現在特許査定を受
けた米国特許出願番号第０８／６２５，８０８号の「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａ
ｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｂａｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」
；１９９７年３月３１日に出願した米国特許出願番号第０８／８２９，６７９号
の「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｂａｓｅｄ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」；１９９７年７月２５日に出願した米国特許出願
番号第０８／９００，９２６号の「Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ａｎａｌｙｔｅ
Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｂａｌａｎｃｉ
ｎｇ ｉｎ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｔ−Ｓｅｎｓｏｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ」；１９
９６年３月２０日に出願した米国特許出願番号第０８／６２１，１７０号の「Ｆ
ｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｂｅａｄｓ ｆｏｒ Ｆｌｕｉｄ
Ａｎａｌｙｓｉｓ」；１９９６年６月１４日に出願した米国特許出願番号第０８
／６６３，９１６号の「Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ」；１９
９５年９月２７日に出願した米国特許出願番号第０８／５３４，５１５号の「Ｓ
ｉｌｉｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔ
ｏｍｅｔｅｒ」；１９９６年９月２７日に出願したＰＣＴ第９６／１５５６６号
の「Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ
Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ」；１９９７年３月２６日に出願した米国特許出願番号第０
８／８２３，７４７号の「Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ ３−
Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉ
ｎ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｆｌｏｗ Ｃｈａｎｎｅｌｓ」；１９９
７年６月１３日に出願した米国特許出願番号第０８／８７６，０３８号の「Ａｄ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｘｔｒａ
ｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ」；１９９７年６月１３日に出願した米国特許出願番
号第６０／０４９，５５３号の「Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎ
ｇ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｌａｍｉｎａｒ Ｓａｍｐｌｅ
Ｓｔｒｅａｍ」；本願と同時に出願した米国特許出願番号第０８／９３８，５８
５号の「Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」；および本願と同時に出願し
た米国特許出願番号第０８／９３８，５８４号の「Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｒａ
ｐｉｄｌｙ Ｊｏｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ Ｆｌｕｉｄ Ｌａ
ｙｅｒｓ」。
【００３９】 本発明の拡散に基づくセンサの操作は、図１に（Ａ）断面図および（Ｂ）平面
図で示される。フローチャネルおよび入口および出口は、基板プレート１０に形
成され、透明カバー板１５によってカバーされる。試料流１３０およびキャリア
流１４０の層流は、チャネル２０にて確立される。小フローチャネルの低いレイ
ノルズ数に起因して、乱流により誘発される混合が生じず、そしてこの２つの流
れが混合することなくお互いに平行に流れる。しかし、関与する短い距離のため
に、拡散は流れの方向に対して垂直に作用し、従って、試料成分（分析物粒子）
は、試料流からキャリア流まで拡散する。より小さい試料成分は、より急速に拡
散し、そして試薬入口に近接して平衡化するが、一方で、より大きい成分は、フ
ローチャネル２０にてより遠くで平衡化する。分析物粒子の拡散は、破線１３１
によって示される。
【００４０】 試薬１５０は、流体入口５０を介してフローチャネルに入り、そして破線１５
１によって示されるように、試薬粒子はキャリア流に拡散する。分析物粒子と試
薬粒子との相互作用は、試薬粒子の検出可能特性を変化させる。この例において
、この試薬は、反応前の緑色（１５０）から反応後の赤色（１５５）に変化する
。
【００４１】 この相互作用は、検出軸１００によって示されるように上方から眺められ、そ
して図１Ｂのように示される。入口にて、試薬は、緑色である。分析物粒子が試
薬粒子に接触するに従って、セル上方から眺めた場合、チャネル内の流体は、緑
色に加えて、幾分赤色に見え始める。色の変化は、検出勾配の開始点１０１にて
観察され得るようになる。下流に移動するに従って、検出勾配の終点１０２にて
赤色のみが観察されるまで、緑色は、次第に消え、そして赤色が強度を増す。こ
れは、フローシステムであるが、フローチャネル内の検出勾配の物理的位置は、
流れが一定でありそして試料が変化しない限り、長時間同じ位置にとどまる。分
析物の存在は、特性、この場合は吸光度の変化によって、検出される。分析物の
濃度は、特性を変化するのに要する距離から、特に検出勾配から決定され得る。
【００４２】 例示した実施例において、試薬粒子の吸光度が変化し、そしてセンサは、透過
でモニターされる。プレート１０および１５は、必要に応じて、ガラスまたはプ
ラスチックのような光学的に透明な材料から作製される。この光学的装置は、非
常に単純であり得る。このセンサは、片面にて、電球およびディフューザー（ｄ
ｉｆｆｕｓｅｒ）のような光源で照射され得、そして、吸光度は、他面にて、カ
メラでまたは肉眼でさえも検出され得る。あるいは、分析物粒子の蛍光は、その
分析物に応答して変化し得、この場合、その蛍光がモニターされ得る。別の実施
態様において、分析物と試薬との反応は、発光生成物を形成する。反射測定の場
合、プレート１０は、透明である必要はなく、そして好ましくはシリコンのよう
な反射性材料から作製される。
【００４３】 このセンサは、光学的検出と共に例示されるが、他の検出手段が使用され得る
。特に、このセンサは、電気化学的検出に適切である。
【００４４】 このセンサの１実施態様の構造は、図２に（Ａ）断面図および（Ｂ）平面図で
示される。試料入口３０は、基板プレート１０を介してチャネル２０内に通過す
る。キャリア入口４０は、チャネル２０の底部に連結する。本明細書中で使用さ
れる用語、底部および頂部は、それぞれチャネルの基板プレート側およびカバー
プレート側を示すが、セルは、使用の場合、底部上の基板プレートと必ずしも配
向される必要はない。実際に、血液細胞のような粒子は、血漿のような流体中に
おいて沈降するため、試料流が濁っている場合、キャリア流下の試料流とセンサ
が配向されることが好ましい。基板およびカバープレートを利用しない様式でセ
ルが作製される場合、上部は、試料流体を有する側であり、そして底部は、キャ
リア流体を有する側である。好ましい実施態様において、チャネルの深さは、キ
ャリア入口において増加し、キャリア流に順応する。例示された実施態様におい
て、並列に配置した複数の試薬入口５０、５２および５４は、底部にてキャリア
入口４０と出口６０との間で、フローチャネルと連結する。並行入口は、例示さ
れるように並べられる必要はないが、流れの異なる部分に側方に配置される。
【００４５】 好ましくは、試薬入口において、深さは増加しない。流れている層は乱されな
い。というのは、試薬入口は、チャネルに比べて狭く、そして試薬容量が試料流
容量およびキャリア流容量に比べて小さいからである。この実施態様において、
全ての流体流は出口６０を介して出る。あるいは、標本チャネルは、出口の前の
チャネルの側面または底部から分岐し得る。
【００４６】 各試薬入口は、異なる試薬について使用され得、そして複数の分析物が同時に
検出され得る。１実施態様において、異なる試薬入口の間隔は、試薬間の有意な
混合または相互作用は存在しないように、十分に離れている。あるいは、クロス
トーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）を避けるために、個々のフロー流の間に隔壁が配
置され得る。第二の実施態様において、試薬入口は、試薬流が重なり合うように
間隔が空けられ、そして相互作用領域がモニターされ得る。
【００４７】 このセンサは流体試薬入口５０と共に例示されている。この試薬粒子は、溶液
中にあり得るかまたは流体によって運ばれるビーズ上に固定され得る。図３内に
例示されるように、流体入口の代わりに、固体試薬入口が使用され得る。プレー
ト１０は、試薬１５８の固体ペレットで充填され得る腔５８を有する。複数の試
薬の場合、一連の腔がある。用語ペレットは、本明細書中において、センサプレ
ート上に固定され得る試薬の固体または粘性塊について使用される。それは、示
されるように、腔にへこませられ得るか、またはプレートの表面上に、位置し得
る。キャリア流１４０は、試薬ペレットを越えて流動し、そして破線１５１によ
って示されるように、溶解したまたは懸濁した試薬を下流に運ぶ。
【００４８】 試薬ペレットは、好ましくは、キャリア流体に可溶である。このペレットは、
可溶性の試薬キャリア、例えば、糖（例えば、トレハロース）を利用し得る。こ
の試薬ペレットは、使用前にセンサ内に配置される。予備形成された乾燥試薬の
片々は、腔内に挿入され得るか、またはより単純に、試薬の溶液が腔内に注入さ
れ得、続いて、乾燥またはゲル化のようなプロセスによって試薬を固定化する。
試薬ペレットの挿入後、センサは、使用のために組み立てられる。固体試薬ペレ
ットを用いるこの実施態様は、特に使い捨て可能な使用に適している。
【００４９】 フローチャネルは低いレイノルズ数条件において動作するので、固体ペレット
を横切るキャリアの流れは、滑らかな流れを維持する。ペレットのすぐ上をわた
る流れの速度は、ペレットが減るに従って変化し、ペレットを配置した腔の場合
、腔が深くなる。分析物の溶解速度は、ペレットが減るに従って長い時間にわた
って変化する。再現性は、溶解プロセスの間、特定の地点における測定を行うこ
とによって改良され得る。１実施態様において、測定する地点は、参照物質の溶
解速度によって決定され得る。隣接する腔は、試薬ペレットに類似した分散特性
を有するペレット内に固定された蛍光または他の容易にトレース可能なマーカー
を含む。あるいは、このシステムは、試料測定の前におよび／または後に較正溶
液を用いて較正され得る。別の実施態様において、溶解の速度は、腔の形状を変
更することによって、または異なる試薬／試薬−キャリア混合物を積み重ねるこ
とによって相対的に一定にされる。
【００５０】 試薬としてのレポータービーズは、液体または固体試薬入口を介して導入され
得る。試薬がビーズ上に固定される場合、試薬は、キャリア流内に認め得るほど
に拡散せず、そしてこの分析物はキャリア流を介して試薬に拡散しなければなら
ない。レポータービーズは、ｐＨ、酸素飽和、イオン量、アルコール、殺虫剤、
有機塩（例えば、乳酸塩）、糖（例えば、グルコース）、重金属、および薬物（
例えば、サリチル酸、ハロタンおよび麻薬）を測定するために使用され得る。各
レポータービーズは、それらに固定した少なくとも１種の複数の蛍光レポーター
分子を有するビーズを含む。レポータービーズの蛍光特性または吸収特性は、対
応する分析物に対して敏感である。レポータービーズは、試薬入口にて添加され
得、そして分析物濃度は、上方からセンサフローチャネルを観察することによっ
て、または標本チャネルを介してビーズおよび分析物を除去しそして個々のビー
ズを例えば、フローサイトメーターで測定することによって、決定され得る。標
本チャネル内で除去された場合、レポータービーズの使用は、複数の分析物が、
単一の試薬入口を介して同時に測定されることを可能にする。というのは、ビー
ズは、異なるレポーター分子で標識化され得るからである。
【００５１】 磁気ビーズは、レポータービーズで使用され得る。この実施態様において、こ
のビーズは、磁場によって試料流内に引き寄せられる。これらは固定されて分析
物とのより長い時間の接触を可能にし得る。必要に応じて、例えば、第二分析物
との接触のために、これらはキャリア流内に引き戻され得る。
【００５２】 試料が濁り試料（例えば、血液）である場合、測定、特に光学測定の前に試料
を濾過するのが有用である。当該分野で公知の任意のフィルターが使用され得る
が、好ましいフィルターは、米国特許出願番号第０８／６６３，９１６号に記載
されるような拡散に基づくミクロフィルターである。このフィルターは、基板の
平面に、または基板に対して垂直な平面に存在し得る。この垂直なフィルターは
、図４のセンサと組み合わせて示される。未濾過試料流体１８０は、入口８０を
介して入り、そして抽出流体１７０は、入口７０を介して入る。この二つの流体
流は、隣接する層流で、フィルターの層流チャネル内を流れ、そして試料流体か
らの分析物粒子は抽出流内に拡散する。残存する濁り物質１９０（例えば、細胞
）は、本明細書中で残留試料と称されるが、出口９０を介して排出される。粒子
（例えば、血液細胞）は血漿のような流体中で沈降するため、抽出流下で、フィ
ルターが濁り試料流と配向されることが好ましい。この抽出流は、センサのため
の試料流であり、試料入口３０を介して入る。このセンサにおいて、キャリア流
体１４０は、入口４０を介して試料流と一緒になる。流体試薬１５０は、入口５
０を介して入り、そして試薬粒子はキャリア流を介して拡散する。分析物との相
互作用における光学特性の変化は、この図に示されていない。
【００５３】 第二試薬１５６は、第一試薬入口と直列で配置されるポート５６を介して第一
試薬の下流に入り得る。試薬の連続した添加は、例えば、サンドイッチアッセイ
に使用される。例えば、分析物が抗原である場合、第一試薬は選択性抗体を有す
るビーズであり得、そして第二試薬は連結した発蛍光団を有する第二の抗体であ
り得る。直列の複数の試薬を使用する１実施態様の別の実施例において、試料流
は血液であり、第一試薬はグルコースオキシダーゼであり、そして第二試薬はｐ
Ｈ感受性色素を含む。血液由来のグルコース粒子がキャリア流内に拡散するに従
って、それらはグルコン酸に変化され、これはｐＨ感受性色素によって検出され
る。
【００５４】 デバイスを介する供給流体の流れに圧力をかける手段もまた、提供され得る。
このような手段は、供給入口および／またはその出口において提供され得る（例
えば、化学的または機械的手段によってかけられる真空のように）。このような
圧力をかけるための手段は当該分野において公知であり、そして、水柱（ａ ｃ
ｏｌｕｍｎ ｏｆ ｗａｔｅｒ）の使用、あるいは水圧、電気浸透力、光学力（
ｏｐｔｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ）、重力、および表面張力をかける他の手段を含む
。圧力源というよりむしろ、流れ源（例えば、シリンジ）が入口にて使用され得
る。
【００５５】 本発明のチャネルセルおよび本明細書中のチャネルは、検出されることが所望
される粒子の寸法によって決定されるような寸法にされ得る。当該分野において
公知であるように、分析物粒子の拡散係数は、一般に粒子の寸法と反比例の関係
にある。一旦、検出されることが所望される粒子の拡散係数がわかれば、二つの
流れの接触時間、中心チャネルの寸法、流れの相対的容量、流の圧力および速度
は、所望される拡散形態を達成するために調整され得る。
【００５６】 流体動力学的挙動は、フローのレイノルズ数に直接に関連している。レイノル
ズ数が減少するに従って、流れの形態は粘性効果により多く依存し、そして慣性
効果により小さく依存する。あるレイノルズ数（例えば、０．１）未満では、慣
性効果は実質的に無視され得る。本発明のミクロ流体デバイス（ｍｉｃｒｏｆｌ
ｕｉｄｉｃ ｄｅｖｉｃｅ）は、それらの仕事を行うために慣性効果を必要とせ
ず、従って、レイノルズ数効果に起因するその小型化に対する固有の限界を有し
ない。本発明のデバイスは、層状の、非乱流流れを必要とし、低レイノルズ数（
すなわち、約１未満のレイノルズ数）を有する流れを生成するように上記の原理
に従って設計される。
【００５７】 本発明の好ましい実施態様のデバイスは、数秒以内で、例えば約３秒以内で、
約０．０１マイクロリッターと約２０マイクロリッターとの間の寸法の試料を分
析し得る。流体試薬入口の場合、このデバイスは再利用され得る。つまりが最小
化され、そして可逆的である。
【００５８】 適切なチャネル長、流速および試料流とキャリア流との間の接触時間を提供す
るために、上で議論した原理に従ってチャネルの配置を調節することによって、
試料流内に残存する粒子およびキャリア流内に拡散する粒子の寸法が制御され得
る。
【００５９】 比較的小さい拡散係数を有する幾つかの分析物の場合、直線チャネルは、拡散
が適切に生じるために十分に長いフローチャネルを提供しない。比較的小さい拡
散係数を有する分析物（例えば、比較的大きい分析物または非球状分析物）の検
出は、好ましくは回旋状のフローチャネルを使用する。
【００６０】 本発明のチャネルセルシステムは、時間というよりむしろ距離（試薬入口から
の）の関数として分析物の濃度を測定するために使用され得る。距離の増加は時
間の増加と比例する。層流および既知の流速を用いて、距離の増加は時間の増加
に変換され得る。反応速度または反応速度定数は、本発明の拡散に基づくセンサ
を使用して決定され得る。この分析物濃度が既知である場合、試薬との反応の速
度が検出勾配から得られ得る。反応の速度定数は、わずか１測定を用いて決定さ
れ得る。
【００６１】 本発明は、少数の好ましい実施態様に記載されている。本発明の精神および範
囲内にある多くの改変は、当業者に容易に明らかとなる。センサとしての使用の
ための本発明のチャネルシステムの用途が記載されている。複数の分析物を検出
することとは対照的に複数の生成物を合成することにもまた使用され得る。反応
器の実施態様において、「試料」流は第一試薬を含み、これは試薬入口からの試
薬と反応して生成物を形成する。この実施態様において、この生成物は検出され
るというよりむしろ回収される。この構造は同じであるため、このデバイスは本
明細書中においてセンサと称されるが、それはまた反応器としても使用され得る
。
【００６２】 少数の特定の化学反応が列挙されている；試薬または分析物のいずれかにおい
て検出可能な変化を生じる任意の反応または相互作用が使用され得る。少数の検
出手段が記載されている；他の分析手段が使用され得る。このセンサは、前処理
および後処理装置（例えば、フィルター、分離器、反応器および検出器）と連結
され得る。このデバイスは、追加の入口および出口を含み得る。この範囲は、添
付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、試薬入口、および分析物粒子との相互作用における試薬粒子の変化
の断面図である。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、試薬入口、および分析物粒子との相互作用における試薬粒子の変化
の平面図である。
【図２Ａ】 図２Ａは、並列な３つの試薬入口を有する、拡散に基づくセンサの断面図であ
る。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、並列な３つの試薬入口を有する、拡散に基づくセンサの平面図であ
る。
【図３】 図３は、キャリア流体に拡散する試薬を有する固体試薬入口の断面図である。
【図４】 図４は、直列に２つの試薬入口を有し、そしてそれに先立つ拡散に基づくミク
ロフィルターを有するセンサの断面図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 2G043 AA01 BA14 BA16 CA03 DA02 DA05 EA01 EA06 KA02 KA09 LA03 LA04 LA05 NA13 2G057 AA01 AA03 AA04 AA14 AB01 AB04 AB06 AC01 BA05 BB06 BD01 GA01 2G059 AA01 BB04 CC02 CC12 CC16 DD03 DD12 EE01 EE06 EE07 FF12 GG01 HH02 KK04 KK06 KK07 MM14

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 拡散に基づくセンサであって、 試料入口と、 出口と、 該試料入口と該出口とに接続された層流チャネルであって、これにより、試料
    流体の層流が該試料入口と該出口との間で確立され得る、層流チャネルと、 該試料入口と該出口との間の該層流チャネルの底部と接続しているキャリア入
    口であって、これにより、キャリア流体の層流が該キャリア入口と該出口との間
    で確立され得、該キャリア流体は該試料流体の下方の層を形成する、キャリア入
    口と、 該キャリア入口と該出口との間の該チャネルの底部と接続している第１試薬入
    口と、 を包含する、センサ。
  2. 【請求項２】 前記キャリア入口と前記出口との間の前記チャネルの底部と
    接続している第２試薬入口をさらに包含する、請求項１に記載のセンサ。
  3. 【請求項３】 前記第１試薬入口および前記第２試薬入口が直列に配置され
    ている、請求項２に記載のセンサ。
  4. 【請求項４】 前記チャネルの深さが前記キャリア入口で増加している、請
    求項１に記載のセンサ。
  5. 【請求項５】 前記第１試薬入口が流体入口である、請求項１に記載のセン
    サ。
  6. 【請求項６】 前記第１試薬入口が固体入口である、請求項１に記載のセン
    サ。
  7. 【請求項７】 マイクロフィルターが前記試料入口の前にある請求項１に記
    載のセンサであって、該マイクロフィルターが、 上流端と下流端とを有し、該下流端で該試料入口に接続されている、フィルタ
    ー層流チャネルと、 該上流端で該層流チャネルに接続されている抽出流入口と、 該上流端で該層流チャネルに接続されている未濾過試料流入口と、 該下流端で該層流チャネルに接続されている残留試料流出口と、 を包含する、センサ。
  8. 【請求項８】 試料流中の第１分析物粒子の存在を検出する方法であって、 該試料流を層流チャネルに導入する工程と、 キャリア流を該層流チャネルに導入する工程であって、その結果、該試料流お
    よび該キャリア流が層状化した層流で流れる、工程と、 第１試薬粒子を含有する第１試薬を該層流チャネルに導入する工程であって、
    その結果、該試薬が該キャリア流と接触するようになる、工程と、 該第１分析物粒子を該キャリア流中に拡散させる工程と、 該第１分析物粒子と該第１試薬粒子との反応を検出する工程と、 を包含する、方法。
  9. 【請求項９】 第２試薬粒子を含有する第２試薬を該チャネルに導入する工
    程をさらに包含する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 試料測定前または後で行われる校正をさらに包含する請求
    項８に記載の方法であって、該校正が、 校正流を該層流チャネルに導入する工程であって、該校正流が既知の濃度の第
    １分析物粒子を含有する、工程と、 キャリア流を該層流チャネルに導入する工程であって、その結果、該校正流お
    よび該キャリア流が層状化した層流で流れる、工程と、 第１試薬粒子を含有する第１試薬を該層流チャネルに導入する工程であって、
    その結果、該試薬が該キャリア流と接触するようになる、工程と、 該第１分析物粒子を該キャリア流中に分散させる工程と、 該第１分析物粒子と該第１試薬粒子との反応を検出する工程と、 該第１分析物の検出の感度を校正する工程と を包含する、方法。
JP2000514120A 1997-09-26 1998-09-22 複数の分析物の拡散に基づく化学センサ Pending JP2003510554A (ja)

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US08/938,093 1997-09-26
US08/938,093 US6007775A (en) 1997-09-26 1997-09-26 Multiple analyte diffusion based chemical sensor
PCT/US1998/019763 WO1999017100A1 (en) 1997-09-26 1998-09-22 Multiple analyte diffusion-based chemical sensor

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