JP2003509692A - 分子結合事象を検出するためのテストシステムおよびセンサ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 バイオアッセイテストシステムは、テスト固定装置と、測定システムと、コンピュータとを有している。テスト固定装置は、信号経路を備えたバイオアッセイデバイスと、信号経路と電磁的に交信する分子構造を含有するサンプルを配置するように形成された保持構造とを有している。測定システムは、１つまたは複数の予め決められた周波数で、信号経路へテスト信号を伝送し、信号経路からテスト信号を受け取るように形成されている。コンピュータは、測定システムへのテスト信号の伝送と、測定システムからのテスト信号の受信とを制御するように形成されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 背景 生物医科学の事実上どの分野も、化学的かつ生化学的な反応を検定し、特定の
被検体の存在および量を見極めるためのシステムを必要とする。このような要求
は、基礎科学研究所から生じる。基礎科学研究所では、生化学経路がマッピング
されており、生化学経路の機能が疾病経過、臨床診断に相関させられる。臨床診
断においては、患者は臨床上該当する被検体のレベルに合わせて手順通りにモニ
タリングされる。他の分野には、製薬研究、薬物発見用途、ＤＮＡテスト、軍事
用途、例えば生物戦争の監視、獣医学用途、食品用途および環境的用途が含まれ
る。これらの事例の全てにおいて、特定の被検体または被検体群の存在および量
の測定が必要となる。

【０００２】 生薬学、遺伝学、化学、生化学、生物工学、分子生物学、その他多数の分野に
おける分析にとって、１つまたは複数の分子構造の存在を検出し、分子構造間の
相互作用を測定することがしばしば有益である。当該分子構造には、細胞、抗体
、抗原、代謝産物、タンパク質、薬物、小分子、酵素、核酸、および、他のリガ
ンドおよび被検体が含まれるが、これに限定されるものではない。医学の場合例
えば、受容体またはサイトカイン、または、種々の疾患経過のためのマーカーと
して働く抗原および抗体のような細胞成分の存在を見極めることが極めて有益で
ある。この細胞成分は生理液中に天然に存在するか、または、システム中に導入
されたものである。遺伝学的分析の場合、フラグメントＤＮＡおよびＲＮＡの配
列分析が、診断、遺伝学的なテストおよび研究、農業、および、製薬の開発にお
いて極めて有益である。

【０００３】 分子細胞生物学の状況、および、正常な系および疾患を有する系の理解が急速
に発展しているので、発蛍光団または放射性同位元素のような標識を必要としな
い、量的かつ質的であり、当該分子に対して特定的であり、高感度を有する、比
較的簡単に実施できる検出方法に対する要求が増大している。オーファンドラッ
グ受容体のような多くの周知の標的、および、利用可能になったより多くの標的
は、既知の親和リガンドを有していないので、分子相互作用を検出する標識化さ
れない手段が強く望まれる。さらに、有毒な発蛍光団および放射性同位元素を配
置する経済的および環境的なコストに加えて、多くの標識化検定技術に対する試
薬コストは極めて高価である。

【０００４】 これらの分野、例えば酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジ
オイムノアッセイ法（ＲＩＡ）、多数の蛍光検定法、質量分光法、比色分析検定
、ゲル電気泳動、ならびに、より特殊な多数の検定の需要に見合うように、数年
にわたって、多数の方法が開発されてきた。これらの検定技術の多くは特殊な調
製、特に、標識を付け、被検サンプルを大幅に純化して増幅させることを必要と
する。リガンドとアンチリガンドとの間の結合事象を検出するためには、結合の
存在または結合の延在に関する検出可能な信号が必要となる。通常、信号は、当
該リガンドまたはアンチリガンドと複合される標識によって供給される。

【０００５】 検出可能な信号を形成し、対応する適切な標識が存在する物理的または化学的
な効果には、一例を挙げるならば、放射能、蛍光、化学発光、りん光および酵素
活性が含まれる。この際に標識は分光光度測定法、放射測定法または光学トラッ
キング法によって検出することができる。残念ながら、多くの場合、特定の検定
に必要となる分子のうちの１つまたは全てを標識化するのは困難であるか、また
は不可能でさえある。さらに、このような標識化アプローチは結合事象の正確な
性質を見極めることはない。例えば、受容体との活性部位結合は、非活性部位結
合、例えばアロステリック結合との見分けがつかず、ひいてはこの検出法を介し
て機能情報は得られない。従って、標識化の必要を排除し機能情報をもたらす、
結合事象を検出する方法が、上述のアプローチに大幅に改良を加えることになる
。

【０００６】 生化学システムを研究するための他のアプローチは、生体系の或るクラス、例
えば組織サンプルや細胞系を特徴づけるための、種々のタイプの誘電測定を用い
ている。１９５０年代に、当時知られていた物質の誘電特性を特定するための標
準技術を用いて、生体組織の誘電特性を測定するために実験が行われた。そのと
き以来、これらの測定を実施するための種々のアプローチは、周波数ドメイン測
定、および、時間ドメイン誘電分光法のような時間ドメイン技術を含んでいた。
このようなアプローチの場合、実験は通常、種々の同軸的な伝送ライン、または
他の伝送ラインおよび物質の誘電特徴化において典型的に使用される構造を用い
て行われた。

【０００７】 このことは、生態系の広範囲な誘電特性の使用および関連性を見るための研究
を含んでいた。すなわち、哺乳類種の種々の器官から採取された組織サンプル全
体から、細胞膜を含む細胞下系および細胞小器官効果に至るまで関心の範囲は広
がった。最近、分子系の誘電特性における変化の検出を改善するために、上述の
技術を小型化しようと試みられた（例えば米国特許第５，６５３，９３９号明細
書、同第５，６２７，３２２号明細書および同第５，８４６，７０８号明細書参
照）。これらの構成は、検出戦略において使用可能な周波数に対するいくらかの
実質的な制限と、分子系を検出する感度に対する重大な制限とを含む、いくつか
の欠点を有しており、しかも製造が高価である。

【０００８】 全体的に見て、極めて多くの検定システムの特異性領域および感度領域に制限
が存在する。細胞屑および非特異性結合はしばしば検定をノイズの大きいものに
し、有用な情報を抽出するのを困難にまたは不可能にする。上述のように、当該
すべての被検物に標識付けを可能にし、または、実施されるべき精密光学測定を
可能にするには余りにも複雑な系がいくつかある。さらに、上述のように、これ
らの検出技術のほとんどは、結合事象の機能上の性質に関する情報をもたらさな
い。従って、被検体の存在または延在、および、実際に所与の系内で行われてい
る他の相互作用を、リアルタイムで標識なしに直接モニタリングできる実際的か
つ経済的な普遍的手段が、画期的な進歩を意味することになる。

【０００９】 さらに具体的には、生物医学業界は、水または他の液体をベースとする生理系
、例えば核酸結合、タンパク質・タンパク質相互作用、小分子結合ならびに他の
当該化合物に対して極めて幅広い適用性を有する改善された一般的なプラットフ
ォーム工学を必要としている。理想的には、検定は光度に特異的なプローブ、例
えば特異的抗体および正確に相補的な核酸プローブを必要とすべきでない；検定
は、自然環境、例えば血液全体、細胞質ゾル混合物ならびに自然に生じる他の系
のなかで作業可能であるべきである；検定は、分子の自然特性を測定することに
よって作業すべきであって、結合事象を実際にモニタリングするために付加的な
標識またはトレーサを必要とすべきでない；いくつかの用途に関連して、検定は
結合事象の性質に関する或る一定の所望された情報、例えば所与の化合物が特定
の薬物受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するか否かに
ついての情報を提供可能であるべきであり、しかも、単に結合事象が行われたか
否かを表示するためのマーカーとして機能するべきではない。

【００１０】 多くの用途に関連して、検定は高度に小型化可能であり高度に並列でなければ
ならないので、複雑な生化学経路をマッピングすることができ、または、極めて
小さく多量の組み合わせ化合物を薬物スクリーニングプトロコルに使用すること
ができる。多くの用途の場合、さらに、複雑な反応物列をリアルタイムでモニタ
リング可能でなければならず、これにより動力学特性および親和力の正確な情報
をほとんど即座に得ることができる。極めて多くの商業的用途にとっておそらく
最も重要であるが、この検定はあまり多くのサンプル調製ステップを伴わず、手
ごろな電子装置と使い捨て可能な部分、例えば検定に使用して次いで捨てること
ができる生物検定用の表面チップとを有する、低廉で使用しやすいものであるべ
きであり、また、広範囲の検定用途に高度に適合可能であるべきである。

【００１１】 他の業界も、検出、識別または付加的な分析に対して同様な要件を有している
ことに留意することが重要である。殆どの用途は生体分子の使用を伴う一方、特
異的結合パートナーが利用可能な場合、または、分子自体が下で説明するような
表面に付けることができる場合、実質的にどの分子も検出することができる。 本発明は上述の要求および要求の多くを満たす。

【００１２】 発明の概要 本発明は、分子結合事象を検出して識別するのに使用することができるテスト
システムおよびバイオアッセイデバイスを提供する。１つの実施態様において、
本発明はテスト固定装置と、測定システムと、コンピュータとを有するテストシ
ステムを提供する。固定装置は、信号経路と、信号経路と電磁的に連通する状態
で、分子構造を含有するサンプルを配置するように構成された保持構造とを有す
るバイオアッセイデバイスを含んでいる。測定システムは、１つまたは複数の予
め決められた周波数で信号経路にテスト信号を送り、また信号経路からテスト信
号を受け取るように構成されている。コンピュータは、測定システムに対するテ
スト信号の送受を制御するように構成されている。 先の図面および詳細な説明に照らして考えると、本発明をより良く理解するこ
とができる。

【００１３】 実施例の説明 内容の目録 Ｉ． 定義 ＩＩ． 全体的な概観 ＩＩＩ． 単一経路テストシステムおよびバイオアッセイ Ａ． テストシステム Ｂ． テスト固定装置 Ｃ． バイオアッセイデバイス ＩＶ． アレイテストシステムおよびバイオアッセイ Ａ． テストシステム Ｂ． テスト固定装置 Ｃ． バイオアッセイデバイス Ｖ． 用途 Ａ． 薬物発見用途 Ｂ． 核酸化学用途

【００１４】 Ｉ． 用語の定義 本明細書中に使用するように、生物学的な「結合パートナー」または「リガン
ド／アンチリガンド」または「リガンド／アンチリガンド複合体」という用語は
、近接的複合体（proximal complex）、例えば抗体・抗原、レクチン・炭水化物
、核酸・核酸、タンパク質・タンパク質、タンパク質・小分子、例えば薬物・受
容体などを形成するための他の分子を特異的に認識する分子のことを云う。生物
学的な結合パートナーは、単一分子対に限定される必要はない。従って例えば２
つ以上の「アンチリガンド」の同調的作用によって、単一のリガンドが結合され
てよい。

【００１５】 本明細書中に使用するように、「リガンド」または「被検体」または「マーカ
ー」という用語は、検出されているあらゆる分子を意味する。分子はアンチリガ
ンドとの相互作用と通して検出される。アンチリガンドは特異的または非特異的
にリガンドと結合するか、または、リガンドの特徴的な誘電特性によってリガン
ドと結合する。リガンドは一般的には、前記リガンドの或る部分を化学的または
その他の方法で認識することによって、物質または特異的または非特異的に前記
リガンドと結合する別の分子（すなわちアンチリガンド）が対応して存在するあ
らゆる分子として規定される。

【００１６】 アンチリガンドは例えば抗体であってよく、リガンドは、抗体と特異的に結合
する抗原のような分子であってよい。抗原が表面に結合され、抗体が、検出され
ている分子である場合、この明細書の目的として、抗体はリガンドとなり、抗原
はアンチリガンドである。リガンドはまた、核酸、タンパク質、脂質、小分子、
膜、炭水化物、ポリマー、細胞、細胞膜、細胞小器官、および、これらの合成類
似体から成っていてもよい。

【００１７】 本発明の、実際に適したリガンドには、（抗体／エピトープ複合体を形成する
）抗体、抗原、核酸（例えば天然または合成ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｇＤＮＡ、ｃＤＮ
Ａ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡなど）、レクチン、（例えばレクチン／糖複合体を形成
する）糖、糖タンパク質、受容体およびそれらの同属リガンド（例えば成長因子
およびこれらに連携する受容体、サイトカインおよびこれらに連携する受容体、
信号用受容体など）、（組み合わせライブラリで開発され貯えられた天然産物ま
たは合成類似体からの）薬物候補のような小分子、代謝生成物、濫用薬物および
それらの代謝副産物、補因子、例えばビタミンおよび天然に生じる他の化合物お
ほび他の合成化合物、生理液、細胞、細胞成分、細胞膜および連携する構造中に
見出される酸素および他の気体、植物源および動物源に見出される他の天然産物
、他の部分合成産物または完全合成産物などが含まれるが、これらに限定される
ものではない。

【００１８】 本明細書中で使用するように、「アンチリガンド」という用語は、別の分子（
すなわちリガンド）と特異的または非特異的に結合する分子を意味する。アンチ
リガンドはやはり、アンチリガンドが特異的にまたはその固有の特徴的な誘電特
性によって結合するリガンドとの相互作用を通して検出される。本明細書中に使
用したように、アンチリガンドは通常、表面上に単独で、または表面上に固定化
された結合対の一部として固定化される。

【００１９】 いくつかの実施例においては、アンチリガンドは、信号経路、誘電体表面また
は誘電容積、または、導体表面における分子から成っていてよい。アンチリガン
ドはさらに、１つまたは複数のリンカーによって、信号経路に近接した、または
これに組み込まれた表面またはマトリックスに取り付けられてよい。あるいはア
ンチリガンドがリガンドに結合するとすぐに、その結果生じたアンチリガンド／
リガンド複合体を、続く結合または続くほかの相互作用のためのアンチリガンド
と考えてもよい。

【００２０】 タンパク質またはポリペプチド、核酸または受容体、または、本明細書中で説
明したほかの結合パートナーについて言及する場合、本明細書中に使用したよう
に、「特異的に結合する」という用語は、タンパク質および／または他の生物学
的物質の不均質な集団中に当該同属リガンドを限定する要因となる結合反応を意
味する。従って、指定された条件（抗体の場合は免疫検定条件、または、核酸結
合の場合は緊縮条件）下では、特定されたリガンドはその特定の「標的」と結合
し（例えば、ホルモンはその受容体と特異的に結合し、または、所与の核酸配列
はその相補的な配列と結合する）、サンプル中に存在するほかの分子と、または
、リガンドまたは抗体が生物または生物から引き出されたサンプル中で接触可能
な他の分子と、大量に結合することはない。

【００２１】 本明細書中に使用するように、「単離された」、「精製された」または「生物
学的に純粋な」という用語は、自然の状態に見出されるように通常は付随する成
分を実質的または本質的には有さない物質を意味する。 本明細書中に使用するように、「核酸」という用語は、一本鎖または二本鎖の
形のデオキシボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのポリマーを意味し、他に
限定されない場合には、天然のヌクレオチドと同様に機能可能な天然ヌクレオチ
ドの周知の類似体を含む。

【００２２】 本明細書中に使用するように、「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タン
パク質」という用語は、アミノ酸残基のモノマーまたはポリマーに言及するのに
交換可能に用いられる。これらの用語は、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対
応する天然アミノ酸の人工的な化学類似体であるようなアミノ酸ポリマー、なら
びに、天然アミノ酸ポリマーに当てはまる。

【００２３】 本明細書中に使用するように、「抗体」という用語は、免疫グロブリン遺伝子
または免疫グロブリン遺伝子のフラグメントによって実質的にコード化された１
つまたは複数のポリペプチドから成るタンパク質を意味する。認識された免疫グ
ロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、エプシロンお
よびミューの定常部遺伝子、ならびに、無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を
含む。軽鎖はカッパまたはラムダとして分類される。重鎖はガンマ、ミュー、ア
ルファ、デルタまたはエプシロンとして分類され、これらはそれぞれ免疫グロブ
リンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥを定義づけする。

【００２４】 典型的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を構成することが知られ
ている。それぞれの四量体は、２つの同一のポリペプチド鎖対から成っており、
各対は、１つの「軽い」（約２５ｋＤ）鎖と、１つの「重い」鎖（約５０〜７０
ｋＤ）とを有している。各鎖の末端は、抗原認識に対して一時的に応答可能な約
１００〜１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を画定する。可変軽鎖（
ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれこのような軽い鎖および
重い鎖を意味する。

【００２５】 抗体は、未処理の免疫グロブリンとして、または、種々のぺプチダーゼで消化
することによって生産された良好に特徴付けられた多数のフラグメントとして存
在する。従って例えば、ペプシンはＦ（ａｂ）’₂へのヒンジ領域でジスルフィ
ドリンケージの下位で抗体を消化する。Ｆ（ａｂ）’₂は、ジスルフィド結合に
よってＶＨ−ＣＨ１に接合された軽鎖であるＦａｂの二量体である。Ｆ（ａｂ）
’₂は、ヒンジ領域におけるジスルフィドリンケージを切断することによりＦ（
ａｂ）’₂二量体をＦａｂ’モノマーに変換するために、穏やかな条件下で減じ
られてよい。Ｆａｂ’モノマーは本質的にはヒンジ領域部分を有するＦａｂであ
る（他の抗体フラグメントのより詳細な説明に関しては、Fundamental Immunolo
gy, W.E. Paul編, Raven Press, N.Y.(1993)参照）。

【００２６】 種々の抗体フラグメントは未処理の抗体の消化という言葉で定義付けられるが
、このようなＦａｂ’フラグメントが化学的にまたは組換えＤＮＡ法を利用する
ことによって、ドゥノボ合成されてよいことは、当業者にとっては明らかである
。従って本明細書中に使用するように、抗体という用語は、抗体全体を修飾する
ことによって生産された抗体フラグメント、または組換えＤＮＡ法を利用してド
ゥノボ合成された抗体フラグメントを含んでいる。好ましい抗体は一本鎖抗体を
含み、より好ましくは一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体を含む。この一本鎖Ｆｖ（ｓ
ｃＦｖ）抗体中には、可変重鎖と可変軽鎖とが互いに（直接的にまたはペプチド
リンカーを介して）接合されており、これにより、連続的なポリペプチドを形成
する。

【００２７】 一本鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」または「ｓｃＦｖ」）ポリペプチドは、共有リンク
されたＶＨ：ＶＬヘテロ二量体である。この二量体は、直接的に接合されるか、
または、ペプチドコード化リンカーによって接合されたＶＨ−およびＶＬ−コー
ド化配列を含む核酸から発現されてよい。Huston他 (1988) Proc. Nat. Acad. S
ci. 米国、85：5879〜5883。自然凝集され、しかし化学的に分離された、抗体Ｖ
領域からの軽・重ポリペプチド鎖をｓｃＦｖ分子に変換するための多数の構造は
折れ畳まれて、抗原結合部位の構造と実質的に同様の三次元構造になる。例えば
米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号、同第４，９５６
，７７８号の各明細書を参照されたい。

【００２８】 「抗原結合部位」または「結合部位」は、抗原結合に関与する免疫グロブリン
の部分を意味する。抗原結合部位は、重（「Ｈ」）鎖および軽（「Ｌ」）鎖のＮ
末端可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基によって形成される。重鎖および軽鎖の
Ｖ領域内の著しく多様な３つの延伸部は、「超可変領域」と呼ばれる。超可変領
域は、「フレームワーク領域」または「ＦＲｓ」として知られる、より多くの保
存されたフランキング延伸部の間に挟まれている。

【００２９】 従って、「ＦＲ」という用語は、免疫グロブリン中の超可変領域相互間で、ま
た、超可変領域に隣接して、天然に見出されるアミノ酸配列を意味する。抗体分
子において、軽鎖の３つの超可変領域と、重鎖の３つの超可変領域とは、抗体結
合「表面」を形成するために、三次元空間において互いに相対的に配置される。
このような表面は標的抗原の認識および結合の媒介となる。重鎖および軽鎖それ
ぞれの３つの超可変領域は、「相補性検出領域」または「ＣＤＲｓ」と呼ばれ、
例えば、Kabat他、Sequences of proteins of immunological interest 第４版
、U.S. Dept. Health and Human Services, Public Health Services, Bethesda
, MD (1987年)によって特徴付けられる。

【００３０】 本明細書中に使用するように、「免疫結合」または「免疫結合特性」は、免疫
グロブリン分子と、免疫グロブリンが特異的な抗体との間で発生するタイプの非
共有相互作用を意味する。本明細書中に使用するように、生体サンプルは、健康
状態および／または病理学的な状態において、当該被検体に関連して検定される
べき生体組織または体液のサンプルである。このようなサンプルには、唾液、羊
水、血液、血液細胞（例えば白血球）、組織または微細針生検サンプル、尿、腹
膜液、胸膜液またはこれらからの細胞が含まれるが、これらに限定されるもので
はない。

【００３１】 生体サンプルはまた、組織学的な目的で採取された凍結部分のような組織部分
を含んでよい。サンプルはヒト患者から採取されるのが典型的ではあるが、検定
は、あらゆる哺乳類、例えば犬、猫、羊、畜牛および豚から採取されたサンプル
中の当該被検体を検出するのに用いることができる。サンプルは、所望の場合に
は、適切な緩衝溶液中で希釈することによって必要に応じて前処理されるか、ま
たは、濃縮されてよい。種々の緩衝液、例えばホスフェート、トリスなどのうち
の１つを採用した多数の標準的な緩衝水溶液のうちのいずれかを、好ましくは生
理学的ｐＨで使用することができる。

【００３２】 本明細書中に使用するように、「受容体」または「薬物受容体」という用語は
薬物療法のための標的である生体構造を意味し、タンパク質、例えばＧタンパク
質共役受容体のような膜結合構造、ホルモン受容体のような核受容体；遺伝子発
現を調節するタンパク質、例えばプロモータおよびインデューサ；核酸標的、例
えば遺伝子、発現配列、調節および信号発信配列；所与の生物の生理学的活性を
調節または媒介する生体系中の他のタンパク質を含む。

【００３３】 本明細書中に使用するように、信号経路は、生体電気的なインタフェイスに沿
った、または、このインタフェイスを介した伝送媒体を意味する。インタフェイ
スは、ＤＣ静電界を含む有用な周波数の電磁的な信号を支持することができる。
信号経路の一例を挙げると、導体および誘電体導波路構造、導体および誘電体伝
送ライン構造、多重導体および多重誘電体伝送媒体、例えばトランスバース電磁
（ＴＥＭ）伝送ライン、トランスバースエレクトリック（ＴＥ）、トランスバー
スマグネチック（ＴＭ）、またはＴＥＭの伝搬モードを支持する３つ以上の導体
素子または誘電体素子を有する伝送ライン、例えば四極ラインおよび八極ライン
；カップリングされた導波路、および、カップリングされてもされなくてもよい
導体および誘電体共鳴キャビティ構造；導体および誘電体アンテナ構造、例えば
双極子または四極子アンテナ；消失波構造、例えば消失導波路、カップリングさ
れてもされなくてもよい、消失波伝送ラインおよび消失波アンテナ；他の非モー
ド構造、例えばワイヤ、プリント回路、および他の配線回路、および集中インピ
ーダンス導体構造などがあるが、完全に網羅したわけではない。

【００３４】 信号経路が１つまたは複数の導体領域から成る実施例の場合、導体領域はその
範囲全体にわたって連続的に延びる。信号経路が非金属製、例えば誘電体の導波
路、アンテナ、伝送ラインであるような実施例の場合、使用されている周波数ま
たは周波数範囲における最大導電率を有する経路として、または、分子結合領域
自体として、信号経路が画定される。

【００３５】 本明細書中に使用するように、「分子結合領域」または「ＭＢＲ」は、生体電
気的なインタフェイスに沿って、またはその間で信号経路にカップリングされた
少なくとも１つの分子構造（すなわち被検体、アンチリガンドまたはリガンド／
アンチリガンド対など）を有する表面層または容積エレメントを意味する。分子
結合領域は、１つまたは複数のリガンド、アンチリガンド、リガンド／アンチリ
ガンド複合体、リンカー、プリマーのマトリックスおよび他の物質、または、本
明細書中に記載した他の分子構造から成っていてよい。

【００３６】 さらに、分子結合領域は極めて多様であってよく、マトリックス層および／ま
たは絶縁層を含む１つまたは複数の成分を含んでよい。これらの層は、１つまた
は複数のリンク群を有してよい。分子結合領域は、直接的または間接的な物理的
接続を介して、または、リガンドが信号経路から物理的に隔離されている場合に
は、電磁的なカップリングを介して信号経路にカップリングされる。分子結合領
域は、例えばチオールリンカー、アルカンチオール、異種二官能アルカン、分枝
デキストラン、ビオチニル化金属など、全て標準的な実践に従ったものによって
誘導された表面を有していてよい。

【００３７】 本明細書中に使用するように、「結合事象」という用語は、２つ以上の分子構
造、例えばリガンドとアンチリガンドとの間の相互作用または連携を意味する。
相互作用は、２つの分子構造が直接的または間接的に物理的に接触している場合
、または２つの構造が物理的には隔離されているが電磁的にはカップリングされ
ている場合に生じる場合がある。生物学的コンテキストにおける当該結合事象の
例としては、リガンド／受容体、抗原／抗体、薬物−受容体、タンパク質−タン
パク質、酵素／基質、ＤＮＡ／ＤＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡ、ＲＮＡ／ＲＮＡ、核酸
ミスマッチ、相補的な核酸および核酸／たんぱく質が含まれるが、これらに限定
されるものではない。あるいは、「結合事象」という用語は、本明細書中に記載
した単一の分子または分子構造、例えばリガンド、またはアンチリガンド／リガ
ンド複合体を意味する場合がある。この複合体は信号経路に結合される。この場
合、信号経路は第２の分子構造である。

【００３８】 本明細書中に使用するように、「リガンド／アンチリガンド複合体」という用
語は、アンチリガンドに結合されたリガンドを意味する。結合は特異的または非
特異的であってよく、結合は共有結合、水素結合、免疫結合、ファンデルワール
ス力または他のタイプの結合であるのが典型的である。 本明細書中に使用するように、「カップリング」という用語は、直接的または
間接的な物理的接続、または、信号カップリングの形、例えば静電的または電磁
的なカップリング、物質界相互作用などを介して、２つの構造間でエネルギーを
移動することを意味する。

【００３９】 本明細書中に使用するように、「テスト信号」という用語は、直流の周波数ド
メイン信号、または、バイオアッセイデバイスをプローブするのに使用される時
間ドメイン信号を意味する。周波数ドメイン信号は電磁スペクトル内で規定され
た有用な周波数で伝搬することができる。テスト信号が伝搬できる周波数範囲は
例えば、１ＭＨｚ以上、例えば５ＭＨｚ、１０ＭＨｚ、２０ＭＨｚ、４５ＭＨｚ
、１００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、１ＧＨｚ、５ＧＨｚ、１０ＧＨｚ、３０ＧＨｚ
、５０ＧＨｚ、１００ＧＨｚ、５００ＧＨｚ、１０００ＧＨｚおよびこれらの間
に範囲を有する周波数である。時間ドメインテスト信号は、方形、鋸歯、三角形
または他の周知の波形で、周期的または非周期的なインターバルで生成されてよ
い。時間ドメイン信号は、分子結合領域に関連する偏重を可能にする振幅および
立上り／立下り時間から成っていてよい。例えば時間ドメインテスト信号は、０
Ｖ〜５０Ｖの振幅と、０．１ｐＳ〜１μＳの立上り／立下り時間、またはこれら
の間のいずれかの範囲とを有する方形の波形から成っていてよい。

【００４０】 本明細書中に使用するように、「酵素」という用語は、触媒として作用するこ
とにより、他の化合物中または「基質」中の化学反応の活性化エネルギーを減じ
るが、しかし反応中の最終産物ではないタンパク質を意味する。

【００４１】 本明細書中に使用するように、「サンプル」および／または「溶液」という用
語は、リガンドが内部に存在する物質を含む。溶液の例としては、固体、液体ま
たは気体の状態での物質を含むが、これに限定されるものではない。固体状溶液
は、炭水化物、タンパク質、オリゴヌクレオチド、あるいは、あらゆる有機ポリ
マー物質、例えばナイロン、レーヨン、ダクリオン（dacryon）、ポリプロピレ
ン、テフロン（登録商標）、ネオプレン、デルリンなどを含む、天然に発生する
分子または合成分子から成っていてよい。

【００４２】 液状溶液は、水性、有機または他の一次成分、ゲル、気体、エマルジョンを含
有する溶液を含む。溶液の例としては、セルロース、デキストラン誘導体、ｄ−
ＰＢＳの水溶液、トリス緩衝液、脱イオン化水、血液、生理学的緩衝液、脳脊髄
液、尿、唾液、水、有機溶剤が挙げられる。本明細書中では、溶液とは、リガン
ドおよび／またはアンチリガンドがその中で結合表面に塗布されるような物質を
意味する。溶液は分析されるべきサンプルを含有する。

【００４３】 本明細書中に使用するように、「リンク群」または「リンカー」という用語は
、バイオアッセイデバイスにいずれか２つの成分を取り付けるのに使用される化
学構造を意味する。リンク群は従って、一方の成分、例えば導体表面または誘電
体マトリックスと結合する第１の結合部分と、他方の成分、例えばマトリックス
またはアンチリガンドに結合する第２の結合部分とを有する。 本明細書中に使用するように、「バイオアッセイデバイス」という用語は、分
子結合領域が形成される構造を意味する。バイオアッセイデバイスは、表面、切
欠き領域、容積または気密容器から成っていてよく、これらのそれぞれは特定の
サイズまたは形状を有していてよい。

【００４４】 本明細書中に使用するように、「バイオアッセイシステム」という用語は、バ
イオアッセイデバイスを電磁的にプローブし、検出するのに必要な構成部分と接
続された、上述のバイオアッセイデバイスを意味する。これらの構成部分には、
信号経路、支持体、電子デバイス、例えば信号発生器、オシロスコープ、ネット
ワークアナライザ、時間ドメイン反射計、または、バイオアッセイデバイスから
信号をプローブして検出するのに必要な他の機器、マイクロチップ、および、電
磁的な信号をプローブして検出しデータを分析することができるマイクロプロセ
ッサなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【００４５】 本明細書中に使用するように、「共鳴する」または「共鳴」という用語は一般
的に、周波数との関連において、急速に変化する誘電体応答を意味する。 本明細書中に使用するように、「分散」という用語は、プローブ放射の周波数
に対する、物質の誘電特性の機能的な依存を意味し、特に、所与の物質の誘電特
性が、プローブ用電磁エネルギーの周波数に対して強い機能的な依存関係を有し
ているような電磁スペクトル領域を見極めるのに使用される。 本明細書中に使用するように、「生体電気的なインタフェイス」という用語は
、テスト信号伝搬およびサンプルの分子結合領域を支持するための信号経路を含
むインタフェイス領域を意味する。

【００４６】 本明細書中に使用するように、「マトリックス」または「結合マトリックス」
という用語は、バイオアッセイチップ上の層または物質容積を意味する。バイオ
アッセイチップはスペーサとして使用されるか、または、結合に有効な表面積ま
たは容積を増大させるために、または、向上させられた結合に合わせて分子の配
向を最適化するために、または、バイオアッセイデバイスを最適化するように、
他のあらゆる結合特性を向上させるために使用される。マトリックス層は、炭水
化物、例えばデキストラン、ポリアミノ酸、架橋されたタンパク質、架橋されな
いタンパク質などから成っていてよい。

【００４７】 本明細書中に使用するように、「構造変化」という用語は、分子または分子系
のサブ構造またはサブユニットの位置、化学的組成、配向、配座、相対配向のあ
らゆる変化を意味する。一例を挙げるならば、配座の変化、二量化および重合、
共有結合、サブユニット動作、他の分子との相互作用、例えば共有結合および非
共有結合、疎水結合、変性および復元、ハイブリッド形成、イオン化、置換など
が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【００４８】 ＩＩ． 全体的な概観 本発明は、殆どの分子が呈する固有の誘電特性に基づいて、膨大な数の分子を
区別できるという認識を利用する。このような顕著な誘電特性は、結合分子構造
に電磁的な信号をカップリングすることにより観察することができる。固有の誘
電特性は信号を変調し、この信号に固有信号応答を与える。次いで固有信号応答
は、リガンドと、分子結合領域を構成する他の分子とを検出して識別するのに使
用することができる。

【００４９】 図１Ａは、本発明によるバイオアッセイシステム１００の１つの実施例を示す
側面図である。システム１００は、二導体、信号平面、接地平面、回路トポロジ
ーで図示されている。回路トポロジーは、マイクロストリップ、ストリップライ
ン、共面導波路、スロットラインまたは同軸システムに集中または分配された素
子回路を含む多数のアーキテクチャで実現することができる。さらに、電子工学
における当業者であれば、システムを簡単に単一導体導波路システムまたは３つ
以上の導体のシステムに変更できることは明らかである。

【００５０】 図示の通り、システム１００は信号源１１０と、伝送ライン１２０と、接地平
面１３０と、バイオアッセイデバイス１５０と、信号検出器１６０とを有してい
る。図示の実施例は、バイオアッセイデバイス１５０にカップリングされた２つ
の伝送ライン１２０を示すが、別の実施例では、システムは、単一ポート測定を
行うために、バイオアッセイデバイスにカップリングされた単一の伝送ラインか
ら成っていてよい。

【００５１】 伝送ライン１２０は、所望の作動周波数にわたってＤ．Ｃ電圧／Ａ．Ｃ電流の
時間または周波数ドメイン信号の伝搬を支持することができる材料から形成され
る。伝送ライン１２０は、導体層、例えばコンベンショナルなフォトリソグラフ
ィまたは半導体処理技術を用いて支持体、例えばアルミナ、ダイヤモンド、サフ
ァイア、ポリイミドまたはガラス上に堆積された、同軸ケーブル内の中心導体ま
たは金伝送ラインとして実現することができる。信号相互接続部１２２は、ワイ
ヤ／リボンボンド、ろう接、導電性エポキシコネクタ、または動作周波数に適し
たコンベンショナルな結線技術を介して製作されてよい。

【００５２】 システム１００はさらに、誘電性支持体１５１と信号経路１５２とを備えたバ
イオアッセイデバイス１５０を有している。誘電性支持体１５１は、絶縁性材料
、例えばガラス、アルミナ、ダイヤモンド、サファイア、シリコン、ガリウム、
砒化物、または半導体処理で使用される絶縁性材料から成っていてよい。あるい
は、Rodges Corporationによって製造されたＲＴ／Ｄｕｒｏｉｄ（登録商標）の
ような誘電性材料または他の同様な誘電性材料が使用されてもよい。

【００５３】 信号経路１５２は、低い挿入損媒体を提供するように形成されており、ＴＥ，
ＴＭまたはＴＥＭ信号アーキテクチャから成っていてよい。或る実施例の場合、
信号経路１５２は、０．１μｍ〜１０００μｍオーダのスパッタリングされた金
の厚さを有する、フォトリソグラフィック形成されたマイクロストリップ伝送ラ
インから成っている。この実施例において、伝送ラインは信号損失をＤ．Ｃ．〜
１１０ＧＨｚの低さにするように形成されている。他の導電性材料、例えばイン
ジウム錫オキシド（ＩＴＯ）、銅、銀、亜鉛、錫、アンチモン、ガリウム、カド
ミウム、クロム、マンガン、コバルト、イリジウム、白金、水銀、チタン、アル
ミニウム、鉛、鉄、タングステン、ニッケル、タンタル、レニウム、オスミウム
、タリウムまたはこれらの合金が、伝送ラインを形成するのに使用されてよい。
別の実施例の場合、信号経路１５２は、さらに下で説明するように、誘電性領域
から成る。

【００５４】 生体電気的なインタフェイス領域１５３が、信号経路１５２にわたって領域を
画定し、適用されたサンプル１５７のＭＢＲ１５６は電磁的にカップリングされ
る。本発明の１つの実施例の場合、ＭＢＲ１５６は特異的に信号経路１５２と結
合する。本発明の別の実施例の場合、ＭＢＲ１５６は非特異的に信号経路１５２
と結合する。本発明のさらに別の実施例の場合、ＭＢＲは電磁的に信号経路１５
２にカップリングされるが、しかし、信号経路１５２から隔離されている。

【００５５】 十分な電磁的カップリングは、信号経路１５２への直接的な結合を介して生じ
ることができ、または、ＭＢＲ１５６の分子構造が信号経路１５２の極めて近傍
に浮遊している状態から生じることができる。信号経路との直接的な分子結合を
行おうとする場合、信号経路は、リンカーおよび／またはマトリックス層を有し
ていてよい。このことは、１９９９年２月２日付けで出願した、同一出願人によ
る係属中の米国特許出願第０９／２４３，１９４号、表題「分子結合事象を検出
するための方法および装置(Method and Apparatus for Detecting Molecular Bi
nding Events)」に記載の通りである。この明細書を参考のため本明細書中に引
用する。

【００５６】 ＭＢＲ１５６は主として、１つまたは複数のリガンドから成っているが、本明
細書中に記載したように、他の分子および構造が含まれていてもよい。ＭＢＲ１
５６は、例えば一次結合の場合、ただ１つの結合リガンド段から成っていてよく
、または、二次またはより高次の結合事象が生じている場合には、２つ、３つ、
４つ、５つまたは６つ以上の結合リガンド段から成っていてよい。複数のリガン
ド段は、同一信号経路にわたって、異なる結合表面１５５で生じることができる
。さらにＭＢＲ１５６は、リガンドおよびアンチリガンドが構造成分、例えば分
枝デキストラン、ポリマー、アミノ酸鎖、当業者に良く知られたほかのリンカー
等に付けられた状態で、所定の容積でマトリックスを含んでよい。

【００５７】 図示の実施例の場合、誘電性支持体１５１は信号経路１５２と接地平面１５９
との間に配置されている。しかし、ＭＢＲ１５６およびサンプル１５７は、接地
平面１５９の近傍に配置されてもよく、この場合図１Ａに示したような信号経路
１５２に対するＭＢＲの配置関係とは異なり、またはこの配置関係に加えて、Ｍ
ＢＲ１５６は、接地平面１５９に電磁的にカップリングされる。

【００５８】 システム１００は、信号源１１０を有しており、この信号源は伝送ライン１２
０へ、バイオアッセイデバイス１５０に向かってテスト信号（反射信号または伝
送信号またはその両方）１１２を発する。テスト信号１２０がバイオアッセイデ
バイス１５０の生体電気的なインタフェイス領域１５３に沿って伝搬すると、Ｍ
ＢＲ１５６の誘電特性がテスト信号を変調する。次いで、変調されたテスト信号
１６２は検出器１６０によって回収されて、ＭＢＲ１５６中で生じた分子結合事
象を検出して識別するのに使用される。

【００５９】 図１Ｂは、本発明によるバイオアッセイテストシステムの第２の実施例を示す
。前述のエレメントを示すのに、図１Ａで用いた参照番号を再使用する。システ
ムは、上述の信号源と、伝送ライン１２０と、接続部１２２と、接地平面１３０
と、バイオアッセイデバイス１５０と、信号検出器１６０とを有している。

【００６０】 バイオアッセイデバイス１７０は、前述の誘電性支持体１５１と、接地平面１
５９とを有している。信号経路は伝送ライン１７２と、伝送ライン１７２相互間
の生体電気的なインタフェイスを横切って形成された誘電性領域１５６とを有す
る。誘電性領域１５６は、ＭＢＲから成り、サンプル１５７の分子結合事象から
形成される。誘電性領域は、伝送ライン１７２相互間に、ＤＣブロックされた、
低信号損媒体を提供するように形成されている。誘電性領域１５６の、Ｄ．Ｃ．
をブロックする特性によって、さらに下で説明するテストシステムの動作を妨害
するおそれのあるＤ．Ｃ．電圧および電流が、出力および入力の間を通過するの
が防止される。

【００６１】 誘電性領域１５６は、所望のテスト周波数にわたって信号損を低くする。周波
数のいくつかの例を挙げると、１ＭＨｚ、５ＭＨｚ、１０ＭＨｚ、２０ＭＨｚ、
４５ＭＨｚ、８０ＭＨｚ、１００ＭＨｚ、２５０ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、７５０
ＭＨｚ、１ＧＨｚ、２．５ＧＨｚ、５ＧＨｚ、７．５ＧＨｚ、１０ＧＨｚ、１２
ＧＨｚ、１８ＧＨｚ、２０ＧＨｚ、２２ＧＨｚ、２４ＧＨｚ、２６ＧＨｚ、３０
ＧＨｚ、３３ＧＨｚ、４０ＧＨｚ、４４ＧＨｚ、５０ＧＨｚ、８０ＧＨｚ、９６
ＧＨｚ、１００ＧＨｚ、５００ＧＨｚ、１０００ＧＨｚ、またはこれらの範囲に
位置する周波数である。

【００６２】 上述のように、ＭＢＲはテスト信号を変調するように動作する。誘電性領域１
５６のアーキテクチャは、生体電気的なインタフェイス領域を通して高信号損を
伴わずに、信号を支持し伝搬するのに役立つ。誘電性領域１５６を形成するため
に、ＭＢＲに対する結合表面として、絶縁性支持体１７６が使用される。ＭＢＲ
は絶縁性支持体１７６と、特異的または非特異的に結合することができる。絶縁
性支持体１５１は、誘電性支持体１５１と同じかまたは異なる誘電性材料から成
っていてよく、これとは異なり、あるいはこれに加えて、引用特許明細書、米国
特許出願第０９／２４３，１９４号、表題「分子結合事象を検出するための方法
および装置(Method and Apparatus for Detecting Molecular Binding Events)
」に記載の通り、リンカー、マトリックス、および／または、絶縁層から成って
いてよい。

【００６３】 十分なテスト信号変調を可能にする一方、通過損を最小限に抑えるように、誘
電性領域（ＭＢＲ）１５６の長さが選択される。典型的な長さは、１０^-1ｍ、１
０^-2ｍ、１０^-3ｍ、１０^-4ｍ、１０^-5ｍ、１０^-6ｍ、１０^-7ｍ、１０^-8ｍ、１０ ^-9 ｍ、１０^-10ｍ、１０^-11ｍのオーダまたはこれらの間のいずれかの範囲にある
。

【００６４】 指摘したように、リガンドが物理的には信号経路１５１から隔離されているが
、電磁的には信号経路１５１とカップリングされている場合にも、リガンドの検
出および識別は可能である。この場合、信号経路１５１と浮遊リガンドとのカッ
プリングは、信号経路１５１に沿ったテスト信号伝搬の応答を変えることになり
、これにより、リガンドを検出し、かつ／または、識別するための手段を提供す
る。信号経路１５１と浮遊リガンドとの間の最大隔離長さは、信号経路１５１と
リガンドとの間の媒体の有効誘電定数、総カップリング面積、信号検出器の感度
、溶液中のリガンドの濃度、および所望の検出時間のようなファクタによって影
響を受ける。典型的な隔離距離は、１０^-1ｍ、１０^-2ｍ、１０^-3ｍ、１０^-4ｍ、
１０^-5ｍ、１０^-6ｍ、１０^-7ｍ、１０^-8ｍ、１０^-9ｍ、１０^-10ｍのオーダまた
はこれらの間のいずれかの範囲にある。

【００６５】 細胞をベースとした検定のようないくつかの実施例において、ＭＲＢ１５６は
、サンプルを通して信号経路１５１に電磁的にカップリングされてよい。従って
、細胞、および、具体的には細胞膜および膜をベースとした構造は信号経路と間
接的にカップリングすることができる。

【００６６】 ＩＩＩ． 単一経路テストシステムおよびバイオアッセイ ＭＲＢ内で生じた分子結合事象は、種々のテストシステムを用いて検出し識別
することができる。これらのテストシステムは、テスト信号を生成し、回収し、
ついで生成されたテスト信号の変化を分析する。本発明と併用できるテストシス
テムは、信号の電圧、電流、インピーダンス、アドミタンス、リアクタンス、振
幅、位相、遅延、周波数、波形および／またはタイミングおよび他の信号特性に
おける変化を検出するように形成されたシステムを含む。

【００６７】 Ａ．テストシステム 図２は、本発明による単一経路テストシステム２００の１つの可能な実施例を
示す。テストシステムは、下でさらに説明するテスト固定装置３００と、測定シ
ステム２４０と、コンピュータ２６０とを有している。測定システム２４０はテ
スト信号をテスト固定装置３００から、また、テスト固定装置３００へ、テスト
ケーブル２２４を介して交信する。コンピュータ２６０は制御バス２５０を介し
て測定システム２４０を制御する。

【００６８】 １つの実施例において、測定システム２４０はＳ−パラメータテストモジュー
ルモデル番号８５１６Ａと、周波数合成器（図示せず）モデル番号８３４１Ｂと
、ベクトルネットワークアナライザモデル番号８５１０Ｂとを有している。これ
らの全ては、カリフォルニア州、パロアルト在、Hewlett Packard Company(www.
hp.com)によって製造されている。この実施例では、測定システム２４０は、４
５ＭＨｚ〜４０ＧＨｚの周波数における測定能力を有する。別の実施例では、測
定システム２４０はモデル番号ＨＰ８７５１Ａのネットワークアナライザから成
っていてよく、このアナライザは、５Ｈｚ〜５００ＭＨｚの測定能力を有する。

【００６９】 さらに別の実施例では、測定システムはモデル番号ＨＰ８５１０６Ｄから成っ
ていてよく、このシステムは、３３ＧＨｚ〜１１０ＧＨｚの測定能力を有し、両
者ともHewlett Packard Companyによって製造されている。ＭＢＲの誘電特性に
帰属可能なテスト信号における変化を検出するために、他の測定システム、例え
ばスカラネットワークアナライザ、時間ドメイン反射計、他の同様の測定システ
ムが使用されてもよい。

【００７０】 ケーブル２２４は、所望の周波数でのテスト信号の伝播を支持する。１つの実
施例では、テストケーブルは、デラウェア州、ニューアーク在、W. L. Gore and
Associates, Inc.(www.gore.com)によって製造されたモデル番号６ＺのＰｈａ
ｓｅＦｌｅｘ（登録商標）マイクロ波テストケーブルから成っている。制御バス
２５０は、テストシステムとコンピュータ２６０との間の交信を可能にし、図示
の実施例では、汎用機器バス（ＧＰＩＢ）から成る。別の実施例の場合、測定シ
ステム２４０とコンピュータ２６０とが、単一の自動測定ユニット内に組み込ま
れていてよい。

【００７１】 １つまたは複数の周波数のテストシグナル、出力レベル、信号形状、位相オフ
セットまたは他の測定設定値を生成するために、コンピュータ２６０は測定シス
テム２４０を制御する。好ましい実施例の場合、コンピュータ２６は＋４５０Ｍ
Ｈｚマイクロプロセッサ、例えばカリフォルニア州、サンタクララ在、Intel Co
rporation (www.intel.com)によって製造されたマイクロプロセッサを有する。
グラフィカルプログラミング用のソフトウェアツール、例えば、テキサス州、オ
ースティン在、National Instruments Corporation (www.natinst.com)によって
製造されたＬａｂＶＩＥＷ（登録商標）を使用して、テストシステム制御、デー
タ取得、および分析を行うことができる。

【００７２】 これとは別に、または付加的に、測定システム２４０は、時間ドメイン反射計
（ＴＤＲ）システム、例えば、上述のネットワークアナライザと一緒に任意に利
用可能なシステム、または、引用特許明細書、米国特許出願第０９／２４３，１
９４号、表題「分子結合事象を検出するための方法および装置(Method and Appa
ratus for Detecting Molecular Binding Events)」に記載のシステムを有して
いてよい。本質的に、ＴＤＲシステムは信号パルスをテスト中のユニットに向か
って伝送する。テスト中のユニットについての情報を確かめるために、（テスト
中のユニットから反射させられるか、またはユニットを通して伝送される）戻り
信号を分析することができる。特にこの実施例の場合、ＭＢＲの誘電特性が信号
パルスを変調することになり、これにより、ＭＢＲ内の分子結合事象の検出およ
び認識を可能にする。

【００７３】 ＴＤＲ測定は、上述のシステムを使用して固定装置レベルで行われるか、また
は、マイクロ波モノリシック回路（ＭＭＩＣ）技術の１つまたは複数の標準技術
を利用して、バイオアッセイデバイスレベルで行われてよい。ＴＤＲ測定がバイ
オアッセイデバイスレベルで行われる場合、バイオアッセイデバイスと極めて近
接して、時間ドメインテスト信号が生成される。この信号は次いで、信号経路に
沿って、ＭＭＩＣ技術で使用される標準的な導体ジオメトリを介してバイオアッ
セイ素子に伝搬される。分子結合領域は時間ドメインテスト信号を変調し、変調
された信号は次いで分析を受けるために回収される。

【００７４】 Ｂ． テスト固定装置 本発明のテスト固定装置は、信号経路を提供し、信号経路と直接的に接触する
かまたは信号経路に極めて近接した状態で、適用サンプルのＭＢＲを固定するよ
うに形成されている。これにより、信号経路に沿って伝搬するテスト信号はＭＢ
Ｒに電磁的にカップリングすることになる。テスト固定装置は、全体的または部
分的に閉鎖されるかまたは切り欠かれた構造から成っていてよい。この構造の上
方または内部にサンプルを付着し、注入し、または他の方法で塗布することがで
きる。

【００７５】 図３Ａは、本発明によるテスト固定装置３００の１つの可能な実施例の側面図
である。テスト固定装置３００は頂部プレート３０２と底部プレート３０４とを
有している。頂部プレート３０２は、サンプル溶液を注入するためのポート３５
０ａおよび３５０ｂを有している。頂部プレート３０２はさらに、サンプル用キ
ャビティの上半部３４０ａを有している。底部プレート３０４は、サンプル用キ
ャビティの下半部３４０ｂを有している。好ましい実施例では、頂部プレート３
０２および底部プレート３０４はそれぞれ、機械加工されたステンレス鋼から成
っており、それぞれ０．３２０ｃｍ ｘ １．５７５ｃｍ ｘ ３．１５ｃｍの
寸法を有している。

【００７６】 サンプルキャビティ３４０と共に、反応容器３１０と、Ｏリング３２０と、（
図４においてさらに下で説明する）バイオアッセイデバイス４００と、底部スペ
ーサ３３０とが収容されている。反応容器３１０は、サンプルを受容するための
ポート３１２ａおよび３１２ｂを有している。反応容器３１０は、Ｏリング３２
０を収納するためのＯリング用キャビティ３１８を有している。Ｏリング３２０
は、バイオアッセイデバイス４００に沿ってサンプルを固定するために、反応容
器３１０とバイオアッセイデバイス４００との間に位置決めされている。

【００７７】 バイオアッセイデバイス４００は、信号経路と生体電気的なインタフェイスと
を提供する。このインタフェイスに沿って、ＭＢＲが形成されることになる。底
部スペーサ３３０は、バイオアッセイデバイス４００を適正な高さに上昇させる
ために設けられており、これにより、バイオアッセイデバイスは、頂部プレート
３０２と底部プレート３０４との間に形成された入力および出力伝送ライン（図
示せず）とカップリングすることができる。

【００７８】 サンプルはポート３５０ａおよび３５０ｂにカップリングされたフィード管（
図示せず）を介して、サンプルキャビティ３４０内に注入される。サンプル流は
、反応容器ポート３１２ａおよび３１２ｂを通って、反応容器３１０内に流入す
る。好ましい実施例の場合、サンプルは、一方のフィード管に正圧を加え、他方
のフィード管に負圧を加えることにより注入される。

【００７９】 図３Ｂは、図３Ａに示したテスト固定装置の端面図である。図示のように、テ
スト固定装置３００は、テスト固定装置３００内に信号を送り、テスト固定装置
３００から信号を受けるためのコネクタ３６０ａおよび３６０ｂを有している。
コネクタ３６０ａおよび３６０ｂは、ねじ３６１を介して頂部プレート３０２と
底部プレート３０４とに固定されている。コネクタ３６０ａおよび３６０ｂは、
中心導体３６２を有している。

【００８０】 中心導体は、頂部プレート３０２と底部プレート３０４との間にそれぞれ形成
された伝送ライン（図示せず)を介して、バイオアッセイデバイス４００にカッ
プリングされている。好ましい実施例の場合、コネクタ３６０はＳＭＡコネクタ
、例えばフロリダ州、メルボルン在 SRI Connector Gage Company (www.sriconn
ectorgage.com)によって製造されたコネクタである。別の実施例では、コネクタ
３６０は、Ｎ，３．５ｍｍ、２．５ｍｍ、２．４ｍｍまたはテスト周波数範囲に
適した他のコネクタであってよい。

【００８１】 図３Ｃは、ポート３５０ａおよび３５０ｂと、サンプルキャビティの上半部３
４０ａとを示す頂部プレート３０２の頂面図である。好ましい実施例の場合、サ
ンプルキャビティの上半部３４０ａは０．４ｃｍ ｘ ０．４ｃｍ ｘ ０．０
８０ｃｍの寸法を有している。図３Ｄは、サンプルキャビティの下半部３４０ｂ
を示す底部プレート３０４の頂面図であり、やはり好ましい実施例の場合、サン
プルキャビティの下半部３４０ｂは０．４ｃｍ ｘ ０．４ｃｍ ｘ ０．０８
０ｃｍの寸法を有している。図３Ｅおよび図３Ｆは反応容器３１０のそれぞれ側
面図および底面図である。好ましい実施例の場合、反応容器はＬｅｘａｎ（登録
商標）からなっており、０．４ｃｍ ｘ ０．４ｃｍ ｘ ０．０７０ｃｍの寸
法を有している。ポート３１２ａおよび３１２ｂは０．０３０ｃｍの直径を有し
ている。Ｏリング用キャビティ３１８は０．２４０ｃｍの直径を有している。

【００８２】 図３Ｇおよび図３Ｈは、Ｏリング３２０のそれぞれ頂面図および側面図である
。好ましい実施例ではＯリング３２０は、エラストマー、例えばＶｉｔｏｎ（登
録商標）から成っており、０．０３０ｃｍの内径を備えた０．１００ｃｍ ｘ
０．２４０ｃｍの寸法を有している。図３Ｉおよび図３Ｊは底部スペーサ３３０
の頂面図および側面図である。好ましい実施例では、底部スペーサは、Ｌｅｘａ
ｎ（登録商標）またはアルミナから成っており、０．４ｃｍ ｘ ０．４ｃｍ
ｘ ０．０２５ｃｍの寸法を有している。

【００８３】 Ｃ．バイオアッセイデバイス バイオアッセイデバイスは、この検出システムの生体電気的なインタフェイス
を形成する。装置はＭＢＲに電磁的にカップリングされた信号経路を有している
。テスト信号を交信するために、信号経路に１つまたは複数の入力／出力ポート
が接続されている。例えば当業者に良く知られた反射測定を行おうとする場合、
単一の入力／出力ポートが使用されてよい。あるいは、反射測定の代わりに、ま
たは反射測定に加えて貫通測定を行おうとする場合は、個別の入力および出力ポ
ートが使用されてよい。

【００８４】 信号経路は、ＭＢＲに対して非直交方向に沿って形成されることが好ましい。
１つの実施例では、テスト信号は、ＭＢＲが形成されている表面上の接線に対し
て平行に伝搬する。他の実施例では、テスト信号は、ＭＢＲ結合平面に対して、
±１°、±２°、±３°、±４°、±５°、±１０°、±１５°、±２０°、±
３０°、±４０°、±４５°、±５０°、±６０°、±７０°、±８０°、±８
５°の角度を成して、またはこれらの間の範囲で伝搬してよい。第１の実施例で
は、信号経路は、信号経路は二導体構造の伝送ラインから成っており、信号経路
方向は、電磁学の分野で良く知られたポインティングベクトルによって画定され
ている。

【００８５】 第２の実施例では、伝送ラインは、導体領域または導体層から成っている。こ
の領域または層は、生体電気的なインタフェイス領域に沿って連続的に延びてい
る。第３の実施例では、信号経路は、所望の動作周波数範囲にわたって生体電気
的なインタフェイスに沿って信号損を最小量しか有さない経路として画定されて
いてよい。第４の実施例では、信号経路は、３ｍｈｏｓ／ｍよりも大きいａ−ｃ
導電率を有するものとして、すなわち、典型的には５ｍｈｏｓ／ｍよりも大きい
が、理想的には１００〜１０００ｍｈｏｓ／ｍ以上の範囲にある塩水よりも大き
い導電率を有するものとして規定されていてよい。上述のように、ＭＢＲは信号
経路と直接的に接触しているか、あるいは、信号経路から物理的には隔離されて
いるが、しかし電磁的には信号経路とカップリングされていてよい。

【００８６】 信号経路は、多数の種々異なるアーキテクチャ、例えば導電性ワイヤ、伝送ラ
イン、導体または誘電体導波路構造、共鳴キャビティ、または、所望の周波数範
囲にわたってテスト信号の伝搬を支持することになる、他のあらゆる伝送媒体で
実現することができる。高いテスト周波数（例えば１０ＭＨｚを上回る周波数）
では、信号経路は、マイクロストリップ、ストリップライン、懸垂基板、スロッ
トライン、共面導波路、導体または誘電体導波路、または他の高周波数信号経路
アーキテクチャ、例えばR. E. Collins著、「マイクロ波工学のための基礎(Foun
dation for Microwave Engineering)」、McGraw-Hill Publishing Co.、1966年
；およびS. March著「マイクロ波伝送ラインおよびその物理的な実現(Microwave
Transmission Lines and Their Physical Realization)」 Les Besser and Ass
ociates, Inc.、1986年、に記載されたアーキテクチャで実現することができる
。以下の例は、本発明の範囲内で可能な信号経路の実施例の一部である。

【００８７】 貫通マイクロストリップ伝送ライン 図４Ａは、図３Ａのテスト固定装置と併用するための標準的なマイクロストリ
ップ伝送ラインバイオアッセイ４１０の頂面図である。図示したように、信号経
路は、入力／出力ポート４１１相互間で、幅０．０６５ｃｍおよび長さ１．０ｃ
ｍの伝送ライン４１２から成っている。バイオアッセイ４１０は、標準的なフォ
トリソグラフィック技術を用いて形成され、約３の誘電定数を有する０．５５ｍ
ｍ厚の石英ガラス基板にスパッタリングされた金の伝送ラインを使用して加工さ
れている。あるいは、他の信号経路アーキテクチャ、導体および基板の材料、お
よび、フォトリソグラフィック技術を採用できることは、当業者には明らかであ
る。

【００８８】 テスト動作中、伝送ライン４１２にわたってサンプルが塗布され、伝送ライン
４１２の露出面に沿ってＭＢＲが形成される。ＭＢＲは、伝送ライン４１２と直
接に物理的に接触しているか、または、このライン４１２から物理的には隔離さ
れているが、しかし電磁的にはライン４１２にカップリングされていてよい。Ｍ
ＢＲが伝送ラインと直接に接触するような実施例の場合、引用特許明細書、米国
特許出願第０９／２４３，１９４号、表題「分子結合事象を検出するための方法
および装置(Method and Apparatus for Detecting Molecular Binding Events)
」においてさらに説明したように、ラインへの結合を容易にするために、リンカ
ーおよび／またはマトリックス層が採用されてよい。

【００８９】 次に、テストシグナルが、図３Ｂに示したＳＭＡタイプのコネクタ３６０を通
して伝送ライン４１２に発せられる。テスト信号が、ＭＢＲが付着されるかまた
は極めて近接している伝送ライン部分に沿って伝搬するのに伴って、ＭＢＲの誘
電特性はテスト信号を変調する。次いで変調されたテスト信号は回収されて、Ｍ
ＢＲ内で生じた分子結合事象を検出し識別するのに用いられる。

【００９０】 曲折状（メアンダ状）マイクロストリップ伝送ライン 図４Ｂは、図３Ａのテスト固定装置と併用するための、曲折状伝送ラインバイ
オアッセイ４２０の頂面図である。バイオアッセイ４２０は、入力／出力ポート
４２１相互間にカップリングされた曲折状ラインを有している。曲折状ライン４
２２は、より大きな測定感度を提供するようにＭＢＲ表面積を増大する一方、検
出構造に加える長さおよびサイズを最小限に抑えるように形成されている。

【００９１】 図示の実施例では、曲折状ラインは、０．０６５ｃｍの幅と、入力／出力ポー
ト４２１相互間に１．０ｃｍの長さとを有している。伝送ラインコーナーは、ラ
イン４２２に沿って信号反射を最小化し信号伝送を最大化するために、マイタ状
に４５°に切り落されていてよい。互いに近接するライン区分相互間でのカップ
リングを最小限に抑えるためにスペース４２４が形成されている。１つの実施例
の場合、ラインスペースは０．０３３ｃｍである。

【００９２】 別の実施例の場合、ラインスペース４２４は、互いに近接するライン区分４２
２ａ、４２２ｂ相互間でのカップリングが〜７ｄＢ以下であるように規定されて
いる。バイオアッセイ４２０は、標準的なフォトリソグラフィック技術を用いて
形成され、約３の誘電定数を有する０．５５ｍｍ厚の石英ガラス基板にスパッタ
リングされた金の伝送ラインを使用して加工されている。あるいは、他の信号経
路アーキテクチャ、導体および基板の材料、および、フォトリソグラフィック技
術を採用できることは、当業者には明らかである。

【００９３】 テスト動作中、伝送ライン４２２にわたってサンプルが塗布され、伝送ライン
４２２の露出面に沿ってＭＢＲが形成される。ＭＢＲは、伝送ライン４１２と直
接に物理的に接触しているか、または、このライン４２２から物理的には隔離さ
れているが、しかし電磁的にはライン４２２にカップリングされていてよい。曲
折状ライン４２２への結合を容易にするために、リンカーおよび／またはマトリ
ックス層が使用されてよい。

【００９４】 次に、テストシグナルが、図３Ｂに示したＳＭＡタイプのコネクタ３６０を通
して伝送ライン４２２に発せられる。テスト信号が、ＭＢＲが付着されるかまた
は極めて近接している伝送ライン部分に沿って伝搬するのに伴って、ＭＢＲの誘
電特性はテスト信号を変調する。次いで変調されたテスト信号は回収されて、Ｍ
ＢＲ内で生じた分子結合事象を検出し識別するのに用いられる。

【００９５】 最小限の検出領域にわたって検出感度を高めるために、図示の構造の多数の変
化実施例を実現することができる。例えば、採用されたマイタを、ラインセグメ
ント相互間に意図的なインピーダンスのミスマッチを提供するように形成すると
、マイタ相互間に信号反射が生じる。ラインセグメントの有効信号長さが１８０
度に近づくと、反射された信号が、到来する信号と位相結合し、これにより、こ
の周波数での出力信号の振幅がより大きくなる。出力が大きくなると測定感度が
増大可能となり、特定の周波数で発生する応答を検出するか、またはより綿密に
検査するために、ラインセグメントの長さを調和することができる。

【００９６】 マイクロストリップリング共鳴器 図４Ｃは図３Ａのテスト固定装置と併用するためのリング共鳴器バイオアッセ
イ４３０の頂面図である。バイオアッセイ４３０は、リング共鳴器４３４にカッ
プリングされた入力／出力ポート４３１ａおよび４３１ｂを有している。リング
共鳴器４３４は、３つの同心的なリング４３４ａ〜ｃと、これらのリング内に配
置されたソリッドな円形リング４３４ｄとを有している。各リング４３４ａ〜ｃ
は０．１ｃｍの幅を有しており、０．１ｃｍのスペースだけ、近接するリングか
ら隔離されている。

【００９７】 ソリッドな円形素子４３４は、０．０５０ｃｍの半径を有しており、リングの
中心に配置されている。別の実施例では、スペース４３４ｅおよび／または幅を
リングごとに変えることができる。バイオアッセイ４３０は、標準的なフォトリ
ソグラフィック技術を用いて形成され、約３の誘電定数を有する０．５５ｍｍ厚
の石英ガラス基板にスパッタリングされた金の伝送ラインを使用して加工されて
いる。あるいは、他の信号経路アーキテクチャ、導体および基板の材料、および
、フォトリソグラフィック技術を採用できることは、当業者には明らかである。

【００９８】 サンプルが塗布されていない通常の動作中、ポート４３１ａ内に例えば図３Ｂ
に示したようなＳＭＡコネクタ３６０を通して、テスト信号が注入される。電磁
的なカップリングを介して、テスト信号の一部がリング共鳴器４３４を通って、
出力ポート４３１ｂに伝搬する。このインタフェイス４３１ｂではインピーダン
スミスマッチが発生し、信号の一部を源インタフェイス４３１ａに向かって半さ
する。信号の残りの部分は、入力ラインセグメントに沿って共鳴回路から出て、
テストセットに伝搬する。源インタフェイス４３１ａでは、第２のインピーダン
スミスマッチが発生し、反射された信号の一部を再び共鳴器出力４３１に向かっ
て反射する。

【００９９】 信号の残りの部分は、出力ラインセグメントに沿って共鳴回路から出て、テス
トセット入力に向かって伝搬される。信号は散逸するか、または、源またはテス
トセットに伝送されるまで、インタフェイス４３１ａおよび４３１ｂ相互間で「
ピンポン」を続ける。反射された波の大きさは、インタフェイス４３１ａおよび
４３１ｂにおけるインピーダンスミスマッチの大きさに部分的に依存する。イン
ピーダンスミスマッチが大きければ大きいほど、反射される信号も大きくなる。

【０１００】 １つまたは複数の周波数において、インタフェイス４３１ａおよび４３１ｂ相
互間の有効信号経路は１８０°（またはその倍数）の位相シフトに接近する。こ
のことが発生すると、反射された信号は、到来する信号の位相と実質的に等しい
位相を有する入力インタフェイス４３１ａに達することになる。この場合、到来
する信号と反射された信号とは、位相が再結合し、これにより、より強力な信号
を生成する。より強力な信号が出力インタフェイス４３１ｂに達すると、（結合
されていない信号と比べて）より大きな信号が、出力インタフェイス４３１ｂか
らテストセットに出る。こうして共鳴器４３４は、共鳴器４３４が１８０°また
はその倍数に近い有効信号長さを有するような周波数に近い、より大きな信号を
出力することになる。出力信号強さのこのような差は、本明細書中に記載した測
定システムを使用して、モニタリングし検出することができる。

【０１０１】 共鳴器４３０全体にわたってサンプルが塗布される。リング４３４ａ〜ｄの露
出部分に沿って、ＭＢＲが形成される。ＭＢＲは、リングと直接に物理的に接触
しているか、または、リング４３４ａ〜ｄから物理的には隔離されているが、し
かし電磁的にはリング４３４ａ〜ｄにカップリングされていてよい。共鳴器リン
グ４３４ａ〜ｄ、および／または、入力および出力インタフェイス４３１ａおよ
び４３１ｂへの結合を容易にするために、リンカーおよび／またはマトリックス
層が採用されてよい。

【０１０２】 次に、上述のように入力ポート４３１ａ内にテスト信号が注入される。テスト
信号は、共鳴器４３４が１８０°に近づくような周波数を変えるようにＭＢＲの
誘電特性が働くこと以外は、前と同様に共鳴器４３４のリング相互間でカップリ
ングする。さらに、それぞれ異なるＭＢＲの誘電特性が別個のものなので、各Ｍ
ＢＲは異なる「周波数マーカー」、すなわち、共鳴器が１８０°位相シフトに近
づき、より大きな出力信号を生成するような周波数のマーカーを生成することに
なる。こうして、異なる分子構造を含有するサンプルは、異なる周波数マーカー
を呈する。これらの周波数マーカーは、未知の溶液中の分子構造の存在を検出す
るのに使用することができる。加えて、特定のクラス内の分子構造、アルファら
せん、ベータシートおよびタンパク質中の他の構造モチーフは、「関連」周波数
マーカー、例えば、互いに近接している周波数マーカー、または、予想可能なパ
ターン内で生じる周波数マーカーを呈することがある。

【０１０３】 他の共鳴構造も可能であることはマイクロ波工学の当業者には理解できること
である。例えば共鳴器４３４は、上記実施例とは異なり、入力インタフェイス４
３１ａと出力インタフェイス４３１ｂとの間で接続された伝送ラインセグメント
からなっていてよい。この実施例の場合、入力および出力の所望のインピーダン
スミスマッチと、適切な長さとを提供し、これによりサンプルの存在中に１８０
°位相シフトを可能にするように、伝送ラインセグメントは入力および出力ポー
トに対して適切なインピーダンスを有することになる。他の共鳴構造、例えば近
接して配置された誘電性パックその他を、特定の分子構造の有無を検出するため
に、僅かに変更を加えた態様と併用することができる。

【０１０４】 マイクロストリップ容量型ギャップ 図４Ｄは、図３Ａのテスト固定装置と併用するための容量型ギャップバイオア
ッセイ４４０の頂面図である。バイオアッセイ４４０は、入力ラインセグメント
４４２ａにカップリングされた入力ポート４４１ａと、出力ラインセグメント４
４２ｂにカップリングされた出力ポート４４１ｂとを有している。、入力ライン
セグメント４４２ａと出力ラインセグメント４４２ｂとの間には、ギャップ４４
４が配置されている。

【０１０５】 このギャップ４４４に、サンプルがテスト中、付着される。図示の実施例の場
合、入力ラインセグメント４４２ａおよび出力ラインセグメント４４２ｂは、そ
れぞれ０．４９５ｍｍの長さと０．２５０ｍｍの幅を有している。容量型ギャッ
プ４４４は、０．０１０ｍｍ ｘ ０．２５０ｍｍの寸法を有している。バイオ
アッセイ４３０は、標準的なフォトリソグラフィック技術を用いて形成され、約
３の誘電定数を有する０．５５ｍｍ厚の石英ガラス基板にスパッタリングされた
金の伝送ラインを使用して加工されている。あるいは、他の信号経路アーキテク
チャ、導体および基板の材料、および、フォトリソグラフィック技術を採用でき
ることは、当業者には明らかである。

【０１０６】 サンプルが塗布されていない通常の動作中、ポート４４１ａ内に例えば図３Ｂ
に示したようなＳＭＡコネクタ３６０を通して、テスト信号が注入される。電磁
的なカップリングを介して、テスト信号の電磁界部分が、入力ラインセグメント
４４２ａと出力ラインセグメント４４２ｂとの間の容量型ギャップ４４４を横切
って伝搬する。容量型ギャップ４４は、Ｄ．Ｃ．電圧および電流の伝送が、入力
と出力との間を通過するのを防止する。次いでテスト信号は出力ポート４４１ｂ
で処理のために回収される。ギャップ４４４の幅および隔離距離、入力および出
力ラインセグメント４４２ａおよび４４２ｂのインピーダンス、支持体４４５の
誘電定数、および、動作周波数は、入力ポート４４１ａと出力ポート４４１ｂと
の間で転移される信号出力量に影響を与えることになる。容量型ギャップ回路４
４０は、テスト周波数範囲にわたって変化する信号応答を呈する。

【０１０７】 サンプルがギャップ４４４にわたって塗布されると、入力ラインセグメント４
４２ａと出力ラインセグメント４４２ｂとのエッジに沿って、ＭＢＲが形成され
る。ＭＢＲは、ＭＢＲは、ラインセグメント４４２ａ，４４２ｂのエッジと直接
に物理的に接触しているか、または、ラインセグメント４４２ａ，４４２ｂから
物理的には隔離されているが、しかし電磁的にはラインセグメント４４２ａ，４
４２ｂにカップリングされていてよい。ラインセグメント４４２ａ，４４２ｂへ
の分子結合を促進するために、ラインセグメント４４２ａ，４４２ｂ上に、リン
カーおよび／またはマトリックス層が採用されてよい。

【０１０８】 上述のように、別個の各ＭＢＲは、異なる誘電特性を呈する。この誘電特性は
、別個の周波数応答または「署名」を形成するのに役立つ。既知の分子サンプル
の周波数署名は記憶され、未知の溶液中の分子構造を識別するのにあとで使用す
ることが可能である。同一クラス内の分子構造は、共通のテスト周波数範囲にわ
たって同様の周波数パターンを呈することがある。この場合、分子構造の同一性
自体が判っているならば、テスターは、この未知の分子構造のクラスを識別する
ことができる。 容量型構造を単一の検出素子として、または、本明細書中に挙げた１つまたは
複数の検出素子の組み合わせで使用することにより、１つまたは複数の周波数に
おける周波数応答を向上し、同調し、または離調することができる。

【０１０９】 誘電性信号経路 図４Ｅは、図３のテスト固定装置と併用するための誘電性信号経路バイオアッ
セイ４５０の側面図である。バイオアッセイ４５０は、誘電性支持体４５６上に
形成された入力ラインセグメント４５１および出力ラインセグメント４５２と、
入力ラインセグメント４５１と出力ラインセグメント４５２との間に配置された
誘電性領域４５５とを有している。誘電性領域４５５の底面は、絶縁性支持体４
５３によって形成されている。絶縁性支持体は、これに分子が結合するのを促進
するために処理されている。絶縁性支持体４５３は、誘電性支持体４５６と同じ
かまたは異なる材料から成っていてよい。

【０１１０】 さらに、絶縁性支持体４５３はリンカーおよび／またはマトリックス層を有し
ていてよく、このことは、１９９９年２月２日付けで出願した、同一出願人によ
る係属中の米国特許出願第０９／２４３，１９４号、表題「分子結合事象を検出
するための方法および装置(Method and Apparatus for Detecting Molecular Bi
nding Events)」に記載の通りである。この特許出願明細書を参考のため、本明
細書中に引用する。図４Ｅの実施例の場合、バイオアッセイ４５０は、約３の誘
電定数を有する０．５５ｍｍ厚の石英ガラス基板からなる誘電性支持体４５６上
に、標準的なフォトリソグラフィック技術を用いて加工されている。誘電性領域
４５５は１００オングストロームの深さを有し、入力ラインセグメント４５１と
出力ラインセグメント４５２との間で２．５μｍ延びている。

【０１１１】 誘電領域４５５にわたってサンプル４５６が塗布されると、絶縁性支持体４５
３の表面に沿って、長手方向のＭＢＲ４５７が形成される。形成されたＭＢＲは
、テスト信号のための信号経路として役立つ。上述のように、ＭＢＲ４５７は、
テスト信号を変調する誘電特性を呈し、それぞれのＭＢＲ４５７は異なる誘電特
性を呈することになる。この誘電特性もテスト信号を種々に変調することになる
。変調された信号または「署名」は極めて独自性が高く、既知の分子結合事象を
有するサンプルと連携することができる。これらの記憶された信号は、未知の溶
液中の分子構造を識別するのにあとで使用することができる。同一クラス内の分
子構造は、共通のテスト周波数範囲にわたって同様の周波数パターンを呈するこ
とがある。この場合、分子構造の同一性自体が判っているならば、テスターは、
この未知の分子構造のクラスを識別することができる。

【０１１２】 ＩＶ． アレイテストシステムおよびバイオアッセイ 図４Ａ〜Ｅにおいていくつかの例を挙げて説明した多数のバイオアッセイデバ
イスは、高処理量分析を実施するために、ＮｘＭアレイテスト構造に設けること
ができる。このような構造において、オリゴヌクレオチド、例えば単一のヌクレ
オチドの多形性、個々人の遺伝子、および核酸の比較的長い配列の迅速な特徴付
けを可能にするために、ＮｘＭ個の異なる結合事象を検出することができる。入
力の数は、Ｍ＝Ｎの場合には出力の数と同じであることが可能であり、または、
入力と出力との数が異なってもよい。

【０１１３】 アレイは、１つまたは複数のバイオセンサを支持体、例えば上述の０．５ｍｍ ² デバイス上に形成するために、コンベンショナルなフォトリソグラフィック法
を用いて加工されてよい。あるいはアレイは、半導体プロセス技術、例えば二酸
化シリコン（ＳｉＯ₂）または砒化ガリウム（ＧａＡｓ）プロセスを用いて加工
されてよい。この実施例の場合、ウェハー内のアレイは、１０¹，１０²，１０³
，１０⁴，１０⁵，１０⁶，１０⁷，１０⁸，１０⁹，１０¹⁰個のバイオアッセイデバ
イス／ｍｍまたはこれらの間のいずれかの範囲を有してよい。

【０１１４】 Ａ．テストシステム 図５は、本発明によるＮｘＭアレイテストシステム５００の１つの可能な実施
例を示す。テストシステムは、さらに下で説明するテスト固定装置６００と、１
ｘＮ入力スイッチ５３０と、測定システム５４０と、Ｍｘ１出力スイッチ５５０
と、コンピュータ５６０とを有している。測定システム５４０は入力テストケー
ブル５２４ａと１ｘＮ入力スイッチ５３０とを介して、テスト信号をテスト固定
装置６００に交信する。テスト信号は次いでＭｘ１出力スイッチ５５０と出力テ
ストケーブル５２４ｂとを介して、テスト固定装置から受け取られる。コンピュ
ータ５６０は制御バス５５０を介して、１ｘＮ入力スイッチ５３０と、測定シス
テム５４０と、Ｍｘ１出力スイッチ５５０とを制御する。

【０１１５】 １つの実施例の場合、測定システム５４０は、前述の測定システム２４０また
は本明細書中に記載した変化実施例のうちのいずれかから成っていてよい。同様
に、入力および出力テストケーブル５２４ａおよび５２４ｂ、制御バス５５０お
よびコンピュータ５６０は、前述のものおよび／またはその変化実施例から成っ
ていてよい。

【０１１６】 １ｘＮ入力スイッチ５３０は、入力テストケーブル５２４ａからＮ個のテスト
固定信号入力のうちの１つへ、テスト信号を発する。Ｍｘ１出力スイッチ５５０
は、Ｍ個のテスト固定出力のうちの１つから出力テストケーブルへ、テスト信号
を発する。入力スイッチ５３０および出力スイッチ５５０は、あらゆる切換えま
たは多重手段から成っていてよい。この手段は、所望のテスト信号の伝搬を支持
することになる。

【０１１７】 例えば入力スイッチ５３０および出力スイッチ５５０は、低周波スイッチ（Ｄ
Ｃ〜２ＧＨｚ）、例えばペンシルベニア州、フィラデルフィア在、Amplifonix,
Inc. (www.amplifonix.com)によって製造されたスイッチから成っていてよい。
あるいは高周波数（２〜１８ＧＨｚ）で使用するためのスイッチ、例えばニュー
ヨーク週、アミティヴィル在、General Microwave Corporation (www.generalmi
crowave.com)によって製造されたスイッチが採用されてよい。バイオアッセイデ
バイスと入力および出力スイッチ５３０および５５０との間の接続は、絶縁ケー
ブル、ワイヤボンド、または、動作テスト周波数に適した他のコンベンショナル
な相互接続手段を使用して行われてよい。

【０１１８】 別の実施例の場合、入力および出力スイッチ５３０および５５０と、バイオア
ッセイアレイとが、モノリシック集積回路を形成する。例えば、バイオアッセイ
アレイが、ＧａＡｓ半導体プロセス技術を用いて加工される場合、入力および出
力スイッチ５３０および５５０は、バイオアッセイアレイにカップリングされた
、一体的に形成されたＰＩＮダイオードから成ってよい。さらにこれとは異なり
、入力および出力スイッチ５３０および５５０は、入力および出力スイッチ５３
０および５５０がバイオアッセイアレイに（ワイヤまたはリボンボンドを介して
）接続された別個の構成部分であるような、一体的なアセンブリを形成してもよ
い。このような変化実施例の利点は、相互接続構造が小型化されるかまたは排除
されることにより、これに関連する信号損を減じるかまたは排除することができ
ることにある。

【０１１９】 上述のように、バイオアッセイアレイは、半導体プロセス技術を用いてウェハ
ー形状に加工することができる。この実施例の場合、アレイテストシステム５０
０は、ウェハープローブテストステーション、例えば、前述の入力および出力ス
イッチ５３０および５５０とコンピュータ５６０とを有するかまたはこれらにカ
ップリングされた、オレゴン州、ビーバートン在Cascade Microtech, Inc.(www.
cascademicrotech.com)によって製造されたステーションから成ってよい。ウェ
ハープローブステーションは１つまたは複数のカードを利用する。各カードはバ
イオアッセイアレイへの低い損失、低ＶＳＷＲの信号相互接続部を提供すること
ができる。

【０１２０】 プローブカードは、それぞれ遠隔配置された入力スイッチ５３０および／また
は出力スイッチ５５０へのＮ個および／またはＭ個の信号相互接続部を提供する
のに使用することができる。あるいは、入力スイッチ５３０および／または出力
スイッチ５５０は、バイオアッセイアレイと共にモノリシック加工されてもよい
。この場合、プローブカードは、測定システム５４０への単一の入力および／ま
たは出力信号転移を可能にする。この後者の実施例の場合、プローブカードは、
モノリシック形成されたスイッチへスイッチ制御電圧を供給するためのプローブ
を有している。

【０１２１】 この実施例とは異なり、またはこれに加えて、測定システム５４０は時間ドメ
イン反射計（ＴＤＲ）システム、例えば前述のネットワークアナライザと共に選
択的に利用可能なシステム、または、引用特許明細書、米国特許出願第０９／２
４３，１９４号、表題「分子結合事象を検出するための方法および装置(Method
and Apparatus for Detecting Molecular Binding Events)」に記載のシステム
を有していてよい。

【０１２２】 Ｂ．アレイテスト固定装置 図６は、本発明によるＮｘＭアレイテスト固定装置６００の１つの可能な実施
例の側面図を示す。図３に示した単一経路テスト固定装置３００の構成と同様に
、テスト固定装置６００は、頂部プレート６０２と、底部プレート６０４と、前
述の反応容器６１０を備えたサンプルキャビティ６４０と、バイオアッセイデバ
イス７００（図７において下でさらに説明する）と、底部スペーサ６３０との各
素子を有している。ＮｘＭアレイテスト固定装置の実施例では、サンプルキャビ
ティ６４０と、これに対応して反応容器６１０と、底部スペーサ６３０との寸法
は、バイオアッセイデバイス７００を収納するように形成されている。

【０１２３】 バイオアッセイデバイス７００は、図３に示したバイオアッセイデバイス３０
０よりも大きいかまたは小さくてよい。各アレイ素子は、モノリシック状に堆積
された小さな構造を有することにより、各アレイ素子の信号経路と電磁的に交信
する付着サンプル部分を保持するために、信号経路にわたって切欠き領域を形成
する。別の実施例の場合、バイオアッセイデバイスレベルでサンプルキャビティ
を加工するのに、ＭＥＭＳ（マイクロ電子機械加工システム）技術が用いられて
よい。

【０１２４】 図６Ｂは、ＮｘＭアレイテスト固定装置６００の端面図を示している。テスト
固定装置６００は、Ｎ個の入力コネクタ６６０ａ₁〜６６０ａ_nと、Ｍ個の出力コ
ネクタ６６０ｂ₁〜６６０ｂ_mとを有している。固定装置６００はまた、Ｎ個の入
力伝送ライン（図示せず）を有している。これらのラインは、固定装置のＮ個の
コネクタ６６０ａ₁〜６６０ａ_nと、バイオアッセイのＮ個の入力との間における
信号転移を可能にする。テスト固定装置６００はさらに、Ｍ個の出力伝送ライン
（図示せず）を有している。

【０１２５】 これらのラインは、バイオアッセイのＭ個の出力と固定装置のＭ個の出力コネ
クタ６６０ｂ₁〜６６０ｂ_mとの間における信号電位を可能にする。入力および出
力伝送ラインは、絶縁された導電性ワイヤ、マイクロストリップ、ストリップラ
イン、誘電性支持体上に堆積された共面導波路伝送ライン、または、他のコンベ
ンショナルな周知の信号経路アーキテクチャとして実現することができる。伝送
ラインの選択は、テスト周波数帯域およびバイオアッセイデバイスの入力および
出力ポート密度によって影響を受ける。

【０１２６】 Ｃ．バイオアッセイアレイ 図４Ａ〜図４Ｅに示した構造のいずれかまたは全ては、本発明によるバイオア
ッセイアレイを形成するのに使用することができる。アレイは別個の誘電性支持
体部分上に加工されてよく、または、半導体プロセス技術を用いてウェハー形状
に加工されてもよい。アレイは、単一デバイス上に２つ以上の上述の構造を有し
、標準的なスイッチ技術のいずれかを介して、診断装置にカップリングされてよ
い。さらに、アレイ素子として、トランジスタのような能動素子が使用されても
よい。このことについてはさらに下で説明する。

【０１２７】 デバイス自体のあらゆる数のアドレスで、一次元、二次元および３次元的なア
ドレス指定が用いられてよい。各アドレスは論理ゲートとして作用するように形
成されていてよい。この論理ゲートにおいて、ＭＢＲ中の結合またはその他の変
化に関してバイナリ決定が行われることにより；３つ以上の状態、例えば共鳴器
の帯域制限されたシステム内の周波数のシフトについて決定することができ、ま
たは；連続した特性、例えば電圧、位相、周波数または上述の他のパラメータの
いずれかを測定することができる。

【０１２８】 図７Ａは、本発明による集積バイオアッセイアレイ７００の１つの実施例を示
す。集積アレイ７００には、測定システム５４０の信号源を介してテスト信号が
供給される。アレイ７００は集積された１ｘＮ入力スイッチとＭｘ１出力スイッ
チを有している。これらのスイッチは半導体加工プロセス中、モノリシック状に
形成される。入力の数は、Ｍ＝Ｎの場合には出力の数と同じであることが可能で
あり、または、入力と出力との数が異なってもよい。

【０１２９】 １ｘＮ入力スイッチは、到来するテスト信号を所望のアレイ素子に発する。ア
レイ素子内のＭＢＲは、ＭＢＲを構成する分子結合事象の誘電特性に従ってテス
ト信号を変調する。Ｍｘ１出力スイッチ５５０は、変調されたテスト信号を測定
システム５４０の検出器に発する。測定された信号応答を見極めるために、テス
トシステム５４０のアナライザが入力テスト信号と変調されたテスト信号とを比
較する。二ポートデバイスとして各アレイ素子を図示したが、これとは異なり、
一ポートまたは多ポートのアレイ素子を使用できることは当業者にとっては明ら
かである。

【０１３０】 上述のように、アレイ７００、入力スイッチおよび出力スイッチは、別個の構
成部分として加工されるか、または、ウェハーの形状で加工されて、用途に応じ
て程度を変えて集積されてよい。図示の実施例の場合、アレイ７００、入力スイ
ッチおよび出力スイッチは、半導体ウェハー上にモノリシック状に形成されてい
る。別の実施例の場合、入力スイッチおよび出力スイッチは、アレイ７００とは
別個にモノリシック状に形成されて、ワイヤまたはリボンボンドを介して接続さ
れている。さらに別の実施例の場合、入力スイッチ、出力スイッチおよびアレイ
７００は、それぞれ別個のユニットである。他の配置関係も可能であることは当
業者には明らかである。

【０１３１】 図７Ｂはアレイ素子の１つの実施例を、直列に接続された電子切換式の電界効
果形トランジスタ（ＦＥＴ）７１０として示している。ＦＥＴ７１０は、ＧａＡ
ｓプロセスを用いて加工された金属半導体電界効果形トランジスタ（ＭＥＳＦＥ
Ｔ）であってよい。他のトランジスタ形状は、例えば一例を挙げるならば、高電
子移動度トランジスタ（ＨＥＭＴ）、ヘテロ構造ＦＥＴ、均質またはヘテロ接合
バイポーラトランジスタ、または、ＰＩＮダイオードのようなＰＮ接合デバイス
である。同様にこれらとは別に、またはこれらに加えて、他の能動アレイ素子ま
たは受動アレイ素子が使用されてよい。

【０１３２】 図７Ｂの実施例の場合、入力ポート７１１および出力ポート７１５として、そ
れぞれＦＥＴ７１０の源端子７１２とドレン端子７１４とが採用されている。Ｍ
ＢＲ７１６が源端子７１２とドレン端子７１４との間に平行な経路を提供するよ
うに、サンプルがＦＥＴ７１０にわたって塗布される。ＦＥＴ７１０は、ターン
オフ時に、ＭＢＲ７１６を通る抵抗よりも極めて高い源抵抗（Ｒ_ds）を逃がすよ
うに形成されている。この場合、信号経路は、テスト信号を変調するＭＢＲ７１
６を通って伝播する。

【０１３３】 変調されたテスト信号は（ＤＣバイアスを除去するためのＤＣブロックキャパ
シタを通して）回収され、ＭＢＲ７１６中で生じた分子結合事象を検出しかつ／
または識別するために、入力テスト信号と比較される。ＦＥＴ７１０が活性化さ
れると、ＦＥＴ７１０はＭＢＲ７１６の抵抗と比較して著しく低いＲ_dsを提供す
る。この場合、ＭＢＲ７１６は効果的に切り換えられて信号経路から外れ、信号
はＭＢＲによって影響されずに広く伝搬する。従ってスイッチを開閉するだけで
、アレイ素子をアドレス指定できる。

【０１３４】 図７Ｃは、光学的に切り換えられるアレイ素子として使用されたＦＥＴの別の
実施例を示す。ＦＥＴ７２０は、図７Ｂにおいて説明したＦＥＴ７１０と同様に
接続されており、光電性のトランジスタ、ダイオードまたは他の光電性デバイス
から成っていてよい。ゲート接合部７２２は例えば通常の日光、レーザ、発光ダ
イオード（ＬＥＤ）、または、ＦＥＴ７２０が高感度を有する波長を備えた他の
源で照射されてよい。入射光はＦＥＴ７２０を活性化してＭＢＲ７２２を信号経
路から外すように切り換える。ＦＥＴ７２０が不活性化されると、テスト信号は
ＭＢＲ７２２を通って伝播し、これにより変調される。変調されたテスト信号は
（図示していないＤＣブロックキャパシタを介して）回収され、ＭＢＲ７２２中
の分子結合事象の存在を見極め、かつ／または、分子結合事象を認識するために
分析される。

【０１３５】 図７Ｄは、２つ以上のＦＥＴが直列接続された、図７Ｂおよび７Ｃの拡張例を
示す。アレイ７５０は、第１のテスト経路７５３を有している。この経路に沿っ
てアドレス指定可能なスイッチ７５３ａおよび７５３Ｃがカップリングされてい
る。１つの実施例において、アドレス指定可能なスイッチは、上述の電子制御ま
たは光制御式のＭＥＳＦＥＴである。アレイ経路７５３はさらに、サンプル領域
７５３ｂおよび７５３ｄを有している。これらの領域のそれぞれは、対応するア
ドレス指定可能なスイッチ７５３ａおよび７５３ｃに、平行な信号経路を提供す
る。

【０１３６】 上述のように、アドレス指定可能なスイッチ７５３ａおよび７５３ｃは、サン
プル領域７５３ｂおよび７５３ｄを信号経路に対して出し入れするように切り換
え動作する。従って、特定列が、単一検定部位がインピーダンスのミスマッチと
して現れるような伝送経路にさせられる。インピーダンスのミスマッチの性質は
、ＭＢＲにおける結合および他の変化に関連する。他の低損失スイッチ（図示せ
ず）を用いて、信号経路７５４のような付加的な信号経路がアレイ内に含まれ、
他の経路に交差結合（cross-strap）されてよい。

【０１３７】 これにより、テスト信号が信号経路７５３および７５４相互間を伝搬すること
が可能になる。アレイ７５０ないにテスト信号を注入し、アレイ７５０からテス
ト信号を受け取るのに、入力スイッチ７５２と出力スイッチ７５５とが使用され
る。二次元的なアレイデバイスを提供するために、上述のアレイがあらゆる数の
ＮｘＭ個のエレメントに拡張され得ることが、当業者には明らかである。

【０１３８】 図７Ｅは、図７Ｄに示したアレイの回路等価モデルを示す。スイッチインピー
ダンスＺＳは、信号経路ＺＯの基準インピーダンスと密接に適合するように形成
されている。アッセイインピーダンスＺ^I,Jは、スイッチインピーダンスまたは
基準インピーダンスのいずれかと大きく異なるように形成されている。従ってア
ッセイインピーダンス中の小さな変化は、所与の列の電気的な特性を支配し、こ
れにより簡単に検出可能になる。インピーダンスの正確な値は、特定のアレイに
対応する設計基準に依存するが、しかし、或る一定の工学一般原理が当てはまる
。例えば、負荷（検出器）に対する供給電力に関する最大効率は、適合されたイ
ンピーダンス設計と共に得られ、基準インピーダンスはしばしば５０Ωが採用さ
れる。

【０１３９】 別の実施例の場合、各アレイ素子は、ゲーティング条件に応じて、２つの可能
な状態のうちの一方を占めることができる論理ゲートから成っていてよい。例え
ば、ゲーティング条件は、特定の結合事象が生じたか否かであってよい。このよ
うな条件は、デバイス表面上の特定の捕獲プローブに対して行われる核酸物質の
ハイブリッド形成であってよく、または、特定の薬物受容体相互作用であってよ
い。いずれの場合においても、ＭＢＲ中の結合事象または構造変化がゲーティン
グをトリガするように、デバイスは工学的に処理されている。本質的には、あら
ゆる回路パラメータの変調もゲーティングをトリガしてよく；必要なのは、回路
パラメータが変調されたか否かに関して決定するために、所要のハードウェアお
よびソフトウェアが存在することである。

【０１４０】 一例として、共鳴構造のような所与のシステムの特徴的な周波数をモニタリン
グすることができる。特定の結合事象としてのこの周波数のシフトは、論理状態
を信号化する変調として使用することができる。結合との関連において変化する
どのパラメータも、論理ゲートをトリガするのに使用されてよい。このようなパ
ラメータには、周波数、電圧、電流、電力、位相、遅延、インピーダンス、リア
クタンス、アドミタンス、コンダクタンス、抵抗、キャパシタンス、インダクタ
ンスまたは他のパラメータが含まれるが、これらに限定されるものではない。 図７Ｆは、二次元的なバイオアッセイアレイ７７０の１つの実施例を示す。図
示のように、アレイ７７０は、テスト信号を入出力するための第１の入出力（Ｉ
／Ｏ）軸７７２と、第２のＩ／Ｏ軸７７４とを有している。

【０１４１】 アレイは、コンベンショナルな外部診断用ハードウェアとのインタフェイスを
備えている。このハードウェアは、１つまたは複数の適切な周波数を生成して検
出し、次いで、この周波数を上述のポートを通し、マルチプレクサを介してアッ
セイアレイへ、かつアッセイアレイから交信する。外部に支持されたこのような
システムは、あらゆる数の電磁源、例えばベクトルおよびスカラネットワークア
ナライザ、ＴＤＲアナライザのような時間ドメインデバイス、および他のパルス
化技術から成っていてよく；ベクトルおよびネットワークアナライザを含む、本
明細書中に述べた検出スキームのいずれかを利用してよく；標準的および非標準
的なマルチプレックス技術を介してアッセイアレイへ、かつアッセイアレイから
信号を提供するためのあらゆる数の周知の技術を用いてよい。

【０１４２】 一般的に、このようなチップは、標準的な半導体チップ処理手段を用いて加工
されてよい。このような構造は、一ポート形、二ポート形で使用されてよく、ま
たは三ポート以上が利用されてもよい。

【０１４３】 Ｖ． 用途 上述のバイオアッセイ、テスト固定装置およびテストシステムは、サンプル中
で発生する特定の分子結合事象を検出しかつ／または識別するために、多数の用
途において使用することができる。可能な用途のうちのいくつかを下に概説的に
述べる。

【０１４４】 核酸化学用途 この用途のバイオセンサおよびテストシステムは、結合複合体、例えば、核酸
プローブと核酸標的との間に形成されたハイブリッド化複合体を分析するのに使
用されてよい。例えば、バイオアッセイセンサおよびテストシステムは、サンプ
ル中の１つまたは複数の標的核酸の存在を検出することを伴う診断法、量的法、
キネティック法、および種々の他のタイプの分析、例えば配列チェック、発現分
析およびドゥノボ配列に使用されてよい。これらの方法のうちの１つまたは複数
の方法は、標識を使用せずに核酸相互間の結合を検出することもできる。

【０１４５】 或る方法は、前述のバイオアッセイアレイとテストシステムとを利用すること
により、高処理量を可能にするという利益を得る。他の方法は、スペクトルプロ
フィルを使用することによって、異なるタイプのハイブリッド化複合物相互間の
区別を可能にするという利益を得る。これらの方法はさらに、同時出願された引
用特許出願明細書、表題「核酸分析法(Method of Nucleic Acid Analysis)」（
代理人登録番号０１９５０１−０００６００）に記載されている。

【０１４６】 薬物発見用途 この用途のバイオセンサおよびテストシステムは、タンパク質と種々の異なる
タイプのリガンドとの間の結合事象を検出するのに使用することができる。本発
明のバイオアッセイセンサおよびテストシステムは、リガンドのライブラリをス
クリーニングして、これにより、当該タンパク質に結合したリガンドを識別する
のに使用されてよい。

【０１４７】 このような方法は、例えば薬物スクリーニングプログラムにおいて特定の有用
性を有する。加えて、バイオアッセイセンサおよびテストシステムは、既知のタ
ンパク質に結合する特定のリガンドの存在、または、既知のリガンドに結合する
特定のタンパク質の存在を検出するための診断方法と共に、同様に採用すること
ができる。これらの方法はさらに、同時出願された引用特許出願明細書、表題「
タンパク質結合事象分析法(Method for Analyzing Protein Binding Events」（
代理人登録番号０１９５０１−０００７００）に記載されている。

【０１４８】 図８は、図４Ｅに示したバイオアッセイデバイス４５０の誘電性信号経路に非
特異的に結合するタンパク質の効果の例を示したものである。初め、誘電性ギャ
ップ領域４５５（図４Ｅ）に緩衝液（ｄ−ＰＢＳ）が置かれ、周波数範囲４５Ｍ
Ｈｚ〜４０ＧＨｚにわたって、基準挿入損が測定された。次いで、高濃度のウレ
アーゼを含有するサンプル溶液が加えられ、ウレアーゼが誘電性ギャップ領域４
５５内の石英と結合するのが可能になった。次いで誘電領域４５５はｄ−ＰＢＳ
で洗浄され、同一周波数範囲にわたって、第２の挿入損の測定が行われた。第２
の測定値は第１の測定値と比較され、その結果明らかとなった、信号の周波数応
答における変化を図８に示す。

【０１４９】 以上のように、本発明の可能な実施例について説明してきたが、種々の代替実
施例、変化実施例および等価の例を使用して、本発明を等しく適用することがで
きる。従って、上記記載内容は、本発明のいくつかの可能な実施例としてだけみ
なすべきであり、本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってほぼ規定される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明によるバイオアッセイシステムの１つの実施例を示す図である。

【図２】 本発明による単一経路システムの１つの可能な実施例である。

【図３Ａ】 本発明によるテスト固定装置を様々な方向から見た状態で示す図である。

【図３Ｂ】 本発明によるテスト固定装置を様々な方向から見た状態で示す図である。

【図３Ｃ】 本発明によるテスト固定装置を様々な方向から見た状態で示す図である。

【図３Ｄ】 本発明によるテスト固定装置を様々な方向から見た状態で示す図である。

【図３Ｅ】 本発明によるテスト固定装置を様々な方向から見た状態で示す図である。

【図３Ｆ】 本発明によるテスト固定装置を様々な方向から見た状態で示す図である。

【図４Ａ】 図３のテスト固定装置と併用するための標準マイクロストリップ伝送ラインバ
イオアッセイを示す頂面図である。

【図４Ｂ】 図３のテスト固定装置と併用するための曲折状伝送ラインバイオアッセイを示
す頂面図である。

【図４Ｃ】 図３のテスト固定装置と併用するためのリング共鳴器バイオアッセイを示す頂
面図である。

【図４Ｄ】 図３のテスト固定装置と併用するための容量性ギャップバイオアッセイを示す
頂面図である。

【図４Ｅ】 図３のテスト固定装置と併用するための誘電性信号経路バイオアッセイを示す
側面図である。

【図５】 本発明によるＮｘＭアレイテストシステムの１つの可能な実施例を示す図であ
る。

【図６Ａ】 本発明によるＮｘＭアレイテスト固定装置を種々の方向から見た状態で示す図
である。

【図６Ｂ】 本発明によるＮｘＭアレイテスト固定装置を種々の方向から見た状態で示す図
である。

【図７Ａ】 本発明によるバイオアッセイアレイの１つの実施例を示す図である。

【図７Ｂ】 直列に接続された電子切換式の電界効果形トランジスタから成る、本発明によ
るアレイ素子の１つの実施例を示す図である。

【図７Ｃ】 直列に接続された光切換式の電界効果形トランジスタから成る、本発明による
アレイ素子の１つの実施例を示す図である。

【図７Ｄ】 直列に接続された２つのＦＥＴ装置の２つの経路から成る、本発明によるアレ
イの１つの実施例を示す図である。

【図７Ｅ】 本発明による、図７Ｄに示したアレイの回路等価モデルを示す図である。

【図７Ｆ】 本発明による二次元的なバイオアッセイアレイの１つの実施例を示す図である
。

【図８】 図４Ｅに示したバイオアッセイデバイスの誘電信号経路に非特異的に結合する
タンパク質の効果の例を示す図である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年３月５日（２００１．３．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 バイオアッセイテストシステムであって、 バイオアッセイテストシステムが、テスト固定装置を有しており、該テスト固
   定装置が、 信号経路を有するバイオアッセイデバイスと；さらに、 信号経路と電磁的に連絡する分子構造を有するサンプルを配置するように
   された保持構造とを有し； バイオアッセイテストシステムが、測定システムを有しており、該測定システ
   ムが、１つまたは複数の予め決められた周波数で、信号経路へテスト信号を伝送
   し、信号経路からテスト信号を受け取るようにされており、 バイオアッセイテストシステムが、測定システムに連絡されたコンピュータを
   有しており、該コンピュータが、測定システムへのテスト信号の伝送と、測定シ
   ステムからのテスト信号の受信とを制御するようにされている ことを特徴とする、バイオアッセイテストシステム。
2. 【請求項２】 測定システムが、ベクトルネットワークアナライザを有して
   おり、該ベクトルネットワークアナライザが、受け取られたテスト信号の大きさ
   および位相特性を、伝送されたテスト信号の大きさおよび位相特性と比較するよ
   うにされている、請求項１記載の単一経路テストシステム。
3. 【請求項３】 テスト信号が、５Ｈｚ〜３００ＭＨｚの範囲内にある信号を
   含む、請求項２記載の単一経路テストシステム。
4. 【請求項４】 テスト信号が、４５ＭＨｚ〜４０ＧＨｚの範囲内にある信号
   を含む、請求項２記載の単一経路テストシステム。
5. 【請求項５】 テスト信号が、３３ＧＨｚ〜１１０ＧＨｚの範囲内にある信
   号を含む、請求項２記載の単一経路テストシステム。
6. 【請求項６】 バイオアッセイデバイスが伝送ラインを有している、請求項
   ２記載の単一経路テストシステム。
7. 【請求項７】 バイオアッセイデバイスが曲折した伝送ラインを有している
   、請求項２記載の単一経路テストシステム。
8. 【請求項８】 バイオアッセイデバイスがリング共鳴器回路を有している、
   請求項２記載の単一経路テストシステム。
9. 【請求項９】 バイオアッセイデバイスが容量型ギャップ回路を有している
   、請求項２記載の単一経路テストシステム。
10. 【請求項１０】 バイオアッセイデバイスが誘電性信号経路を有している、
    請求項２記載の単一経路テストシステム。
11. 【請求項１１】 保持構造が、信号経路の一部の周りで解離可能に圧縮され
    たＯリングを有しており、該Ｏリングが、信号経路と接触するサンプル溶液を保
    持するようにされている、請求項２記載の単一経路テストシステム。
12. 【請求項１２】 単一経路テストシステムがさらに、 測定システムと信号経路の第１のポートとの間にカップリングされた入力コネ
    クタと； 測定システムと信号経路の第２のポートとの間にカップリングされた出力コネ
    クタと を有している、請求項２記載の単一経路テストシステム。
13. 【請求項１３】 バイオアッセイアレイテストシステムであって、 バイオアッセイアレイテストシステムが、テスト固定装置を有しており、該テ
    スト固定装置が、 複数の信号経路を有するバイオアッセイデバイスと；さらに、 複数の信号経路のそれぞれと電磁的に連絡する分子構造を有するサンプル
    を配置するようにされた複数の保持構造とを有し； バイオアッセイアレイテストシステムが、１つまたは複数の予め決められた周
    波数で複数の信号経路のうちの１つまたは複数の信号経路へ、テスト信号を伝送
    するようにされた少なくとも１つの出力ポートと、１つまたは複数の予め決めら
    れた周波数で複数の信号経路のうちの１つまたは複数の信号経路から、テスト信
    号を受け取るようにされた少なくとも１つの入力ポートとを備えた測定システム
    を有しており、 バイオアッセイテストシステムが、測定システムにカップリングされたコンピ
    ュータを有しており、該コンピュータが、測定システムへのテスト信号の伝送と
    、測定システムからのテスト信号の受信とを制御するように形成されている ことを特徴とする、バイオアッセイアレイテストシステム。
14. 【請求項１４】 測定システムが１つの出力ポートと、１つの入力ポートと
    を有しており、バイオアッセイアレイが、複数の信号経路にカップリングされた
    Ｎ個の入力ポートと、複数の信号経路にカップリングされたＭ個の出力ポートと
    を有しており、バイオアッセイシステムがさらに： 測定システム出力ポートにカップリングされた入力と、Ｎ個の信号経路入力ポ
    ートにカップリングされた出力とを有する１ｘＮ入力スイッチと； Ｍ個の信号経路出力ポートにカップリングされた入力と、測定システム入力ポ
    ートにカップリングされた出力とを有するＭｘ１出力スイッチと を有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステム。
15. 【請求項１５】 複数のバイオアッセイアレイのそれぞれが、伝送ラインを
    有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステム。
16. 【請求項１６】 複数のバイオアッセイアレイの少なくとも１つが、曲折状
    の伝送ラインを有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシス
    テム。
17. 【請求項１７】 複数のバイオアッセイアレイの少なくとも１つが、リング
    共鳴器回路を有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステ
    ム。
18. 【請求項１８】 複数のバイオアッセイアレイの少なくとも１つが、容量型
    ギャップ回路を有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシス
    テム。
19. 【請求項１９】 複数のバイオアッセイアレイの少なくとも１つが、誘電性
    信号経路を有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステム
    。
20. 【請求項２０】 複数のバイオアッセイアレイの少なくとも１つが、電子切
    換式のトランジスタを有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテス
    トシステム。
21. 【請求項２１】 複数のバイオアッセイアレイの少なくとも１つが、光切換
    式のトランジスタを有している、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテスト
    システム。
22. 【請求項２２】 テスト信号が、５Ｈｚ〜３００ＭＨｚの範囲内にある信号
    から成っている、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステム。
23. 【請求項２３】 テスト信号が、４５ＭＨｚ〜４０ＧＨｚの範囲内にある信
    号から成っている、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステム。
24. 【請求項２４】 テスト信号が、３０ＧＨｚ〜１１０ＧＨｚの範囲内にある
    信号から成っている、請求項１３記載のバイオアッセイアレイテストシステム。
25. 【請求項２５】 バイオアッセイデバイスであって、該バイオアッセイデバ
    イスが、 入力ポートと出力ポートとを有する信号経路と； 信号経路の少なくとも一部と電磁的に交信する分子構造から成るサンプルを配
    置するようにされた保持構造と から成っていることを特徴とする、バイオアッセイデバイス。
26. 【請求項２６】 信号経路が連続的な伝送ラインを有している、請求項２５
    記載のバイオアッセイデバイス。
27. 【請求項２７】 信号経路が曲折状の連続的な伝送ラインを有している、請
    求項２５記載のバイオアッセイデバイス。
28. 【請求項２８】 信号経路が共鳴キャビティ回路を有している、請求項２５
    記載のバイオアッセイデバイス。
29. 【請求項２９】 信号経路が容量型ギャップ回路を有している、請求項２５
    記載のバイオアッセイデバイス。
30. 【請求項３０】 信号経路が誘電性信号経路を有している、請求項２５記載
    のバイオアッセイデバイス。
31. 【請求項３１】 バイオアッセイアレイデバイスであって、該バイオアッセ
    イアレイデバイスが、 それぞれ入力ポートと出力ポートとを有する、複数の信号経路と； 複数の信号経路のそれぞれの少なくとも一部と電磁的に交信する分子構造を有
    するサンプルを配置するように形成された、それぞれ複数の保持構造と を有することを特徴とする、バイオアッセイアレイデバイス。
32. 【請求項３２】 各信号経路が、電子切換式のトランジスタを有している、
    請求項３１記載のバイオアッセイアレイデバイス。
33. 【請求項３３】 各信号経路が、光切換式のトランジスタを有している、請
    求項３１記載のバイオアッセイアレイデバイス。