JP2003505445A

JP2003505445A - 水素結合した化合物

Info

Publication number: JP2003505445A
Application number: JP2001512483A
Authority: JP
Inventors: グリーナー，ブライアン
Original assignee: Smith and Nephew PLC
Current assignee: Smith and Nephew PLC
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2003-02-12
Also published as: EP1202951A1; WO2001007396A1; DE60014109D1; GB9917461D0; EP1202951B1; ATE276997T1; CA2380217A1; AU6172700A

Abstract

(57)【要約】超分子集合は、複数の結合された水素と、適切には薬理学的に受容な分子からなる。各分子は多数部位水素結合基を含有し、その中で少なくともある割合の分子が末端位置以外の部位で、他の分子に結合している。引張、押出または鋳型により製造することができる人工産物は、繊維、接着剤、固定プレート、スクリューまたは組織アンカーのような医療用デバイス、および生分解性構造包装材を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、分解性ポリマー様材料、特に生分解性であるこのような材料、そ
の前駆体、それから作られた医療用インプラントデバイスのような人工産物に関
する。より詳しくは、この発明は、構造ブロック、ヤーンや繊維のような柔軟構
造物を形成することができるポリマー様材料に関する。

【０００２】用語ポリマーについての通常の理解では、文言上、多数のユニット成分のサブ
ユニットもしくは前駆体、たとえばモノマーもしくはオリゴマーが共有結合で結
合して高分子材料を形成している。ポリマーも低分子種へ分解すると、サブユニ
ットを結合する共有結合の切断、または１以上のサブユニット内の結合の切断が
生じる。材料を生分解するには、切断機構が通常加水分解反応である。共有結合
したポリマー人工産物を完全に生分解するには、ポリマーの加水分解に数年を要
するであろう。従って、このようなポリマーは、それから造られた構造物が一時
的に存在することを必要とする環境での使用が制限されるであろう。共有結合た
とえば無水物結合の加水分解が速やかに行われる場合でも分解産物の精密な性質
をコントロールすることはなされてない。したがって、ある場合には、ポリマー
を低分子量の非毒性分子、たとえば炭酸ガスと水に分解することが望まれるかも
しれないが、他の場合には、それ自体が有益、たとえば、医薬効果を奏する分解
産物を形成することが望まれるかもしれない。

【０００３】かくして、この発明は、１つの目的として、人工産物を形成することができ、
かつ予測できかつ調節できる仕方で、予測できるフラグメントに分解できる材料
の群を提供しようとするものである。この発明の材料は、ポリマー様であるが、前駆体残基が互いに共有結合ではな
いが水素結合で結合していることを特徴としている。このアプローチは、先に、
分子をその末端で水素結合基で会合させてポリマー種を作ることに成功裡に応用
されている（たとえば、R.P.Sijbesma, F.H.Beijer, L.Brunsveld, B.J.B.Folme
r, J.H.K.K.Hirschberg, R.F.M.Lange, J.K.L.LoweおよびE.W.Meijer, Science,
1997, 278, 1601およびその引用文献参照）。

【０００４】

【化２】このような材料は、各サブユニットがその隣近のものに１つの部位で会合した
（数個の結合基からなるとみられる）、線状ポリマーであると報告されている。
各々の鎖は、最も弱い結合ほど強いので、研究者は、末端水素結合基の数を最大
にすることに焦点があった。このアプローチとは離れ、我々は、分子内相互作用
が多くの部位でネットワーク様に起こりうる従来技術とは異なり、多数の規則的
に間隔のある水素結合部位、特に非末端部位に有する分子を作った。

【０００５】

【化３】分子成分が多くの相互作用部位で結合すると、従来技術の種で報告された水素
結合した分子または末端の相互作用部位のみの集合より解離の機会が少ない。この発明の第１の具体例によると、複数の水素結合に分子、好ましくは薬理学
的に受容な分子からなり、各分子は多部位水素結合基を含有し、かつ分子の少な
くともある割合が末端位置以外の部位で他の分子と結合している超分子集合（su
pramolecular assembly）を提供する。多数部位水素結合基は規則的に間隔され
ているのが適する。

【０００６】この具体例の好ましい形態では、水素結合部位は、アルキル二酸のような疎水
性分子で分離されるであろう。この発明のさらなる具体例では、水素結合できて超分子集合を形成し、一般式Ａ−Ｘ−(Ｎ−Ｘ)_nＡ（Ｉ）（式中Ａは同一または異なってもよく、少なくとも１つの水素結合供与および／
または受容部位を含有する分子であり、Ｎは同一または異なってもよく、少なくとも１つの水素結合供与および／また
は受容部位を含有する分子であり、Ｘは同一または異なってもよく、二官能性スペサー結合あるいはユニット、ｎは少なくとも１つの値を持つ整数）を有する化合物を提供するものである。

【０００７】この発明のさらなる具体例では、各々一般式（Ｉ）を有する分子の超集合から
なる生分解性組成物を提供するものである。ＡとＮは複数の水素結合供与または
受容部位を典型的には規則的に間隔をあけて含有するのがより好ましい。分子は
、少なくとも４つの水素結合供与または受容部位を含有するであろう。供与／および受容部位あるいは基を含有する分子ＡとＮはそれ自体知られてい
てもよい。好ましい分子は、ヒドロキシ基および／またはカルボキシ基を含有す
るものである。

【０００８】Ａは芳香分子が適し、一般式（II）：

【化４】（Ａｒは非置換または置換芳香核、たとえばフェニルまたはベンジル）の芳香分子が適する。式IIの化合物の好ましい例では、分子Ｘに部位特異性の反応性がある分子であ
る。このような好ましい化合物には、２,５と２,３−ジヒドロ安息香酸が含まれ
る。

【０００９】例えば、Ｘはアルキル二酸クロリドのとき、２,５−ジヒドロ安息香酸は次の
反応式に従って反応するであろう。

【化５】

【００１０】この化合物の末端供与と受容部位の配置は次のように表すことができる。

【化６】

【００１１】Ｎは少なくとも１つの水素結合受容または供与部位、適切には２以上の水素結
合供与または受容部位を含有する分子で、好ましくは少なくとも３つの供与およ
び受容部を含有する。Ｎは、規則的に間隔をおいて水素結合供与部位と水素受容
部位の両方からなる分子が好ましい。分子Ｎは分子Ａと同一または異なっていてもよい。ＡとＮが異なる場合、Ａは
２,５−ジヒドロ安息香酸で、Ｎが３,５−ジヒドロ安息香酸であることができる
。

【００１２】Ｘは二官能性結合または残基で、供与または受容基の性質に逆効果をしない分
子であることができる。Ｘは疎水性を示す１以上の基からなるのが適する。Ｘは
、凝集物、混合物もしくはこの発明の化合物由来のポリマーに柔軟性を付与する
残基であるのが適する。Ｘは、一部または全体で、アルキレン基(ＣＨ₂)ｍ（ｍ≧２）からなるのが好
ましく、例えばＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)ｍ−ＣＯＯＨのタイプのアルキル二酸または
その官能性誘導体からなるのがより好ましい。

【００１３】分子Ｘは、ドデカン二酸、デカン二酸、オクタン二酸またはヘキサン二酸のよ
うな長鎖あるいはドデカジオイルジクロリド、サベロイルクロリドまたはセバコ
イルクロリドのような前記の官能性誘導体から誘導できる。分子ＮとＮおよびＸの前駆体からなる反応剤が反応し、種間の共有結合を形成
する。この反応を行うのに使用される方法は、通常使用されるものでよい。例え
ば、少なくとも１つのヒドロキシ官能からなるＡまたはＮは、次の反応式に示す
ように、Ｘの酸ハライドと反応し、ＡまたはＮはエステル結合を介してＸと結合
できる。

【００１４】

【化７】超集合の前駆体は、上で定義したように化合物と混合物であり、溶液中および
または溶融状態で凝集性を示し、ここから“プレス−スタッドオリゴマー（pr
ess-stud oligomers）”と称する。水素結合部位ＡとＮの相互作用を介してプレ
ス−スタッドオリゴマーの凝集は、プレス−スタッドオリゴマーの塊を上昇
させた温度（＞５０℃）で押出し溶融させたとき、超分子集合（繊維の形態で）
を形成する。形成された繊維は、押出直後に粘着性で柔軟性である。凝集は、い
くらか／全部の水素結合機能を欠く参照化合物を用い、¹³ＣＮＭＲスペクトルと
粘度測定で証明できる。

【００１５】このような凝集体の繊維形成性は、完全に理解されていないが、下記のように
、オリゴマーが押出下にそれ自体配列する能力に関していると思われる。

【化８】

【００１６】この発明のプレス−スタッドオリゴマーは、医薬送達用賦形剤および接着剤
として使用に適した超分子集合を形成できる。プレス−スタッドオリゴマーは
、耐力固定プレート、スクリューまたは組織アンカーのような医療用デバイスへ
の応用に適した超分子集合を形成しうる。代る用途として、この発明の超分子集
会は、医療用デバイス分野以外、例えば生分解性構造包装材として使用できる。従って、この発明は、さらに、ここに記載した生分解性組成物が形成されて人
工産物を提供するもである。

【００１７】この発明を添付の図面と次の実施例を参照してさらに記述するが、そこで２,５−ジヒドロキシ安息香酸（ｇ）、ドデカンジオイルジクロリド（Ｄ）と２,５−ジヒドロ安息香酸メチル（ＭｅＧ）はアルドリッヒケミカル社の供給品を使用した。構造式中、大文字のテキストでの略号（例えばＧ₃Ｄ₄）は超分子集合に関し、
小文字のテキストの式（例えばｇ₃ｄ₄）は離散したプレス−スタッドオリゴマ
ー形に関する。

【００１８】ＩＲスペクトルは、Mattson Galaxy 5020 FTIR分光計を使用して採取し、サン
プルは、分析用ＴＨＦからのキャストフィルムとして作り、ＮＭＲスペクトルは
JEOL 270 MHz NMR分光計を用いて採取した。マススペクトルは、Fisons Instruments Autospec分光計を用いて得た。粘度
測定は、Carrimed CSL 500定応力流動計を用い、４ｃｍ直径平行板と２００μｍ
ギャップを使用した。＞８５％の収率が全ての反応で得られた。

【００１９】液体クロマトグラフィー条件分析は、HP 1100シリーズのクロマト装置で、Jupiter C18 5μM 150×2mmカラ
ムで行った。流速0.2ml／min、HP1100 DAD 200〜400nm検出器。サンプルはメタ
ノールに溶解し、注入容量は５μｌ。傾斜溶媒。

【表】

【００２０】添付図面に関し、図１は、オリゴマーの¹ＨＮＭＲ（270MHz, d₈-THF）のスペクトル、芳香領域
、Ｇ_nＤ_n-1（上部）とＭｅｇ_nＤ_n-1（下部）、図２は、Ｇ_nＤ_n-1（上部）とＭｅｇ_nＤ_n-1（下部）オリゴマーの赤外吸収スペ
クトル、図３は、オリゴマー成分ｇ₂ｄ₁、ｇ₃ｄ₂、ｇ₄ｄ₃とｇ₅ｄ₄を示すｇ₃ｄ₂のＤＡ
ＤＨＰＬＣ、図４は、Ｇ_nＤ_n-1（上部）とＭｅｇ_nＤ_n-1（下部）の可変温度の粘度分析の結
果の詳細。

【００２１】実施例１：平均構造Ｇ₃Ｄ₂のオリゴマー

【化９】２,５−ジオキシ安息香酸（4.435g、29mmol）とドデカンジオイルジクロリド
（5.126g、19mmol）を磁気的に撹拌したメルトを、できるだけ急速に室温から１
５０℃に加熱した。この温度で１０分撹拌後に、粘稠で透明なメルトを容器に注
入し、不透明ガラスに固化し、乾燥させた。

【００２２】

【数１】

【００２３】実施例２：平均構造Ｇ₄Ｄ₅のオリゴマー

【化１０】２,５−ジオキシ、安息香酸（4.115g、27mmol）とドデカンジオイルジクロ
リド（5.351g、20mmol）の磁気的撹拌したメルトを、室温から１５０℃にできる
だけ休息に加熱し、粘稠で透明なメルトを容器に注入し、不透明ガラスに固化し
、乾燥させた。

【００２４】

【数２】

【００２５】実施例３：平均構造Ｇ₅Ｄ₄のオリゴマー

【化１１】２,５−ジオキシ安息香酸（3.610g、23mmol）(Ｇ)とデカンジオイルジクロ
リド（5.006g、19mmol）（Ｄ）の磁気的に撹拌したメルトを、できるだけ急速に
室温から１５０℃に加熱した。この温度での１０分の撹拌後に、粘稠で透明なメ
ルトを容器に注入し、半透明ガラスに固化し、乾燥させた。

【００２６】

【数３】

【００２７】実施例４：平均構造Ｇ₆Ｄ₆のオリゴマー

【化１２】２,５−ジオキシ安息香酸（3.481g、23mmol）(Ｇ)とドデカンジオイルジク
ロリド（5.009g、19mmol）（Ｄ）との磁気撹拌メルトを、できるだけ急速に室温
から１５０℃に加熱した。この温度での１０分の撹拌後に、粘稠で透明なメルト
を容器に注入し、半透明ガラスに固化し、乾燥させた。

【００２８】

【数４】

【００２９】実施例５：平均構造ｇ₃ｄ₂のオリゴマー

【化１３】平均構造Ｇ₃Ｄ₂のオリゴマー（実施例１）を分取スケールの液体クロマトグラ
フィーで、その構成オリゴマー成分に分別し、ｇ₃ｄ₂の単離をする。

【００３０】

【数５】

【００３１】実施例６：平均構造ｇ₄ｄ₃のオリゴマー

【化１４】平均構造Ｇ₃Ｄ₂のオリゴマー（実施例１）を分取スケールの液体クロマトグラ
フィーに付し、その構成オリゴマー成分に分別し、ｇ₄ｄ₃の単離をする。

【００３２】

【数６】

【００３３】実施例７：平均構造Ｇ₃Ｄ₃のオリゴマー２,５−ジオキシ安息香酸（7.518g、49mmol）をドデカンジオイルジクロリ
ド（13,034g、49mmol）の磁気撹拌メルトを１５０℃に加熱した。この温度での
１０分加熱後に透明な粘稠メルトを室温に冷却し、乾燥した。機械特性この発明の超分子集合のあるものについての機械特性を下記にする。アルミニウムスタッドを、円形突出部分直径５ｍｍに供給した。表１にリス
トしたオリゴマーのメルトを円形突出部分にコートし、コートした円形部分の２
つのスタッドを、メルトが冷却され、固化するまで、ハンドプレスで一緒にし保
持した。比較目的のため、一対のアルミニウムスタッドを、この発明の超分子
集会と同様に、通常のシアノアクリレート接着剤で結合させた。各スタッドを、Nene MC30000引張試験機のジョーに保持し、５ｍｍ／ｍｉｎの
速度で試験を行った。

【００３４】

【表１】

【００３５】比較例（ｉ）平均構造ＭｅＧ₃Ｄ₂のオリゴマー２,５−ジオキシ安息香酸メチル（2.461g、15mmol）とドデカンジオイルジ
クロリド（2.607g、10mmol）の磁気撹拌メルトを、できるだけ急速に室温から１
５０℃に加熱した。この温度で１０分撹拌し、粘稠な透明メルトを容器に注入し
、不透明ガラスに固化させ、乾燥した。

【数７】

【００３６】（ii）平均構造ＭｅＧ₄Ｄ₃のオリゴマー２,５−ジヒドロ安息香酸メチル（2.426g、14mmol）とドデカンジオイルジ
クロリド（2.892g、11mmol）の磁気撹拌メルトを、できるだけ急速に室温から１
５０℃に加熱した。この温度で１０分撹拌後、粘稠で透明なメルトを容器に注入
し、不透明ガラスに固化させ、乾燥した。

【数８】

【００３７】（iii）平均構造ＭｅＧ₅Ｄ₄のオリゴマー２,５−ジヒドロ安息香酸メチル（3.934g、23mmol）とドデカンジオイルジ
クロリド（5.013g、19mmol）を、できるだけ急速に室温から１５０℃に加熱した
。この温度で１０分撹拌し、粘稠で透明なメルトを容器に注入し、半透明ガラス
に固化させ、乾燥した。

【数９】

【００３８】（iv）平均構造ＭｅＧ₆Ｄ₆のオリゴマー２,５−ジオキシ安息香酸メチル（3.778g、23mmol）とドデカンジオイルジ
クロリド（5.016g、19mmol）を、できるだけ急速に室温から１５０℃に加熱した
。この温度で１０分撹拌し、粘稠で透明なメルトを容器に注入し、半透明ガラス
に固化させ、乾燥した。

【数1０】

【００３９】このように作ったＭｅＧ−オリゴマーは分子内水素結合のポテンシャルが除去
されている点でこの発明の実施例とは異なっていた。ＧベースとＭｅＧ−ベースのオリゴマー間の構造およびオリゴマー相同性が、
図１に示すように¹ＨＮＭＲ分光分析法で確認した。Ｇベースのオリゴマーの中
に酸性結合官能価が存在し、ＭｅＧベースのオリゴマー中にこのような官能価が
存在しないことが、図２で示すように、２つのシリーズのＩＲスペクトルを厚め
比較すると示された。Ｇベースのオリゴマーのカルボニル領域（約１７００ｃｍ
−１）に観察された吸収バンドのブロード化は、対応するＭｅ−Ｇベースのオリ
ゴマーの比較的シャープな吸収に比較して、いくつかの水素結合環境の指標であ
る。

【００４０】平均構造の実施例のオリゴマー分布を、ＵＶ−ｖｉｓダイオードアレー検出器
を具備した液体クロマトグラフィーで測定した。図３に示した結果は、実施例１
に記載した超分子集合中のオリゴマーの分布を示す。多部位分子内結合相互作用
の提案した物理効果を、図４に示すごとく、Ｇ−ベースとＭｅＧ−ベースのオリ
ゴマーについての可変温度粘度研究で確認した。Ｇ−ベースのオリゴマーの粘度
は一貫してＭｅＧ−ベースオリゴマーで観察したものより約４０位大であった。
一般に、観察した温度範囲を通して、粘度は、平均オリゴマー長が増大するにつ
れて増大したこともみることができる。粘度は、平均オリゴマー長が増大するに
つれて、固化に対し、より大きな割合で増加した。この観察は、分子内水素結合
相互作用ともつれの数の増加と一致している。

【００４１】全てのＧ_nＤ_n-1は溶融状態から繊維を形成し、室温で数分後に脆くなった。全
てのＭｅＧ_nＤ_n-1オリゴマーは非繊維形成性であった。すべてのＧ_nＤ_n-1とＭｅ
Ｇ_nＤ_n-1は半透明ガラスに冷却した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C081 AB01 AB11 BA16 CA171 DA01 DA04 4H006 AA01 AB20 AB84 BJ50 BN30 BS30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】複数の水素結合した分子からなり、各分子は規則的に間隔を
置いて多数部位水素結合基を含有し、その中で少なくともある割合の分子が末端
位置以外の部位で他の分子に結合している超分子集合。
【請求項２】水素結合した分子が薬理学的に受容である請求項１に記載の
集合。
【請求項３】水素結合部位が疎水性分子で分離されている請求項１または
２に記載の集合。
【請求項４】疎水分子がアルキル二酸またはその官能性誘導体である請求
項１〜３の何れか１つに記載の集合。
【請求項５】一般式Ａ−Ｘ−(Ｎ−Ｘ)_nＡ（Ｉ）（式中Ａは同一または異なってもよく、少なくとも１つの水素結合供与および／
または受容部位を含有する分子である、Ｎは同一または異なってもよく、少なくとも１つの水素結合供与および／また
は受容部位を含有する分子である、Ｘは同一または異なってよく、二官能性スペーサ結合もしくは単位、ｎは少なくとも１の値を有する整数）を有する超分子集合を形成するため水素結合をしうる化合物。
【請求項６】分子ＡとＮかヒドロキシまたはカルボキシ基を含有する請求
項５に記載の化合物。
【請求項７】Ａが一般式（II）【化１】（式中Ａｒは非置換または置換芳香核である）芳香分子である請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】Ａｒがフェニルまたはベンジルである請求項７までの何れか
に記載の化合物。
【請求項９】式（II）の化合物が２,５−ジオキシ安息香酸または２,３−
ジオキシ安息香酸である請求項５〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】Ｎが少なくとも３つの水素結合受容または供与部位を含有
する分子である請求項５〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】Ｘが一般式ＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)ｍ−ＣＯＯＨ（式中ｍは少なくとも２の値を有する整数）のアルキル二酸またはその官能性誘導体である請求項５〜１０の何れかに記載の
化合物。
【請求項１２】Ｘがドデカン二酸、デカン二酸オクタ二酸もしくはヘキサ
ン二酸またはその酸クロリドから誘導される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】請求項５に記載の一般式（Ｉ）の化合物の凝集からなる集
合。
【請求項１４】請求項１〜４の何れか１つに記載の集合または請求項５〜
１３の何れか１つに記載の化合物から製造された人工産物。