JP2003334098A - 統合失調症関連遺伝子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、統合失調症の診断に有用な、当該
疾患に関連する遺伝子の同定を目的とし、さらに当該遺
伝子あるいはそれがコードするポリペプチドの用途を確
立することを目的とする。 【解決手段】 配列番号１、配列番号３、配列番号５の
ポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる
群より選択される少なくとも１種のポリヌクレオチドを
含む、統合失調症診断薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、電位依存性のカリ
ウムチャネルＫｖ３遺伝子に関する。本発明はまた、統
合失調症（精神分裂病）の治療及び／または診断におけ
るＫｖ３遺伝子の使用、該遺伝子の発現を制御あるいは
電位依存性のカリウムチャネルの活性を調節する化合物
をスクリーニングする方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】統合失調症は、世界人口の１％が影響を
受けている荒廃的な精神の病で、その病因はまだ明確に
されていない。それに関与する遺伝子についても、現在
まで、ほとんど解明されていない。近頃の抗精神病薬開
発の目標の一つは、既存の治療薬に比べ、精神分裂病の
陰性症状や認知障害の改善に対してより効果的な薬剤を
製造することにある。ハロペリドール等の定型抗精神病
薬やクロザピン等の非定型抗精神病薬は、陽性症状の改
善に有効であるが、統合失調症に付随する陰性症状や認
知障害に対しては効果がないか（ハロペリドール）、あ
るいは極めて効果が低い（クロザピン）（例えば非特許
文献１参照）。陰性症状および認知障害に対して優れた
作用を有するであろう改善された抗精神病薬を開発する
にあたり、統合失調症に関連する遺伝子の知見の少なさ
は、その開発を極めて困難なものとしていた。さらに、
その遺伝子について、あるいは統合失調症の患者におけ
る該遺伝子の発現や変異体のより特異的な発現の変動に
ついては殆ど知られていないのが現状である。

【０００３】Ｓｈａｗ関連ファミリーの電位依存型のカ
リウムチャネル（Ｋｖ３チャンネルとしても知られてい
る）は４つの遺伝子によってコードされている（Ｋｖ
３．１，Ｋｖ３．２，Ｋｖ３．３及びＫｖ３．４）。こ
れらの遺伝子産物は、哺乳類の脳では異なる発現様式を
示す。Ｋｖ３．１とＫｖ３．３は脳内のＧＡＢＡ作動性
の介在ニューロン（すなわちパルブアルブミン含有介在
ニューロン）のサブセット内に主として存在する。（例
えば非特許文献２参照）。これらの介在ニューロン内で
のＫｖ３．１チャンネルとＫｖ３．３チャンネルの機能
は、細胞の迅速な再分極をもたらし、これらのニューロ
ンの迅速な発火（firing）に貢献することである（例え
ば非特許文献３〜５参照）。

【０００４】Ｋｖ３．２は主に（９０％）視床背部全体
の視床リレーニューロン内で発現し、また、パルブアル
ブミン含有介在ニューロンや他のＧＡＢＡ作動性（Ｍａ
ｒｉｎｏｔｔｉ）介在ニューロン内で発現している（例
えば非特許文献６参照）。

【０００５】統合失調症において、前頭葉前部皮質内で
パルブアルブミン発現に変化が認められる（例えば非特
許文献７参照）が、この病態におけるＫｖ３．１，Ｋｖ
３．２及びＫｖ３．３発現については研究がなされてい
ない。

【０００６】Ｓｈａｗ関連電位依存型カリウムチャンネ
ルは下記表１に示すように種々の名前で呼ばれている
（表については例えば非特許文献２を参照）。

【０００７】

【表１】

【０００８】本明細書においては、発明者らは電位依存
型カリウムチャンネル３．１としてＫｖ３．１という名
称を、電位依存型カリウムチャンネル３．２としてＫｖ
３．２という名称を、そして電位依存型カリウムチャン
ネル３．３としてＫｖ３．３という名称を用いる。各Ｋ
ｖ３遺伝子のオルタナティブスプライス変異体が存在し
（上記表に示す）、これらのスプライス変異体は、各遺
伝子について細胞内Ｃ末端配列のみが異なっている（例
えは非特許文献８参照）。

【０００９】ヒトＫｖ３遺伝子もまたクローニングされ
ている。 Ｋｖ３．１ α−サブユニット（ＧｅｎＢａｎｋアクセ
ッション番号 ＮＭ＿００４９７６；例えば非特許文献
９参照）。 Ｋｖ３．１ａ α−サブユニットは、ラット配列とおよ
そ９９％の同一性を有し、ラットとマウスの配列間の同
一性は９０％を超える。 Ｋｖ３．２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＡＹ
１１８１６９）。 Ｋｖ３．３（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＮＭ
＿００４９７７；例えば非特許文献１０参照）。

【００１０】ラットに対しフェンサイクリジン（以下Ｐ
ＣＰ）を慢性的に投与し処置を施すことによって、優れ
た外観的、構造的及び予測的妥当性を有する統合失調症
動物モデルが得られる（例えば特許文献１参照）。統合
失調症患者で観察され、該疾患に付随する陽性症状およ
び陰性症状の両方及び認知障害に関連し得る代謝変化
（前頭葉前部皮質、視床及び聴力構造における代謝機能
低下）を模倣することが、また、統合失調症患者の死後
組織において観察される神経化学的な変化（例えばパル
ブアルブミン発現の減少や５ＨＴ２Ａ結合の減少）を模
倣することが示されている。パルブアルブミンｍＲＮＡ
は、統合失調症の慢性ＰＣＰラットモデルの特定脳領域
（前頭葉前部皮質の縁前領域および視床の視床核）内で
選択的に減少するが、この効果は、抗精神病薬の慢性的
な治療によって緩和された。パルブアルブミンとＫｖ
３．１及びＫｖ３．３チャンネルとの共局在性（ｃｏ−
ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）の程度が高いことから、同
じ統合失調症の慢性ＰＣＰラットモデルによって同様に
Ｋｖ３．１αサブユニット発現が変動するかどうかを調
べた。また、Ｋｖ３．２チャンネルが視床のリレーニュ
ーロン及びＧＡＢＡ作動性の介在ニューロンに局在化す
ることから、Ｋｖ３．２ｍＲＮＡ発現もまた統合失調症
の慢性ＰＣＰラットモデルによって変動するかどうかを
調べた。

【００１１】

【特許文献１】国際公開第０１／７５４４０号パンフレ
ット

【非特許文献１】ゴールドベルグ(Goldberg)ら，「ブリ
ティッシュ ジャーナル オブサイキアトリー(British
Journal of Psychiatry)」，（英国），１９９３年，
第１６２号，ｐ．４３−４８

【非特許文献２】バイザー(Weiser)，「ザ ジャーナル
オブ ニューロサイエンス(The Journal of Neurosci
ence)」，（米国），１９９４年３月，第１４巻，第３
号，ｐ．９４９−９７２

【非特許文献３】ドゥ(Du)ら，「ザ ジャーナル オブ
ニューロサイエンス(The Journal of Neuroscienc
e)」，（米国），１９９６年１月１５日，第１６巻，第
２号，ｐ．５０６−５１８

【非特許文献４】チャウ(Chow)ら，「ザ ジャーナル
オブ ニューロサイエンス(TheJournal of Neuroscienc
e)」，（米国），１９９９年１１月１日，第１９巻，第
２１号，ｐ．９３３２−９３４５

【非特許文献５】エリシル(Erisir)ら，「ザ ジャーナ
ル オブ ニューロフィジオロジー(The Journal of Ne
urophysiology)」，（米国）,１９９９年，第８２巻，
ｐ．２４７６−２４８９

【非特許文献６】モレノ(Moreno)ら，「ザ ジャーナル
オブ ニューロサイエンス(The Journal of Neurosci
ence)」，（米国），１９９５年，８月，第１５巻，第
８号，ｐ．５４８６−５５０１

【非特許文献７】ベアズリー(Beasley)とレイノルド(Re
ynolds)，「シゾフレニア リサーチ(Schizophrenia Re
search)」，（オランダ国），１９９７年，第２４巻，
ｐ．３４９−３５５

【非特許文献８】コーツィー(Coetzee)ら，「アナルス
オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエ
ンシズ(Annals of the New York Academy of Science
s)」，（米国），１９９９年，第８６８巻，ｐ．２３３
−２８５

【非特許文献９】リード(Ried)ら，「高度に保存された
ヒトカリウムチャンネル遺伝子（ＮＧＫ２−Ｋｖ４；Ｋ
ＣＮＣ１）の染色体１１ｐ１５への局在性(Localizatio
n of a highly conserved human potassium channel ge
ne (NGK2-Kv4;KCNC1) tochromosome 11p15)」,「ゲノミ
クス（Genomics）」，（米国），１９９３年，第１５
巻，第２号，ｐ．４０５−４１１

【非特許文献１０】ジャンシャニ（Ghanshani）ら,「Ｓ
ｈａｗ関連カリウムチャンネル遺伝子Ｋｖ３.３のゲノ
ム構成、核酸配列及び細胞分布、ならびにＫｖ３.３及
びＫｖ３.４のヒト染色体１９及び１へのマッピング(Ge
nomic organization, nucleotide sequence and cellul
ar distribution of a Shaw-related potassium channe
l gene, Kv3.3, and mapping of Kv3.3 and Kv3.4 to h
uman chromosomes 19and 1)」,「ゲノミクス（Genomic
s）」，（米国），１９９２年，第１２巻，第２号，
ｐ．１９０−１９６

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は統合失調症の
診断に有用な、当該疾患に関連する遺伝子の同定を目的
とし、さらに当該遺伝子あるいはそれがコードするポリ
ペプチドの用途を確立することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】

【００１４】本発明者らは、Ｋｖ３．１αサブユニット
遺伝子あるいは配列番号１を有するヌクレオチド、Ｋｖ
３．２遺伝子あるいは配列番号３を有するヌクレオチ
ド、Ｋｖ３．３遺伝子あるいは配列番号５を有するヌク
レオチドが、統合失調症の慢性ＰＣＰラットモデルの脳
においてその発現が変化することを見出し、また、これ
らのヌクレオチド及びこれらのヌクレオチドがコードす
る蛋白質が統合失調症の治療あるいは診断に有用なこと
を見出した。本発明者らは、また、このヌクレオチド及
び／又は蛋白質の発現や活性を制御する化合物をスクリ
ーニングする方法をも提供する。従って本発明は以下の
通りである。

【００１５】（１）配列番号１のポリヌクレオチド、配
列番号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレ
オチド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列に相補
的な配列を有するポリヌクレオチドからなる群から選択
される少なくとも１種のポリヌクレオチドを含む統合失
調症診断薬。 （２）配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号３のポ
リヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチド及びそ
れらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドか
らなる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレオ
チドを含む、上記（１）記載の統合失調症診断薬。 （３）配列番号１のポリヌクレオチド又はその配列に相
補的な配列を有するポリヌクレオチドを含む、上記
（１）記載の統合失調症診断薬。 （４）配列番号１のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド、配列番号３のポリヌクレオチドによ
ってコードされるポリペプチド、配列番号５のポリヌク
レオチドによってコードされるポリペプチド及びそれら
の断片からなる群から選択される少なくとも１種のポリ
ペプチドを含む、統合失調症診断薬。 （５）配列番号１のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド、配列番号３のポリヌクレオチドによ
ってコードされるポリペプチド、配列番号５のポリヌク
レオチドによってコードされるポリペプチドからなる群
から選択される少なくとも１種のポリペプチドを含む、
上記（４）記載の統合失調症診断薬。 （６）配列番号１のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチドを含む、上記（４）記載の統合失調症
診断薬。 （７）Ｋｖ３チャンネルの活性を調節する化合物を同定
するための試薬であって、配列番号１のポリヌクレオチ
ド、配列番号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリ
ヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列
に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる群か
ら選択される少なくとも１種のポリヌクレオチドを含む
試薬。 （８）配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号３のポ
リヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチド及びそ
れらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドか
らなる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレオ
チドを含む上記（７）記載の試薬。 （９）配列番号１のポリヌクレオチド又はその配列に相
補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む上記（７）記
載の試薬。 （１０）Ｋｖ３チャンネルの活性を調節する化合物を同
定するための試薬であって、配列番号１のポリヌクレオ
チドによってコードされるポリペプチド、配列番号３の
ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、
配列番号５のポリヌクレオチドによってコードされるポ
リペプチド及びそれらの断片からなる群から選択される
少なくとも１種のポリペプチドを含む試薬。

【００１６】（１１）配列番号１のポリヌクレオチドに
よってコードされるポリペプチド、配列番号３のポリヌ
クレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番
号５のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプ
チドからなる群から選択される少なくとも１種のポリペ
プチドを含む上記（１０）記載の試薬。 （１２）配列番号１のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチドを含む上記（１０）記載の試薬。 （１３）配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号３の
ポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレオチ
ドの発現を制御する化合物のスクリーニング方法であっ
て、以下の工程を含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
のポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド、
配列番号５のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも１種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る）
に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 （１４）配列番号１のポリヌクレオチドの発現を制御す
る化合物のスクリーニング方法であって、以下の工程を
含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
のポリヌクレオチドを発現し得る）に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。 （１５）配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号３の
ポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレオチ
ドの発現を制御する化合物のスクリーニング方法であっ
て、以下の工程を含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
のポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド、
配列番号５のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも１種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る）
に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 （１６）配列番号１のポリヌクレオチドの発現を制御す
る化合物のスクリーニング方法であって、以下の工程を
含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
のポリヌクレオチドを発現し得る）に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。

【００１７】本発明は統合失調症の予後及び／または診
断的評価の為の方法、及び／又は統合失調症傾向にある
対象を同定する為の方法に関する。例えばここで同定さ
れた遺伝子の個々におけるアレル変異を調べることによ
って、あるいは該遺伝子の個々における発現を測定する
ことによって実施される。さらに、本発明はそのような
障害のための薬剤の有効性を評価する為の方法、及びそ
のような障害を治療する為の臨床試験に関連する患者の
症状の進行をモニタリングする方法を提供する。

【００１８】本発明は、さらにＫｖ３遺伝子の発現及び
／またはＫｖ３．１、Ｋｖ３．２あるいはＫｖ３．３チ
ャンネルの活性を調節する化合物を同定する方法を提供
する。そのようにして同定された化合物は統合失調症の
治療に使用され得る。

【００１９】本明細書において「制御する」とは、遺伝
子の発現を促進する、あるいは抑制することを意味し、
所望する効果に応じて変更し得る。しかしながら、統合
失調症への適用を考慮した場合、Ｋｖ３．１αサブユニ
ット遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物が好まし
く、あるいはＫｖ３．２及びＫｖ３．３遺伝子の発現レ
ベルを低下させる化合物が好ましい。

【００２０】本発明において、「相補的な配列を有する
ポリヌクレオチド」とは、対象となる配列とストリンジ
エントな条件下でハイブリダイズし得る程度に相補的で
ある配列を意図し、ストリンジェンシーは実施する手法
に応じて適宜設定され得る。

【００２１】本発明において、「断片」とは、配列番号
１のポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド
及び配列番号５のポリヌクレオチド、あるいは配列番号
１のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチ
ド（即ち配列番号２）、配列番号３のポリヌクレオチド
によってコードされるポリペプチド（即ち配列番号
４）、配列番号５のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド（即ち配列番号６）の統合失調症の病
理における特徴的な発現様式を再現できる程度にまで断
片化されたポリ（オリゴ）ヌクレオチド、あるいはポリ
（オリゴ）ペプチドを意図する。例えば統合失調症の患
者における配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号３
のポリヌクレオチド及び配列番号５のポリヌクレオチ
ド、あるいは配列番号２のポリペプチド、配列番号４の
ポリペプチド、配列番号６のポリペプチドの発現状況を
検出できるものであれば断片化されていてもよく、その
サイズも特に限定されない。「配列番号１のポリヌクレ
オチド、配列番号３のポリヌクレオチド、配列番号５の
ポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれらの
配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドからなる
群より選択される少なくとも１種のポリヌクレオチド」
における「少なくとも１種のポリヌクレオチド」として
は、各ポリヌクレオチドに加え、当該群より選択される
２種のポリヌクレオチド、あるいは３種のポリヌクレオ
チド等を意図し、例えば配列番号１のポリヌクレオチ
ド、配列番号３のポリヌクレオチド及び配列番号５のポ
リヌクレオチドからなる群より選択される１種のポリヌ
クレオチド、２種のポリヌクレオチド、あるいは３種全
てのポリヌクレオチドを意味する。「配列番号１のポリ
ヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列
番号３のポリヌクレオチドによってコードされるポリペ
プチド、配列番号５のポリヌクレオチドによってコード
されるポリペプチド及びそれらの断片からなる群より選
択される少なくとも１種のポリペプチド」における「少
なくとも１種のポリペプチド」も同様に、各ポリペプチ
ドに加え、当該群より選択される２種のポリペプチド、
あるいは３種のポリペプチド等を意図し、例えば配列番
号１のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプ
チド、配列番号３のポリヌクレオチドによってコードさ
れるポリペプチド及び配列番号５のポリヌクレオチドに
よってコードされるポリペプチドからなる群より選択さ
れる１種のポリペプチド、２種のポリペプチド、あるい
は３種全てのポリペプチドを意味する。好ましくは配列
番号１のポリヌクレオチドあるいは配列番号１のポリヌ
クレオチドによってコードされるポリペプチドである。

【００２２】本発明はまた、配列番号１のポリヌクレオ
チド、配列番号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポ
リヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１
種のポリヌクレオチドの発現を制御する化合物のスクリ
ーニング方法を提供し、本方法は以下の工程を含む。 （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
のポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド、
配列番号５のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも１種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る）
に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
ポリペプチドの発現を検出する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリペプ
チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
る工程。

【００２３】上記スクリーニング方法において、「試験
化合物」は、配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号
３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチド
からなる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレ
オチド、好ましくは配列番号１のポリヌクレオチドの発
現を制御する能力を測定することが求められる目的化合
物である限り、新規なものであっても公知のものであっ
ても構わない。目的化合物は併用薬であってもよい。よ
り詳細には、Ｋｖ３ｍＲＮＡの発現に影響を及ぼす慢性
ＰＣＰ投与を試験化合物の投与と併用する。慢性ＰＣＰ
投与によって引き起こされる代謝状態および神経化学的
状態、ならびにＫｖ３ｍＲＮＡの発現における変動を解
析することによって、試験化合物の効果を調べることが
できる。

【００２４】上記スクリーニング方法において、「細
胞」は、配列番号１のポリヌクレオチド、配列番号３の
ポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチドから
なる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレオチ
ドであって、その発現の制御が所望されるポリヌクレオ
チド、好ましくは配列番号１のポリヌクレオチドを発現
し得る細胞であれば特に限定されず、天然由来のもので
あっても、遺伝子組換えによって該ポリヌクレオチドを
発現するように加工されたものであってもよい。

【００２５】細胞内でのポリペプチド発現の検出や、対
照との比較は通常当分野で実施されている方法や技術を
利用することができ、また、当業者にはそれらの改変も
また可能である。具体的には蛋白質レベルでの検出が可
能なウェスタンブロッティング法が挙げられる。

【００２６】さらに、配列番号１のポリヌクレオチド、
配列番号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌク
レオチドからなる群から選択される少なくとも１種のポ
リヌクレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニン
グ方法は、以下の工程を含むものであってもよい。 （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号の
ポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド及び
配列番号５のポリヌクレオチドからなる群から選択され
る少なくとも１種のポリヌクレオチドであって、その発
現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る）
に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリヌク
レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
択する工程。 各用語は上記した通りであり、また、細胞中での該ポリ
ヌクレオチドの発現の検出や、対照との比較は通常当分
野で実施されている方法や技術を利用することができ、
また、当業者にはそれらの改変もまた可能である。具体
的にはｍＲＮＡレベルでの検出が可能なノザンブロッテ
ィング法が挙げられる。

【００２７】本発明のスクリーニング方法や診断方法
（以下、一般的にはキャラクタリゼーションと称する）
を通じて得られた情報により、統合失調症の治療やコン
トロールに適当な方法が示唆され得る。例えば、適当な
方法としては、遺伝子発現の制御及び／または遺伝子産
物の活性の調節が挙げられ、ここに記載されるようなキ
ャラクタリゼーションによってそのような制御／調節が
正方向のものであるべきか、あるいは負方向のものであ
るべきかを指し示すことが可能になる。ここで「正方向
の制御／調節」とは、対象となる遺伝子発現及び／また
は遺伝子産物の活性における増加を意図し、「負方向の
制御／調節」とは、遺伝子発現及び／または遺伝子産物
の活性における減少を意図する。

【００２８】本発明の、Ｋｖ３遺伝子産物に結合し得る
化合物を同定する為のインビトロ系が設計され得る。配
列番号１は本発明のラットのＫｖ３．１αサブユニット
遺伝子のヌクレオチド配列を示し、配列番号３は本発明
のラットのＫｖ３．２遺伝子のヌクレオチド配列を示
し、そして配列番号５は本発明のラットのＫｖ３．３遺
伝子のヌクレオチド配列を示す。これらは、統合失調症
の慢性ＰＣＰラットモデルの脳において弁別的な発現を
示した。配列番号２は、本発明のラットのＫｖ３．１α
サブユニットのアミノ酸配列を示し、配列番号４は、本
発明のラットのＫｖ３．２のアミノ酸配列を示し、そし
て配列番号６は、本発明のラットのＫｖ３．３のアミノ
酸配列を示す。これらもまた、統合失調症の慢性ＰＣＰ
ラットモデルの脳において弁別的な発現を示した。配列
番号７は、Ｋｖ３．１αサブユニットｍＲＮＡについて
のin situハイブリダイゼーションに用いられるオリゴ
ヌクレオチド（４５ｍｅｒ）を示し、配列番号８は、Ｋ
ｖ３．２ｍＲＮＡについてのin situハイブリダイゼー
ションに用いられるオリゴヌクレオチド（４５ｍｅｒ）
を示し、配列番号９は、Ｋｖ３．３ｍＲＮＡについての
in situハイブリダイゼーションに用いられるオリゴヌ
クレオチド（４５ｍｅｒ）を示す。

【００２９】本発明を実験例によって以下により詳細に
説明するが、何ら限定的に解釈されるべきではない。本
明細書において、Ｙ−９３１は、８−フルオロ−１２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−［１］ベ
ンゾチエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾ−ジアゼピ
ン １マレイン酸塩を意味し、抗精神病薬として知られ
ている（国際公開第９９／１１６４７号パンフレッ
ト）。

【００３０】

【実施例】方法 実験例１ 雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（実験開始
時の体重２２４−２６０ｇ）を、無作為に以下の１０の
処置群にそれぞれ割り当てた。 ベヒクル（０．０２Ｎ ＨＣｌ／生理食塩水中）−ベヒ
クル（ポリエチレングリコール）； ＰＣＰ−ベヒクル； ＰＣＰ−Ｙ−９３１ ０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−Ｙ−９３１ １ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−Ｙ−９３１ ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−Ｙ−９３１ １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−オランザピン ０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−オランザピン １ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−オランザピン ３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ； ＰＣＰ−オランザピン １０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ。 ＰＣＰは、２．２４ｍｇ／ｋｇ（塩を形成していない状
態，２．５８ｍｇ／ｋｇ ＰＣＰ・ＨＣｌに相当）の投
与量で、統合失調症の慢性ＰＣＰラットモデル（特許文
献１参照）に準じて投与した。簡単に説明すれば、以下
のとおりである。ＰＣＰ（２．２４ｍｇ／ｍｌ）あるい
は生理食塩水（１ｍｌ／ｋｇ）を１〜５，８，１０，１
２，１５，１７，１９，２２，２４，２６日目まで１日
１回腹腔内投与した。抗精神病薬あるいはベヒクル（上
述）の所定量を、薬物治療を行なう２１日間送達させる
為に、浸透圧ミニポンプ（２ＭＬ４（２８ｄａｙ），Ａ
ｌｚｅｔ）をＰＣＰ注射の８日前に皮下に埋め込んだ。
浸透圧ミニポンプは、埋め込み後、ただちにポンプが駆
動し得ることを確実にする為にインビトロで２４時間予
備的に作動させて準備した。

【００３１】ＰＣＰ注射して２９日後、動物を屠殺し脳
を取り出し−７０℃で保存した。浸透圧ミニポンプもま
た取り出し、投与した用量を確かめた。取り出した脳に
ついてクライオスタット（Ｌｅｉｃａ，ＣＭ１８５０）
を用い、ラット脳アトラス(the Rat Brain Atlas, Paxi
nos and Watson (2000))に従って３．２２ｍｍ，１．６
ｍｍ，−１．８０ｍｍ及び−４．８ｍｍ以下のブレグマ
レベルから−２０℃で１４μｍの冠状切片を作成した。
得られた切片をシラン処理したスライド上に解凍マウン
トした。切片は必要時までシリカゲル上で保存した。Ｋ
ｖ３．１αサブユニットｍＲＮＡについてのin situハ
イブリダイゼーションに、ラットＫｖ３．１αサブユニ
ット（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＮＭ＿０１
２８５６；Luneauら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 19
91, 88; 3932-3936）の１２６１−１３０５塩基に相補
的な配列を有するオリゴヌクレオチド（４５ｍｅｒ；
５’−ＡＴＡＧＴＣＧＡＡＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＧＣＧ
ＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＡＧＣＣＡＧＧＣＡＡＧ−
３’（配列番号７））を用いた。このプローブ配列はＫ
ｖ３．１チャンネルのオルタナティブスプライス変異体
の両方（Ｋｖ３．１ａ及びＫｖ３．１ｂ）をともに認識
する。このプローブを末端デオキシリボヌクレオチジル
トランスフェラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ）と放射性同位元素５−α−³⁵Ｓ−ｄＡＴＰ
（Ａｍｅｒｓｈａｍ，比活性＞１０００Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ）とで３’末端標識し、３７℃で１時間インキュベー
トした。反応を４０μｌのジエチルピロカルボネート
（ＤＥＰＣ）処理した水を添加することによって終了さ
せた。ＱＩＡｑｕｉｃｋ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｒｅ
ｍｏｖａｌｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてプローブを
精製した。プローブの標識化の程度は、βシンチレーシ
ョン計測法を用いて評価し、１００，０００〜３００，
０００ｄｐｍ／μｌの標識化されたプローブをin situ
ハイブリダイゼーションで用いた。in situハイブリダ
イゼーション実験を行なう当日に、切片を４％パラホル
ムアルデヒド−０．１Ｍリン酸緩衝液を用いて３０分間
４℃で固定し、０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）中で５分間ずつ２回すすぎ、０．２５％無水酢酸／
０．１Ｍトリエタノールアミン中で１０分間アセチル化
し、２×ＳＳＣ（０．１５Ｍ ＮａＣｌ，１５ｍＭ ク
エン酸ナトリウム）中で５分間ずつ２回すすぎ、エタノ
ール及びクロロホルムの段階的系列によって脱水、脱脂
を行なった。切片は風乾し、次いで０．１Ｍのジチオス
レイトールを含有する１００μｌのハイブリダイゼーシ
ョン溶液（Ｈｙｂｒｉｓｏｌ １，Ｉｎｔｅｒｇｅｎ）
中で、０．２〜１×１０^-6ｄｐｍの標識化プローブを用
いて４２℃で一晩ハイブリダイズさせた。ハイブリダイ
ゼーション後、切片を１×ＳＳＣ中５５℃で１０秒間ず
つ２回、１×ＳＳＣ中５５℃で１５分間ずつ４回、１×
ＳＳＣ中室温で１時間、そして水中５分間ずつ２回、洗
浄した。次いで切片を６０％，８０％，９０％，９５％
及び１００％のエタノールに順次、浸漬し、風乾した。
切片をＢＡＳ５０００ ｉｍａｇｅ ｐｌａｔｅｓに露
光し７日後に現像した。Ｋｖ３．１αサブユニットｍＲ
ＮＡ発現をコンピューターを利用したデンシトメトリー
システム（ＭＣＩＤ ５，Ｃａｎａｄａ）を用いて定量
した。得られたデータの統計学的解析をＤｕｎｎｅｔ
ｔ’ｓ Ｍｅｔｈｏｄ（ＰＣＰ−ベヒクル ｖｓ ＰＣ
Ｐ−抗精神病薬）に続いてｓｔｕｄｅｎｔｓ ｔ−ｔｅ
ｓｔ（ベヒクル−ベヒクル ｖｓ ＰＣＰ−ベヒクル）
を用いて行なった。統計学上の有意差はｐ＜０．０５で
決定した。

【００３２】実験例２ Ｋｖ３．１，Ｋｖ３．２及びＫｖ３．３ｍＲＮＡにおけ
る慢性ＰＣＰ処置の影響をin situハイブリダイゼーシ
ョンとは異なる方法を用いて調べた。２０匹の雄性ｈｏ
ｏｄｅｄ Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓラット（実験開始時に
体重２５０−３００ｇ，Ｈａｒｌａｎ ＵＫ）を無作為
にベヒクル処置群（生理食塩水，ｎ＝１０）あるいはＰ
ＣＰ処置群（２．５８ｍｇ／ｋｇ ＰＣＰ・ＨＣｌ，ｎ
＝１０）のいずれかに割り当てた。ＹＲＩＮＧモデル
（図１）に従って動物を処置し、最後にＰＣＰに暴露し
てから７２時間後に頚部脱臼により屠殺した。脳は必要
時まで−７０℃で保存した。

【００３３】In situハイブリダイゼーション ２０μｍの冠状切片をクライオスタット上で−２０℃に
て切り出し、ポリ−Ｌ−リジンをコートしたスライド上
に集めた。切片を固定し、脱水し、必要時迄４℃でエタ
ノール下に保存した。ラットのパルブアルブミンｍＲＮ
Ａ（ＧｅｎｅＢａｎｋ アクセッション番号ＮＭ＿０２
２４９９，２２３−２６７塩基）、Ｋｖ３．１（Ｇｅｎ
ｅＢａｎｋ アクセッション番号ＮＭ＿０１２８５６，
１２６１−１３０５塩基）、Ｋｖ３．２（ＧｅｎｅＢａ
ｎｋ アクセッション番号ＮＭ＿１３９２１７，１０２
１−１０６５塩基）及びＫｖ３．３（ＧｅｎｅＢａｎｋ
アクセッション番号ＮＭ＿０５３９９７，２４１−２８
５塩基）に対して設計した４５ｍｅｒのオリゴヌクレオ
チドプローブを、末端デオキシリボヌクレオチジルトラ
ンスフェラーゼ及び³⁵Ｓ−ｄ−ＡＴＰで３’末端標識し
た。in situハイブリダイゼーションを行なうその当日
に、慢性投与試験で得られた切片を室温で乾かし、その
後適当なプローブと一晩４２℃でハイブリダイズさせ
た。該切片を洗浄し、脱水し、風乾した後、７〜１０日
間Ｘ線フィルムに露光した。ｍＲＮＡ発現の定量は、コ
ンピューターを利用したデンシトメトリー（ＭＣＩＤ
５）を用いて行なった。各動物から得た２連一組の切片
から両相対光学密度測定値を得た（慢性投与試験につい
て処置群あたりｎ＝８−１０）。得られた結果を、各々
の脳領域について個々にｔ−ｔｅｓｔを用いて解析し
た。再度、sequential Bonferroni correction factor
を用いて多重比較について是正を行なった後、統計学上
の有意差をｐ＜０．０５で決定した。

【００３４】結果 実験例１ 表２に、Ｋｖ３．１αサブユニットｍＲＮＡ発現におけ
る慢性ＰＣＰと抗精神病薬の影響について示す。慢性Ｐ
ＣＰ処置によりＫｖ３．１αサブユニットｍＲＮＡ発現
が、前頭葉前部皮質の辺縁前皮質（ＰｒＬ，−３１
％）、視床網様核の背側部（ｄＲｔ，−１５％）及び背
外側線条体（ＤＬＳｔｒ，−１６％）内で選択的に減少
した。ＰｒＬ内では、Ｙ−９３１及びオランザピンの両
方とも、投与した全ての用量で、ＰＣＰ−誘導性のｍＲ
ＮＡの減少が顕著に正常レベルにまで戻った。しかしな
がら、ｄＲｔやＤＬＳｔｒ内では、Ｙ−９３１もオラン
ザピンのどちらもＰＣＰ−誘導性の影響を調節する顕著
な作用は認められなかった。ＰＣＰ−ベヒクルと比べ
て、ＰＣＰ−オランザピン処置（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙ，単独）では、歯状回の顆粒細胞層（ＤＧｇｃｌ）内
でのＫｖ３．１αサブユニットｍＲＮＡ発現における顕
著な減少が観察され、また腹内側線条体（ＶＭＳｔｒ）
内でのＫｖ３．１αサブユニットｍＲＮＡの顕著な上昇
が観察された（０．３及び３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ オラ
ンザピン，単独）。

【００３５】実験例２ 表３に、ＹＲＩＮＧモデルに従って慢性間欠性処置を行
なった後のラット脳内でのＫｖ３．１ｍＲＮＡ発現の程
度を示す。ＰＣＰを慢性的且つ間欠的に投与した後で
は、極めて選択的なＫｖ３．１ｍＲＮＡの発現における
変化が観察された。辺縁前皮質内（−２３％）及び視床
網様核の腹側部（−１９％）内で顕著なＫｖ３．１ｍＲ
ＮＡの減少が観察された。他のどの領域においても変化
は観察されなかった。

【００３６】表４に、ＹＲＩＮＧモデルに従って慢性間
欠性処置を行なった後のラット脳内でのＫｖ３．２ｍＲ
ＮＡ発現の程度を示す。Ｋｖ３．２ｍＲＮＡ発現におけ
る顕著な上昇が辺縁前皮質内（＋１６％）及び１次運動
野（＋１３％）内で観察された。Ｋｖ３．２ｍＲＮＡ発
現において程度は小さいがしかし明らかな減少が視床内
側前核（−９％）内で観察された。慢性間欠性ＰＣＰ処
置後、他のどの領域内においても変化は観察されなかっ
た。

【００３７】表５に、ＹＲＩＮＧモデルに従って慢性間
欠性処置を行なった後のラット脳内でのＫｖ３．３ｍＲ
ＮＡ発現の程度を示す。ＰＣＰの慢性間欠性投与後にＫ
ｖ３．３ｍＲＮＡ発現の上昇が辺縁前皮質（＋１８％）
内、及び腹側眼窩皮質（＋１４％）内で観察された。Ｋ
ｖ３．３ｍＲＮＡの顕著な上昇が、視床背側前核（＋２
１％）内および視床網様核の腹側部分（＋３３％）内で
観察された。他のどの領域内においても変化は観察され
なかった。

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】ベヒクルあるいはＰＣＰの慢性間欠性投与
後のラット脳におけるＫｖ３．１ｍＲＮＡ発現（ＹＲＩ
ＮＧモデル） 相対的光学密度（ＲＯＤ）の平均値±ＳＥＭとしてデー
タは示した（処置群あたりｎ＝８−１０） **ｐ＜０．０１（適当な時点でベヒクルに対して） (student t-test, sequential Bonferroni correction
factorを適用することによって是正された多重比較)

【００４１】

【表４】

【００４２】ベヒクルあるいはＰＣＰの慢性間欠性投与
後のラット脳におけるＫｖ３．２ｍＲＮＡ発現（ＹＲＩ
ＮＧモデル） 相対的光学密度（ＲＯＤ）の平均値±ＳＥＭとしてデー
タは示した（処置群あたりｎ＝８−１０） *ｐ＜０．０５（適当な時点でベヒクルに対して）（stu
dent t-test, sequential Bonferroni correction fact
orを適用することによって是正された多重比較)

【００４３】

【表５】

【００４４】ベヒクルあるいはＰＣＰの慢性間欠性投与
後のラット脳におけるＫｖ３．３ｍＲＮＡ発現（ＹＲＩ
ＮＧ モデル） 相対的光学密度（ＲＯＤ）の平均値±ＳＥＭとしてデー
タは示した（処置群あたりｎ＝８−１０） *ｐ＜０．０５（適当な時点でベヒクルに対して）(stud
ent t-test, sequentialBonferroni correction factor
を適用することによって是正された多重比較)

【００４５】略語一覧： ＰｒＬ；辺縁前皮質(prelimbic cortex) ＩＬ；下辺縁皮質(infralimbic cortex) Ｍ１；１次運動野(primary motor cortex) Ｍ２；２次運動野(secondary motor cortex) ｖＯ；腹側眼窩皮質(ventral orbital cortex) ｌＯ；外側眼窩皮質(lateral orbital cortex) Ａｃｇ；帯状回前皮質(anterior cingulate cortex) Ｐｉｒ；梨状葉皮質(piriform cortex) ＲＳｇ；脳梁膨大後方皮質顆粒部(granular retrosplen
ial cortex) Ｒｓａ；脳梁膨大後方皮質無顆粒部(agranular retrosp
lenial cortex) Ａｕ１；１次聴覚野(primary auditory cortex) ＬＥｎｔ；外側内嗅領皮質(lateral entorhinal corte
x) ＤＧｇｃｌ；歯状回の顆粒細胞層(granule cell layer
of the dentate gyrus) ＣＡ１−ＣＡ３ ｐｃｌ；海馬のＣＡ１−ＣＡ３領域の
錐体細胞層(cell layerof the CA1-CA3 fields of the
hippocampus) ＡＤ；視床背側前核(anterodorsal nucleus of the tha
lamus) ＡＶ；視床腹側前核(anteroventral nucleus of the th
alamus) ＡＭ；視床内側前核(ateromedial nucleus of the thal
amus) ＭＤ；視床外内側核(mediodorsal nucleus of the thal
amus) ＶＡ；視床前腹側核(ventral anterior nucleus of the
thalamus) ＶＭ；視床内側腹側核(ventral medial nucleus of the
thalamus) ＶＬ；視床外側腹側核(ventral lateral nucleus of th
e thalamus) ＬＤＶＬ；背外側視床核，腹外側部(laterodorsal thal
amic nucleus, ventrolateral part) ＬＤＤＭ；背外側視床核，背内側部(lasterodorsal tha
lamic nucleus, dorsomedial part) ＶＰＬ；視床後腹側核(ventral posterolateral nucleu
s of the thalamus) ＭＧＤ；内側膝状体，背側部(medial genicluate nucle
us, dorsal part) ＭＧＶ；内側膝状体，腹側部(medial genicluate nucle
us, ventral part) ＤＬＧ；外側膝状体背側部(dorsal lateral geniculate
nucleus) ｄＲｔ，ｖＲｔ；視床網様核の背側及び腹側部(dorsal
and ventral parts of the reticular nucleus of the
thalamus) ＤＬＳｔｒ；背外側線条体(dorsolateral striatum) ＶＭＳｔｒ；腹内側線条体(ventromedial striatum) ＳＮ；黒質(substantia nigra) ＡｃｂＣ；側坐核コア(nucleus accumbens core) ＡｃｂＳ：側坐核シェル(nucleus accumbens shell) ＭＭ；乳頭体(mammillary body) ＭＧ；内側膝状体(medial geniculates)

【００４６】これらの研究において観察されるＫｖ３．
１αサブユニットｍＲＮＡ発現の減少は、以前に観察さ
れている辺縁前皮質および視床の網様核内のパルブアル
ブミンｍＲＮＡ発現における選択的な変化とパラレルで
ある。また、ＰＣＰによって誘導されるＫｖ３．１αサ
ブユニットｍＲＮＡ発現の減少は、パルブアルブミンｍ
ＲＮＡ発現においてＰＣＰによって誘導される変化と同
様、Ｙ−９３１とオランザピンの共投与によって回復し
た。パルブアルブミン発現は、統合失調症患者および慢
性ＰＣＰ投与によって処置したラットの前頭葉前部皮質
内で変動するので、これらのデータはＫｖ３．１αサブ
ユニットｍＲＮＡもまた同様な様式で統合失調症におい
て変動する可能性を示している。統合失調症の慢性モデ
ルはまた、ラットでのＫｖ３．２及びＫｖ３．３ｍＲＮ
Ａ発現の上昇を示し、これらのデータはＫｖ３．２及び
Ｋｖ３．３ｍＲＮＡもまた統合失調症において変動する
可能性を示唆している。

【００４７】統合失調症において、Ｋｖ３チャンネルに
作用する薬剤は強力な治療的役割を有している。Ｋｖ
３．１ｍＲＮＡの減少が、そこに位置するＧＡＢＡ作動
性の介在ニューロンの発火活性に影響を与え、そしてさ
らに前頭葉前部皮質内での興奮性（グルタミン酸作動
性）および抑制性（ＧＡＢＡ作動性）経路の間での不均
衡（陰性症状及び認知障害に関連しているかもしれな
い）に貢献するという仮説が成り立つ。Ｋｖ３．２ｍＲ
ＮＡにおける変化は、視床のリレーニューロンもまたmi
s-firingとなって、それにより前頭葉前部皮質内での興
奮性（グルタミン酸作動性）および抑制性（ＧＡＢＡ作
動性）経路の間での不均衡に貢献するかもしれないこと
を示唆している。Ｋｖ３．３ｍＲＮＡにおける変化もま
た、前頭葉前部皮質内での興奮性（グルタミン酸作動
性）および抑制性（ＧＡＢＡ作動性）経路の間のバラン
スを壊すかもしれない。

【００４８】Ｋｖ３．１、Ｋｖ３．２及びＫｖ３．３発
現を回復する薬剤は、ＧＡＢＡ作動性の介在ニューロン
の活性を正常なレベルに戻し得る。これらのデータに示
されるように、定型抗精神病薬であるオランザピンなら
びにＹ−９３１で反転現象が見られるので、Ｋｖ３．１
は抗精神病活性の良い指標となり得る。

【００４９】

【配列表フリーテキスト】配列番号７：Ｋｖ３．１ｍＲ
ＮＡのin situハイブリダイゼーションに使用する為の
オリゴヌクレオチド（４５ｍｅｒ） 配列番号８：Ｋｖ３．２ｍＲＮＡのin situハイブリダ
イゼーションに使用する為のオリゴヌクレオチド（４５
ｍｅｒ） 配列番号９：Ｋｖ３．３ｍＲＮＡのin situハイブリダ
イゼーションに使用する為のオリゴヌクレオチド（４５
ｍｅｒ）

【００５０】

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Mitsubishi Pharma Corporation <120> SCHIZOPHRENIA RELATED GENE <130> A5990 <150> EP02007114.8 <151> 2002-03-28 <160> 9 <170> PatentIn version 3.0 <210> 1 <211> 3977 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <220> <221> CDS <222> (1162)..(2919) <220> <221> gene <222> (1)..(3977) <220> <221> polyA_signal <222> (3958)..(3963) <300> <301> Luneau,C.J., Williams,J.B., Marshall,J., Levitan,E.S., Oliva,C., Smith,J.S., Antanavage,J., Folander,K., Stein,R.B., Swanson,R., Kaczmare k,L.K. and Buhrow,S.A. <302> Alternate splicing contributes to K+ channel diversity in the mam malian central nervous system. <303> Proc. Natl. Acad. Sci. USA. <304> 88 <305> 5 <306> 3932-3936 <308> NM_012856 <400> 1 gaacgagcaa gcgagcaggc agcggagcag cagcccggag gcagcagcgg cggcggtggt 60 ggcggcagtg gccgctccgc gcctcgcctc cctggcctcg ccagcctcgt tgcgccgcgc 120 ccggacctgc cacccccgcc taccgggccc gacctcggca gcgcccctcg catcggctgc 180 cagcgccacc cgccctccca gagcagtgag cggagtgcgg ggcgcagaaa caccggagcc 240 agtgcccgcc agccccgcca agcaaaacgg gctgagagaa cctacgctcg gcccagcgcg 300 gctccacagc cgtccgggag ctgtcccttc agcaccgccg cggaagcctg agtcccagcg 360 cagcccagcg gaacccctga cccagcccga gcgcaccagg cgctgcgctt agcggcagcc 420 ccgcggggag cacccttgtg cccctaccca ggggacctgc catctcctcc gggaggcggg 480 gagaaggaac gaggagggag gtcgggcagc ttcacccgcc accgagggga gtaggcagac 540 aagcaaggag atccgaaggg gatcggtcac gcagggagga gagcaagccg catccgtccc 600 caccgcaccg ggagcgcgct gcggcgacca ccgcagagcc aagcgcggat ttctcgtaac 660 cccctctttc ctagcagggg ctggtctatc ggtccggccc ccgaaacgga gcagctgacc 720 ttcccctaaa aagctttgtg tcgatttctc catttttccc gctgagatgg taccgggagc 780 ccggcccccc catcatctct cccctcctcc cgggcctcgc cgctgagcgc cgccccactc 840 ccttcctccc tccctcttta cctccctcct ctcttccact gcctcctccg cagccaggcc 900 agctccctct cacactaggc gccttaaaga ccctaaggag cccgcgcaca cacccctgga 960 cccgcacctg actgacagct ccccctgagg gggcttggct cgttggttgg ggtgggtggc 1020 cagagccgcg gtcctctgtg ccccccgacg gctgggggga ggggggaaga ggccctgcgc 1080 ccccctcccc gtcgccaact ccccctggcg gcagctccca tgggtgtcgc tgggccgcgc 1140 catgcctaag ggggcgccgc g atg ggc caa ggg gac gag agc gag cgc atc 1191 Met Gly Gln Gly Asp Glu Ser Glu Arg Ile 1 5 10 gtg atc aac gtg ggc ggc acg cgc cac cag acg tac cgc tcg acg ctg 1239 Val Ile Asn Val Gly Gly Thr Arg His Gln Thr Tyr Arg Ser Thr Leu 15 20 25 cgc acg ctg ccc ggc acg cgg ctt gcc tgg ctg gcg gag ccg gac gcc 1287 Arg Thr Leu Pro Gly Thr Arg Leu Ala Trp Leu Ala Glu Pro Asp Ala 30 35 40 cac agc cac ttc gac tat gac ccg cgc gct gac gag ttc ttc ttc gac 1335 His Ser His Phe Asp Tyr Asp Pro Arg Ala Asp Glu Phe Phe Phe Asp 45 50 55 cgc cac ccg ggc gtc ttc gct cac atc ctg aac tat tac cgc acc ggc 1383 Arg His Pro Gly Val Phe Ala His Ile Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly 60 65 70 aag cta cac tgc ccg gcc gac gtg tgc ggg ccg ctc tac gag gag gag 1431 Lys Leu His Cys Pro Ala Asp Val Cys Gly Pro Leu Tyr Glu Glu Glu 75 80 85 90 ctg gcc ttc tgg ggc atc gac gag acg gac gtg gag ccc tgc tgc tgg 1479 Leu Ala Phe Trp Gly Ile Asp Glu Thr Asp Val Glu Pro Cys Cys Trp 95 100 105 atg acg tat cgc cag cac cgc gac gct gag gag gcg ctg gac agc ttt 1527 Met Thr Tyr Arg Gln His Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe 110 115 120 ggt ggc gcg ccc ttg gac aac agc gcc gac gac gcg gac gcc gac ggc 1575 Gly Gly Ala Pro Leu Asp Asn Ser Ala Asp Asp Ala Asp Ala Asp Gly 125 130 135 ccc ggc gac tcg ggc gac ggc gag gac gag ctg gag atg acc aag aga 1623 Pro Gly Asp Ser Gly Asp Gly Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Lys Arg 140 145 150 ttg gcg ctc agt gac tcc cca gat ggc cgg cct ggc ggc ttc tgg cgc 1671 Leu Ala Leu Ser Asp Ser Pro Asp Gly Arg Pro Gly Gly Phe Trp Arg 155 160 165 170 cgc tgg cag cca cgc atc tgg gca ctg ttc gag gac ccc tac tca tcc 1719 Arg Trp Gln Pro Arg Ile Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser 175 180 185 cgc tat gcg cgg tac gtg gcc ttt gcc tcc ctc ttc ttc atc ctg gtc 1767 Arg Tyr Ala Arg Tyr Val Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Val 190 195 200 tcc atc aca acc ttc tgt ctg gag acc cac gag cgc ttc aac ccc atc 1815 Ser Ile Thr Thr Phe Cys Leu Glu Thr His Glu Arg Phe Asn Pro Ile 205 210 215 gtg aac aag aca gaa att gag aac gtt cga aat ggc aca caa gtg cgg 1863 Val Asn Lys Thr Glu Ile Glu Asn Val Arg Asn Gly Thr Gln Val Arg 220 225 230 tac tac cgg gaa gcg gag acg gag gcc ttc ctc acc tac atc gag ggt 1911 Tyr Tyr Arg Glu Ala Glu Thr Glu Ala Phe Leu Thr Tyr Ile Glu Gly 235 240 245 250 gtc tgc gtg gtc tgg ttc acc ttc gag ttc ctc atg cgt gtt gtc ttc 1959 Val Cys Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val Val Phe 255 260 265 tgt ccc aac aag gtg gag ttc atc aag aac tcc ctc aat atc att gac 2007 Cys Pro Asn Lys Val Glu Phe Ile Lys Asn Ser Leu Asn Ile Ile Asp 270 275 280 ttc gtg gcc atc ctc ccc ttc tac ctg gag gtg ggc cta agt ggc ctg 2055 Phe Val Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu 285 290 295 tcc tcc aaa gct gcc aag gac gtg cta ggc ttc ctg cgc gtc gtg cgc 2103 Ser Ser Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg 300 305 310 ttc gtg cgc atc ctc cgt atc ttc aag ctg acc cgc cat ttt gtg ggc 2151 Phe Val Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly 315 320 325 330 ctg cgg gtc ctg ggc cac acg ctc cgt gcc agc acc aac gag ttc ctg 2199 Leu Arg Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu 335 340 345 ctg ctt atc atc ttc ctg gcc ctg ggt gtg ctc atc ttt gcc acc atg 2247 Leu Leu Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met 350 355 360 atc tac tat gct gag agg ata ggg gca cag ccc aat gac ccc agc gcc 2295 Ile Tyr Tyr Ala Glu Arg Ile Gly Ala Gln Pro Asn Asp Pro Ser Ala 365 370 375 agc gaa cac aca cac ttt aaa aat atc ccc atc ggc ttc tgg tgg gct 2343 Ser Glu His Thr His Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala 380 385 390 gtg gtc acc atg acg aca ctg ggc tat gga gac atg tat cct cag acg 2391 Val Val Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Gln Thr 395 400 405 410 tgg tct ggg atg ttg gtg gga gca ctg tgc gcc ctg gct ggt gtg ctg 2439 Trp Ser Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu 415 420 425 acc att gcc atg ccg gtg ccc gtc atc gtg aac aat ttt ggg atg tac 2487 Thr Ile Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr 430 435 440 tac tct tta gcc atg gct aag cag aaa cta cca aag aaa aaa aag aag 2535 Tyr Ser Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys Lys Lys 445 450 455 cat att ccg cgg cca cca cag ctg gga tct ccc aat tat tgt aaa tct 2583 His Ile Pro Arg Pro Pro Gln Leu Gly Ser Pro Asn Tyr Cys Lys Ser 460 465 470 gtc gta aac tct cca cac cac agt act cag agt gac aca tgt ccg ctg 2631 Val Val Asn Ser Pro His His Ser Thr Gln Ser Asp Thr Cys Pro Leu 475 480 485 490 gcc cag gaa gaa att tta gaa att aac aga gca gat tcc aaa ctg aat 2679 Ala Gln Glu Glu Ile Leu Glu Ile Asn Arg Ala Asp Ser 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tttttctttc tttttttttt ttttagaagt 3159 taccttttat ttggggaggg ggggtcaagg ggagccttag catgacttgc atgaagttaa 3219 acagaaaacc cagctaaacc aaccccacca gcccctgctg tgactgtatg ctcactctaa 3279 ccaccaccga gaaccagaga aaggcaagag tctcttattt cttccagcat tctttgacac 3339 gtagtgtcgg agtcaaactg tgacggcgct tggtagaacc ctgtacattt ccgggagtgg 3399 gtgcgggggg gggggggagg tcagggacta aggatggggc caggggagtg gattgctttt 3459 ttgtacacga gacccagagg aaaggtccca aaaaggcagt cagtcatcgg tcacattgac 3519 ctcaccttca tagctcacct ctcgctcgga aaaccaagaa ctatgctccg aataggattg 3579 tggaaattca cactgccacc ctcttccacc tccgtttggc atgcttgcga cccaatggac 3639 ctctccccaa gaccccgaca gcggctagtt taggtcaatt ctctcatctt ggtgtgtagc 3699 tccagtgtga ccaagtttca taacaaattg tttcatagtt acaccacatg gattttccaa 3759 tgtcatttta aagccaggat gtagagtccc tccagttcag gaccacccag aggggcgcct 3819 cccctccacc tttactaagg cgaaaaccga cactgtatgc aatttagtac ttcagagctc 3879 aaagaaaaaa aaaaaaagaa aaaaaaagaa aaaagaaaaa ctgcatgccc aatgttatgc 3939 aaagagattc gagcatgaaa taaattttgt aacatggt 3977 <210> 2 <211> 585 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 2 Met Gly Gln Gly Asp Glu Ser Glu Arg Ile Val Ile Asn Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Arg His Gln Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Arg Thr Leu Pro Gly Thr 20 25 30 Arg Leu Ala Trp Leu Ala Glu Pro Asp Ala His Ser His Phe Asp Tyr 35 40 45 Asp Pro Arg Ala Asp Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly Val Phe 50 55 60 Ala His Ile Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys Pro Ala 65 70 75 80 Asp Val Cys Gly Pro Leu Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Phe Trp Gly Ile 85 90 95 Asp Glu Thr Asp Val Glu Pro Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg Gln His 100 105 110 Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe Gly Gly Ala Pro Leu Asp 115 120 125 Asn Ser Ala Asp Asp Ala Asp Ala Asp Gly Pro Gly Asp Ser Gly Asp 130 135 140 Gly Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Lys Arg Leu Ala Leu Ser Asp Ser 145 150 155 160 Pro Asp Gly Arg Pro Gly Gly Phe Trp Arg Arg Trp Gln Pro Arg Ile 165 170 175 Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg Tyr Ala Arg Tyr Val 180 185 190 Ala Phe Ala Ser Leu Phe 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McCormack,T., Vega-Saenz de Miera,E.C. and Rudy,B. <302> Molecular cloning of a member of a third class of Shaker-family K + channel genes in mammals <303> Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. <304> 88 <305> 9 <308> NM_139217 <400> 3 gtgttcgcct tccctagtca tgtctgagcc acagag atg ggc aag atc gag aac 54 Met Gly Lys Ile Glu Asn 1 5 aac gag agg gtg atc ctc aat gtc gga ggc acc agg cac gaa acc tac 102 Asn Glu Arg Val Ile Leu Asn Val Gly Gly Thr Arg His Glu Thr Tyr 10 15 20 cgc agc act ctc aag acc ctt cct gga act cgc ctg gcc ctt ctc gcc 150 Arg Ser Thr Leu Lys Thr Leu Pro Gly Thr Arg Leu Ala Leu Leu Ala 25 30 35 tcc tct gaa cct cag ggc gac tgc ctg act gct gcg ggt gac aag ctg 198 Ser Ser Glu Pro Gln Gly Asp Cys Leu Thr Ala Ala Gly Asp Lys Leu 40 45 50 cag ccg ctg ccc cct ccg ctg tct cca ccg ccg cga ccg cct ccc ttg 246 Gln Pro Leu Pro Pro Pro Leu Ser Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Leu 55 60 65 70 tcc cct gtc ccc agc ggc tgc ttc gag ggc ggc gca ggc aac tgc agt 294 Ser Pro Val Pro Ser Gly Cys Phe Glu Gly Gly Ala Gly Asn Cys Ser 75 80 85 tcg cac ggt ggc aat ggc agc gac cac cct ggg gga ggc cgc gaa ttc 342 Ser His Gly Gly Asn Gly Ser Asp His Pro Gly Gly Gly Arg Glu Phe 90 95 100 ttc ttc 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Val Val Thr Met Thr Thr Leu 425 430 435 ggc tat ggg gat atg tac ccc caa aca tgg tca ggg atg ttg gtg ggg 1398 Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Gln Thr Trp Ser Gly Met Leu Val Gly 440 445 450 gcc ttg tgt gct ctg gct gga gtg ctg acc ata gct atg cct gtg ccc 1446 Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu Thr Ile Ala Met Pro Val Pro 455 460 465 470 gtc att gtc aac aat ttt ggg atg tac tac tcc ttg gca atg gcg aag 1494 Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr Tyr Ser Leu Ala Met Ala Lys 475 480 485 cag aaa ctt cca aga aaa aga aag aag cac att cct cct gcc cct ctg 1542 Gln Lys Leu Pro Arg Lys Arg Lys Lys His Ile Pro Pro Ala Pro Leu 490 495 500 gca agc tca cct aca ttt tgc aag aca gaa tta aac atg gct tgt aac 1590 Ala Ser Ser Pro Thr Phe Cys Lys Thr Glu Leu Asn Met Ala Cys Asn 505 510 515 agt acc cag agt gac aca tgt ctg ggc aaa gaa aac cgg ctt ctg gaa 1638 Ser Thr Gln Ser Asp Thr Cys Leu Gly Lys Glu Asn Arg Leu Leu Glu 520 525 530 cat aac aga tca gtg tta tca ggt gac gac agt aca gga agt gag ccg 1686 His Asn Arg Ser Val Leu Ser Gly Asp Asp Ser Thr Gly Ser Glu Pro 535 540 545 550 cca tta tca cct ccg gaa agg ctc ccc atc aga cgc tct agt acc aga 1734 Pro Leu Ser Pro Pro Glu Arg Leu Pro Ile Arg Arg Ser Ser Thr Arg 555 560 565 gac aaa aac aga aga ggg gaa aca tgt ttc ctg ttg acg aca ggt gat 1782 Asp Lys Asn Arg Arg Gly Glu Thr Cys Phe Leu Leu Thr Thr Gly Asp 570 575 580 tac acg tgc gct tct gat gga gga atc agg aaa gga tat gaa aaa tcc 1830 Tyr Thr Cys Ala Ser Asp Gly Gly Ile Arg Lys Gly Tyr Glu Lys Ser 585 590 595 cga agc tta aac aac ata gcg ggc ttg gca ggc aat gct ctg aga ctc 1878 Arg Ser Leu Asn Asn Ile Ala Gly Leu Ala Gly Asn Ala Leu Arg Leu 600 605 610 tct cca gta aca tcc ccc tac aac tct ccg tgt cct ctg agg cgc tct 1926 Ser Pro Val Thr Ser Pro Tyr Asn Ser Pro Cys Pro Leu Arg Arg Ser 615 620 625 630 cgg tct ccc atc cca tct atc ttg taa accaaactgc accaatcggc 1973 Arg Ser Pro Ile Pro Ser Ile Leu 635 taaattctat cactacaact cctgtccacc ctgtactgga aacaattaac tatagagttt 2033 ctccaggctc cattaagaac agtgtagatc ctgcatgaca ttactattcg aagtcagaaa 2093 tgctactcga gtagctagaa catcttttcc tggctttaaa gatggcctaa agtagtgctg 2153 ctactcagta agagttgccc aatttccttt cgctatacgg tgaccaatag cgtcagatat 2213 tggccagtgc acgaatgcat aagcaaatct tcagggagat attctttaat agtgtgcttc 2273 taaatgccaa ccacttcact ggaccttcct ttcttgtgac tgactccaac ccattctgaa 2333 gatgtctggg atcctatcta gatcgtataa accatgactt tggtcagctc gtttgcatgg 2393 accatcttgc ctgtatcacc tgaatacagt gtgtagcgtc ctggtacc 2441 <210> 4 <211> 638 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 4 Met Gly Lys Ile Glu Asn Asn Glu Arg Val Ile Leu Asn Val Gly Gly 1 5 10 15 Thr Arg His Glu Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Lys Thr Leu Pro Gly Thr 20 25 30 Arg Leu Ala Leu Leu Ala Ser Ser Glu Pro Gln Gly Asp Cys Leu Thr 35 40 45 Ala Ala Gly Asp Lys Leu Gln Pro Leu Pro Pro Pro Leu Ser Pro Pro 50 55 60 Pro Arg Pro Pro Pro Leu Ser Pro Val Pro Ser Gly Cys Phe Glu Gly 65 70 75 80 Gly Ala Gly Asn Cys Ser Ser His Gly Gly Asn Gly Ser Asp His Pro 85 90 95 Gly Gly Gly Arg Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro 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Leu Gly Lys 515 520 525 Glu Asn Arg Leu Leu Glu His Asn Arg Ser Val Leu Ser Gly Asp Asp 530 535 540 Ser Thr Gly Ser Glu Pro Pro Leu Ser Pro Pro Glu Arg Leu Pro Ile 545 550 555 560 Arg Arg Ser Ser Thr Arg Asp Lys Asn Arg Arg Gly Glu Thr Cys Phe 565 570 575 Leu Leu Thr Thr Gly Asp Tyr Thr Cys Ala Ser Asp Gly Gly Ile Arg 580 585 590 Lys Gly Tyr Glu Lys Ser Arg Ser Leu Asn Asn Ile Ala Gly Leu Ala 595 600 605 Gly Asn Ala Leu Arg Leu Ser Pro Val Thr Ser Pro Tyr Asn Ser Pro 610 615 620 Cys Pro Leu Arg Arg Ser Arg Ser Pro Ile Pro Ser Ile Leu 625 630 635 <210> 5 <211> 3410 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <220> <221> CDS <222> (223)..(2262) <220> <221> gene <222> (1)..(3410) <300> <301> Vega-Saenz de Miera,E., Moreno,H., Fruhling,D., Kentros,C. and Ru dy,B. <302> Cloning of ShIII (Shaw-like) cDNAs encoding a novel high-voltage- activating, TEA-sensitive, type-A K+ channel <303> Proc. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. <304> 248 <305> 1321 <306> 9-18 <308> NM_053997 <400> 5 aagctttttg tgcaatccca cctcctctag ctaggcttgg ttagagtctg cctagccgtg 60 gccccgccca ctccatcagt ccaatcagct cgtgttctcc ctccacctgc ccaatcactc 120 cctccccatc cattcatcgc ctcctcctgc ccaatcacat ctgcttctct accaaggctc 180 cgccccaaca ccctgccccc ctcagccccg cctccctgtc ca atg ctc agc tca 234 Met Leu Ser Ser 1 gtg tgc gtc tgg tcg ttc agc ggg cgc cag ggg acc cgc aag cag cat 282 Val Cys Val Trp Ser Phe Ser Gly Arg Gln Gly Thr Arg Lys Gln His 5 10 15 20 tct cag ccg gcg cca acg ccg cag ccg cct gag tcc tca ccg ccg cct 330 Ser Gln Pro Ala Pro Thr Pro Gln Pro Pro Glu Ser Ser Pro Pro Pro 25 30 35 ctg cta ccg ccg ccg cag cag cag tgc gct cag ccc ggc acc gcc gcc 378 Leu Leu Pro Pro Pro Gln Gln Gln Cys Ala Gln Pro Gly Thr Ala Ala 40 45 50 tcc ccg gcg ggt gcc ccg ctt tcc tgt ggg cct ggg ggc cgg cgc gcc 426 Ser Pro Ala Gly Ala Pro Leu Ser Cys Gly Pro Gly Gly Arg Arg Ala 55 60 65 gag cca tgc tcc ggg ctg ccg gcg gtg gcc atg ggg cgg cac ggc ggc 474 Glu Pro Cys Ser Gly Leu Pro Ala Val Ala Met Gly Arg His Gly Gly 70 75 80 ggc ggc ggc gac agc ggt aag atc gtg atc aac gtg ggc ggc gtg cgc 522 Gly Gly Gly Asp Ser Gly Lys Ile Val Ile Asn Val Gly Gly Val Arg 85 90 95 100 cat gag acg tac cgc tcc acg ttg cgc acc cta ccg ggg acc cgg ctg 570 His Glu Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Arg Thr Leu Pro Gly Thr Arg Leu 105 110 115 gcc ggg ctg acc gag ccc gag gcg gcc gcg cgc ttt gac tac gac ccg 618 Ala Gly Leu Thr Glu Pro Glu Ala Ala Ala Arg Phe Asp Tyr Asp Pro 120 125 130 ggc acg gac gag ttc ttc ttt gac cgt cac ccg ggc gtc ttc gcc tac 666 Gly Thr Asp Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly Val Phe Ala Tyr 135 140 145 gtg ctc aac tac tac cgc acc ggc aag ctg cac tgc ccg gcc gac gtg 714 Val Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys Pro Ala Asp Val 150 155 160 tgc ggg ccg ctc ttc gag gag gag ctg ggc ttc tgg ggc ata gac gag 762 Cys Gly Pro Leu Phe Glu Glu Glu Leu Gly Phe Trp Gly Ile Asp Glu 165 170 175 180 acg gac gtg gag gcc tgc tgc tgg atg acc tac cgc cag cac cgt gat 810 Thr Asp Val Glu Ala Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg Gln His Arg Asp 185 190 195 gcc gaa gag gca ctg gac tcc ttc gag gct ccg gac tcc tcg ggc aac 858 Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe Glu Ala Pro Asp Ser Ser Gly Asn 200 205 210 gcc aac gcc aac gcc gga ggc gcc cat gat gcg ggc ctg gac gac gag 906 Ala Asn Ala Asn Ala Gly Gly Ala His Asp Ala Gly Leu Asp Asp Glu 215 220 225 gcg ggc gca gga ggt ggc ggc ctg gac ggg gca ggc ggc gag ctc aag 954 Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Leu Asp Gly Ala Gly Gly Glu Leu Lys 230 235 240 cgt ctg tgt ttt cag gac gcg ggc gga ggt gcc gga gga cct gcc gga 1002 Arg Leu Cys Phe Gln Asp Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Pro Ala Gly 245 250 255 260 ggc ccg ggc ggc gcg ggc ggc acg tgg tgg agg cgc tgg cag ccc cgc 1050 Gly Pro Gly Gly Ala Gly Gly Thr Trp Trp Arg Arg Trp Gln Pro Arg 265 270 275 gtg tgg gcg ctt ttt gag gac ccc tac tcg tcg cgg gcc gcc agg tac 1098 Val Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg Ala Ala Arg Tyr 280 285 290 gtg gcc ttc gcc tcc cta ttc ttt atc ctc atc tcc atc acc acc ttc 1146 Val Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Ile Ser Ile Thr Thr Phe 295 300 305 tgc ctg gag aca cac gag ggc ttc atc cac atc agc aac aag acg gtg 1194 Cys Leu Glu Thr His Glu Gly Phe Ile His Ile Ser Asn Lys Thr Val 310 315 320 acg cag gcc tct cca atc cct ggg gct ccc ccg gag aat atc acc aat 1242 Thr Gln Ala Ser Pro Ile Pro Gly Ala Pro Pro Glu Asn Ile Thr Asn 325 330 335 340 gtg gag gtg gag acg gaa ccc ttt ttg acc tac gtg gaa ggc gtg tgt 1290 Val Glu Val Glu Thr Glu Pro Phe Leu Thr Tyr Val Glu Gly Val Cys 345 350 355 gtg gtc tgg ttc acc ttt gag ttt ctc atg cgg gtc acc ttc tgc ccg 1338 Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val Thr Phe Cys Pro 360 365 370 gat aag gtg gag ttt ctc aaa agc agt ctt aac atc atc gac tgt gta 1386 Asp Lys Val Glu Phe Leu Lys Ser Ser Leu Asn Ile Ile Asp Cys Val 375 380 385 gcc atc ttg ccc ttc tac ttg gaa gtg ggc ctg tca ggt ctc agc tcc 1434 Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser Gly Leu Ser Ser 390 395 400 aaa gct gcc aag gac gtg ctg ggc ttc ctg cgc gtc gtc cgc ttc gtg 1482 Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val Val Arg Phe Val 405 410 415 420 cgc atc ctc cgt atc ttc aag ctg acc cgc cat ttt gtg ggc ctg cgg 1530 Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe Val Gly Leu Arg 425 430 435 gtc ctg ggc cac acg ctc cgt gcc agc acc aac gag ttc ttg tta ctc 1578 Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu Phe Leu Leu Leu 440 445 450 att att ttc ctg gct ctg ggg gtc ctc atc ttt gcc acc atg atc tac 1626 Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala Thr Met Ile Tyr 455 460 465 tat gcc gag cgc atc ggg gcc gat cct gat gac atc ctg ggc tcc aac 1674 Tyr Ala Glu Arg Ile Gly Ala Asp Pro Asp Asp Ile Leu Gly Ser Asn 470 475 480 cac acc tac ttc aag aac atc ccc atc ggc ttc tgg tgg gct gtg gtc 1722 His Thr Tyr Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp Trp Ala Val Val 485 490 495 500 acc atg acc aca ctg ggc tat ggt gac atg tac ccc aag aca tgg tct 1770 Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro Lys Thr Trp Ser 505 510 515 ggg atg ctg gtc ggg gca ctg tgt gcc ctg gct ggt gtg ctg acc att 1818 Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly Val Leu Thr Ile 520 525 530 gcc atg ccg gtg ccc gtc att gtc aac aac ttc ggc atg tac tat tca 1866 Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly Met Tyr Tyr Ser 535 540 545 ctg gct atg gcc aag cag aaa ttg cca aag aag aaa aac aaa cat atc 1914 Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys Asn Lys His Ile 550 555 560 ccc agg ccc ccg cag cct ggc tca ccc aac tac tgc aag ccc gat ccc 1962 Pro Arg Pro Pro Gln Pro Gly Ser Pro Asn Tyr Cys Lys Pro Asp Pro 565 570 575 580 ccg cct ccg ccc cca cca cac ccc cac cac ggc agc ggt ggc atc agc 2010 Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His His Gly Ser Gly Gly Ile Ser 585 590 595 cca cca ccg ccc atc acc cct cct tcc atg ggg gtg act gtg gct ggg 2058 Pro Pro Pro Pro Ile Thr Pro Pro Ser Met Gly Val Thr Val Ala Gly 600 605 610 gct tac cca cct gga ccc cac acg cac ccc ggg ctg ctt agg ggt ggt 2106 Ala Tyr Pro Pro Gly Pro His Thr His Pro Gly Leu Leu Arg Gly Gly 615 620 625 gct ggg gga ctg gga att atg gga ttg cct cct ctg cca gcc cct ggt 2154 Ala Gly Gly Leu Gly Ile Met Gly Leu Pro Pro Leu Pro Ala Pro Gly 630 635 640 gag ccc tgc cca ctg gct caa gaa gag gtg att gaa acc aac agg gca 2202 Glu Pro Cys Pro Leu Ala Gln Glu Glu Val Ile Glu Thr Asn Arg Ala 645 650 655 660 ggt gag gct gga gcc agg act gga ggt gtg gga aga cct ggg ggt tgg 2250 Gly Glu Ala Gly Ala Arg Thr Gly Gly Val Gly Arg Pro Gly Gly Trp 665 670 675 ggg tcg ggg tag ggggaggagg cggcagggtt ggaggggatg cagaggcagg 2302 Gly Ser Gly atttctctta ggttcaggct gagcagagtg gaaggcaaca gggcagacag aagggacaag 2362 tggctagaag gctggagagg aggcacaagg agccacagaa accggattcc gtgtacaaga 2422 gagtgtgtga acatggattt cagccaggct gctctgaaag gcccctggtc agaagcagca 2482 cagtgagggt ctttggagaa gagactcaga aacccaggtg tgatggtgca tgcctccctt 2542 cctttgaagg tacttggtac ctcacatact tgggagatag aagtaggagg atgacgagtt 2602 caaggctagc ctgggtgaca tgtccctgtc tcaaaaatca tgggagaaaa aaatgaaaga 2662 gaaagaaagg aaagaggttg ggaggggtag gggagaaaga gaaaggcttg gtggcactct 2722 cctatagttc caacactggg gagactgagg caggagggtc aacacgtgtt ttgaggctat 2782 cctgggctac atacacagaa acaaaaggtc tgagtagctt cctgggggct gctagttcac 2842 accgattctt agggatattc ctatttctct atgagaaggc aagggaagac agggagagat 2902 agaaaggaaa aagggaaagg aatgagagcc acgtatggta atcctaaaat ggaggaggat 2962 caggagttca aggccggtgt cagctacgtg agaccctgtc tcagaaagaa aggggctcct 3022 gtaaagcaca ggaagtcgcg cgtgactcct ggcaaggcta gaggcaggtc tggctactgt 3082 cactttgtga ctgtggccgg tagtcctgag agccagagct ggggaatgta agtcacttaa 3142 ggagagaggg agaatggagt caggctgcca ggagggtcga ggtggaccct cgtaaaggaa 3202 ggcaaaaggg aggaacagac caaggccagc atcagggtgc ggagctgcca ggcagggtct 3262 gcacagggca gcaggaggca ctagggatcc cagagagttc ttgtaagaga agaggcagcc 3322 aggactggtt gaacgtacct gttatcccag gatttgggaa gctgaggcag aaggacagtt 3382 aagttcagag ctagcctgga ctatagag 3410 <210> 6 <211> 679 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 6 Met Leu Ser Ser Val Cys Val Trp Ser Phe Ser Gly Arg Gln Gly Thr 1 5 10 15 Arg Lys Gln His Ser Gln Pro Ala Pro Thr Pro Gln Pro Pro Glu Ser 20 25 30 Ser Pro Pro Pro Leu Leu Pro Pro Pro Gln Gln Gln Cys Ala Gln Pro 35 40 45 Gly Thr Ala Ala Ser Pro Ala Gly Ala Pro Leu Ser Cys Gly Pro Gly 50 55 60 Gly Arg Arg Ala Glu Pro Cys Ser Gly Leu Pro Ala Val Ala Met Gly 65 70 75 80 Arg His Gly Gly Gly Gly Gly Asp Ser Gly Lys Ile Val Ile Asn Val 85 90 95 Gly Gly Val Arg His Glu Thr Tyr Arg Ser Thr Leu Arg Thr Leu Pro 100 105 110 Gly Thr Arg Leu Ala Gly Leu Thr Glu Pro Glu Ala Ala Ala Arg Phe 115 120 125 Asp Tyr Asp Pro Gly Thr Asp Glu Phe Phe Phe Asp Arg His Pro Gly 130 135 140 Val Phe Ala Tyr Val Leu Asn Tyr Tyr Arg Thr Gly Lys Leu His Cys 145 150 155 160 Pro Ala Asp Val Cys Gly Pro Leu Phe Glu Glu Glu Leu Gly Phe Trp 165 170 175 Gly Ile Asp Glu Thr Asp Val Glu Ala Cys Cys Trp Met Thr Tyr Arg 180 185 190 Gln His Arg Asp Ala Glu Glu Ala Leu Asp Ser Phe Glu Ala Pro Asp 195 200 205 Ser Ser Gly Asn Ala Asn Ala Asn Ala Gly Gly Ala His Asp Ala Gly 210 215 220 Leu Asp Asp Glu Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Leu Asp Gly Ala Gly 225 230 235 240 Gly Glu Leu Lys Arg Leu Cys Phe Gln Asp Ala Gly Gly Gly Ala Gly 245 250 255 Gly Pro Ala Gly Gly Pro Gly Gly Ala Gly Gly Thr Trp Trp Arg Arg 260 265 270 Trp Gln Pro Arg Val Trp Ala Leu Phe Glu Asp Pro Tyr Ser Ser Arg 275 280 285 Ala Ala Arg Tyr Val Ala Phe Ala Ser Leu Phe Phe Ile Leu Ile Ser 290 295 300 Ile Thr Thr Phe Cys Leu Glu Thr His Glu Gly Phe Ile His Ile Ser 305 310 315 320 Asn Lys Thr Val Thr Gln Ala Ser Pro Ile Pro Gly Ala Pro Pro Glu 325 330 335 Asn Ile Thr Asn Val Glu Val Glu Thr Glu Pro Phe Leu Thr Tyr Val 340 345 350 Glu Gly Val Cys Val Val Trp Phe Thr Phe Glu Phe Leu Met Arg Val 355 360 365 Thr Phe Cys Pro Asp Lys Val Glu Phe Leu Lys Ser Ser Leu Asn Ile 370 375 380 Ile Asp Cys Val Ala Ile Leu Pro Phe Tyr Leu Glu Val Gly Leu Ser 385 390 395 400 Gly Leu Ser Ser Lys Ala Ala Lys Asp Val Leu Gly Phe Leu Arg Val 405 410 415 Val Arg Phe Val Arg Ile Leu Arg Ile Phe Lys Leu Thr Arg His Phe 420 425 430 Val Gly Leu Arg Val Leu Gly His Thr Leu Arg Ala Ser Thr Asn Glu 435 440 445 Phe Leu Leu Leu Ile Ile Phe Leu Ala Leu Gly Val Leu Ile Phe Ala 450 455 460 Thr Met Ile Tyr Tyr Ala Glu Arg Ile Gly Ala Asp Pro Asp Asp Ile 465 470 475 480 Leu Gly Ser Asn His Thr Tyr Phe Lys Asn Ile Pro Ile Gly Phe Trp 485 490 495 Trp Ala Val Val Thr Met Thr Thr Leu Gly Tyr Gly Asp Met Tyr Pro 500 505 510 Lys Thr Trp Ser Gly Met Leu Val Gly Ala Leu Cys Ala Leu Ala Gly 515 520 525 Val Leu Thr Ile Ala Met Pro Val Pro Val Ile Val Asn Asn Phe Gly 530 535 540 Met Tyr Tyr Ser Leu Ala Met Ala Lys Gln Lys Leu Pro Lys Lys Lys 545 550 555 560 Asn Lys His Ile Pro Arg Pro Pro Gln Pro Gly Ser Pro Asn Tyr Cys 565 570 575 Lys Pro Asp Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His His Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Ile Ser Pro Pro Pro Pro Ile Thr Pro Pro Ser Met Gly Val 595 600 605 Thr Val Ala Gly Ala Tyr Pro Pro Gly Pro His Thr His Pro Gly Leu 610 615 620 Leu Arg Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ile Met Gly Leu Pro Pro Leu 625 630 635 640 Pro Ala Pro Gly Glu Pro Cys Pro Leu Ala Gln Glu Glu Val Ile Glu 645 650 655 Thr Asn Arg Ala Gly Glu Ala Gly Ala Arg Thr Gly Gly Val Gly Arg 660 665 670 Pro Gly Gly Trp Gly Ser Gly 675 <210> 7 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> oligonucleotide (45mer) used for in situ hybridization for the Kv 3.1 alpha-subunit mRNA <400> 7 atagtcgaag tggctgtggg cgtccggctc cgccagccag gcaag 45 <210> 8 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> oligonucleotide (45mer) used for in situ hybridization for Kv3.2 mRNA <400> 8 cacatcttta gccgctttgg aagacagccc gctgagtccc acctc 45 <210> 9 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> oligonucleotide (45mer) used for in situ hybridization for Kv3.3 mRNA <400> 9 agaatgctgc ttgcgggtcc cctggcgccc gctgaacgac cagac 45

【図面の簡単な説明】

【図１】慢性間欠性ＰＣＰ処置計画（ＹＲＩＮＧモデ
ル）を模式化した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｍ 33/566 33/566 // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者 スーザン コフラン 英国、グラスゴー ジー12 ８キューキュ ー、ユニヴァーシティ アヴェニュー、ユ ニヴァーシティ オヴ グラスゴー、ウエ スト メディカル ビルディング、ヨシト ミ リサーチ インスティテュート オヴ ニューロサイエンス イン グラスゴー （ワイアールアイエヌジー）内（番地な し) (72)発明者 山上 圭司 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者 大橋 良孝 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 Ｆターム(参考） 2G045 AA34 AA35 AA40 BA11 DA12 DA13 DA14 DA36 FB02 4B024 AA01 AA11 BA80 CA02 HA17 4B063 QA01 QA05 QA18 QQ02 QQ53 QR07 QR32 QR56 QR73 QS34 QS36 QX07

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 配列番号１のポリヌクレオチド、配列番
   号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチ
   ド及びそれらの断片、ならびにそれらの配列に相補的な
   配列を有するポリヌクレオチドからなる群から選択され
   る少なくとも１種のポリヌクレオチドを含む統合失調症
   診断薬。
2. 【請求項２】 配列番号１のポリヌクレオチド、配列番
   号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチ
   ド及びそれらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレ
   オチドからなる群から選択される少なくとも１種のポリ
   ヌクレオチドを含む、請求項１記載の統合失調症診断
   薬。
3. 【請求項３】 配列番号１のポリヌクレオチド又はその
   配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドを含む、
   請求項１記載の統合失調症診断薬。
4. 【請求項４】 配列番号１のポリヌクレオチドによって
   コードされるポリペプチド、配列番号３のポリヌクレオ
   チドによってコードされるポリペプチド、配列番号５の
   ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド及
   びそれらの断片からなる群から選択される少なくとも１
   種のポリペプチドを含む、統合失調症診断薬。
5. 【請求項５】 配列番号１のポリヌクレオチドによって
   コードされるポリペプチド、配列番号３のポリヌクレオ
   チドによってコードされるポリペプチド、配列番号５の
   ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドか
   らなる群から選択される少なくとも１種のポリペプチド
   を含む、請求項４記載の統合失調症診断薬。
6. 【請求項６】 配列番号１のポリヌクレオチドによって
   コードされるポリペプチドを含む、請求項４記載の統合
   失調症診断薬。
7. 【請求項７】 Ｋｖ３チャンネルの活性を調節する化合
   物を同定するための試薬であって、配列番号１のポリヌ
   クレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド、配列番号
   ５のポリヌクレオチド及びそれらの断片、ならびにそれ
   らの配列に相補的な配列を有するポリヌクレオチドから
   なる群から選択される少なくとも１種のポリヌクレオチ
   ドを含む試薬。
8. 【請求項８】 配列番号１のポリヌクレオチド、配列番
   号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオチ
   ド及びそれらの配列に相補的な配列を有するポリヌクレ
   オチドからなる群から選択される少なくとも１種のポリ
   ヌクレオチドを含む請求項７記載の試薬。
9. 【請求項９】 配列番号１のポリヌクレオチド又はその
   配列に相補的な配列を含むポリヌクレオチドを含む請求
   項７記載の試薬。
10. 【請求項１０】 Ｋｖ３チャンネルの活性を調節する化
    合物を同定するための試薬であって、配列番号１のポリ
    ヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列
    番号３のポリヌクレオチドによってコードされるポリペ
    プチド、配列番号５のポリヌクレオチドによってコード
    されるポリペプチド及びそれらの断片からなる群から選
    択される少なくとも１種のポリペプチドを含む試薬。
11. 【請求項１１】 配列番号１のポリヌクレオチドによっ
    てコードされるポリペプチド、配列番号３のポリヌクレ
    オチドによってコードされるポリペプチド、配列番号５
    のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
    からなる群から選択される少なくとも１種のポリペプチ
    ドを含む請求項１０記載の試薬。
12. 【請求項１２】 配列番号１のポリヌクレオチドによっ
    てコードされるポリペプチドを含む請求項１０記載の試
    薬。
13. 【請求項１３】 配列番号１のポリヌクレオチド、配列
    番号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオ
    チドからなる群から選択される少なくとも１種のポリヌ
    クレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニング方
    法であって、以下の工程を含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
    のポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド、
    配列番号５のポリヌクレオチドからなる群から選択され
    る少なくとも１種のポリヌクレオチドであって、その発
    現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る）
    に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
    ポリペプチドの発現を検出する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリペプ
    チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
    る工程。
14. 【請求項１４】 配列番号１のポリヌクレオチドの発現
    を制御する化合物のスクリーニング方法であって、以下
    の工程を含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
    のポリヌクレオチドを発現し得る）に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドがコードする
    ポリペプチドの発現を検出する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリペプ
    チドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選択す
    る工程。
15. 【請求項１５】 配列番号１のポリヌクレオチド、配列
    番号３のポリヌクレオチド、配列番号５のポリヌクレオ
    チドからなる群から選択される少なくとも１種のポリヌ
    クレオチドの発現を制御する化合物のスクリーニング方
    法であって、以下の工程を含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
    のポリヌクレオチド、配列番号３のポリヌクレオチド、
    配列番号５のポリヌクレオチドからなる群から選択され
    る少なくとも１種のポリヌクレオチドであって、その発
    現の制御が所望されるポリヌクレオチドを発現し得る）
    に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
    する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリヌク
    レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
    択する工程。
16. 【請求項１６】 配列番号１のポリヌクレオチドの発現
    を制御する化合物のスクリーニング方法であって、以下
    の工程を含む方法： （ａ）試験化合物を細胞（ここで、該細胞は配列番号１
    のポリヌクレオチドを発現し得る）に接触させる工程； （ｂ）該細胞中での、該ポリヌクレオチドの発現を検出
    する工程；及び （ｃ）対照（ベヒクル単独投与）に比較して該ポリヌク
    レオチドの発現を促進するかまたは抑制する化合物を選
    択する工程。