JP2003171377A - ブラジキニンアンタゴニストとしてのｎ−ベンゼンスルホニルｌ−プロリン化合物 - Google Patents
ブラジキニンアンタゴニストとしてのｎ−ベンゼンスルホニルｌ−プロリン化合物Info
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- JP2003171377A JP2003171377A JP2001371081A JP2001371081A JP2003171377A JP 2003171377 A JP2003171377 A JP 2003171377A JP 2001371081 A JP2001371081 A JP 2001371081A JP 2001371081 A JP2001371081 A JP 2001371081A JP 2003171377 A JP2003171377 A JP 2003171377A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】炎症、アレルギー性鼻炎、疼痛等のようなブラ
ジキニンにより仲介される医学的症状の治療に有用な化
合物及びこれらをを含む医薬組成物の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物 または薬学的に許容することのできるその塩。［ここ
で、Ｘ１およびＸ２は、ハロであり；Ｒ１およびＲ
２は、独立に、水素またはＣ１− ４アルキルであり；Ｒ
３およびＲ４は、それぞれ、水素またはハロであり；そ
してＲ５は、−Ｃ３−９アザシクロアルキル−ＮＨ−
（Ｃ１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ５−１１
アザビシクロアルキル）；−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−１１ジアザビシクロアルキル；−ＮＨ
−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ５−１１アザ
ビシクロアルキル；または−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−９シクロアルキル−ＮＨ２など
である］。
ジキニンにより仲介される医学的症状の治療に有用な化
合物及びこれらをを含む医薬組成物の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物 または薬学的に許容することのできるその塩。［ここ
で、Ｘ１およびＸ２は、ハロであり；Ｒ１およびＲ
２は、独立に、水素またはＣ１− ４アルキルであり；Ｒ
３およびＲ４は、それぞれ、水素またはハロであり；そ
してＲ５は、−Ｃ３−９アザシクロアルキル−ＮＨ−
（Ｃ１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ５−１１
アザビシクロアルキル）；−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−１１ジアザビシクロアルキル；−ＮＨ
−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ５−１１アザ
ビシクロアルキル；または−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−９シクロアルキル−ＮＨ２など
である］。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ−ベンゼ
ンスルホニルＬ−プロリン化合物に関する。これらの化
合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であ
り、従って、哺乳類、特にヒトにおける炎症、喘息、ア
レルギー性鼻炎、疼痛等の治療に有用である。また、本
発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
ンスルホニルＬ−プロリン化合物に関する。これらの化
合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であ
り、従って、哺乳類、特にヒトにおける炎症、喘息、ア
レルギー性鼻炎、疼痛等の治療に有用である。また、本
発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ブラジ
キニン（゛ＢＫ゛）は、高分子量キニノゲンに対するカリ
クレインのような種々の血漿酵素の作用により、哺乳類
の通常の条件下で産生される。哺乳類に広く分布してお
り、その２種の受容体サブタイプＢ１およびＢ２と関係
する。同様に末梢抵抗血管の弛緩を生じさせることがで
きるが、Ｂ２受容体でのＢＫの作用としては、主として
動脈および静脈調製物の収縮が挙げられる。
キニン（゛ＢＫ゛）は、高分子量キニノゲンに対するカリ
クレインのような種々の血漿酵素の作用により、哺乳類
の通常の条件下で産生される。哺乳類に広く分布してお
り、その２種の受容体サブタイプＢ１およびＢ２と関係
する。同様に末梢抵抗血管の弛緩を生じさせることがで
きるが、Ｂ２受容体でのＢＫの作用としては、主として
動脈および静脈調製物の収縮が挙げられる。
【０００３】血管透過性の増加、疼痛および血管拡張の
ようなＢＫのより重要な機能の多くは、しかしながら、
Ｂ２受容体により仲介される。Ｂ２受容体でのこれらの
作用は、炎症、心血管疾患、疼痛および感冒のような多
数の疾患にＢＫの役割が関与していると考えられてい
る。従って、Ｂ２受容体のアンタゴニストは、かなりの
治療的適用が見出されるはずである。この領域における
大部分の努力は、従って、ＢＫ構造のペプチド類似体に
長らく向けられてきており、そのいくつかは、鎮痛薬お
よび抗炎症薬として研究されてきた。
ようなＢＫのより重要な機能の多くは、しかしながら、
Ｂ２受容体により仲介される。Ｂ２受容体でのこれらの
作用は、炎症、心血管疾患、疼痛および感冒のような多
数の疾患にＢＫの役割が関与していると考えられてい
る。従って、Ｂ２受容体のアンタゴニストは、かなりの
治療的適用が見出されるはずである。この領域における
大部分の努力は、従って、ＢＫ構造のペプチド類似体に
長らく向けられてきており、そのいくつかは、鎮痛薬お
よび抗炎症薬として研究されてきた。
【０００４】Ｂ２アンタゴニストとして多数のＮ−ベン
ゼンスルホニルＬ−プロリンが、合成されており、国際
特許出願ＷＯ９７／４１１０４、ＷＯ９６／１３４８
５、ＷＯ９９／００３８７、ＷＯ９８／２４７８３、Ｗ
Ｏ９８／０３５０３、ＷＯ９７／２４３４９、ＷＯ９７
／０７１１５およびＷＯ９６／４０６３９のような多数
の特許公開物に開示されている。
ゼンスルホニルＬ−プロリンが、合成されており、国際
特許出願ＷＯ９７／４１１０４、ＷＯ９６／１３４８
５、ＷＯ９９／００３８７、ＷＯ９８／２４７８３、Ｗ
Ｏ９８／０３５０３、ＷＯ９７／２４３４９、ＷＯ９７
／０７１１５およびＷＯ９６／４０６３９のような多数
の特許公開物に開示されている。
【０００５】国際特許出願ＷＯ９８／２４７８３、ＷＯ
９８／０３５０３、ＷＯ９７／２４３４９、ＷＯ９７／
０７１１５は、ブラジキニンのアンタゴニストとして種
々のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物を開示
する。
９８／０３５０３、ＷＯ９７／２４３４９、ＷＯ９７／
０７１１５は、ブラジキニンのアンタゴニストとして種
々のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物を開示
する。
【０００６】改善されたＢ２アンタゴニスト活性および
ヒト肝ミクロソームに対する良好な代謝安定性を有する
Ｂ２受容体の非ペプチド系アンタゴニストが提供される
としたら、好ましいことである。
ヒト肝ミクロソームに対する良好な代謝安定性を有する
Ｂ２受容体の非ペプチド系アンタゴニストが提供される
としたら、好ましいことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般
式：
式：
【化２】
の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を
提供する［ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロま
たはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、独立
に、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３およびＲ
４は、独立に、水素またはハロであり；そして Ｒ５は、（ａ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルで任意
に置換しても良い−Ｃ３ −９ジアザシクロアルキル； （ｂ）−Ｃ３−９アザシクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ５−１１アザ
ビシクロアルキル）； （ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−１１ジアザビシクロアルキル； （ｄ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルがＣ１−４アル
キルで任意に置換されても良い、−ＮＨ−Ｃ１−３アル
キル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ５−１１アザビシクロアルキ
ル； （ｅ）Ｃ３−９アザシクロアルキルで任意に置換しても
良い−Ｃ３−９アザシクロアルキル；または （ｆ）−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
４−９シクロアルキル−ＮＨ２である］。
提供する［ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロま
たはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、独立
に、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３およびＲ
４は、独立に、水素またはハロであり；そして Ｒ５は、（ａ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルで任意
に置換しても良い−Ｃ３ −９ジアザシクロアルキル； （ｂ）−Ｃ３−９アザシクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ５−１１アザ
ビシクロアルキル）； （ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−１１ジアザビシクロアルキル； （ｄ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルがＣ１−４アル
キルで任意に置換されても良い、−ＮＨ−Ｃ１−３アル
キル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ５−１１アザビシクロアルキ
ル； （ｅ）Ｃ３−９アザシクロアルキルで任意に置換しても
良い−Ｃ３−９アザシクロアルキル；または （ｆ）−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
４−９シクロアルキル−ＮＨ２である］。
【０００８】本発明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロ
リン化合物は、ブラジキニンに対しアンタゴニスト作用
を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に
炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後
脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼
痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感
染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、
転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼
痛、高眼圧症等の治療に有用である。
リン化合物は、ブラジキニンに対しアンタゴニスト作用
を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に
炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後
脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼
痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感
染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、
転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼
痛、高眼圧症等の治療に有用である。
【０００９】本発明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロ
リン化合物は、ブラジキニンに対しアンタゴニスト作用
を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に
筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン
病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮
腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損
傷等と関連したもののような）、代謝性疾患と関連した
脳浮腫（腎不全、小児代謝性疾患等）、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳
腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水
腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増
加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾
患）、外傷後脳損傷、掻痒、敗血症等の治療に有用であ
る。
リン化合物は、ブラジキニンに対しアンタゴニスト作用
を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける治療、特に
筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン
病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮
腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損
傷等と関連したもののような）、代謝性疾患と関連した
脳浮腫（腎不全、小児代謝性疾患等）、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳
腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水
腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増
加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾
患）、外傷後脳損傷、掻痒、敗血症等の治療に有用であ
る。
【００１０】本発明は、治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物を哺乳類対象者に投与することを含む、
この対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患
状態の治療のための医薬組成物を提供する。
（Ｉ）の化合物を哺乳類対象者に投与することを含む、
この対象者におけるブラジキニンにより仲介される疾患
状態の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１１】更に、本発明は、薬学的に許容することの
できる担体と共に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の
Ｎ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物又はその薬
学的に許容することのできる塩を含む、炎症、慢性関節
リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬
変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレ
ルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外
傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、
新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症等
の治療のための医薬組成物も提供する。
できる担体と共に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の
Ｎ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物又はその薬
学的に許容することのできる塩を含む、炎症、慢性関節
リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬
変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレ
ルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外
傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、
新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症等
の治療のための医薬組成物も提供する。
【００１２】更に、本発明は、治療上効果的な量の一般
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容することのでき
る担体を含む、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、
パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後
脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、
卒中、頭部損傷等と関連したもののような）、代謝性疾
患と関連した脳浮腫（腎不全、小児代謝性疾患等）、慢
性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼
痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊
髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナ
トリウム排泄増加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性
閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治
療の治療のための医薬組成物も提供する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容することのでき
る担体を含む、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、
パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後
脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫（脳腫瘍、
卒中、頭部損傷等と関連したもののような）、代謝性疾
患と関連した脳浮腫（腎不全、小児代謝性疾患等）、慢
性関節リウマチ、変形性関節症、偏頭痛、神経障害疼
痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、緑内障、水頭症、脊
髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、呼吸疾患、利尿、ナ
トリウム排泄増加カルシウム排泄増加、ＣＯＰＤ（慢性
閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻痒または敗血症の治
療の治療のための医薬組成物も提供する。
【００１３】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式（Ｉ）の化合物を哺乳類対象者に投与することを含
む、この対象者におけるブラジキニンにより仲介される
疾患状態の治療法も提供する。
式（Ｉ）の化合物を哺乳類対象者に投与することを含
む、この対象者におけるブラジキニンにより仲介される
疾患状態の治療法も提供する。
【００１４】更に、本発明は、治療上効果的な量の一般
式（Ｉ）の化合物を哺乳類対象者に投与することを含
む、この対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱
炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマ
ー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵
炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻
炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角
膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症等の治療法を提供す
る。
式（Ｉ）の化合物を哺乳類対象者に投与することを含
む、この対象者における炎症、慢性関節リウマチ、膀胱
炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマ
ー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵
炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻
炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角
膜混濁、緑内障、眼疼痛、高眼圧症等の治療法を提供す
る。
【００１５】本明細書で用いる場合、用語゛ハロ゛は、フ
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは、フ
ルオロまたはクロロ）である。
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは、フ
ルオロまたはクロロ）である。
【００１６】本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛
は、直鎖または分枝鎖の飽和基を意味し、それとして
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチル
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
は、直鎖または分枝鎖の飽和基を意味し、それとして
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチル
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１７】本明細書で用いる場合、用語゛Ｃ４−９シ
クロアルキル゛は、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、シクロヘキシル等のような４個から９個
の炭素原子を有する単環式アルキルを意味する。
クロアルキル゛は、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、シクロヘキシル等のような４個から９個
の炭素原子を有する単環式アルキルを意味する。
【００１８】本明細書で用いる場合、用語゛Ｃ３−９ア
ザシクロアルキル、Ｃ３−９ジアザシクロアルキル、Ｃ
５−１１アザビシクロアルキルまたはＣ５−１１ジアザ
ビシクロアルキル゛は、それらに限定される訳ではない
が、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、アザビシクロ［３．３．０］オ
クチル、キヌクリジニル、アザビシクロ［３．２．１］
オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビ
シクロ［２．２．２］オクチルまたはジアザビシクロ
［３．２．１］オクチルを含む、単または二環式アルキ
ル環の構成員の１個または２個の炭素が窒素原子により
置換されている基を意味する。
ザシクロアルキル、Ｃ３−９ジアザシクロアルキル、Ｃ
５−１１アザビシクロアルキルまたはＣ５−１１ジアザ
ビシクロアルキル゛は、それらに限定される訳ではない
が、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、アザビシクロ［３．３．０］オ
クチル、キヌクリジニル、アザビシクロ［３．２．１］
オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビ
シクロ［２．２．２］オクチルまたはジアザビシクロ
［３．２．１］オクチルを含む、単または二環式アルキ
ル環の構成員の１個または２個の炭素が窒素原子により
置換されている基を意味する。
【００１９】一般式（Ｉ）において、Ｒ５は、好ましく
は、（ａ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルで任意に置
換しても良い−Ｃ３−９ジアザシクロアルキルまたは
（ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−１１ジアザビシクロアルキル、更に好ましくは、
（ａ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルで任意に置換し
ても良い−Ｃ４−８ジアザシクロアルキルまたは−ＮＨ
−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０ジアザビシ
クロアルキル、尚更好ましくは、アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−ピペラジニル、ジアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−オキソメチルアミノまたはジ
アザビシクロ［３．２．１］オクチル−オキソエチルア
ミノ、そして最も好ましくは、アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−ピペラジニルまたはジアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−オキソメチルアミノである。
は、（ａ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルで任意に置
換しても良い−Ｃ３−９ジアザシクロアルキルまたは
（ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−１１ジアザビシクロアルキル、更に好ましくは、
（ａ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルで任意に置換し
ても良い−Ｃ４−８ジアザシクロアルキルまたは−ＮＨ
−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０ジアザビシ
クロアルキル、尚更好ましくは、アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−ピペラジニル、ジアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−オキソメチルアミノまたはジ
アザビシクロ［３．２．１］オクチル−オキソエチルア
ミノ、そして最も好ましくは、アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−ピペラジニルまたはジアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−オキソメチルアミノである。
【００２０】本発明の好ましい化合物は、Ｘ１およびＸ
２が、クロロであり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、水
素、メチルまたはエチルであり；Ｒ３およびＲ４が、独
立に、水素またはフルオロであり；そして Ｒ５が、（ａ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルで任意
に置換しても良い−Ｃ４ −８ジアザシクロアルキル； （ｂ）−Ｃ３−６アザシクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ６−１０アザ
ビシクロアルキル）； （ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
６―１０ジアザビシクロアルキル； （ｄ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルがＣ１−４アル
キルで任意に置換されても良い、−ＮＨ−Ｃ１−３アル
キル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６−１０アザビシクロアルキ
ル； （ｅ）Ｃ４−８アザシクロアルキルで任意に置換しても
良い−Ｃ４−８アザシクロアルキル；または （ｆ）−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−８シクロアルキル−ＮＨ２である、一般式（Ｉ）の
それらである。
２が、クロロであり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、水
素、メチルまたはエチルであり；Ｒ３およびＲ４が、独
立に、水素またはフルオロであり；そして Ｒ５が、（ａ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルで任意
に置換しても良い−Ｃ４ −８ジアザシクロアルキル； （ｂ）−Ｃ３−６アザシクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ６−１０アザ
ビシクロアルキル）； （ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
６―１０ジアザビシクロアルキル； （ｄ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルがＣ１−４アル
キルで任意に置換されても良い、−ＮＨ−Ｃ１−３アル
キル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６−１０アザビシクロアルキ
ル； （ｅ）Ｃ４−８アザシクロアルキルで任意に置換しても
良い−Ｃ４−８アザシクロアルキル；または （ｆ）−ＮＨ−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−８シクロアルキル−ＮＨ２である、一般式（Ｉ）の
それらである。
【００２１】本発明のとても好ましい化合物は、Ｒ１お
よびＲ２が、メチルであり；Ｒ３およびＲ４が、水素で
あり；そしてＲ５が、アザビシクロ［２．２．２］オク
チル−ピペラジニル、アザビシクロ［３．２．１］オク
タニルアミノアゼチジニル、ジアザビシクロ［３．２．
１］オクチル−オキソメチルアミノ、ジアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−オキソエチルアミノ、メチル
アザビシクロ［３．２．１］オクチル−アミノオキソメ
チルアミノ、メチルアザビシクロ［３．２．１］オクチ
ル−アミノオキソエチルアミノ、エチルアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−アミノオキソメチルアミノ、
ピペリジノピペリジニル、［［（アミノシクロヘキシ
ル）カルボニル］アミノ］プロピルアミノまたは
［［（アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］ブ
チルアミノである、一般式（Ｉ）のそれらである。
よびＲ２が、メチルであり；Ｒ３およびＲ４が、水素で
あり；そしてＲ５が、アザビシクロ［２．２．２］オク
チル−ピペラジニル、アザビシクロ［３．２．１］オク
タニルアミノアゼチジニル、ジアザビシクロ［３．２．
１］オクチル−オキソメチルアミノ、ジアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−オキソエチルアミノ、メチル
アザビシクロ［３．２．１］オクチル−アミノオキソメ
チルアミノ、メチルアザビシクロ［３．２．１］オクチ
ル−アミノオキソエチルアミノ、エチルアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−アミノオキソメチルアミノ、
ピペリジノピペリジニル、［［（アミノシクロヘキシ
ル）カルボニル］アミノ］プロピルアミノまたは
［［（アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］ブ
チルアミノである、一般式（Ｉ）のそれらである。
【００２２】やはり好ましい本発明の化合物は、Ｒ
５が、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−ピペラジ
ニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノア
ゼチジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−
オキソメチルアミノ、メチルアザビシクロ［３．２．
１］オクチル−アミノオキソメチルアミノ、ピペリジノ
ピペリジニルまたは［［（アミノシクロヘキシル）カル
ボニル］アミノ］プロピルアミノである、一般式（Ｉ）
のそれらである。
５が、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−ピペラジ
ニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノア
ゼチジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−
オキソメチルアミノ、メチルアザビシクロ［３．２．
１］オクチル−アミノオキソメチルアミノ、ピペリジノ
ピペリジニルまたは［［（アミノシクロヘキシル）カル
ボニル］アミノ］プロピルアミノである、一般式（Ｉ）
のそれらである。
【００２３】本発明の好ましい個々の化合物は、８−
［［３−［［（２Ｓ）−２−［［４−［（３Ｓ）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル］−１−
ピペラジニル］カルボニル］ピロリジニル］スルホニ
ル］−２，６−ジクロロベンジル］オキシ−２，４−ジ
メチルキノリン；および（２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，８
−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−
２−オキソエチル］−１−［［２，４−ジクロロ−３−
［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メ
チル］フェニル］スルホニル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド並びにその塩である。一般合成
［［３−［［（２Ｓ）−２−［［４−［（３Ｓ）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル］−１−
ピペラジニル］カルボニル］ピロリジニル］スルホニ
ル］−２，６−ジクロロベンジル］オキシ−２，４−ジ
メチルキノリン；および（２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，８
−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−
２−オキソエチル］−１−［［２，４−ジクロロ−３−
［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メ
チル］フェニル］スルホニル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド並びにその塩である。一般合成
【００２４】本発明の一般式（Ｉ）のＮ−ベンゼンスル
ホニルＬ−プロリン化合物は、種々の合成法により調製
することができる。調製法Ａ：
ホニルＬ−プロリン化合物は、種々の合成法により調製
することができる。調製法Ａ：
【化３】
（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ５は、既に定義した通りであり；ＷＳＣは、１−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物である。） 模式図Ａ−１
Ｒ５は、既に定義した通りであり；ＷＳＣは、１−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物である。） 模式図Ａ−１
【００２５】ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の一般式（Ｉ
Ｉ）の酸（１５０ｍｇ、０．２９４ミリモル）およびア
ミンＨ−Ｒ５（０．４４１ミリモル）の攪拌溶液に、Ｈ
ＯＢｔ（６７ｍｇ、０．４４１ミリモル）およびＷＳＣ
（８４ｍｇ、０．４４１ミリモル）を室温で加え、混合
物を一晩攪拌する。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、
有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。
カラムクロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０
メッシュ、８ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１か
ら９０／１０）により、一般式（Ｉ）の化合物を含むカ
ップリング生成物を得る。
Ｉ）の酸（１５０ｍｇ、０．２９４ミリモル）およびア
ミンＨ−Ｒ５（０．４４１ミリモル）の攪拌溶液に、Ｈ
ＯＢｔ（６７ｍｇ、０．４４１ミリモル）およびＷＳＣ
（８４ｍｇ、０．４４１ミリモル）を室温で加え、混合
物を一晩攪拌する。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、
有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。
カラムクロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０
メッシュ、８ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１か
ら９０／１０）により、一般式（Ｉ）の化合物を含むカ
ップリング生成物を得る。
【００２６】説明した方法Ａにおいて、ＷＳＣの代わり
に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ＣＨ２Ｃｌ
２の代わりにｔ−ＢｕＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１−１）、
ＤＭＦまたはＡｃＯＥｔも、用いられる。精製処理に
は、少量の出発物質（ＩＩ）（約５０μモル）を用いる
場合、適切な樹脂または固相抽出法も、用いられる。
に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ＣＨ２Ｃｌ
２の代わりにｔ−ＢｕＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１−１）、
ＤＭＦまたはＡｃＯＥｔも、用いられる。精製処理に
は、少量の出発物質（ＩＩ）（約５０μモル）を用いる
場合、適切な樹脂または固相抽出法も、用いられる。
【００２７】ＭｅＯＨ中の一般式（Ｉ）の化合物を含む
カップリング生成物（０．０９６４ミリモル）の攪拌溶
液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）を加え、混合液
を１５分間攪拌する。次いで、溶媒を真空で除去してＨ
Ｃｌ塩を得る。
カップリング生成物（０．０９６４ミリモル）の攪拌溶
液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）を加え、混合液
を１５分間攪拌する。次いで、溶媒を真空で除去してＨ
Ｃｌ塩を得る。
【００２８】あるいは、一般式（Ｉａ−ＩＩ）のＮ−ベ
ンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物は、次の模式図Ａ
−ＩＩに示すように化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）
の化合物との反応により調製する。
ンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物は、次の模式図Ａ
−ＩＩに示すように化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）
の化合物との反応により調製する。
【化４】
（ここで、Ｒ５Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ
（例えば、メトキシおよびエトキシ）またはＲ５であ
り；Ｘ３は、ハロであり；そして他の記号は、既に定義
した通りである。） 模式図Ａ−ＩＩ
（例えば、メトキシおよびエトキシ）またはＲ５であ
り；Ｘ３は、ハロであり；そして他の記号は、既に定義
した通りである。） 模式図Ａ−ＩＩ
【００２９】この方法は、ＷＯ９７／０７１１５に述べ
られた合成法を用いる。この反応は、適切な反応不活性
溶媒（無水）中で行う。適切な溶媒としては、例えば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化
水素；メタノール、エタノール、プロパノールおよびブ
タノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル；二
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのようなアミド；ならびにアセトニ
トリルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、−
１０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の温度
で、５分間から２４時間、好ましくは３０分間から５時
間、実施する。
られた合成法を用いる。この反応は、適切な反応不活性
溶媒（無水）中で行う。適切な溶媒としては、例えば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化
水素；メタノール、エタノール、プロパノールおよびブ
タノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル；二
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのようなアミド；ならびにアセトニ
トリルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、−
１０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の温度
で、５分間から２４時間、好ましくは３０分間から５時
間、実施する。
【００３０】加えて、ここで用いることのできる化合物
（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、既に公知であるか又は報告
された方法に従い調製することができるかのいずれかで
ある。調製法Ｂ：
（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、既に公知であるか又は報告
された方法に従い調製することができるかのいずれかで
ある。調製法Ｂ：
【００３１】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、次の模式図
Ｂに示すように、化合物（Ｖ）と一般式（ＶＩ）の化合
物との反応により調製する。
Ｂに示すように、化合物（Ｖ）と一般式（ＶＩ）の化合
物との反応により調製する。
【化５】
（ここで、Ｘ３は、ハロであり；そして他の記号は、既
に定義したとおりである。） 模式図Ｂ
に定義したとおりである。） 模式図Ｂ
【００３２】この方法は、ＷＯ９７／０７１１５に述べ
られた合成法を用いる。この反応は、適切な反応不活性
溶媒中で塩基の存在下で行う。適切な塩基としては、例
えば、トリエチルアミンが挙げられる。適切な溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのよ
うな芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパ
ノールおよびブタノールのようなアルコール；ジエチル
エーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのよう
なエーテル；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド；ならびにアセトニト
リルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、−１
０℃から１００℃、好ましくは０℃から４０℃の温度
で、５分間から２４時間、好ましくは３０分間から３時
間、実施する。
られた合成法を用いる。この反応は、適切な反応不活性
溶媒中で塩基の存在下で行う。適切な塩基としては、例
えば、トリエチルアミンが挙げられる。適切な溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのよ
うな芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパ
ノールおよびブタノールのようなアルコール；ジエチル
エーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのよう
なエーテル；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド；ならびにアセトニト
リルのようなニトリルが挙げられる。この反応は、−１
０℃から１００℃、好ましくは０℃から４０℃の温度
で、５分間から２４時間、好ましくは３０分間から３時
間、実施する。
【００３３】一般式（Ｉ）の化合物、および上述した調
製法の中間体は、再結晶またはクロマトグラフ法精製の
ような従来法により単離および精製することができる。
製法の中間体は、再結晶またはクロマトグラフ法精製の
ような従来法により単離および精製することができる。
【００３４】本発明の光学的に活性な化合物は、当業者
に公知のいくつかの方法により調製することができる。
例えば、本発明の光学的に活性な化合物は、そのラセミ
形態の最終化合物または中間体からクロマトグラフ法分
離または分別結晶により得ることができる。あるいは、
光学的に活性な化合物は、光学的選択反応、酵素による
加水分解または光学的に活性な中間体を用いた反応によ
り調製することができる。
に公知のいくつかの方法により調製することができる。
例えば、本発明の光学的に活性な化合物は、そのラセミ
形態の最終化合物または中間体からクロマトグラフ法分
離または分別結晶により得ることができる。あるいは、
光学的に活性な化合物は、光学的選択反応、酵素による
加水分解または光学的に活性な中間体を用いた反応によ
り調製することができる。
【００３５】本発明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロ
リン化合物は、不斉中心を有する。従って、本化合物
は、分離した（＋）−および（−）−の光学的に活性な
形態ならびにそのラセミ形態で存在することができる。
本発明は、このような全ての形態をその範囲内に含む。
個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製にお
ける光学的選択反応またはクロマトグラフ法分離のよう
な公知の方法により得ることができる。
リン化合物は、不斉中心を有する。従って、本化合物
は、分離した（＋）−および（−）−の光学的に活性な
形態ならびにそのラセミ形態で存在することができる。
本発明は、このような全ての形態をその範囲内に含む。
個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製にお
ける光学的選択反応またはクロマトグラフ法分離のよう
な公知の方法により得ることができる。
【００３６】本発明は、上記で得られる化合物（Ｉ）の
塩形態を含む。
塩形態を含む。
【００３７】本発明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロ
リン化合物が塩基性化合物である限り、種々の無機およ
び有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。
リン化合物が塩基性化合物である限り、種々の無機およ
び有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。
【００３８】本発明の一般式（Ｉ）の前述のＮ−ベンゼ
ンスルホニルＬ−プロリン塩基化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非
毒性の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸
塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸
塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ
酸塩（即ち、１．１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸塩）のような薬学的に許容するこ
とのできるアニオンを有する塩を形成するものである。
酸付加塩は、従来法により調製することができる。
ンスルホニルＬ−プロリン塩基化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非
毒性の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸
塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸
塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ
酸塩（即ち、１．１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸塩）のような薬学的に許容するこ
とのできるアニオンを有する塩を形成するものである。
酸付加塩は、従来法により調製することができる。
【００３９】本発明の一般式（Ｉ）のＮ−ベンゼンスル
ホニルＬ−プロリン化合物は、顕著なブラジキニン受容
体結合活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける
種々の臨床症状の治療に価値がある。このような症状と
しては、炎症、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、
喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外
傷等が挙げられる。
ホニルＬ−プロリン化合物は、顕著なブラジキニン受容
体結合活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける
種々の臨床症状の治療に価値がある。このような症状と
しては、炎症、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、
喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外
傷等が挙げられる。
【００４０】従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺
乳類における前述のいずれの臨床症状の制御および／ま
たは治療のためのブラジキニンアンタゴニストとしての
治療用途に容易に適合する。
乳類における前述のいずれの臨床症状の制御および／ま
たは治療のためのブラジキニンアンタゴニストとしての
治療用途に容易に適合する。
【００４１】また、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１−ア
ンタゴニストと共投与することで更に効果的な治療の結
果を期待することができる。
ンタゴニストと共投与することで更に効果的な治療の結
果を期待することができる。
【００４２】更に、本発明は、薬学的に許容することの
できる担体と共に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の
Ｎ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物およびＨ１
−アンタゴニスト又はそれらの薬学的に許容することの
できる塩を含む、炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外
傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、
心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱
傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎
不全、糖尿病、転移、膀胱炎、膵炎、筋萎縮性側索硬化
症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、
卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞
傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関連したもの
のような）、代謝性疾患と関連した脳浮腫（腎不全、小
児代謝性疾患等）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、
緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、
呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増
加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻
痒または敗血症等の治療の治療のための医薬組成物も包
含する。
できる担体と共に、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の
Ｎ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物およびＨ１
−アンタゴニスト又はそれらの薬学的に許容することの
できる塩を含む、炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外
傷後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、
心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱
傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎
不全、糖尿病、転移、膀胱炎、膵炎、筋萎縮性側索硬化
症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、
卒中、頭部損傷、術後脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞
傷害脳浮腫（脳腫瘍、卒中、頭部損傷等と関連したもの
のような）、代謝性疾患と関連した脳浮腫（腎不全、小
児代謝性疾患等）、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫瘍、
緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾患、
呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排泄増
加、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、外傷後脳損傷、掻
痒または敗血症等の治療の治療のための医薬組成物も包
含する。
【００４３】本発明の化合物は、抗生物質、抗真菌薬も
しくは抗ウィルス薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系
抗炎症薬または疾患を改変する抗リウマチ薬から選ばれ
る１種以上の他の治療成分と組み合わせて有利に用いる
ことができる。
しくは抗ウィルス薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系
抗炎症薬または疾患を改変する抗リウマチ薬から選ばれ
る１種以上の他の治療成分と組み合わせて有利に用いる
ことができる。
【００４４】抗ヒスタミン薬（Ｈ１アンタゴニスト）と
の組み合わせは、喘息および鼻炎の予防および治療の用
途に特に有利である。抗ヒスタミン薬の例は、クロルフ
ェニラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、ケト
チフェン、アザタジン、ロラタジン、テルフェナジン、
セチリジン、アステミゾール(astemizole)、タジフィリ
ン、レボカバスチン、ジフェンヒドラミン、テメラスチ
ン、エトロチフェン、アクリバスチン、アゼラスチン、
エバスチン、メキタジン、ＫＡ−３９８、ＦＫ−６１
３、ミゾラスチン(mizolastine)、ＭＤＬ−１０３８９
６、レボセチリジン(levocetirizine)、モメタゾン フ
ロアート、ＤＦ−１１１１３０１、ＫＣ−１１４０４、
カレバスチン(carebastine)、ラマトロバン(ramatroba
n)、デスロラタジン(desloratadine)、ノベラスチン、
セレノチフェン(selenotifen)、アリナスチン(alinasti
ne)、Ｅ−４７１６、エフレチリジン(efletirizine)、
トリトカリン、ノルアステミゾール(norastemizole)、
ＺＣＲ−２０６０、ＷＹ−４９０５１、ＫＡＡ−２７
６、ＶＵＦ−Ｋ−９０１５、タゴリジン(tagorizine)、
ＫＣ−１１４２５、エピナスチン、ＭＤＬ−２８１６
３、テルフェナジン、ＨＳＲ−６０９、アクリバスチン
およびＢＭＹ−２５３６８である。 生物学的活性を評価する方法：
の組み合わせは、喘息および鼻炎の予防および治療の用
途に特に有利である。抗ヒスタミン薬の例は、クロルフ
ェニラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、ケト
チフェン、アザタジン、ロラタジン、テルフェナジン、
セチリジン、アステミゾール(astemizole)、タジフィリ
ン、レボカバスチン、ジフェンヒドラミン、テメラスチ
ン、エトロチフェン、アクリバスチン、アゼラスチン、
エバスチン、メキタジン、ＫＡ−３９８、ＦＫ−６１
３、ミゾラスチン(mizolastine)、ＭＤＬ−１０３８９
６、レボセチリジン(levocetirizine)、モメタゾン フ
ロアート、ＤＦ−１１１１３０１、ＫＣ−１１４０４、
カレバスチン(carebastine)、ラマトロバン(ramatroba
n)、デスロラタジン(desloratadine)、ノベラスチン、
セレノチフェン(selenotifen)、アリナスチン(alinasti
ne)、Ｅ−４７１６、エフレチリジン(efletirizine)、
トリトカリン、ノルアステミゾール(norastemizole)、
ＺＣＲ−２０６０、ＷＹ−４９０５１、ＫＡＡ−２７
６、ＶＵＦ−Ｋ−９０１５、タゴリジン(tagorizine)、
ＫＣ−１１４２５、エピナスチン、ＭＤＬ−２８１６
３、テルフェナジン、ＨＳＲ−６０９、アクリバスチン
およびＢＭＹ−２５３６８である。 生物学的活性を評価する方法：
【００４５】ブラジキニンアンタゴニストとしての本発
明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物の活性
は、放射性リガンドを用いた組み換えヒトブラジキニン
Ｂ２受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞（レセプター バイオ
ロジー(Receptor Biology)社から得た）のその受容体部
位でブラジキンの結合を阻害するそれらの能力により測
定する。
明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物の活性
は、放射性リガンドを用いた組み換えヒトブラジキニン
Ｂ２受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞（レセプター バイオ
ロジー(Receptor Biology)社から得た）のその受容体部
位でブラジキンの結合を阻害するそれらの能力により測
定する。
【００４６】Ｎ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合
物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、ベン
ジガーＮ．Ｌ．(Baenziger N. L.)、ヨングＹ−Ｊ．
Ｉ．(Jong Y-J. I.)、ヨクムＳ．Ａ．(Yocum S.A.)、ダ
レマーＬ．Ｒ．(Dalemar L. R.)、ウィルヘルムＢ．(Wi
lhelm B.)、バウレクＲ．(Vaurek R.)、スチュワート
Ｊ．Ｍ．（Stewart J.M), Eur. J. Cell Biol., 1992,
58, 71-80に記載の標準測定法を用いることにより評価
する。この方法は、本質的に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容
体部位における放射性標識ブラジキニンリガンドの量を
５０％減少させるのに必要とする個々の化合物の濃度を
測定し、それにより、試験した各化合物の特徴的ＩＣ
５０値を得ることを含む。
物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、ベン
ジガーＮ．Ｌ．(Baenziger N. L.)、ヨングＹ−Ｊ．
Ｉ．(Jong Y-J. I.)、ヨクムＳ．Ａ．(Yocum S.A.)、ダ
レマーＬ．Ｒ．(Dalemar L. R.)、ウィルヘルムＢ．(Wi
lhelm B.)、バウレクＲ．(Vaurek R.)、スチュワート
Ｊ．Ｍ．（Stewart J.M), Eur. J. Cell Biol., 1992,
58, 71-80に記載の標準測定法を用いることにより評価
する。この方法は、本質的に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容
体部位における放射性標識ブラジキニンリガンドの量を
５０％減少させるのに必要とする個々の化合物の濃度を
測定し、それにより、試験した各化合物の特徴的ＩＣ
５０値を得ることを含む。
【００４７】更に詳しくは、測定は、以下の通りに行
う。初めに、ラット、モルモットまたはサルの回腸組織
を細かく切り刻み、０．１ｍｇ／ｍｌの大豆トリプシン
阻害物質を含有する２５ｍＭのピペラジン−Ｎ，Ｎ´−
ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）バッファー
（ｐＨ６．８）に懸濁する。次いで、組織を、７にセッ
トしたポリトロン(Polytron)ホモゲナイザーを用い３０
秒間３回ホモゲナイズし、次いで、テフロン被覆したホ
モゲナイザーで再度ホモゲナイズする。ホモゲナイズし
た懸濁液を、１，２００Ｘｇで１５分間遠心分離する。
ペレットを再度ホモゲナイズし、次いで、１，２００Ｘ
ｇで１５分間遠心分離する。これらの上澄を、１０，０
００Ｘｇで６０分間遠心分離する。組織ペレット、ＣＨ
Ｏ−Ｋ１細胞膜を、１．２５ｍＭジチオトレイトール、
１．７５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭのｏ−フェナ
ントロリン、１８．７５μＭカプトプリル、１．２５ｍ
ｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２５
ｍＭのＰＩＰＥＳバッファー（ｐＨ６．８）に懸濁して
組織／細胞懸濁液を調製する。次いで、２％ＤＭＳＯ
（最終）および０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する燐
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．５）に溶解した試
験化合物溶液１０μｌまたは０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）
を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．５）中の１２．５ｍＭブラ
ジキニン１０ｍｌを、９６ウェルの反応プレートに入れ
る。１５μｌの８．３ｎＭ［３Ｈ］ブラジキニンを、９
６ウェルプレート内の化合物溶液またはブラジキニン溶
液に加える。最後に、１００μｌの組織または細胞懸濁
液をプレート内の混合物に加え、室温で１時間暗所でイ
ンキュベートする。インキュベーション後、その結果で
きた反応プレート内の生成物を、０．１％ポリエチレン
イミンに予め浸したＬＫＢフィルターマットを介して濾
過する。濾液を、スカトロン(Skatron)自動細胞ハーベ
スターを用いて洗浄する。組織に結合した放射能を、Ｌ
ＫＢベータプレートカウンターを用いて測定する。ＩＣ
５０値を、等式： 結合＝Ｂ最大／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０） （ここで、［Ｉ］は、試験化合物の濃度を意味する）を
用いて決定する。
う。初めに、ラット、モルモットまたはサルの回腸組織
を細かく切り刻み、０．１ｍｇ／ｍｌの大豆トリプシン
阻害物質を含有する２５ｍＭのピペラジン−Ｎ，Ｎ´−
ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）バッファー
（ｐＨ６．８）に懸濁する。次いで、組織を、７にセッ
トしたポリトロン(Polytron)ホモゲナイザーを用い３０
秒間３回ホモゲナイズし、次いで、テフロン被覆したホ
モゲナイザーで再度ホモゲナイズする。ホモゲナイズし
た懸濁液を、１，２００Ｘｇで１５分間遠心分離する。
ペレットを再度ホモゲナイズし、次いで、１，２００Ｘ
ｇで１５分間遠心分離する。これらの上澄を、１０，０
００Ｘｇで６０分間遠心分離する。組織ペレット、ＣＨ
Ｏ−Ｋ１細胞膜を、１．２５ｍＭジチオトレイトール、
１．７５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭのｏ−フェナ
ントロリン、１８．７５μＭカプトプリル、１．２５ｍ
ｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２５
ｍＭのＰＩＰＥＳバッファー（ｐＨ６．８）に懸濁して
組織／細胞懸濁液を調製する。次いで、２％ＤＭＳＯ
（最終）および０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する燐
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．５）に溶解した試
験化合物溶液１０μｌまたは０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）
を含有するＰＢＳ（ｐＨ７．５）中の１２．５ｍＭブラ
ジキニン１０ｍｌを、９６ウェルの反応プレートに入れ
る。１５μｌの８．３ｎＭ［３Ｈ］ブラジキニンを、９
６ウェルプレート内の化合物溶液またはブラジキニン溶
液に加える。最後に、１００μｌの組織または細胞懸濁
液をプレート内の混合物に加え、室温で１時間暗所でイ
ンキュベートする。インキュベーション後、その結果で
きた反応プレート内の生成物を、０．１％ポリエチレン
イミンに予め浸したＬＫＢフィルターマットを介して濾
過する。濾液を、スカトロン(Skatron)自動細胞ハーベ
スターを用いて洗浄する。組織に結合した放射能を、Ｌ
ＫＢベータプレートカウンターを用いて測定する。ＩＣ
５０値を、等式： 結合＝Ｂ最大／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０） （ここで、［Ｉ］は、試験化合物の濃度を意味する）を
用いて決定する。
【００４８】下記で述べるような作業例で調製した全て
の化合物を、この方法により調べた処、ＣＨＯ−Ｋ１細
胞におけるその受容体での結合阻害に関して０．１ｎＭ
から４ｎＭのＩＣ５０値を示した。
の化合物を、この方法により調べた処、ＣＨＯ−Ｋ１細
胞におけるその受容体での結合阻害に関して０．１ｎＭ
から４ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【００４９】下記で述べるような作業例で調製した最も
好ましい化合物を、この方法により調べた処、ＣＨＯ−
Ｋ１細胞におけるその受容体での結合阻害に関して０．
５ｎＭから３．３ｎＭのＩＣ５０値を示した。
好ましい化合物を、この方法により調べた処、ＣＨＯ−
Ｋ１細胞におけるその受容体での結合阻害に関して０．
５ｎＭから３．３ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【００５０】ブラジキニンアンタゴニストとしての本発
明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物の薬物
−薬物相互作用の可能性は、ヒトのシトクロムＰ−４５
０の最も量の多いサブタイプであるＣＹＰ３Ａ４により
高められるテストステロン６β−ヒドロキシラーゼ活性
を阻害するそれらの能力により測定する。ＣＹＰ３Ａ４相互作用活性：
明のＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリン化合物の薬物
−薬物相互作用の可能性は、ヒトのシトクロムＰ−４５
０の最も量の多いサブタイプであるＣＹＰ３Ａ４により
高められるテストステロン６β−ヒドロキシラーゼ活性
を阻害するそれらの能力により測定する。ＣＹＰ３Ａ４相互作用活性：
【００５１】この方法は、本質的に、６β−ヒドロキシ
テストステロンの量を５０％減少させるのに必要とする
個々の化合物の濃度を測定することを含む。
テストステロンの量を５０％減少させるのに必要とする
個々の化合物の濃度を測定することを含む。
【００５２】更に詳しくは、測定は、以下の通りに行
う。ヒト肝ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍｌ）を、適切
な濃度のキニンＢ２アンタゴニストと混合する。次い
で、５０μＭのテストステロン、１．３ｍＭのＮＡＤＰ
＋、０．９ｍＭのＮＡＤＨ、３．３ｍＭのグルコース−
６−燐酸、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２、およびグルコース
−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）の存在下
で、合計容量０．２ｍｌの１００ｍＭの燐酸カリウムバ
ッファーｐＨ７．４中で、３７℃でインキュベートす
る。インキュベーション（２０分）後、内部標準を含む
１０μｌのメチルアルコールを採取する。媒体を、１，
８００ｘｇで１０分間遠心しながらメンブランフィルタ
ーにより濾過し、その結果できた濾液を取り出す。
う。ヒト肝ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍｌ）を、適切
な濃度のキニンＢ２アンタゴニストと混合する。次い
で、５０μＭのテストステロン、１．３ｍＭのＮＡＤＰ
＋、０．９ｍＭのＮＡＤＨ、３．３ｍＭのグルコース−
６−燐酸、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２、およびグルコース
−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）の存在下
で、合計容量０．２ｍｌの１００ｍＭの燐酸カリウムバ
ッファーｐＨ７．４中で、３７℃でインキュベートす
る。インキュベーション（２０分）後、内部標準を含む
１０μｌのメチルアルコールを採取する。媒体を、１，
８００ｘｇで１０分間遠心しながらメンブランフィルタ
ーにより濾過し、その結果できた濾液を取り出す。
【００５３】試料中のテストステロンの６β−ヒドロキ
シル化代謝物を、ＨＰＬＣにより分析する。２０μｌの
試料を、ポリマーＣ１８カラム（２．０ｘ７５ｍｍ）を
備えたＨＰＬＣシステムに注入する。移動相は、１０ｍ
Ｍの燐酸アンモニウムを含む２４％から６６％のアセト
ニトリル直線勾配から成り、流速は、０．３５ｍｌ／分
である。
シル化代謝物を、ＨＰＬＣにより分析する。２０μｌの
試料を、ポリマーＣ１８カラム（２．０ｘ７５ｍｍ）を
備えたＨＰＬＣシステムに注入する。移動相は、１０ｍ
Ｍの燐酸アンモニウムを含む２４％から６６％のアセト
ニトリル直線勾配から成り、流速は、０．３５ｍｌ／分
である。
【００５４】ＩＣ５０値を、等式：
活性＝活性対照／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）
（ここで、［Ｉ］は、試験化合物の濃度を意味する）を
用いて決定する。
用いて決定する。
【００５５】作業例の上述したような最も好ましい化合
物は、１０μＭより多いＩＣ５０値を示した。ヒト肝ミクロソーム測定
物は、１０μＭより多いＩＣ５０値を示した。ヒト肝ミクロソーム測定
【００５６】ヒト肝ミクロソームに対するＴ１／２値
を、従来法により算定する。更に詳しくは、ヒト肝ミク
ロソーム（０．２ｍｇ／ｍｌ）を、１μＭのキニンＢ２
アンタゴニストと混合し、１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、
０．９ｍＭのＮＡＤＨ、３．３ｍＭのグルコース−６−
燐酸、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２およびグルコース−６−
燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）の存在下、合計
容量１．２ｍｌの１００ｍＭ燐酸カリウムバッファーｐ
Ｈ７．４中で３７℃で共にインキュベートする。指定さ
れたインキュベーション時間（０、５、１０、３０分）
に、反応混合物から１００μｌずつ採取し、内部標準を
含む１ｍｌのアセトニトリルと混合する。１，８００ｘ
ｇで１０分間の遠心分離により蛋白質を沈殿させ、その
結果できた上澄を取り出す。
を、従来法により算定する。更に詳しくは、ヒト肝ミク
ロソーム（０．２ｍｇ／ｍｌ）を、１μＭのキニンＢ２
アンタゴニストと混合し、１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、
０．９ｍＭのＮＡＤＨ、３．３ｍＭのグルコース−６−
燐酸、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２およびグルコース−６−
燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）の存在下、合計
容量１．２ｍｌの１００ｍＭ燐酸カリウムバッファーｐ
Ｈ７．４中で３７℃で共にインキュベートする。指定さ
れたインキュベーション時間（０、５、１０、３０分）
に、反応混合物から１００μｌずつ採取し、内部標準を
含む１ｍｌのアセトニトリルと混合する。１，８００ｘ
ｇで１０分間の遠心分離により蛋白質を沈殿させ、その
結果できた上澄を取り出す。
【００５７】試料中のキニンＢ２アンタゴニストを、ホ
ーレット−パッカード(Hawlett-Pakkered)ＨＰ１１００
ＨＰＬＣシステムと連結したシエックス(Sciex)ＡＰＩ
−３００質量分析計でＬＳ／ＭＳ／ＭＳにより分析す
る。２０μｌの試料を、ワコーシル(Wakosil)ＩＩ ５Ｃ
１８ＨＧカラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）を備えたＨＰＬ
Ｃシステムに注入する。移動相は、１０ｍＭの酢酸アン
モニウムを含有する８０％アセトニトリルから成り、溶
出は、０．３ｍｌ／分の流速でアイソクラチックであ
る。ＨＰＬＣカラムから得た溶出液の一部を、イオンス
プレー界面を介し常圧イオン化源に導入する。Ｔ１／２
値を、等式： Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ （ここで、ｋは、試験化合物の排除速度定数である）を
用いて決定する。
ーレット−パッカード(Hawlett-Pakkered)ＨＰ１１００
ＨＰＬＣシステムと連結したシエックス(Sciex)ＡＰＩ
−３００質量分析計でＬＳ／ＭＳ／ＭＳにより分析す
る。２０μｌの試料を、ワコーシル(Wakosil)ＩＩ ５Ｃ
１８ＨＧカラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）を備えたＨＰＬ
Ｃシステムに注入する。移動相は、１０ｍＭの酢酸アン
モニウムを含有する８０％アセトニトリルから成り、溶
出は、０．３ｍｌ／分の流速でアイソクラチックであ
る。ＨＰＬＣカラムから得た溶出液の一部を、イオンス
プレー界面を介し常圧イオン化源に導入する。Ｔ１／２
値を、等式： Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ （ここで、ｋは、試験化合物の排除速度定数である）を
用いて決定する。
【００５８】一般式（Ｉ）の化合物は、ブラジキニンア
ンタゴニストとしてインビトロおよびインビボで卓越し
た生物学的活性を示す。更に、一般式（Ｉ）の化合物
は、ヒト肝ミクロソーム測定実験において代謝に対して
安定であった。作業例の最も好ましい化合物は、１０分
を超えるＴ１／２値を示した。
ンタゴニストとしてインビトロおよびインビボで卓越し
た生物学的活性を示す。更に、一般式（Ｉ）の化合物
は、ヒト肝ミクロソーム測定実験において代謝に対して
安定であった。作業例の最も好ましい化合物は、１０分
を超えるＴ１／２値を示した。
【００５９】本発明の化合物は、実際に役に立つ薬物に
とって不可欠である、ＣＨＯ−Ｋ１細胞における良好な
ＩＣ５０および、良好なＴ１／２値を示した。
とって不可欠である、ＣＨＯ−Ｋ１細胞における良好な
ＩＣ５０および、良好なＴ１／２値を示した。
【００６０】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）のＮ−ベン
ゼンスルホニルＬ−プロリン化合物は、哺乳類に経口、
非経口または局所経路のいずれかを通じて投与すること
ができる。治療される対象者の体重および症状、治療さ
れる疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存し
て必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、
１日当たり０．３ｍｇから７５０ｍｇ、好ましくは１日
当たり１０ｍｇから５００ｍｇの範囲の用量でヒトに最
も望ましく投与される。しかしながら、例えば、１日当
たり体重ｋｇ当たり０．０６ｍｇから２ｍｇの範囲であ
る用量水準が、炎症の治療に最も望ましく用いられる。
ゼンスルホニルＬ−プロリン化合物は、哺乳類に経口、
非経口または局所経路のいずれかを通じて投与すること
ができる。治療される対象者の体重および症状、治療さ
れる疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存し
て必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、
１日当たり０．３ｍｇから７５０ｍｇ、好ましくは１日
当たり１０ｍｇから５００ｍｇの範囲の用量でヒトに最
も望ましく投与される。しかしながら、例えば、１日当
たり体重ｋｇ当たり０．０６ｍｇから２ｍｇの範囲であ
る用量水準が、炎症の治療に最も望ましく用いられる。
【００６１】本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許
容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせ
て、前に示した上記経路のいずれかにより投与すること
ができ、このような投与は、１回または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬
は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー
剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲ
ル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、
水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等
の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な
担体と組み合わせることができる。このような担体とし
ては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および
種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医
薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香するこ
とができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、
このような剤形中に５％から７０重量％、好ましくは１
０％から５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせ
て、前に示した上記経路のいずれかにより投与すること
ができ、このような投与は、１回または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬
は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー
剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲ
ル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、
水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等
の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な
担体と組み合わせることができる。このような担体とし
ては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および
種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医
薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香するこ
とができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、
このような剤形中に５％から７０重量％、好ましくは１
０％から５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００６２】経口投与には、デンプン、好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セル
ロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二
カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を
含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用
である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤
中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好
ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖なら
びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もし
くは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤
および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせること
ができる。
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セル
ロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二
カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を
含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用
である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤
中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好
ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖なら
びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もし
くは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤
および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせること
ができる。
【００６３】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発
明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、
必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更に
は、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を
局所的に投与することも可能であり、これは、好ましく
は、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル
剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発
明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、
必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更に
は、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を
局所的に投与することも可能であり、これは、好ましく
は、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル
剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
【００６４】
【一般的実施例手順】本発明を以下の非制限的実施例で
具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作
は、室温または大気温、即ち１８−２５℃の範囲で行っ
ており；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下でロ
ータリーエバポレーターを用いて行い；反応は、薄層ク
ロマトグラフィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間
は、具体的説明のみのために示しており；示された融点
（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（多形性は、異なる融点
に帰するかもしれない）；全ての単離した化合物の構造
および純度は、以下の技法：ｔｌｃ（メルク(Merck)シ
ルカゲル６０Ｆ２５４プレコーティドＴＬＣプレートま
たはメルクＮＨ２Ｆ２５４ＳプレコーティドＨＰＴＬＣ
プレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析の少なくとも
１つにより確かめた。収率は、具体的説明目的だけのた
めに提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーは、メルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ
ＡＳＴＭ）またはフジシリシアクロマトレックス(Fuji
Silysia Chromatorex)（登録商標）ＤＵ３０５０（アミ
ノ型、３０−５０μｍ）を用いて行った。低分解能質量
スペクトルデータ（ＥＩ）は、オートマス(Automass)１
２０（ＪＥＯＬ）質量分析計により得た。低分解能質量
スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、クアトロ(Quattro)Ｉ
Ｉ（マイクロマス(Micromass)）またはＺＭＤ（マイク
ロマス）質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、特に
断らない限り、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して溶媒として
重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチル
スルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚ（Ｊ
ＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨ
ｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定し；用いた
普通の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、
ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線等である。ＩＲ
スペクトルは、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）により
測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタ
ル旋光計（日本スペクトロスコピックCO. Ltd.）を用い
て測定した。
具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作
は、室温または大気温、即ち１８−２５℃の範囲で行っ
ており；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下でロ
ータリーエバポレーターを用いて行い；反応は、薄層ク
ロマトグラフィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間
は、具体的説明のみのために示しており；示された融点
（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（多形性は、異なる融点
に帰するかもしれない）；全ての単離した化合物の構造
および純度は、以下の技法：ｔｌｃ（メルク(Merck)シ
ルカゲル６０Ｆ２５４プレコーティドＴＬＣプレートま
たはメルクＮＨ２Ｆ２５４ＳプレコーティドＨＰＴＬＣ
プレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析の少なくとも
１つにより確かめた。収率は、具体的説明目的だけのた
めに提供している。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーは、メルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ
ＡＳＴＭ）またはフジシリシアクロマトレックス(Fuji
Silysia Chromatorex)（登録商標）ＤＵ３０５０（アミ
ノ型、３０−５０μｍ）を用いて行った。低分解能質量
スペクトルデータ（ＥＩ）は、オートマス(Automass)１
２０（ＪＥＯＬ）質量分析計により得た。低分解能質量
スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、クアトロ(Quattro)Ｉ
Ｉ（マイクロマス(Micromass)）またはＺＭＤ（マイク
ロマス）質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、特に
断らない限り、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して溶媒として
重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチル
スルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚ（Ｊ
ＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨ
ｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定し；用いた
普通の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、
ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線等である。ＩＲ
スペクトルは、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）により
測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタ
ル旋光計（日本スペクトロスコピックCO. Ltd.）を用い
て測定した。
【００６５】化学記号は、通常の意味を有する；ｂ．
ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍ
ｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラ
ム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ
（当量）。
ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍ
ｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラ
ム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ
（当量）。
【００６６】実施例１８−［［３−［［（２Ｓ）−２−［［４−［（３Ｓ）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル］−
１−ピペラジニル］カルボニル］ピロリジニル］スルホ
ニル］−２，６−ジクロロベンジル］オキシ］−２，４
−ジメチルキノリン，ＨＣｌ塩 Ａ． １−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチ−３−イル］−４−ベンジル−２，６−ピペ
ラジンジオン 窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−ベ
ンジルイミノ二酢酸（２．２３ｇ、１０．０ミリモル）
の溶液に、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾ
ール（３．５７ｇ、２２．０ミリモル）を加えた。その
結果できた混合物を、還流温度で３０分間攪拌し（ＣＯ
２ガスの発生が止み、透明な溶液になるまで）、次い
で、室温に冷ました。その結果できた混合物に、窒素雰
囲気下、室温で３０分間攪拌した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）
中の（３Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２．
００ｇ、１０．０ミリモル）およびトリエチルアミン
（３．０６ｍＬ、２２．０ミリモル）の溶液をカニュー
レを介して加えた。合わせた反応混合物を、２４時間、
還流下で攪拌し、次いで、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１０
ｍＬ）で反応停止した。有機層をＥｔＯＡｃ（５０ｘ２
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、真空で濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィ
ー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシュ、１５０ｇ、Ｅ
ｔＯＡｃ）により精製して生成物（２．１７ｇ、６９
％）を白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．３９?７．２７
（ｍ，５Ｈ），４．７３?４．６６（ｍ，１Ｈ），３．
７７?３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），
３．３８（ｓ，４Ｈ），３．３４?３．２９（ｍ，１
Ｈ），３．０２?２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０?２．
７５（ｍ，３Ｈ），１．９１?１．６１（ｍ，４Ｈ），
１．３８?１．２８（ｍ，１Ｈ）
１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル］−
１−ピペラジニル］カルボニル］ピロリジニル］スルホ
ニル］−２，６−ジクロロベンジル］オキシ］−２，４
−ジメチルキノリン，ＨＣｌ塩 Ａ． １−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチ−３−イル］−４−ベンジル−２，６−ピペ
ラジンジオン 窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−ベ
ンジルイミノ二酢酸（２．２３ｇ、１０．０ミリモル）
の溶液に、１，１´−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾ
ール（３．５７ｇ、２２．０ミリモル）を加えた。その
結果できた混合物を、還流温度で３０分間攪拌し（ＣＯ
２ガスの発生が止み、透明な溶液になるまで）、次い
で、室温に冷ました。その結果できた混合物に、窒素雰
囲気下、室温で３０分間攪拌した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）
中の（３Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２．
００ｇ、１０．０ミリモル）およびトリエチルアミン
（３．０６ｍＬ、２２．０ミリモル）の溶液をカニュー
レを介して加えた。合わせた反応混合物を、２４時間、
還流下で攪拌し、次いで、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１０
ｍＬ）で反応停止した。有機層をＥｔＯＡｃ（５０ｘ２
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、真空で濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィ
ー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシュ、１５０ｇ、Ｅ
ｔＯＡｃ）により精製して生成物（２．１７ｇ、６９
％）を白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．３９?７．２７
（ｍ，５Ｈ），４．７３?４．６６（ｍ，１Ｈ），３．
７７?３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），
３．３８（ｓ，４Ｈ），３．３４?３．２９（ｍ，１
Ｈ），３．０２?２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０?２．
７５（ｍ，３Ｈ），１．９１?１．６１（ｍ，４Ｈ），
１．３８?１．２８（ｍ，１Ｈ）
【００６７】Ｂ． （３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン １，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−［（３Ｓ）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル］−
４−ベンジル−２，６−ピペラジンジオン（１．９０
ｇ、６．００ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温
でＬｉＡｌＨ４（９１１ｍｇ、２４．０ミリモル）を加
えた。その結果できた懸濁液を、３．５時間還流下で攪
拌し、次いで、０℃に冷却した。混合液をＥｔ２Ｏ（８
０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ
（９．１ｇ）および無水ＫＦ（１ｇ）で慎重に処理し
た。その結果できた白色懸濁液を室温で３０分間激しく
攪拌した後、セライトのパッドを介した濾過により白色
析出物を除去した。濾液を真空で濃縮し、残分を、カラ
ムクロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッ
シュ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物
（１．３９ｇ、８１％）を白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．３２?７．２４
（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０１?１．
９８（ｍ，１６Ｈ），１．８３?１．５９（ｍ，２
Ｈ），１．４８?１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０?１．
２１（ｍ，１Ｈ）
−ピペラジニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン １，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−［（３Ｓ）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル］−
４−ベンジル−２，６−ピペラジンジオン（１．９０
ｇ、６．００ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温
でＬｉＡｌＨ４（９１１ｍｇ、２４．０ミリモル）を加
えた。その結果できた懸濁液を、３．５時間還流下で攪
拌し、次いで、０℃に冷却した。混合液をＥｔ２Ｏ（８
０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ
（９．１ｇ）および無水ＫＦ（１ｇ）で慎重に処理し
た。その結果できた白色懸濁液を室温で３０分間激しく
攪拌した後、セライトのパッドを介した濾過により白色
析出物を除去した。濾液を真空で濃縮し、残分を、カラ
ムクロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッ
シュ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物
（１．３９ｇ、８１％）を白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．３２?７．２４
（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０１?１．
９８（ｍ，１６Ｈ），１．８３?１．５９（ｍ，２
Ｈ），１．４８?１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０?１．
２１（ｍ，１Ｈ）
【００６８】Ｃ． （３Ｓ）−３−（１−ピペラジニ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン（１．２５ｇ、４．３７ミリモル）および
４００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０重量％）の
混合物を、室温で水素雰囲気下（４気圧）で６時間攪拌
した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過
し、濾液を真空で濃縮して生成物（８５０ｍｇ、定量
的）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：３．０１?２．００
（ｍ，１６Ｈ），１．８１?１．６５（ｍ，２Ｈ），
１．５０?１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６?１．２０
（ｍ，１Ｈ）
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン（１．２５ｇ、４．３７ミリモル）および
４００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０重量％）の
混合物を、室温で水素雰囲気下（４気圧）で６時間攪拌
した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過
し、濾液を真空で濃縮して生成物（８５０ｍｇ、定量
的）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：３．０１?２．００
（ｍ，１６Ｈ），１．８１?１．６５（ｍ，２Ｈ），
１．５０?１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６?１．２０
（ｍ，１Ｈ）
【００６９】Ｄ． ８−［［３−［［（２Ｓ）−２−
［［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチ−３−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］
ピロリジニル］スルホニル］−２，６−ジクロロベンジ
ル］オキシ］−２，４−ジメチルキノリン，ＨＣｌ塩 この化合物を、方法Ａで述べたものと同様の手法により
調製し、ＡｃＯＥｔを、抽出溶媒として用いた。カラム
クロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシ
ュ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１−５／１）によ
り、生成物を得た。 遊離塩基１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２
７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０?５．４４
（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６５?３．３０（ｍ，６Ｈ），２．９
４?２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），
２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３５?２．１５（ｍ，６
Ｈ），２．０５?１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０?１．
５５（ｍ，６Ｈ），１．４５?１．２０（ｍ，２Ｈ） ＨＣｌ塩 融点１８１−１８４℃ ＩＲ （ＫＢｒ） νｍａｘ：３３８６，２９２４，１６
５５，１６３８，１４３９，１３３３，１２６９，１１
５３，１０３０ｃｍ−１． ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６．１８（ＥＳ＋，正確な質量６
８５．２３）
［［４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチ−３−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］
ピロリジニル］スルホニル］−２，６−ジクロロベンジ
ル］オキシ］−２，４−ジメチルキノリン，ＨＣｌ塩 この化合物を、方法Ａで述べたものと同様の手法により
調製し、ＡｃＯＥｔを、抽出溶媒として用いた。カラム
クロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシ
ュ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１−５／１）によ
り、生成物を得た。 遊離塩基１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２
７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０?５．４４
（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６５?３．３０（ｍ，６Ｈ），２．９
４?２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），
２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３５?２．１５（ｍ，６
Ｈ），２．０５?１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０?１．
５５（ｍ，６Ｈ），１．４５?１．２０（ｍ，２Ｈ） ＨＣｌ塩 融点１８１−１８４℃ ＩＲ （ＫＢｒ） νｍａｘ：３３８６，２９２４，１６
５５，１６３８，１４３９，１３３３，１２６９，１１
５３，１０３０ｃｍ−１． ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６．１８（ＥＳ＋，正確な質量６
８５．２３）
【００７０】実施例２Ｎ−［１−［［（２Ｓ）−１−［［２，４−ジクロロ−
３−［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキ
シ］メチル］フェニル］スルホニル］ピロリジニル］カ
ルボニル］−３−アゼチジニル］−エキソ−８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミ
ン Ａ． １−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中のベンズヒドリルアミン（２
５．０ｇ、１３６ミリモル）、エピクロロヒドリン（１
２．６ｇ、１３６ミリモル）の混合物を、室温で３日間
攪拌した。次いで、混合物を２日間還流下で攪拌した。
冷ました後、溶媒を真空で蒸発させ、その結果できた固
形物をアセトン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固形
物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に懸濁し、水性６ＮのＮａ
ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空で濃縮して生成物（１３．６ｇ、４２
％）を得た。この化合物を更に精製することなく次の反
応に用いた。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．３８?７．１４
（ｍ，１０Ｈ），４．４６?４．３７（ｍ，１Ｈ），
４．３４（ｓ，１Ｈ），３．５３?３．４７（ｍ，２
Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９２?２．８６
（ｍ，２Ｈ）
３−［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキ
シ］メチル］フェニル］スルホニル］ピロリジニル］カ
ルボニル］−３−アゼチジニル］−エキソ−８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミ
ン Ａ． １−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中のベンズヒドリルアミン（２
５．０ｇ、１３６ミリモル）、エピクロロヒドリン（１
２．６ｇ、１３６ミリモル）の混合物を、室温で３日間
攪拌した。次いで、混合物を２日間還流下で攪拌した。
冷ました後、溶媒を真空で蒸発させ、その結果できた固
形物をアセトン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固形
物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に懸濁し、水性６ＮのＮａ
ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空で濃縮して生成物（１３．６ｇ、４２
％）を得た。この化合物を更に精製することなく次の反
応に用いた。１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：７．３８?７．１４
（ｍ，１０Ｈ），４．４６?４．３７（ｍ，１Ｈ），
４．３４（ｓ，１Ｈ），３．５３?３．４７（ｍ，２
Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９２?２．８６
（ｍ，２Ｈ）
【００７１】Ｂ． １−ベンズヒドリル−３−アゼチジ
ノン ＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２
１．６ｇ、１７０ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃で
ＤＭＳＯ（２６．６ｇ、３４０ミリモル）を加えた。次
いで、混合液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中の１−ベ
ンズヒドリル−３−アゼチジノール（１３．６ｇ、５
６．７ミリモル）の溶液を滴下した。混合液を３０分間
攪拌した後、混合液に−７８℃でトリエチルアミン（５
１．６ｇ、５１０ミリモル）を加え、その結果できた混
合液を室温に温め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加える前に３
０分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、カラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００メッシ
ュ、３００ｇ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／１から３／
１）により精製して生成物（１０．０ｇ、７５％）を黄
色結晶として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：７．４９?７．４５
（ｍ，４Ｈ），７．３２?７．１７（ｍ，６Ｈ），４．
５８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ）
ノン ＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２
１．６ｇ、１７０ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃で
ＤＭＳＯ（２６．６ｇ、３４０ミリモル）を加えた。次
いで、混合液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中の１−ベ
ンズヒドリル−３−アゼチジノール（１３．６ｇ、５
６．７ミリモル）の溶液を滴下した。混合液を３０分間
攪拌した後、混合液に−７８℃でトリエチルアミン（５
１．６ｇ、５１０ミリモル）を加え、その結果できた混
合液を室温に温め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加える前に３
０分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、カラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４００メッシ
ュ、３００ｇ、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／１から３／
１）により精製して生成物（１０．０ｇ、７５％）を黄
色結晶として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：７．４９?７．４５
（ｍ，４Ｈ），７．３２?７．１７（ｍ，６Ｈ），４．
５８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ）
【００７２】Ｃ． Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−ア
ゼチジニル）−エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−アミン １−ベンズヒドリル−３−アゼチジノン（４．７５ｇ、
２０．０ミリモル）およびエキソ−３−アミノトロパン
（２．８０ｇ、２０．０ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｔ
ｉ（ＯｉＰｒ）４（８．９ｍＬ、３０ミリモル）を加
え、混合液を室温で４時間攪拌した。次いで、その結果
できた析出物を溶解するために、混合液にＭｅＯＨ（９
０．０ｍＬ）を加えた。混合液をＮａＢＨ４（１．１４
ｇ、３０．０ミリモル）で慎重に処理し、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加える前に室温で１６時間攪拌
した。混合液をセライトのパッドを介して濾過した後、
濾液を真空で濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフ
ィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシュ、１２０ｇ、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０から１０／１）に
より精製して生成物（３．４５ｇ、４８％）を白色固形
物として得た。
ゼチジニル）−エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−３−アミン １−ベンズヒドリル−３−アゼチジノン（４．７５ｇ、
２０．０ミリモル）およびエキソ−３−アミノトロパン
（２．８０ｇ、２０．０ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｔ
ｉ（ＯｉＰｒ）４（８．９ｍＬ、３０ミリモル）を加
え、混合液を室温で４時間攪拌した。次いで、その結果
できた析出物を溶解するために、混合液にＭｅＯＨ（９
０．０ｍＬ）を加えた。混合液をＮａＢＨ４（１．１４
ｇ、３０．０ミリモル）で慎重に処理し、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加える前に室温で１６時間攪拌
した。混合液をセライトのパッドを介して濾過した後、
濾液を真空で濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフ
ィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシュ、１２０ｇ、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０から１０／１）に
より精製して生成物（３．４５ｇ、４８％）を白色固形
物として得た。
【００７３】Ｄ． １−ベンズヒドリル−３−アゼチジ
ニル［エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクチ−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中のＮ−（１−ベンズヒドリ
ル−３−アゼチジニル）−エキソ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（３．
４５ｇ、９．５４ミリモル）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ
（２．０８ｇ、９．５４ミリモル）を室温で加え、飽和
水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加える前に混合液を１
６時間攪拌した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）
で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残
分を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−
３５０メッシュ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝
１００／０から５０／１）により精製して生成物（４．
１３ｇ、９４％）を黄色油状物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：７．４１?７．３８
（ｍ，４Ｈ），７．２８?７．１３（ｍ，６Ｈ），４．
４６（ｓ，１Ｈ），４．２３?４．０８（ｍ，２Ｈ），
３．３９?３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８?１．９８
（ｍ，４Ｈ），１．６６?１．５８（ｍ，２Ｈ），１．
５０（ｓ，９Ｈ），１．３８?１．３２（ｍ，２Ｈ）
ニル［エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクチ−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中のＮ−（１−ベンズヒドリ
ル−３−アゼチジニル）−エキソ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（３．
４５ｇ、９．５４ミリモル）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ
（２．０８ｇ、９．５４ミリモル）を室温で加え、飽和
水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加える前に混合液を１
６時間攪拌した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）
で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残
分を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨゲル、２００−
３５０メッシュ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝
１００／０から５０／１）により精製して生成物（４．
１３ｇ、９４％）を黄色油状物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：７．４１?７．３８
（ｍ，４Ｈ），７．２８?７．１３（ｍ，６Ｈ），４．
４６（ｓ，１Ｈ），４．２３?４．０８（ｍ，２Ｈ），
３．３９?３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８?１．９８
（ｍ，４Ｈ），１．６６?１．５８（ｍ，２Ｈ），１．
５０（ｓ，９Ｈ），１．３８?１．３２（ｍ，２Ｈ）
【００７４】Ｅ． ３−アゼチジニル［エキソ−８−メ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＭｅＯＨ（４１ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−ア
ゼチジニル［エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクチ−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（４．１３ｇ、８．９５ミリモル）およびＰ
ｄ（ＯＨ）２−Ｃ（炭素担持２０重量％、２．０ｇ）の
混合物を、水素雰囲気下（４気圧）で室温で８時間攪拌
した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し（３０
％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、２０ｍＬ）、濾液を真空で
濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨゲ
ル、２００−３５０メッシュ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ＝１００／０から１０／１）により精製して
生成物（３．０ｇ、１００％）を白色固形物として得
た。
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＭｅＯＨ（４１ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−ア
ゼチジニル［エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクチ−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（４．１３ｇ、８．９５ミリモル）およびＰ
ｄ（ＯＨ）２−Ｃ（炭素担持２０重量％、２．０ｇ）の
混合物を、水素雰囲気下（４気圧）で室温で８時間攪拌
した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し（３０
％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、２０ｍＬ）、濾液を真空で
濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨゲ
ル、２００−３５０メッシュ、１２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ＝１００／０から１０／１）により精製して
生成物（３．０ｇ、１００％）を白色固形物として得
た。
【００７５】Ｆ． Ｎ−［１−［［（２Ｓ）−１−
［［２，４−ジクロロ−３−［［（２，４−ジメチル−
８−キノリニル）オキシ］メチル］フェニル］スルホニ
ル］ピロリジニル］カルボニル］−３−アゼチジニル］
−エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−アミン カップリング生成物（Ｎ−Ｂｏｃ化合物）を、方法Ａで
述べたものと同様の手法により調製した。次いで、生成
物を０．３ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、これに４ＮのＨＣ
ｌ／ジオキサン（１５０μＬ、６００μモル）を加え
た。混合液を、室温で１６時間渦巻きを起こすことによ
り攪拌し、濃縮乾固した。脱Ｂｏｃ化合物を、方法Ａで
述べた手法に従って精製した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６．５９（ＥＳ＋，正確な質量６
８５．２３）
［［２，４−ジクロロ−３−［［（２，４−ジメチル−
８−キノリニル）オキシ］メチル］フェニル］スルホニ
ル］ピロリジニル］カルボニル］−３−アゼチジニル］
−エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−アミン カップリング生成物（Ｎ−Ｂｏｃ化合物）を、方法Ａで
述べたものと同様の手法により調製した。次いで、生成
物を０．３ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、これに４ＮのＨＣ
ｌ／ジオキサン（１５０μＬ、６００μモル）を加え
た。混合液を、室温で１６時間渦巻きを起こすことによ
り攪拌し、濃縮乾固した。脱Ｂｏｃ化合物を、方法Ａで
述べた手法に従って精製した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６．５９（ＥＳ＋，正確な質量６
８５．２３）
【００７６】実施例３（２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクチ−３−イル）−２−オキソエチル］−１
−［［２，４−ジクロロ−３−［［（２，４−ジメチル
−８−キノリニル）オキシ］メチル］フェニル］スルホ
ニル］−２−ピロリジンカルボキサミド Ａ． メソ−１−ベンジル−２，５−ピロリジンジカル
ボン酸ジエチル ベンゼン（１５０ｍＬ）中のメソ−２，５−ジブロモア
ジピン酸ジエチル（５０ｇ、１３９ミリモル）の溶液
を、加熱還流した。次いで、加熱を止め、１時間以内に
攪拌しながらベンジルアミン（５０ｍＬ）を加えた。添
加終了時に、混合物を２０時間還流した。冷却後、臭化
水素酸塩を濾去し、ベンゼンで洗浄し、ベンゼン溶液を
蒸発させた。残分を、減圧下で蒸留して（１８０−１９
０℃／０．３ｍｍＨｇ）生成物（３９．９ｇ、９４％）
を黄色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．３
５?７．２４（ｍ，５Ｈ），４．１５?３．９７（ｍ，４
Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．１０?２．０５
（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
２．１］オクチ−３−イル）−２−オキソエチル］−１
−［［２，４−ジクロロ−３−［［（２，４−ジメチル
−８−キノリニル）オキシ］メチル］フェニル］スルホ
ニル］−２−ピロリジンカルボキサミド Ａ． メソ−１−ベンジル−２，５−ピロリジンジカル
ボン酸ジエチル ベンゼン（１５０ｍＬ）中のメソ−２，５−ジブロモア
ジピン酸ジエチル（５０ｇ、１３９ミリモル）の溶液
を、加熱還流した。次いで、加熱を止め、１時間以内に
攪拌しながらベンジルアミン（５０ｍＬ）を加えた。添
加終了時に、混合物を２０時間還流した。冷却後、臭化
水素酸塩を濾去し、ベンゼンで洗浄し、ベンゼン溶液を
蒸発させた。残分を、減圧下で蒸留して（１８０−１９
０℃／０．３ｍｍＨｇ）生成物（３９．９ｇ、９４％）
を黄色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．３
５?７．２４（ｍ，５Ｈ），４．１５?３．９７（ｍ，４
Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．１０?２．０５
（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００７７】Ｂ． メソ−２，５−ピロリジンジカルボ
ン酸ジエチル ＭｅＯＨ中のメソ−１−ベンジル−２，５−ピロリジン
ジカルボン酸ジエチル（１３．１ｇ、４３ミリモル）、
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、６．５ｇ）の混合物
を、４気圧で５時間水素化した。混合物を、セライトを
介して濾過した。濾液を真空で濃縮して生成物（２６．
３ｇ、９４％）を淡黄色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：４．２
４?４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９９?３．９４（ｍ，１
Ｈ），３．８５?３．７７（ｍ，２Ｈ），２．２４?１．
８６（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６
Ｈ）
ン酸ジエチル ＭｅＯＨ中のメソ−１−ベンジル−２，５−ピロリジン
ジカルボン酸ジエチル（１３．１ｇ、４３ミリモル）、
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、６．５ｇ）の混合物
を、４気圧で５時間水素化した。混合物を、セライトを
介して濾過した。濾液を真空で濃縮して生成物（２６．
３ｇ、９４％）を淡黄色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：４．２
４?４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９９?３．９４（ｍ，１
Ｈ），３．８５?３．７７（ｍ，２Ｈ），２．２４?１．
８６（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６
Ｈ）
【００７８】Ｃ． （２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（ベン
ジルアミノ）カルボニル］−２−ピロリジンジカルボン
酸エチル キシレン（８０ｍＬ）中のメソ−２，５−ピロリジンジ
カルボン酸ジエチル（２６．３ｇ、１２２ミリモル）、
ベンジルアミン（１３．１ｇ、１２２ミリモル）の混合
物を、１８時間還流した。冷却した後、白色固形物を分
離した。濾液を蒸発させ、残分を、減圧下で蒸留して副
生成物を除去した。（副生成物：初めの画分、５５℃／
０．２ｍｍＨｇ、二番目の画分、１２５℃／０．２ｍｍ
Ｈｇ）。粗製残分（３３ｇ）を、次の工程に用いた。
ジルアミノ）カルボニル］−２−ピロリジンジカルボン
酸エチル キシレン（８０ｍＬ）中のメソ−２，５−ピロリジンジ
カルボン酸ジエチル（２６．３ｇ、１２２ミリモル）、
ベンジルアミン（１３．１ｇ、１２２ミリモル）の混合
物を、１８時間還流した。冷却した後、白色固形物を分
離した。濾液を蒸発させ、残分を、減圧下で蒸留して副
生成物を除去した。（副生成物：初めの画分、５５℃／
０．２ｍｍＨｇ、二番目の画分、１２５℃／０．２ｍｍ
Ｈｇ）。粗製残分（３３ｇ）を、次の工程に用いた。
【００７９】Ｄ． ３−ベンジル−３，８−ジアザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン 粗製（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（ベンジルアミノ）カ
ルボニル］−２−ピロリジンジカルボン酸エチル（３３
ｇ）を、２２０℃で５時間加熱した。次いで、残分を、
減圧下で蒸留して（１７５℃、０．３ｍｍＨｇ）副生成
物を含む黄色油状物質を得た。次いで、この黄色油状物
質と蒸留残分の混合物を、カラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、２３０−４００メッシュ、３０ｇ、ヘキサ
ン／ＡｃＯＥｔ＝２／１からＡｃＯＥｔのみ）により精
製して所望の純粋な生成物（２．７４ｇ、１０％）を黄
色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．３
１?７．２３（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），
４．１５?４．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６?２．１５
（ｍ，２Ｈ），１．９５?１．８８（ｍ，２Ｈ）
クロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン 粗製（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（ベンジルアミノ）カ
ルボニル］−２−ピロリジンジカルボン酸エチル（３３
ｇ）を、２２０℃で５時間加熱した。次いで、残分を、
減圧下で蒸留して（１７５℃、０．３ｍｍＨｇ）副生成
物を含む黄色油状物質を得た。次いで、この黄色油状物
質と蒸留残分の混合物を、カラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、２３０−４００メッシュ、３０ｇ、ヘキサ
ン／ＡｃＯＥｔ＝２／１からＡｃＯＥｔのみ）により精
製して所望の純粋な生成物（２．７４ｇ、１０％）を黄
色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．３
１?７．２３（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），
４．１５?４．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６?２．１５
（ｍ，２Ｈ），１．９５?１．８８（ｍ，２Ｈ）
【００８０】Ｅ． ３−ベンジル−３，８−ジアザビシ
クロ［３．２．１］オクタン 乾燥Ｅｔ２Ｏ（２３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３７
ｇ、３６．１ミリモル）の攪拌懸濁液に、乾燥Ｅｔ２Ｏ
（２７．５ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（２．
７４ｇ、１１．９ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。
次いで、混合液を、４６時間還流した。冷却した後、混
合液を、連続してＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）、１５％水性Ｎ
ａＯＨ（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．１ｍＬ）で反
応停止し、セライトを介して濾過した。濾液を真空で濃
縮して生成物（２．３ｇ、９６％）を黄色油状物質とし
て得た。この生成物を、精製することなく次の反応に用
いた。
クロ［３．２．１］オクタン 乾燥Ｅｔ２Ｏ（２３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３７
ｇ、３６．１ミリモル）の攪拌懸濁液に、乾燥Ｅｔ２Ｏ
（２７．５ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（２．
７４ｇ、１１．９ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。
次いで、混合液を、４６時間還流した。冷却した後、混
合液を、連続してＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）、１５％水性Ｎ
ａＯＨ（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．１ｍＬ）で反
応停止し、セライトを介して濾過した。濾液を真空で濃
縮して生成物（２．３ｇ、９６％）を黄色油状物質とし
て得た。この生成物を、精製することなく次の反応に用
いた。
【００８１】Ｆ． ３−ベンジル−３，８−ジアザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．３０ｇ、
１１．４ミリモル）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４
８ｇ、１１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩
攪拌した。次いで、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処
理し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、真空で濃縮した。残分を、カラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、２３０−４００メッシュ、６９ｇ、
ヘキサンのみからＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／２０、次
いで１／１０）で精製して生成物（２．２ｇ、６５％）
を無色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．３
１?７．２３（ｍ，５Ｈ），４．２０?４．１０（ｍ，１
Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１
１．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５?２．２０
（ｍ，１Ｈ），１．９２?１．７７（ｍ，４Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）
クロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．３０ｇ、
１１．４ミリモル）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４
８ｇ、１１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩
攪拌した。次いで、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処
理し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、真空で濃縮した。残分を、カラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、２３０−４００メッシュ、６９ｇ、
ヘキサンのみからＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／２０、次
いで１／１０）で精製して生成物（２．２ｇ、６５％）
を無色油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．３
１?７．２３（ｍ，５Ｈ），４．２０?４．１０（ｍ，１
Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１
１．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５?２．２０
（ｍ，１Ｈ），１．９２?１．７７（ｍ，４Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）
【００８２】Ｇ． ３，８−ジアザビシクロ［３．２．
１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−ジア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１．１ｇ）の混
合物を、水素雰囲気下（４気圧）で室温で１０時間攪拌
した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空で
濃縮して生成物（１．４５ｇ、９４％）を白色固形物と
して得た。この生成物を、精製することなく次の工程に
用いた。
１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−ジア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１．１ｇ）の混
合物を、水素雰囲気下（４気圧）で室温で１０時間攪拌
した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空で
濃縮して生成物（１．４５ｇ、９４％）を白色固形物と
して得た。この生成物を、精製することなく次の工程に
用いた。
【００８３】Ｈ． ３−［（１，３−ジオキソ−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチ
ル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−フタロイルグリシン
（７２５ｍｇ、３．５３ミリモル）および３，８−ジア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３６ミリモル）の攪
拌溶液に、ＨＯＢｔ（４８１ｍｇ、３．５３ミリモル）
およびＷＳＣ（６７７ｍｇ、３．５３ミリモル）を室温
で加え、混合物を一晩攪拌した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍ
Ｌ）を加え、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、２３０−４００メッシュ、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２
−ＭｅＯＨ＝９８／２から９２／８）により生成物を白
色固形物（７１３ｍｇ、８１％）として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．９
０?７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５?７．７０（ｍ，２
Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５?４．
１４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．００?
２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０６?１．６５（ｍ，３
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチ
ル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−フタロイルグリシン
（７２５ｍｇ、３．５３ミリモル）および３，８−ジア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３６ミリモル）の攪
拌溶液に、ＨＯＢｔ（４８１ｍｇ、３．５３ミリモル）
およびＷＳＣ（６７７ｍｇ、３．５３ミリモル）を室温
で加え、混合物を一晩攪拌した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍ
Ｌ）を加え、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、２３０−４００メッシュ、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２
−ＭｅＯＨ＝９８／２から９２／８）により生成物を白
色固形物（７１３ｍｇ、８１％）として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．９
０?７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５?７．７０（ｍ，２
Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５?４．
１４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．００?
２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０６?１．６５（ｍ，３
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
【００８４】Ｉ． ３−（アミノアセチル）−３，８−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）中の３−［（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．
１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７
０．０ｍｇ、０．１８７ミリモル）の攪拌溶液に、室温
でヒドラジン一水和物（１９．０ｍｇ、０．３７５ミリ
モル）を加え、混合物を１時間還流した。冷却した後、
形成した析出物を濾去した。濾液を真空で蒸発させ、残
分を、調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０ｘ２０ｃｍ、１ｍ
ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３＝９２／６／
２）により精製して生成物（２１．４ｍｇ、４２％）を
白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：４．３
０?４．２０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１７．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３６?３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００?２．
８７（ｍ，２Ｈ），２．００?１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．７２?１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）中の３−［（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）アセチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．
１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７
０．０ｍｇ、０．１８７ミリモル）の攪拌溶液に、室温
でヒドラジン一水和物（１９．０ｍｇ、０．３７５ミリ
モル）を加え、混合物を１時間還流した。冷却した後、
形成した析出物を濾去した。濾液を真空で蒸発させ、残
分を、調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０ｘ２０ｃｍ、１ｍ
ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３＝９２／６／
２）により精製して生成物（２１．４ｍｇ、４２％）を
白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：４．３
０?４．２０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１７．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３６?３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００?２．
８７（ｍ，２Ｈ），２．００?１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．７２?１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）
【００８５】Ｊ． （２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，８−ジ
アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−２−
オキソエチル］−１−［［２，４−ジクロロ−３−
［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メ
チル］フェニル］スルホニル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド 標記化合物を、方法Ａで述べたものと同様の手法により
調製した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０．３７（ＥＳ＋，正確な質量６
５９．１７）
アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−２−
オキソエチル］−１−［［２，４−ジクロロ−３−
［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メ
チル］フェニル］スルホニル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド 標記化合物を、方法Ａで述べたものと同様の手法により
調製した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０．３７（ＥＳ＋，正確な質量６
５９．１７）
【００８６】実施例４（２Ｓ）−１−［［２，４−ジクロロ−３−［［（２，
４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メチル］フェ
ニル］スルホニル］−Ｎ−［エキソ−２−［（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル）アミノ］−２−オキソエチル］−２−ピロリジンカ
ルボキサミド，ＨＣｌ塩 Ａ． エキソ−３−［（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノ］−２−オキ
ソエチルカルバミン酸ベンジル ＣＨ２Ｃｌ２（７１ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン
（３．５８ｇ、１７．１ミリモル）およびエキソ−３−
アミノトロパン２）（２．００ｇ、１４．３ミリモル）
の溶液に、ＷＳＣ（３．０１ｇ、１５．７ミリモル）を
室温で加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合液
を水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。
水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬｘ
２）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空で濃縮した。残分のフラッシュクロマト
グラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシュ、１５
０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／
１）により、生成物（２．１８ｇ、４６％）を無色油状
物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．４
１?７．２９（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２
Ｈ），４．２０?４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９?３．０９
（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９?１．
９６（ｍ，２Ｈ），１．８６?１．４０（ｍ，６Ｈ）
４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メチル］フェ
ニル］スルホニル］−Ｎ−［エキソ−２−［（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル）アミノ］−２−オキソエチル］−２−ピロリジンカ
ルボキサミド，ＨＣｌ塩 Ａ． エキソ−３−［（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノ］−２−オキ
ソエチルカルバミン酸ベンジル ＣＨ２Ｃｌ２（７１ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン
（３．５８ｇ、１７．１ミリモル）およびエキソ−３−
アミノトロパン２）（２．００ｇ、１４．３ミリモル）
の溶液に、ＷＳＣ（３．０１ｇ、１５．７ミリモル）を
室温で加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合液
を水（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。
水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬｘ
２）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空で濃縮した。残分のフラッシュクロマト
グラフィー（ＮＨゲル、２００−３５０メッシュ、１５
０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／
１）により、生成物（２．１８ｇ、４６％）を無色油状
物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：７．４
１?７．２９（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２
Ｈ），４．２０?４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９?３．０９
（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９?１．
９６（ｍ，２Ｈ），１．８６?１．４０（ｍ，６Ｈ）
【００８７】Ｂ． エキソ−２−アミノ−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル）エタンアミド ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中のエキソ−３−［（８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）
アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ベンジル
（２．７１ｇ、８．１７ミリモル）および炭素担持１０
％Ｐｄ（８．１３ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で１８時間攪拌した。濾過により触媒を除
去し、濾液を真空で濃縮して生成物１．４８ｇを無色油
状物質として得た。この粗生成物を、更に精製すること
なく次の反応に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：４．３
０?４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），
３．３０?３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ），２．１８?２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０?１．
６０（ｍ，６Ｈ）
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル）エタンアミド ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中のエキソ−３−［（８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）
アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ベンジル
（２．７１ｇ、８．１７ミリモル）および炭素担持１０
％Ｐｄ（８．１３ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で１８時間攪拌した。濾過により触媒を除
去し、濾液を真空で濃縮して生成物１．４８ｇを無色油
状物質として得た。この粗生成物を、更に精製すること
なく次の反応に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：４．３
０?４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），
３．３０?３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ），２．１８?２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０?１．
６０（ｍ，６Ｈ）
【００８８】Ｃ． （２Ｓ）−１−［［２，４−ジクロ
ロ−３−［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オ
キシ］メチル］フェニル］スルホニル］−Ｎ−［エキソ
−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクチ−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル］
−２−ピロリジンカルボキサミド，ＨＣｌ塩 標記化合物を、方法Ａ−Ｉで述べたものと同様の手法に
より調製した。 遊離塩基１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５?７．１
７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１
（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５?５．５４
（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１０?３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８
３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６
７?３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．
８，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，２
Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２０?２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２?１．
９０（ｍ，４Ｈ），１．７５?１．５７（ｍ，４Ｈ），
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８．１８（ＥＳ＋，正確な質量６
８７．２０） ＨＣｌ塩 融点１９０−１９２℃
ロ−３−［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オ
キシ］メチル］フェニル］スルホニル］−Ｎ−［エキソ
−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクチ−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル］
−２−ピロリジンカルボキサミド，ＨＣｌ塩 標記化合物を、方法Ａ−Ｉで述べたものと同様の手法に
より調製した。 遊離塩基１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５?７．１
７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１
（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５?５．５４
（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１０?３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８
３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６
７?３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．
８，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，２
Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２０?２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２?１．
９０（ｍ，４Ｈ），１．７５?１．５７（ｍ，４Ｈ），
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８．１８（ＥＳ＋，正確な質量６
８７．２０） ＨＣｌ塩 融点１９０−１９２℃
【００８９】実施例５（２Ｓ）−１−［［１−［［２，４−ジクロロ−３−
［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メ
チル］フェニル］スルホニル］ピロリジニル］カルボニ
ル］−４−ピペリジノピペリジン，ＨＣｌ塩 標記化合物を、方法Ａで述べたものと同様の手法により
調製した。 遊離塩基 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．１９（ＥＳ＋，正確な質量６
５８．２１）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ
＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ），５．７０?５．４４（ｍ，２Ｈ），５．６６
（ｓ，２Ｈ），５．０４?４．９５（ｍ，１Ｈ），４．
６０?４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００?３．７７（ｍ，
１Ｈ），３．５４?３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５１?
３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５?２．９０（ｍ，２
Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），
２．６０?２．４０（ｍ，５Ｈ），２．３０?１．３０
（ｍ，１４Ｈ） ＨＣｌ塩 融点１６３−１６７℃
［［（２，４−ジメチル−８−キノリニル）オキシ］メ
チル］フェニル］スルホニル］ピロリジニル］カルボニ
ル］−４−ピペリジノピペリジン，ＨＣｌ塩 標記化合物を、方法Ａで述べたものと同様の手法により
調製した。 遊離塩基 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．１９（ＥＳ＋，正確な質量６
５８．２１）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ
＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ），５．７０?５．４４（ｍ，２Ｈ），５．６６
（ｓ，２Ｈ），５．０４?４．９５（ｍ，１Ｈ），４．
６０?４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００?３．７７（ｍ，
１Ｈ），３．５４?３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５１?
３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５?２．９０（ｍ，２
Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），
２．６０?２．４０（ｍ，５Ｈ），２．３０?１．３０
（ｍ，１４Ｈ） ＨＣｌ塩 融点１６３−１６７℃
【００９０】実施例６（２Ｓ）−１−［［３−［（２，４−ジメチルキノリン
−８−イル）オキシメチル］−２，４−ジクロロフェニ
ル］スルホニル］−Ｎ−［３−［［（３−アミノシクロ
ヘキシル）カルボニル］アミノ］プロピル］−２−ピロ
リジンカルボキサミド，ＨＣｌ塩 Ａ． ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］シクロヘキサンカルボン酸 ジオキサン−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ−５ｍＬ）中の３−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸（０．７２ｇ、５．０ミリ
モル）の懸濁液に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（５．０ｍＬ、
５．０ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（１．２ｇ、５．３ミリモル）を０℃で加えた。混合物
を室温で１日間攪拌し、真空で濃縮した。残分をＨ２Ｏ
で希釈し、１０％水性クエン酸で酸性にし、ＡｃＯＥｔ
で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し
た。溶媒の除去により、生成物（０．９７ｇ、７６％）
を白色固形物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５５?４．４０
（１Ｈ，ｍ），３．５５?３．３５（１Ｈ，ｍ），２．
５０?２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０３?１．８０（３
Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４０?０．９５
（４Ｈ，ｍ）．
−８−イル）オキシメチル］−２，４−ジクロロフェニ
ル］スルホニル］−Ｎ−［３−［［（３−アミノシクロ
ヘキシル）カルボニル］アミノ］プロピル］−２−ピロ
リジンカルボキサミド，ＨＣｌ塩 Ａ． ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］シクロヘキサンカルボン酸 ジオキサン−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ−５ｍＬ）中の３−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸（０．７２ｇ、５．０ミリ
モル）の懸濁液に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（５．０ｍＬ、
５．０ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（１．２ｇ、５．３ミリモル）を０℃で加えた。混合物
を室温で１日間攪拌し、真空で濃縮した。残分をＨ２Ｏ
で希釈し、１０％水性クエン酸で酸性にし、ＡｃＯＥｔ
で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し
た。溶媒の除去により、生成物（０．９７ｇ、７６％）
を白色固形物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５５?４．４０
（１Ｈ，ｍ），３．５５?３．３５（１Ｈ，ｍ），２．
５０?２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０３?１．８０（３
Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４０?０．９５
（４Ｈ，ｍ）．
【００９１】Ｂ． （２Ｓ）−１−［［３−［（２，４
−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル］−２，
４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−［３−
［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
シクロヘキシルカルボニル］アミノ］プロピル］−２−
ピロリジンカルボキサミド ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［［３−
［（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチ
ル］−２，４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−
（３−アミノプロピル）−２−ピロリジンカルボキサミ
ド二塩酸塩１）の攪拌混合液に、室温でトリエチルアミ
ン（３３μｌ、０．２３ミリモル）を加えた。１０分間
攪拌した後、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（実施例６−Ａ、２
３ｍｇ、０．０９４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１３ｍｇ、０．０９４ミリモル）および
ＷＳＣ（１８ｍｇ、０．０９４ミリモル）を室温で加え
た。混合物を１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏおよび飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の除去後、残った油状物質
を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４
００メッシュ、１．５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９
９／１から９０／１０）により精製して生成物（５０ｍ
ｇ、８１％）を無色油状物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．９
５?６．８５（１Ｈ，ｍ），６．６５?６．５０（１Ｈ，
ｍ），５．６６（２Ｈ，ｓ），４．５４?４．４０（２
Ｈ，ｍ），３．６５?３．０５（７Ｈ，ｍ），２．６６
（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．３０?０．
９０（１５Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）
−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル］−２，
４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−［３−
［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
シクロヘキシルカルボニル］アミノ］プロピル］−２−
ピロリジンカルボキサミド ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［［３−
［（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチ
ル］−２，４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−
（３−アミノプロピル）−２−ピロリジンカルボキサミ
ド二塩酸塩１）の攪拌混合液に、室温でトリエチルアミ
ン（３３μｌ、０．２３ミリモル）を加えた。１０分間
攪拌した後、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（実施例６−Ａ、２
３ｍｇ、０．０９４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１３ｍｇ、０．０９４ミリモル）および
ＷＳＣ（１８ｍｇ、０．０９４ミリモル）を室温で加え
た。混合物を１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏおよび飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の除去後、残った油状物質
を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０−４
００メッシュ、１．５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９
９／１から９０／１０）により精製して生成物（５０ｍ
ｇ、８１％）を無色油状物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．９
５?６．８５（１Ｈ，ｍ），６．６５?６．５０（１Ｈ，
ｍ），５．６６（２Ｈ，ｓ），４．５４?４．４０（２
Ｈ，ｍ），３．６５?３．０５（７Ｈ，ｍ），２．６６
（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．３０?０．
９０（１５Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）
【００９２】Ｃ． （２Ｓ）−１−［［３−［（２，４
−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル］−２，
４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−［３−
［［（３−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミ
ノ］プロピル］−２−ピロリジンカルボキサミド，ＨＣ
ｌ塩 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［［３−
［（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチ
ル］−２，４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−
［３−［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］シクロヘキシルカルボニル］アミノ］プロピル］
−２−ピロリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６
３ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１ｍ
Ｌ）を室温で加え、混合液を１８時間攪拌した。溶媒の
除去後、残った固形物を、ＡｃＯＥｔと共にこね、集め
て生成物（３８ｍｇ、７９％）を白色固形物として得
た。 遊離塩基１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０
０?６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７０?６．５５（１Ｈ，
ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．２，８．２Ｈｚ），３．６５?３．０５（７
Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，
ｓ），２．３０?０．９０（１５Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．２２（ＥＳ＋，正確な質量６
８９．２２）
−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチル］−２，
４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−［３−
［［（３−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミ
ノ］プロピル］−２−ピロリジンカルボキサミド，ＨＣ
ｌ塩 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［［３−
［（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）オキシメチ
ル］−２，４−ジクロロフェニル］スルホニル］−Ｎ−
［３−［［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］シクロヘキシルカルボニル］アミノ］プロピル］
−２−ピロリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６
３ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１ｍ
Ｌ）を室温で加え、混合液を１８時間攪拌した。溶媒の
除去後、残った固形物を、ＡｃＯＥｔと共にこね、集め
て生成物（３８ｍｇ、７９％）を白色固形物として得
た。 遊離塩基１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０
０?６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７０?６．５５（１Ｈ，
ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．２，８．２Ｈｚ），３．６５?３．０５（７
Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，
ｓ），２．３０?０．９０（１５Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．２２（ＥＳ＋，正確な質量６
８９．２２）
【００９３】実施例１から６で調製した化合物の化学構
造を以下の表にまとめる。
造を以下の表にまとめる。
【化６】
（ここで、Ｘ１およびＸ２は、クロロであり；Ｒ１およ
びＲ２は、メチルであり；そしてＲ３およびＲ４は、水
素である。） 表 実施例＃ Ｒ５ １ ４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル）−ピペラジ ン −１−イル ２ ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノアゼチジン−１−イ ル ３ ２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−２- オキソメチルアミノ ４ ８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル−アミ ノ オキソメチルアミノ ５ ピペリジノピペリジニル ６ ［［（３−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］プロピルアミ ノ
びＲ２は、メチルであり；そしてＲ３およびＲ４は、水
素である。） 表 実施例＃ Ｒ５ １ ４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル）−ピペラジ ン −１−イル ２ ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノアゼチジン−１−イ ル ３ ２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−２- オキソメチルアミノ ４ ８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル−アミ ノ オキソメチルアミノ ５ ピペリジノピペリジニル ６ ［［（３−アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］プロピルアミ ノ
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16
1/18 1/18
3/10 3/10
7/10 7/10
9/00 9/00
11/00 11/00
11/02 11/02
11/06 11/06
13/10 13/10
17/02 17/02
19/02 19/02
25/00 25/00
25/04 25/04
25/06 25/06
25/14 25/14
25/16 25/16
25/28 25/28
27/02 27/02
27/06 27/06
29/00 29/00
１０１ １０１
31/12 31/12
37/08 37/08
43/00 １１５ 43/00 １１５
Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14
451/04 451/04
453/02 453/02
487/08 487/08
(72)発明者 勝 康弘
愛知県知多郡武豊町字五号地２
Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB04 CC08 EE02 FF01
GG04 HH04
4C063 AA01 AA05 BB07 CC14 DD03
EE01
4C064 AA01 AA06 AA25 CC01 DD01
EE07 FF01 FF03 GG03 GG10
GG13 GG19
4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 CB05
CB15 CB17 GA07 GA12 MA01
MA04 ZA02 ZA08 ZA16 ZA33
ZA36 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81
ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15
ZB33 ZC16 ZC35
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物： 【化１】 または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロまたはＣ１−４アルキ
ルであり；Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはＣ
１−４アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水
素またはハロであり；そして Ｒ５は、（ａ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルで任意
に置換しても良い−Ｃ３ −９ジアザシクロアルキル； （ｂ）−Ｃ３−９アザシクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ５−１１アザ
ビシクロアルキル）； （ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
５−１１ジアザビシクロアルキル； （ｄ）Ｃ５−１１アザビシクロアルキルがＣ１−４アル
キルで任意に置換されても良い、−ＮＨ−Ｃ１−３アル
キル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ５−１１アザビシクロアルキ
ル； （ｅ）Ｃ３−９アザシクロアルキルで任意に置換しても
良い−Ｃ３−９アザシクロアルキル；または（ｆ）−Ｎ
Ｈ−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−９シク
ロアルキル−ＮＨ２である］。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物［ここで、Ｘ１
およびＸ２は、クロロであり；Ｒ１およびＲ２は、独立
に、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ３およびＲ４
は、独立に、水素またはフルオロであり；そして Ｒ５は、（ａ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルで任意
に置換しても良い−Ｃ４ −８ジアザシクロアルキル； （ｂ）−Ｃ３−６アザシクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
１−４アルキルで任意に置換しても良いＣ６−１０アザ
ビシクロアルキル）； （ｃ）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
６―１０ジアザビシクロアルキル； （ｄ）Ｃ６−１０アザビシクロアルキルがＣ１−４アル
キルで任意に置換されても良い、−ＮＨ−Ｃ１−３アル
キル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６−１０アザビシクロアルキ
ル； （ｅ）Ｃ４−８アザシクロアルキルで任意に置換しても
良い−Ｃ４−８アザシクロアルキル；または（ｆ）−Ｎ
Ｈ−Ｃ１−５アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−８シク
ロアルキル−ＮＨ２である］。 - 【請求項３】 請求項２に記載の化合物［ここで、Ｒ１
およびＲ２は、メチルであり；Ｒ３およびＲ４は、水素
であり；そしてＲ５は、アザビシクロ［２．２．２］オ
クチル−ピペラジニル、アザビシクロ［３．２．１］オ
クタニルアミノアゼチジニル、ジアザビシクロ［３．
２．１］オクチル−オキソメチルアミノ、ジアザビシク
ロ［３．２．１］オクチル−オキソエチルアミノ、メチ
ルアザビシクロ［３．２．１］オクチル−アミノオキソ
メチルアミノ、メチルアザビシクロ［３．２．１］オク
チル−アミノオキソエチルアミノ、エチルアザビシクロ
［３．２．１］オクチル−アミノオキソメチルアミノ、
ピペリジノピペリジニル、［［（アミノシクロヘキシ
ル）カルボニル］アミノ］プロピルアミノまたは
［［（アミノシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］ブ
チルアミノである］。 - 【請求項４】 請求項３に記載の化合物［ここで、Ｒ５
は、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−ピペラジニ
ル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノアゼ
チジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−オ
キソメチルアミノ、メチルアザビシクロ［３．２．１］
オクチル−アミノオキソメチルアミノ、ピペリジノピペ
リジニルまたは［［（アミノシクロヘキシル）カルボニ
ル］アミノ］プロピルアミノである］。 - 【請求項５】 ８−［［３−［［（２Ｓ）−２−［［４
−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
−３−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］ピロリ
ジニル］スルホニル］−２，６−ジクロロベンジル］オ
キシ−２，４−ジメチルキノリン；および（２Ｓ）−Ｎ
−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オク
チ−３−イル）−２−オキソエチル］−１−［［２，４
−ジクロロ−３−［［（２，４−ジメチル−８−キノリ
ニル）オキシ］メチル］フェニル］スルホニル］−２−
ピロリジンカルボキサミド並びにその塩から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 哺乳類対象者におけるブラジキニンによ
り仲介される疾患状態の治療のための医薬組成物であっ
て、治療上効果的な量の請求項１の化合物又はその薬学
的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成
物。 - 【請求項７】 炎症、慢性関節リウマチ、膀胱炎、外傷
後および虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心
血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、熱
傷、ウィルス感染症、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎
不全、糖尿病、転移、膵炎、新生血管形成、角膜混濁、
緑内障、眼疼痛または高眼圧症の治療のための医薬組成
物であって、治療上効果的な量の請求項１の化合物又は
その薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医
薬組成物。 - 【請求項８】 筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、
パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、頭部損傷、術後
脳浮腫、脳浮腫（一般的）、細胞傷害脳浮腫、代謝性疾
患と関連した脳浮腫、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、偏頭痛、神経障害疼痛、掻痒症、脳腫瘍、偽性脳腫
瘍、緑内障、水頭症、脊髄損傷、脊髄水腫、神経変性疾
患、呼吸疾患、利尿、ナトリウム排泄増加カルシウム排
泄増加、慢性閉塞性肺疾患、外傷後脳損傷、掻痒または
敗血症の治療のための医薬組成物であって、治療上効果
的な量の請求項１の化合物又はその薬学的に許容するこ
とのできる担体を含む、前記医薬組成物。 - 【請求項９】 哺乳類対象者におけるブラジキニンによ
り仲介される疾患状態の治療法であって、治療上効果的
な量の請求項１に記載の化合物を当該対象者に投与する
ことを含む、前記方法。 - 【請求項１０】 哺乳類対象者における炎症、慢性関節
リウマチ、膀胱炎、外傷後および虚血後脳浮腫、肝硬
変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレ
ルギー、喘息、膵炎、熱傷、ウィルス感染症、頭部外
傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、
新生血管形成、角膜混濁、緑内障、眼疼痛または高眼圧
症の治療法であって、治療上効果的な量の請求項１に記
載の化合物を当該対象者に投与することを含む、前記方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001371081A JP2003171377A (ja) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | ブラジキニンアンタゴニストとしてのｎ−ベンゼンスルホニルｌ−プロリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001371081A JP2003171377A (ja) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | ブラジキニンアンタゴニストとしてのｎ−ベンゼンスルホニルｌ−プロリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003171377A true JP2003171377A (ja) | 2003-06-20 |
Family
ID=19180192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001371081A Pending JP2003171377A (ja) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | ブラジキニンアンタゴニストとしてのｎ−ベンゼンスルホニルｌ−プロリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003171377A (ja) |
-
2001
- 2001-12-05 JP JP2001371081A patent/JP2003171377A/ja active Pending
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