JP2003119194A - モノアミンの伝達を抑制するためのトロパン類似体とその方法 - Google Patents

モノアミンの伝達を抑制するためのトロパン類似体とその方法

Info

Publication number
JP2003119194A
JP2003119194A JP2001396980A JP2001396980A JP2003119194A JP 2003119194 A JP2003119194 A JP 2003119194A JP 2001396980 A JP2001396980 A JP 2001396980A JP 2001396980 A JP2001396980 A JP 2001396980A JP 2003119194 A JP2003119194 A JP 2003119194A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
azabicyclo
methyl
carbomethoxy
hydroxy
octane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001396980A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003119194A5 (ja
Inventor
Peter C Meltzer
シー．メルツァー ピーター
Bertha K Madras
ケイ．マドラス バーサ
Blundell Paul
ブランデル ポール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organix Inc
Harvard University
Original Assignee
Organix Inc
Harvard University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organix Inc, Harvard University filed Critical Organix Inc
Publication of JP2003119194A publication Critical patent/JP2003119194A/ja
Publication of JP2003119194A5 publication Critical patent/JP2003119194A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 モノアミントランスポータと結合する新しいトロパン類
似体が、特に6−又は7−ヒドロキシル又はケトン置換基
を有する8−アザ、8−カルボ及び8−オキソトロパンが
記述されている。本発明による化合物は、ラセミ、純粋
なR−鏡像異性体又は純粋なS−鏡像異性体であり得る。
本発明の特定の好適な化合物は、DAT対SERTの高い選択
性を有している。薬学的に許容可能なキャリアにおいて
構造規定された化合物を含んで成る製薬治療組成並びに
本発明の化合物の5−ヒドロキシトリプトアミドの再取
り込み抑制量とモノアミントランスポータを接触させる
ことにより、モノアミントランスポータの5−ヒドロキ
シトリプトアミドの再取り込みを抑制する方法も記述さ
れている。本発明を実施するために好適なモノアミント
ランスポータは、セレトニントランスポータとノルエピ
ネフリン（norepinephrine）トランスポータである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の属する技術分野）本発明は、コカ
インのトロパン類似体と同類似体をモノアミンの再取り
込み抑制剤として使用する方法に関する。
【０００２】（発明の背景）コカイン依存症は、国家的
重要性を有する問題である。今日まで、コカインの薬物
治療法は全く報告されていない。コカインは、哺乳類の
中枢神経系に効力のある興奮剤である。その強化特性及
び興奮作用は、モノアミントランスポータ、特にドーパ
ミントランスポータ（DAT）への結合性向と関連してい
る。（Kennedy、L.T.及びI.Hanbauer（１９８３）、雑
誌“神経化学（J.Neurochem.）”３４：１１３７−１１
４４；Kuhar，M.J.，M.C.Ritz及びJ.W.Boja（１９９
１）、トレンド神経化学（Trends Neurosci）１４；２
９９−３０２；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，
D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬
物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３
１−１４１；Madras，B.K.，J.B.Kamien，M.Fahey，D.C
anfield他（１９９０），薬物生化学活動（PharmacolBi
ochem.Behav.）３５：９４９−９５３；Reith，M.E.
A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８
６），生化学的薬物学（Biochem.Pharmacal.）３５：１
１２３−１１２９；Ritz，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldbe
rg及びM.J.Kuhar（１９８７），科学（science）２３
７：１２１９−１２２３；Schoemaker，H.，C.Pimoul
e，S.Arbilla，B.Scatton，F.Javoy−Agid及びS.Z.Lang
er（１９８５），Naunyn−Schmiedenberg's Arch.薬物
学（Pharmacol.）３２９：２２７−２３５）。コカイン
は、又、セロトニントランスポータ（SERT）及びノルエ
ピネフリン（norepinephrine）に略有効に結合する。
【０００３】構造活性度関係（SAR）の研究は、大半は
一連のコカイン類似体に向けられてきた。線状内3H−コ
カイン結合部位においてより効力の大きい同類物（Madr
as，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.
D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療”２５
１：１３１−１４１；Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.
Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬学３
５：１１２３−１１２９）の中で、１９７３年に論文
（Clarke，R.L.，S.J.Daum，A.J.Gambino，M.D.Aceto他
（１９７３），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”１６：
１２６０−１２６７）で報告された(１R）−３β−（４
−フルオロフェニル）トロパン−２β−カルボン酸メチ
ルエステル（WIN３５，４２８又はCFT）が特に有効であ
る（Kaufman，M.J.及びB.K.Madras（１９９２）、シナ
プス（Synapse）１２：９９−１１１；Madras，B.K.，
M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman
（１９８９），雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.
Ther.）”２５１：１３１−１４１）。その後、この化
合物は、放射線で標識され霊長類の脳内のDAT用の選択
的プローブとして提供された（Canfield，D.R.，R.D.Sp
ealman，M.J.Kaufman及びB.K.Madras（１９９０），シ
ナプス６：１８９−１９５；Kaufman，M.J.及びB.K.Mad
ras（１９９１），シナプス９：４３−４９；Kaufman，
M.J.，R.D.Spealman及びB.K.Madras（１９９１），シナ
プス９：１７７−１８７）。
【０００４】線状体内のモノアミン結合部位の最も効力
のあるトロパン抑制剤は、３β−[４−（１−メチルエ
チニル）−フェニル]−２β−プロパノイル−８−アザ
ビクシロ（３.２.１）オクタン及び３β−（２−ナフチ
ル）−２β−プロパノイル−８−アザビシクロ（３.２.
１）オクタン（Bennett，B.A.，C.H.Wichems，C.K.Holl
ingsworth，H.M.L.Davies，C.Thornley，T.Sexton及び
S.RT.Childers（１９９５），雑誌“薬物実験治療”２
７２：１１７６−１１８６；Davies，H.M.L.，L.A.Kuh
n，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及びS.R.Childer
s（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５５４−２５
５８頁）（IR）−RT１５５（BCIT）），（Boja １９９
１；Boja，K.W.，A.Patel，F.I.Carrol，M.A.Rahman他
（１９９１），欧州誌“薬学”（Eur.J.Pharmacol.）１
９４：１３３−１３４；Neumeyer，J.L.，S.Wang，R.A.
Milius，R.M.Baldwin他（１９９１），雑誌“医化学”
３４：３１４４−３１４６）（１R）−RTI１２１，（Ca
rroll，F.I.，A.H.Lewin，J.W.Boja及びM.J.Kuhar（１
９９２），雑誌“医化学”３５：９６９−９８１）及び
（１R）−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−トロ
パン−２β−カルボン酸メチルエステル（０−４０
１），（Carroll，F.I.，M.A.Kuzemko及びY.Gao（１９
９２），医化学研究（Med.Chem Res）１：３８２−３８
７；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.L.Brownele，D.R.El
maleh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化学”３
６：８５５−８６２）である。
【０００５】これらの薬剤の結合及びそれらのモノアミ
ントランスポータの機能への効果に関するSARの研究が
報告されている。（Blough，B.E.，P.Abraham，A.H.Lew
in，M.J.Kuhar，J.W.Boja及びF.I.Carroll（１９９
６），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”３９：４０２７
−４０３５；Carroll，F.I.，P.Kotian，A.Dehghani，
J.L.Gray他（１９９５），雑誌“医化学”３８：３７９
−３８８；Carroll，F.I.，A.H.Lewin，J.W.Boja及びM.
J.Kuhar，（１９９２），雑誌“医化学”３５：９６９
−３８１；Carroll，F.I.，S.W.Masecarella，M.A.Kuze
mko，Y.Gao他（１９９４），雑誌“医化学”３７：２８
６５−２８７３；Chen，Z.，S.Izenwasser，J.L.Katz，
N.Zhur，C.L.Klein及びM.L.Trudell（１９９６），雑誌
“医化学”３９：４７４４−４７４９；Davies，H.M.
L.，L.A.Kuhn，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及び
S.R.Childers（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５
５４−２５５８）；Davies，H.M.L.，Z.−Q.Peng及びH.
J.Houser（１９９４），TetrahedronLett.４８：８９３
９−８９４２；Davies，H.M.L.，E.Saikali，T.Sexton
及びS.R.Childers（１９９３），欧州誌“薬物分子薬理
学”（Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.）２４４：９３−９
７；Holmquist，C.R.，K.I.Keverline−Frantz，P.Abra
ham，J.W.Boja，M.J.Kuhar及びF.I.Carroll（１９９
６），雑誌“医化学”３９：４１３９−４１４１；Kozi
kowski，A.P.，G.L.Araldi及びR.G.Ball（１９９７），
雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”６２：５０３−５０
９；
【０００６】さらに、Kozikowski，A.P.，M.Roberti，
L.Xiang，J.S.Bergmann，P.M.Callahan，K.A.Cunningha
m及びK.M.Johnson（１９９２），雑誌“医化学”３５：
４７６４−４７６６；Kozikowski，A.P.，D.Simoni，S.
Manfredini，M.Roberti及びJ.Stoelwinder（１９９
６），Tetrahedron Lett.３７：５３３３−５３３６；M
eltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.−L.Brownel，D.R..Elmal
eh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化学”３６：
８５５−８６２頁；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.
Madras（１９９４），雑誌“医化学”３７号：２００１
−２０１０；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras
（１９９６），雑誌“医化学”３９：３７１−３７９；
Newman，A.H.，A.C.Allen，S.Izenwasser及びJ.L.Katz
（１９９４），雑誌“医化学”３７：２２５８−２２６
１；Newman，A.H.，R.H.Kline，A.C.Allen，S.Izenwass
er，C.George及びJ.L.Katz（１９９５），雑誌“医化
学”３８：３９３３−３９４０；Shreekrishna，V.K.，
S.Izenwasser，J.L.Katz，C.L.Klein，N.Zhu及びM.L.Tr
udell（１９９４），雑誌“医化学”３７：３８７５−
３８７７；Simoni，D.，J.Stoelwinder，A.P.Kozikowsk
i，K.M.Johnson，J.S.Bergmann及びR.G.Ball（１９９
３），雑誌“医化学”３６：３９７５−３９７７）。
【０００７】コカイン及びそのトロパン類似体のモノア
ミントランスポータへの結合は立体選択的である。例え
ば、（１R）−（−）−コカインは、ドーパミントラン
スポータと、異常な異性体（１S）−（+）−コカインよ
りも約２００倍有効に結合する。（Kaufman，M.J.及び
B.K.Madras（１９９２），シナプス１２：９９−１１
１；Madras，B.K，M.A.Fahey，J.Bergman，D.R.Canfiel
d及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌“薬物実験治療
（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：１３１−１４
１；Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fahey，J.L.Neu
meyer，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８９），分子薬
物学（Mol.Pharmacol.）３６：５１８−５２４；Reit
h，M.E.A.，B.E.Meisler，H.Sershen及びA.Lajtha（１
９８６），生化学的薬物学３５：１１２３−１１２９；
Ritz，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldberg及びM.J.Kuhar
（１９８７年），科学２３７：１２１９−１２２３。）
又、コカインのR−鏡像異性体のみが種々の生物学的及
び神経化学的測定において活性であることが判明した。
（Clarke，R.L.，S.J.Daum，A.J.Gambio，M.D.Aceto他
（１９７３），雑誌“医化学”１６：１２６０−１２６
７；Kaufman，M.J.及びB.K.Madras（１９９２），シナ
プス１２：９９−１１１；Madras，B.K.，M.A.Fahey，
J.Bergman，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８
９），雑誌“薬物実験治療”２５１：１３１−１４１；
Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fahey，J.L.Neumeye
r，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８９），分子薬物学
３６：５１８−５２４；
【０００８】さらに、Reith，M.E.A.，B.E.Meisler，H.
Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物学（B
iochem.Pharmacol.）３５：１１２３−１１２９；Rit
z，M.C.，R.J.Lamb，S.R.Goldberg及びM.J.Kuhar（１９
８７），科学 ２３７：１２１９−１２２３；Sershe
n，H.，M.E.A.Reith及びA.Lajtha（１９８０），神経薬
物学（Neuropharmacology）１９号：１１４５−１１４
８；Sershen，H.，M.E.A.Reith及びA.Lajtha（１９８
２），神経薬物学２１：４６９−４７４；Spealman，R.
D.，R.T.Kelleher及びS.R.Goldberg（１９８３），雑誌
“薬物実験治療”２２５：５０９−５１３。）並行立体
選択的行動作用も観察された。（Bergman，J.，B.K.Mad
ras，S.E.Johnson及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌
“薬物実験治療”２５１：１５０−１５５；Heikkila，
R.E.，L.Manzino及びF.S.Cabbat（１９８１），置換ア
ルコール作用／誤用（Subst.Alcohol Actions/Misuse
s）２：１１５−１２１；Reith，M.E.A.，B.E.Meisle
r，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬物
学３５：１１２３−１１２９；Spealman，R.D.，R.T.Ke
lleher及びS.R.Goldberg，（１９８３），雑誌“薬物実
験治療”２２５：５０９−５１３；Wang，S.，Y.Gai，
M.Laruelle，R.M.Baldwin，B.E.Scanlet，R，B.Innis及
びJ.L.Neumeyer（１９９３），雑誌“医化学”３６：１
９１４−１９１７。）例えば、霊長類及びげっ歯類の場
合、（−）−コカイン又はその３−アリルトロパン類似
体の鏡像異性体の興奮・強化特性は、（+）−鏡像異性
体よりもかなり大きい。
【０００９】コカイン及びその３−アリルトロパン類似
体のSARの研究はモノアミントランスポータへの結合モ
ードを洞察しているが、分子レベルにおける結合相互作
用に関する包括的な画像は表示されていない。従来のト
ロパン類似体に関するSARの研究（Carroll，F.I.，Y.Ga
o，M.A.Rahman，P.Abraham他（１９９１），雑誌“医化
学（J.Med.Chem）”３４：２７１９−２７２５；Carrol
l，F.I.，S.W.Mascarella，M.A.Kuzemko，Y.Gao他（１
９９４），雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”３７：２８
６５−２８７３；Madras，B.K.，M.A.Fahey，J.Bergma
n，D.R.Canfield及びR.D.Spealman（１９８９），雑誌
“薬物実験治療（J.Pharmacol.Exp.Ther.）”２５１：
１３１−１４１；Madras，B.K.，R.D.Spealman，M.A.Fa
hey，J.L.Neumeyer，J.K.Saha及びR.A.Milius（１９８
９），分子薬物学（mol.pharmacol）３６：５１８−５
２４；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang，A.−L.Brownell，D.
R.Elmaleh及びB.K.Madras（１９９３），雑誌“医化
学”３６：８５５−８６２；Reith，M.E.A.，B.E.Meisl
er，H.Sershen及びA.Lajtha（１９８６），生化学的薬
物学（Biochem.Pharmacol.）３５：１１２３−１１２
９）は、このDATとの相互作用の統一のとれたモデルを
提供したように思われたが、その後の研究によりその矛
盾が明らかにされた（Carroll，F.I.，P.Kotian，A.Deh
gani，J.L.Gray他（１９９５），雑誌“医化学”３８：
３７９−３８８；Chen，Z.，S.Izenwasser，J.L.Katz，
N.Zhu，C.L.Klein及びM.L.Trudell（１９９６），雑誌
“医化学”３９：４７４４−４７４９；Davies，H.M.
L.，L.A.Kuhn，C.Thornley，J.J.Matasi，T.Sexton及び
S.R.Childers（１９９６），雑誌“医化学”３９：２５
５４−２５５８；Kozikowski，A.P.，G.L.Araldi及びR.
G.Ball（１９９７），雑誌“有機化学（J.Org.Che
m.）”６２：５０３−５０９；Meltzer，P.C.，A.Y.Lia
ng及びB.K.Madras（１９９４），雑誌“医化学”３７：
２００１−２０１０；Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.
K.Madras（１９９６），雑誌“医化学”３９：３７１−
３７９頁）。
【００１０】さらに論文（Boja，J.W.，R.M.McNeill，
A.Lewin，P.Abraham，F.I.Carroll及びM.J.Kuhar（１９
９２），分子神経科学（Mol.Neurosci.）３：９８４−
９８６；Carroll，F.I.，P.Abraham，A.Lewin，K.A.Par
ham，J.W.Boja及びM.J.Kuhar（１９９２），雑誌“医化
学”３５：２４９７−２５００；Carroll，F.I.，Y.Ga
o，M.A.Rahman，P.Abraham他（１９９１），雑誌“医化
学”３４：２７１９−２７２５；Carroll，F.I.，M.A.K
uzemko及びY.Gao（１９９２），医化学研究１：３８２
−３８７）で、Carrollは、コカインとトロパン類似体
のDATにおける結合のための４つの分子条件、即ち、２
β−カルボキシエステル、物理的ｐHにおける陽子化可
能な塩基性窒素、トロパンのR−配置及びC3における３
β−芳香族環を提案した。しかしながら、その後、Davi
esが、論文（Davies，H.M.L.，E.Saikali，T.Sexton及
びS.R.Childers（１９９３），薬物の分子薬理学（欧州
誌）（Eur.J.Pharmacol.mol.Pharm.）２４４：９３−９
７）において、２β−ケトンの導入により効力が減少し
ないことを報告した。Kozikowskiは、不飽和及び飽和ア
ルキル基の導入が結合を減少させないので（Kozikowsk
i，A.P.，M.Roberti，K.M.Johson，J.S.Bergmann及びR.
G.Ball（１９９３），バイオオーガン（Bioorg.Med.Che
m.Lett.）医化学３：１３２７−１３３２；Kozikowsk
i，A.P.，M.Roberti，L.Xiang，J.S.Bergmann，P.M.Cal
lahan，K.A.Cunningham及びK.M.Johnson（１９９２），
雑誌“医化学”３５：４７６４−４７６６）、C2部位に
おける水素結合の役割を疑問視している。さらに、（物
理的ｐHにおいて）陽子化アミンとDAT上の推定残存アス
パラギン酸（Kitayama，S.，S.Shimada，H.Xu.，L.Mark
ham，D.H.Donovan及びG.R.Uhl（１９９３），米国科学
アカデミー論文集（Proc.Natl.Acal.Sci.U.S.A.）８
９：７７８２−７７８５）間のイオン結合も、N−スル
フォンの導入による窒素の求核性の減少が結合効力を減
少させない故に疑問視された（Kozikowski，A.P.，M.K.
E.Saiah，J，S.Bergmann及びK.M.Johnson（１９９
４），雑誌“医化学”３７（３７）：３４４０−３４４
２）。
【００１１】アルキル又はアルキル基の導入が結合効力
を除去しなかったことも報告されている（Madras，B.
K.，J.B.Kamien，M.Fahey，D.Canfield他（１９９
０），薬物生化学活動３５号：９４９−９５３）。トロ
パン上のN−ヨードアルキル基は、DATに対して効力があ
り選択的なリガンドを供給でき、アルトロパンが現在SP
ECTの画像化剤として開発されつつある（Elmaleh，D.
R.，B.K.Madras，T.M.Shoup，C.Byon他（１９９５），
核化学（J.Nucl.Chem.）３７：１１９７−１２０２（１
９６６）；Fischman，A.J.，A.A.Bonab，J.W.Babich，
N.M.Alpert他（１９９６），神経科学ネット（Neurosci
ence−Net）１.０００１０，（１９９７））。99 mテク
ネチウムで標識した化合物であるテクネピンは、DATと
有効且つ選択的に結合し、優れた生体内SPECT画像を提
供することが報告されている（Madras，B.K.，A.G.Jone
s，A.Mahmood，R.E.Zimmerman他（１９９６年），シナ
プス２２：２３９−２４６）。（Melzter，P.C.，Blund
ell，P.，Jones，A.G.，Mahmood，A.，Garada，B.他，
雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”４０，１８３５−１８
４４（１９９７）。２−カルボメトキシ３−（ビス（４
−フルオロフェニル）メトキシ）トロパンが報告されて
いる（Meltzer，P.C.，A.Y.Liang及びB.K.Madras（１９
９４），雑誌“医化学”３７：２００１−２０１０）。
S−鏡像異性体（S）−（+）−２β−カルボメトキシ−
３α−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）トロ
パン（ジフルオロピン）は、R−鏡像異性体を含む他の
７異性体のどれよりもかなり効力が大きく（IC50：１
０.９nM）、選択的（DAT ｖ. SERT：３２４）であっ
た。
【００１２】コカイン乱用者ための薬物治療は必要であ
る。又、パーキンソン病やアルツハイマー病のような神
経変性病用の防護薬と注意欠陥障害のようなドーパミン
関連機能障害用の治療薬が必要とされている。哺乳類の
組織内へのモノアミンの再取り込みを抑制する化合物
は、かような治療を提供すると考えられる。
【００１３】５−ヒドロキシトリプトアミンの再取り込
みの抑制は、５HT受容体により媒介される病気に影響を
及ぼす。かような抑制を提供する化合物は、例えば、抗
うつ病治療薬として有効である。
【００１４】コカイン認識部位は、例えば、ドーパミン
トランスポータ（DAT）及びセロトニントランスポータ
（SERT）のようなモノアミントランスポータ上に位置す
る。これらのトランスポータはモノアミン神経端末上に
位置する。これらの部位に結合する化合物は、（i）神
経変性病（例えばパーキンソン病）のプローブ、（ii）
神経変性病（例えばパーキンソン病及びアルツハイマー
病）の治療薬、（iii）ドーパミン機能障害（例えば注
意欠陥障害）用の治療薬、（iv）精神医学的機能障害
（例えばうつ病）の治療及び（v）臨床医学的機能障害
（例えば偏頭痛）の治療として有効である。
【００１５】（発明の概要）本発明の化合物は、モノア
ミントランスポータに結合する新しいトロパン類似体で
ある。かように、本発明は、下の構造式の中の１つを有
するトロパン類似体を提供する。
【００１６】
【式５】
【００１７】式中、R1はCOOR7、COR3、低アルキル、低
アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR 6で、α又は
βであり；R2はOH又はOで、６−又は７−置換基であ
り、R2がOHであればα又はβであり；XはNR3、CH2、CH
Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2、NSO2R3又はCであり、Cは
環の構成要素であるN，C，Ｏ又はS原子付きCX１Yであ
り；X１はNR3、CH2、CHY、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又
はNSO2R3であり；R3はH、（CH2）nC6H4Y、C6H4Y、CHC
H2、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであ
り；Y及びY１は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO
2、NH2、CN、NHCOCH3、N（CH3）2、（CH2）ｎCH3、COCH
3又はC（CH3）3であり；R4はCH3、CH2CH3又はCH3SO2で
あり；R6はモルホリニル又はピペリジニルであり；Arは
フェニル−R5、ナフチル−R5、アントラセニル−R5、フ
ェナントレニル−R5、又はジフェニルメトキシ−R5であ
り；R5は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、N
H2、CN、NHCOCH3、N（CH3）2、（CH2）nCH3、COCH3、C
（CH3）3（ここで、nは０−６）、４−F、４−Cl、４−
I、２−F、２−Cl、２−I、３−F，３−Cl、３−I、
３，４−diCl、３，４−diOH、３.４−diOAc、３，４−
diOCH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４
−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低
アルケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO
（低アルコキシ）であり；nは０、１、２、３、４又は
５であり；R7は低アルキルであり；XがNであれば、R1は
COR6ではない。
【００１８】環の２及び３の位置における置換基は、α
又はβであり得る。２の位置にR1が図示されているが、
４の位置の置換も含まれること及び、この位置はトロパ
ン環の番号付けに依存することを認識すべきである。本
発明の化合物は、ラセミ化合物で、純粋なR−鏡像異性
体又は純粋なS−鏡像異性体であり得る。かように、図
示の構造式は図示化合物の各鏡像異性体とジステレオマ
ーを表現している。本発明の特定の好適な化合物の場
合、R1はCOOCH3である。別の化合物の場合、R1はCOR3で
ありR3がCHCH2である。別の好適な化合物は、６又は７
−架橋ヒドロキシル化化合物又はケト化合物である。
【００１９】本発明の化合物は、放射性物質で標識で
き、例えば、コカイン受容体（レセプタ）を判定でき
る。本発明の特定の好適な化合物は、DAT対SERTの高い
選択性を有している。これらの好適化合物は、IC50SERT
／DAT比が約１０より大きく、好ましくは約３０より大
きく、さらに好ましくは５０以上の選択性を有してい
る。さらに、これらの化合物は、DATにおけるIC50の値
が約５００nMより小さく、好ましくは約６０nMより小さ
く、さらに好ましくは約２０nMより小さく、最も好まし
くは、約１０nMより小さい値を有する。
【００２０】本発明は、薬物学的に許容されるキャリア
に入れた図示構造式の化合物を含むより成る薬物治療組
成物を提供する。さらに、本発明は、モノアミントラン
スポータを本発明による化合物の５−ヒドロキシトリプ
トアミンの再取り込み抑制（５−HT抑制）量と接触させ
ることにより、モノアミントランスポータの５−ヒドロ
キシトリプトアミンの再取り込みを抑制する方法を提供
する。哺乳類におけるモノアミントランスポータの５−
ヒドロキシトリプトアミンの再取り込み抑制は、本発明
に従い、薬物学的に許容なキャリアに入れた本発明の化
合物の５−HT抑制量を哺乳類に投与することにより達成
される。
【００２１】本発明を実施するための好適なモノアミン
トランスポータは、ドーパミントランスポータ、セロト
ニントランスポータ及びノルエピネフリン（norepineph
rine）を含む。１つの好適な実施例において、本発明
は、ドーパミントランスポータを本発明による化合物の
ドーパミン再取り込み抑制量と接触させることにより、
ドーパミントランスポータのドーパミンの再取り込みを
抑制する方法をも提供する。哺乳類におけるドーパミン
トランスポータのドーパミンの再取り込み抑制は、本発
明に従い、薬物学的に許容なキャリアに入れた本発明の
化合物のドーパミン抑制量を哺乳類に投与することによ
り達成される。
【００２２】本発明は、又、哺乳類がかかる神経変性
病、精神医学的機能障害、ド−パミン機能障害、コカイ
ン乱用及び臨床医学的機能障害の中から選択された疾患
の治療において、本発明の化合物の有効量を哺乳類に投
与することを含む治療法にも関する。好適な方法におい
て、化合物は３α−基を有する。或る特定の方法におい
て、神経変性病は、パーキンソン病及びアルツハイマー
病から選択される。本発明の方法により治療できる精神
医学的機能障害の例は、うつ病である。
【００２３】本発明は、又、ここで記述する化合物のド
ーパミンの再取り込み抑制量を哺乳類に投与することを
含む哺乳類におけるド−パミン関連機能障害の治療法に
も関する。好適な方法において、化合物は船形トロパン
である。ド−パミン関連機能障害の例は、注意欠陥障害
である。
【００２４】本明細書に使用する用語“低アルキル”
は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−
ブチル、（CH2）nCH3，C（CH3）3等のように１個から８
個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素
原子を含む、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖の炭化水素
一価置換基を意味する。用語“低アルコキシ”は、メト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ等のように１個から８
個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素
原子を含む低アルコキシ置換基を意味する。
【００２５】本明細書に使用する用語“低アルケニル”
は、アリル等のように２個から８個の炭素原子を、さら
に好ましくは２個から４個の炭素原子を含む、脂肪族飽
和枝分かれ鎖又は直鎖のビニル炭化水素置換基を意味す
る。用語“低アルキニル”は、２個から８個の炭素原子
を、さらに好ましくは、例えばプロピン、ブチン等のよ
うに２個から４個の炭素原子を含む低アルキニル置換基
を意味する。
【００２６】本明細書に使用する用語“置換低アルキ
ル”、“置換低アルコキシ”、“置換低アルケニル”及
び“置換アルキニル”は、例えば−CH2OH，−CH2CH2COO
H，−CH2CONH2，−OCH2CH2OH，−OCH2COOH，−OCH2CH2C
ONH2等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボン酸
又はカルボキシアミド基により置換された各々アルキ
ル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を含むこ
とを意味する。本明細書に使用する用語“低アルキ
ル”、“低アルコキシ”、“低アルケニル”及び“低ア
ルキニル”は、上記のように実際に置換された基を含む
ものとする。Xが環構成要素として炭素原子を含む場
合、Xは炭素基として作られることもある。かように、X
は、炭素基であり、その意味で使用する際は、炭素原子
はX位置（即ち、８の位置）における環構成要素である
ことを意味する。
【００２７】（発明の詳細な記述）本発明によれば、モ
ノアミントランスポータ、好ましくはDATに結合する新
しいトロパン化合物が提供される。特定の好適な化合物
は、DAT対SERTの高い選択性を有している。本発明のト
ロパン類似体は、トロパン構造の６−又は７−位置にヒ
ドロキシル又はケトン置換基を有している。本発明の好
適な化合物はそれらが有している下記の構造式を含んで
いる。 構造式
【００２８】
【式６】
【００２９】他の好適な化合物は次の構造式を有してい
る。
【００３０】
【式７】
【００３１】特に好適な化合物は、窒素、炭素又は酸素
原子を環構成要素として含むXを有し、R2がOHであり、A
rがフェニル、モノ又はジハロゲン置換フェニルのよう
な置換フェニル又は置換されたハロゲンを含むジアリル
メトキシである化合物である。
【００３２】本発明は、又、下記の構造式を有する化合
物に関する。
【式８】
【００３３】式中、R1はCOOR7、COR3、低アルキル、低
アルケニル、低アルキニル、CONHR4、CON（R7）OR7又は
COR6であり、α又はβであり；R2はOR9で、６−又は７
−置換基であり；R3はH、（CH2）nC6H4Y、C6H4Y、CHC
H2、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであ
り；R4はCH3、CH2CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリ
ニル又はピペリジニルであり；R8はカンファニル、フェ
ニル−R5、ナフチル−R5、アントラセニル−R5、フェナ
ントレニル−R5、又はジフェニルメトキシ−R5であり；
R5は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、C
N、NHCOCH3、N（CH3）2、（CH2）nCH3、COCH3、C（C
H3）3（ここで、nは０−６）、４−F、４−Cl、４−I、
２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４
−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH
３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
ケニル、低アルキニル、CO（低アルキル）又はCO（低ア
ルコキシ）であり；nは０、１、２、３、４又は５であ
り；R7は低アルキルであり；R9は保護基である。
【００３４】これらの実施形態においてR2として使用す
る適当な基の例は、保護基を含んでなり、置換メチルエ
ーテルを含んでおり、ここで、R9は、−CH3；−CH2OC
H3；−CH2OCH2C6H5；−CH2OCH2C6H4−４−OCH3； −CH
2OC6H4−４−OCH3；−CH2OC（CH3）3；−CH2OSi（C
6H5）2C（CH3）3；−CH2OSi（CH3）2C（CH3）3；−CH2O
CH2CH2OCH3；−CH−CH2CH2CH2CH2O−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）である。R2として使用する他の適当な
基の例は、置換エチルエーテル含んでおり、ここでR
9は、−CH（OC2H5）CH3；−C（OCH2C6H5）（CH3）2；−
CH2CCl3；−CH2CH2Si（CH 3）3；−C（CH3）3；−CH2CH=
CH2；−C6H4−４−Cl；−C6H4−４−OCH3；−C6H3−
２，４−（NO2）2；−CH2C6H5である。これは、又、置
換ベンジルエーテルを含むことができ、ここで、R9は−
CH2C6H4−４−OCH3；−CH2C6H3−３，４−（OCH3）2；
−C（C6H5）3；−C（C6H5）2C6H4−４−OCH3又はシリル
エーテルであり、ここでR9は、−Si（CH3）3；−Si（CH
2−CH3）3；−Si（CH（CH3）2）3；−Si（CH3）2（CH
（CH3）2）；−Si（CH3）2（C（CH3）3）；−Si（C
6H5）2（C（CH3）3）である。R2は、エステルを含むこ
とができ、その場合、R9は、−CHO；−COCOC6H5；−COC
H3；−カンファニル；−COC6H5であり、又、炭化でき、
その場合、R9は、−COOCH3；−COOCH2CH3；−COOCH2CCl
3；−COOCH=CH2；−COOCH2CH=CH2；−COOCH2C6H5；−CO
OCH2C6H4−４−Cである。当業者ならば、容易に適当な
保護基を選択することが出来よう。
【００３５】このグループの化合物は、本発明の６−及
び７−ヒドロキシル化トロパンを得る媒介物として有用
である。或る特定の好適な実施形態において、R1は、CO
OR7，COR3又はCON（R7）OR7より選択し、R3は低アルキ
ルであり、R8はカンファノイル又はフェニル−R5で、R7
はCH3、R9はMOMである。
【００３６】本発明の６−及び７−ヒドロキシル化トロ
パンは、未置換の対の相手と同様な効力を有している
が、DATに対して予想外に大きい選択性を明らかに示し
ている。このシリーズのSARは、３，４−ジクロロ置換
が一般にDATにおいて最大の効力を付与し、C３における
未置換フェニル環が最小の効力を付与する他のトロパン
において見られるSARとそっくり同じである。本発明の
７−ヒドロキシル化化合物は、対の相手である６−ヒド
ロキシル化化合物よりもDATにおいてより効力が大き
い。既知のSARによれば、本発明の３α−アリル化合物
は、DAT抑制のための著しい選択性を明らかに示してい
る。他のトロパンに関し、DATは鏡像異性体選択的であ
ることが明らかにされており、本発明の化合物の１S−
異性体は、１R鏡像異性体よりもずっと効力の大きな抑
制剤である。最後に、本発明の化合物、例えば化合物２
６にC２−エチルケトンを導入することにより、極めて
効力が大きく、選択的なDAT抑制剤が提供できる。
【００３７】合成方法をスキーム１，２及び３に示す。
６−及び７−ヒドロキシ目標化合物を個別に得た。但
し、表示を簡単にするために、架橋置換位置はスキーム
中では特定していない。６−及び７−ヒドロキシβ−ケ
トエステル１a及び１bを先述のようにして作製した（Ch
en，Z.；Meltzer，P.C.，Tetrahedron Lett.１９９
７，３８，１１２１−１１２４；Robinson，R.，化学協
会誌（J.Chem.Soc.）、１９１７，１１１，７６２；Ned
enskov，P.；Clauson−Kaas，N.，スカンジナビア化学
会論文集（Acta Chem.Scand.），１９５７，２２，１３
８５；Scheehan，J.C.；Bloom，B.M.，米国化学協会誌
（J.Am.Chem.Soc.），１９５２，７４，３８２５）。C
６（１a）又はC７（１b）においてβ−水酸基の立体化
学はNMR（核磁気共鳴法）研究で確認した。最も重要な
のは、１aの場合にH−５とH−６の間の結合定数がJ=０
Ｈz（δ=４.０５ppm）であり、１bの場合にH−１とH
−７の間の結合定数がJ=０ Ｈz（δ=４.１ppm）であ
り、両化合物につき９０度の二面角が確認されたことで
ある。この二面角は、６α−又は７α−配向陽子とC１
又はC５の関連架橋頭陽子間でのみ形成される。したが
って、これは、１a及び１bにおけるヒドロキシ成分のβ
−配向を確認するものである。α−ヒドロキシ核異性体
は分離されていなかった。
【００３８】６−及び７−ヒドロキシ−β−ケトエステ
ル１a及び１bの混合物は、触媒としてp−トルエンスル
フォン酸を含むジクロロメタン中のジメトキシメタンに
よってメトキシメチル化した。カラムクロマトグラフィ
ーにより下述のように個別に利用される領域異性体２a
及び２bを得た。２aと２b並びに純粋な１aと１bの1HのN
MRスペクトルは、極めて興味あるものであった。両化合
物１aと１bは、２α−カルボキシエステル、エノール−
２−カルボキシエステル及び２β−カルボキシエステル
間の期待された平衡分配（Meltzer，P.C.他，雑誌“医
化学（J.Med.Chem.）”２０００，４３，２９８２−２
９９１）を明らかに示し、その結果として、それらの1H
のNMRスペクトルは極めて複雑であった。化合物１bと２
bは、驚くことにそうではなかった。実際に、CDCl3溶液
中において、化合物１bと２ｂはエノールとしてのみ存
在する。これに関する明らかな証拠は、（例えば１bの
場合）１個のC２陽子が完全に欠如しており、完全な１
個の陽子毎に積算する、δ１.７３（H4β：J=１８.６H
z）における一つのダブレットとδ２.７６（H4α：J=１
８.６及び４.７Hz）における二つのダブレットとが存在
することである。δ１１.８におけるエノール陽子も１
個の陽子について完全に積算する。７−置換化合物中の
エノールに対するこの選好理由は不明確である。
【００３９】２のビニル・エノールトリフレート３への
反転は、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウム
とN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを用
い低温で達成した（Keverline，K.I.他，Tetrahedron
Lett.１９９５，３６，３０９９−３１０２）。アルケ
ン４及び５は、トリフレート３と対応ホウ酸との鈴木結
合（Oh−e，T.他，雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”１
９９３，５８，２２０１−２２０８）により良好な収量
を得た。（スキーム２）の４及び５は、サマリウム・ヨ
ウ化物を用いて−７８0Cで還元し、飽和トロパン類似体
９−１２（Keverline，K.I.他，Tetrahedron Lett.１
９９５，３６，３０９９−３１０２）を得た。化合物９
及び１１は、1HのNMRスペクトル分析により椅子形で存
在することが示され、化合物１０及び１２は船形である
と推定された。最終的に、４，５及び９−１２の各々の
MOM基を、０0Cの塩化メチレン中のトリメチルシリル臭
化物により高収量で除去し、対応するヒドロキシトロパ
ン７と８（スキーム１），１４と１５及び１７と１８
（スキーム２）を各々得た。
【００４０】７−ケトエステル１９と２０は、１５と１
８を各々、テトラ−n−プロピルアンモニウム・ペルル
テニウム酸塩（Griffith，W.P.，化学協会誌化学情報
（J.Chem.Soc.Chem.Commun.），１９８７，２１，１６
２５−１６２７）と塩化メチレン中のN−メチルモルホ
リン−N−酸化物を用いて酸化させて、良好な収量を得
た。
【００４１】２−エチルケトン類似体２３及び２６を、
中間体Weinrebアミド（Basha他，Tet.Lett.１９７７，
４８，４１７１−４１７４）を介して作製した（スキー
ム３）。かように１１aは、N，O−ジメチルヒドロキシ
ルアミン及び塩化メチレン中のトリメチルアルミニウム
と反応させてWeinrebアミド２１を高収量で収穫した。T
HF中の臭化エチルマグネシウムでの処理（Evans，D.A.
他，米国化学協会誌（J.Amer.Chem.Soc.），１９９８，
１２０，５９２１−５９４２）によりエチルケトン２２
を定量収穫した。TMSBｒによる保護除去により目的の化
合物２３を収穫した。３α−アリル類似体２６を同様
に、１２aから２４と２５を介し得た。
【００４２】これらのヒドロキシトロパンの生物学的な
鏡像異性体選択性を決定するために、６個の純粋鏡像異
性体７β−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）類似体を作製した。我々及び他の研究者（Findla
y，S.P.，雑誌“有機化学（J.Org.Chem.）”，１９５
７，２２，１３８５−１３９３；Carroll，F.I.他，雑
誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９１，３４，８８
３−８８６；Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，１９
９４，３７，２００１−２０１０）が、１bのようなケ
トエステルのジアステレオマー酒石酸塩の再結晶化に成
功を収めたが、我々は、架橋水酸基の存在する十分な鏡
像異性体の過剰（ee）を得ることができなかった。我々
は、従って、２つの分解ルートを工夫した。両ルート
共、ジアステレオマーカンファンエステルの確立に依拠
する（スキーム４）。これらのルートにより、水素１（
1H）のNMRスペクトル分析（下記参照）による過剰鏡像
異性体の数量化ができる利点が追加として得られた。か
ように、MOM保護ケトエステル２bが（１'S）−（−）−
カンファン塩化物と反応し、ジアステレオマーの混合物
を得た。この混合物は、カラムクロマトグラフィーでは
分離できなかった。多回再結晶により、十分な量の（１
R，１'S）ジアステレオマー２７のみを産出できた。純
粋な（１S，１'S）ジアステレオマーは、これらの手段
では得られない。水酸化リチウムによる（１R）−２７
の加水分解で、純鏡像異性体ケトエステル（１R）−２
が得られた。このケトエステルはラセミ化合物１bにつ
き記述したのと同じ合成ルート（スキーム１及び２）に
より取得し、純粋な鏡像異性体（１R）−８a，（１R）
−１５a及び（１R）−１８aを得た。
【００４３】この方法は、１R−トロパンのみを供給す
る。従って、別の方法を開発した。（スキーム４）。ラ
セミ２，３−エン８aを（１'S）−（−）−カンファン
塩化物でエステル化してジアステレオマー混合物２８を
得、この混合物をカラムクロマトグラフィーにて精製し
（１S，１'S）−２８を得た。次に、LiOHで加水分解し
純鏡像異性体である目的化合物（１S）−８aを得、これ
をSml2で還元して３β（１S）−１５aと３α（１S）−
１８aの目的化合物を得た。これらの６個の化合物に関
連する物理的データを表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】鏡像体の各対は、等しい逆旋光軸を有して
いる。これは、鏡像異性体の過剰の不確実な測定による
ものなので、核磁気共鳴法（NMR）を開発した。６個の
化合物の各々につき、９８%より多い過剰鏡像異性体（e
e）を1HのNMRにより確認した。これに関し、カンファン
エステルのNMRスペクトルは、（１R，１'S）化合物と
（１S，１'S）化合物のカンファンメチル共鳴スペクト
ル中の１つは分離されたベースラインであり、従って確
実に数量化できるので、明確である。かように、（１
R）−２７は、δ０.９９におけるメチル基を明確に示し
た。（１S）−２７は、δ１.０２において同じメチル基
を示している。（１R）−８a，（１R）−１８a及び（１
S）−１８aに関するX線結晶解析に基づき絶対立体化学
構造が指定された。これにより、残りの化合物の確実な
立体化学構造が指定できる。これらの架橋ヒドロキシル
化トロパンの手掌性（キラリティ）の指定が、架橋未置
換親化合物の手掌性の逆である。これは、命名法規則に
よる結果であり、絶対立体化学における差異を反映して
いない。かように、親化合物６a，１３a又は１６aの１R
活性鏡像異性体と対比し１S指定化合物はより効力の大
きい鏡像異性体である。
【００４６】１７a及び１８a内の架橋水酸基の反転は、
簡易Mitsunobu化学法（Mitsunobu，O.，合成（Synthesi
s）、１９８１，１−２８）により２段階（スキーム
５）で実行した。このように、６β−ヒドロキシ１７a
は、ベンゾール酸とトリフェニルホスフィンと、ジエチ
ルアゾジカルボキシレートが存在する際に反応し２９a
を生じた。ベンゾイル基を次にLiOH/THFで除去し、６α
−ヒドロキシ類似体３０aを生成した。７β−ヒドロキ
シ類似体１８aを同様に処理して３０ｂを得た。
【００４７】これらの転換化合物の1HのNMRスペクトル
の重要な点は、α−配向ヒドロキシルが、７−OH化合物
３０bの場合はH２αにおいて、６α−ヒドロキシ化合物
３０aの場合はH４αにおいて軸陽子に対し驚くほど大き
な空間圧縮作用を示すことである。かような作用は、エ
ピバチディン（Epibatidine）類似体において以前に観
察されている（Fletcher，S.R.他，雑誌“有機化学（J.
Org.Chem.）”、１９９４，５９，１７７１−１７７
８）。ビシクロ［３.２.１］オクタンの船形対椅子形配
置は、常に、1HのNMRスペクトルに基づき指定され、２
β−置換−３α−アリルビシクロ−［３.２.１］オクタ
ン内のH４αに対応する信号が特に特徴的であった。そ
の信号は、δ１.３において二重二重ダブレットとして
発現し、H４β（ca.１４HZ）及びH３（トランス−双軸
結合 ca.１１Hz）との大きな双生結合の相互作用を示
し、H５（ca.２Hz）との小さな結合定数を示した。
【００４８】但し、それは水酸基が６β（１７a），７
β（１８a）又は７α（３０b）の配向にある２β−カル
ボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）ヒド
ロキシル化誘導体の場合であった。（後者の配向の場合
H６βに対応する信号が存在するので曖昧であった）。
６α−ヒドロキシ誘導体３０aの場合、H４αに対応する
信号は、６α−OHとの強い１，４−双軸相互作用のため
にδ２.１５（Δ=０.８５ppm）が（上記の適当な多重度
で）観察された。同様な置換（Δ=０.９ppm）は、７α
−ヒドロキシ化合物３０ｂ内のH２αに対応する信号に
おいても観察された。最後に、７−ケト化合物２０の1H
のNMRスペクトルは、ヒドロキシ類似体のスペクトルと
非常に類似していた。但し、H４αに対応する信号は低
い磁場（δ１.５１）に出現し、トランス−双軸結合の
相互作用H３−H２及びH３−H４αは期待値（J=８Hz）よ
りやや弱かった。これらの僅かな差異は、偽の船形立体
配置を示している。
【００４９】ジアリルメトキシ化合物（スキーム６）３
２a及び３２bは、MOM保護ケトエステル１a及び１bから
得た。水酸化ホウ素ナトリウムで還元し３α−ヒドロキ
シ化合物３１を得た。次に、ρ−トルエンスルフォン酸
を含む塩化メチル中の４，４'−ジフルオロベンズヒド
ロールとの反応により、３２a又は３２bが直接作製され
た。
【００５０】鏡像異性体的に純な形で作製されたこれら
の化合物に対する絶対立体化学構造を指定するために、
X線構造解析を行った。化合物（１R）−８a，（１R）−
１８a及び（１S）−１８aをメチレン塩化物/ペンタンか
ら再結晶化し、適当な結晶を得た。化合物（１S）−１
８aは１S−鏡像異性体であることを示し、化合物（１
R）−１８aは１Rであることが確認され、（１R）−１８
aの前駆体である（１R）−８aは同様に１Rとして確認さ
れた（図２）。（CDCl3）溶液中の1HのＮＭＲ解析で確
定した配置をX線結晶解析で判明した固体状態での配置
と比較し次の興味ある事実が判明した。両方の３αアリ
ル鏡像異性体は溶液では船形配置をとるが、１R鏡像異
性体（１R）−１８aは固体状態では椅子形配置を示す。
我々がトロパンについて実施した多数のX線結晶構造解
析の中で、（１R）−１８aは、配置が固体と液体では著
しく異なる最初の例である。これは、鏡像異性体的差異
（（１R）−１８a対（１S）−１８a））の結果であると
は思えない。しかしながら、この差異は、椅子形配置が
軸位置に３α−アリルの置換基を配置するので、効力的
には重要である。SAR解析では、ビシクロ−［３.２.
１］−オクタン系の椅子形配置を好む３β−置換基は、
エクアトリアル位置に３−アリル基を配置することを考
慮した。
【００５１】さらに、３α−アリル化合物は、NMR解析
と先述の全てのX線解析に基づけば、C３−アリル基が再
びエクアトリアル配向となる船形配置をとることが示さ
れている。（１S）−１８a（船形）の結晶配置とその鏡
像異性体である（IR）−１８a（椅子形）の結晶配置と
を比較した場合のこの対照は恐らく偶然であろう。（１
R）−１８aと（１S）−１８aの単位セル構成は、分子間
水素結合に関して異なっていることが指摘された。（１
S）−１８aが７−OHと隣の分子７−OHとの間のH−結合
を示し、（１R）−１８aが７−OHと隣の分子８−NとのH
−結合を示していた。かような分子間水素結合の配置へ
の可能な影響を調べるために、NMRによる1Hの実験測定
を実施した。CDCl3溶液中の３α−分子（１S）−１８a
の配置は、δ１.２４におけるH4aの二重二重ダブレット
共鳴により立証された偽の船形である。水懸濁プロトコ
ールによるCD3OD／D2O（H4α：δ１.３におけるddd）又
はCD3OD／H2O（H4α：δ１.３におけるddd）において、
この配置が維持される。従って、分子間水素結合は、こ
の化合物の場合、船形配置よりも椅子形配置を好むとい
うことはない。この結果は、三次元結晶構造から生物シ
ステム内の推定三次元構造を補外するものとして十分な
注意を払う必要を強調している。
【００５２】ドーパミンとセロトニントランスポータの
場合の親和性（IC50）は競合研究によって決定された。
ドーパミントランスポータを[3H]−３β−（４−フルオ
ロフェニル）トロパン−２β−カルボキシル酸メチルエ
ステル（[3H]WIN３５，４２８又は[3H]CFT（１nM））で
標識し、無指定結合を、（−）−コカイン（３０μM）
（Madras，B.K.他，雑誌“薬物実験治療（J.Pharmacol.
Exp.Ther.）”，１９８９，２５１，１３１−１４１）
で測定した。[3H]シタロプラムを用いセロトニン・トラ
ンスポータを標識し、無指定結合をフルオキセチン（Fl
uoxetine）（１０μM）（Madras，B.K.他、シナプス（S
ynapse）、１９９６，２４，３４０−３４８）を用い測
定した。２−カルボメタキシ−６−又は７−ヒドロキシ
化合物の場合の結合データを表２に示す。表２は、アカ
ゲザル（macaca mulatta）又はカニクイザル（macaca
Fasicularis）の尾状核−被核におけるドーパミント
ランスポータへの[3H]WIN３５，４２８の結合抑制とセ
ロトニントランスポータへの[3H]シタロプラムの結合抑
制を示している。各値は２つ以上の独立した実験の平均
であり、各実験は異なる脳において３回実施した。誤差
は、全体的に反復実験間で１５%を超えない。最高の試
験量は、全体的に１０−１００μMであった。
【００５３】
【表２】
【００５４】表３は７−ケト、６α−及び７α−ヒドロ
キシ及び３−ジアリルメトキシ化合物の場合の結合デー
タを提供しており、アカゲザル又はカニクイザルの尾状
核−被核におけるドーパミントランスポータへの[3H]WI
N３５.４２８の結合抑制とセロトニントランスポータへ
の[3H]シタロプラムの結合抑制を示している。サルの線
条組織（Meltzer，P.C.他、医化学研究（Med.Chem.Re
s.）、１９９８，８，１２−３４）はDATにおける構造
活性関係に関する進行中の研究に使用されており、広範
なデータベースとの有意な比較が実施できるので、サル
の線条で研究を行った。競合研究は、固定濃度の放射性
リガンドと一定濃度範囲の試薬を用いて実施した。全て
の薬剤は、濃度に依存して[3H]WIN３５，４２８及び
[3H]シタロプラムの結合を抑制した。各値は２つ以上の
独立した実験の平均であり、各実験は異なる脳において
３回実施した。誤差は、全体として反復実験間で１５%
を超えない。最高の試験量は、全体的に１０−１００μ
Mであった。
【００５５】
【表３】
【００５６】本発明の架橋ヒドロキシル化化合物は、非
常に高い親和性で結合する化合物を含む広範な分子配列
を提供する。生きている脳内のDATを画像化するのに有
効なプローブと投薬の開発に重要な関連を有するトロパ
ンのもう１つの特性は、DAT対セロトニントランスポー
タ（SERT）の抑制の選択性である。DAT画像化物質のた
めの好ましい化合物は、高いDAT：SERTの選択性を有す
る。
【００５７】本発明の化合物は、DATに対し極めて効力
が大きく、選択的な結合を実現できる。本発明の好適な
化合物は、所望標的：非標的（DAT：SET）の特異性を示
す。好ましくは、DATの結合に対するSERTの結合の選択
比は、約１０より大きく、さらに好ましくは約３０より
大きく、最も好ましくは約５０以上である。さらに、化
合物はその効力に関し、約５００nMより少ない、好まし
くは６０より少く、さらに好ましくは約２０より少な
く、最も好ましくは約１０より少ないIC50を有する。こ
れらの化合物の選択性（SERT/DAT比）と効力（IC50）情
報の組み合わせを利用すれば、当業者ならば誰でも、例
えば画像化又は治療等の所望の用途に適した化合物を容
易に選択することができる。
【００５８】例えば、コカイン投薬の場合、高いDAT：S
ERTの選択性は必要ではない。親化合物コカインが全て
の３つのモノアミントランスポータに対し比較的非選択
的であり、DATの遮断がコカインの強化作用に多大の貢
献をする多数の証拠があっても、DATノックアウトマウ
ス内では自己投与が維持されている（Rocha，B.A.他、
神経科学（Nat.Neurosci.）、１９９８，１（２），１
３２−１３７）。これらの発見に関する１つの可能な解
釈は、コカインが脳領域内の自己投与を維持する臨界の
脳領域において他のトランスポータを介してのドーパミ
ンの輸送を阻止するということである（Sora，I.他、米
国科学アカデミー論文集（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、
１９９８，９５，７６９９−７７０４）。このように、
DATに関し選択的及び非選択的な両方の化合物をコカイ
ン投薬用のスクリーニングプログラムにおいて判定すべ
きである。本発明の方法は、高度又は低度のDAT：SERT
選択性を有する架橋置換トロパンを設計可能にする。
【００５９】３−フェニルトロパンの６，７架橋におけ
る官能性の導入が研究された（Chen，Z.他，雑誌“医化
学（J.Med.Chem.）”，１９９６，３９，４７４４−４
７４９；Lomenzo，S.A.他，雑誌“医化学”，１９９
７，４０，４４０６−４４１４；Simoni，D.他，雑誌
“医化学”，１９９３，３６，３９７５−３９７７；Ch
en，Z.；Meltzer，P.C.，Tetrahedron Lett.１９９
７，３８，１１２１−１１２４；Lomenzo，S.A.他，医
化学研究（Med.Chem.Res.），１９９８，８，３５−４
２）。一般に、いずれかの位置における立体容積は、ド
ーパミントランスポータに対するこれら化合物の親和性
を減少させた。３−アリルトロパンにおける一つの水酸
基を単純に導入するだけでは、不十分で効力のあるDAT
抑制剤を提供するにことはできない（Zhao，L.；Koziko
wski，A.P.，Tet.Lett.１９９９，４０，７４３９）。
我々が他のビシクロ［３.２.１］オクタン系列中に発見
したSARに基づき（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学”，
１９９７，４０，２６６１−２６７３；Meltzer，P.C.
他，医化学研究，１９９８，８，１２−３４）、本発明
の方法は、高い効力及び選択性を達成するために、３，
４−ジクロロフェニル置換テンプレートの誘導体を開始
点として使用する。理由は、この置換及びこの置換と同
等程度に２−ナフチル置換（Davies，H.M.L.他，雑誌
“医化学”，１９９４，３７，１２６２−１２６８）が
最も効力の大きいDAT抑止剤を供給したからである。
【００６０】さらに、SARの研究は、DATとの結合対SERT
との結合の選択性が、３α−アリル内と２.３−不飽和
系列の化合物内において同様に得られることを明らかに
示している（Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９９
８，８，１２−３４）。表２には、６−又は７−架橋ヒ
ドロキシル化化合物と比較用の架橋未置換（R2=H）親化
合物を示している。一般的に、７−ヒドロキシ化合物
（８，１５，１８）は、６−ヒドロキシ化合物（７，１
４，１７）よりもより効力が大きい。２，３−不飽和ラ
セミ化合物６aを７a及び８aと比較すると、未置換化合
物６aは、７a又は８aのどちらよりもかなり効力が大き
いことが示される。
【００６１】活性鏡像異性体のみを比較すると、水酸化
類似体は架橋未置換化合物に匹敵する効力を有してい
る。化合物（１R）−１３aは、DAT IC50=１.０９nMを
示し、一方、活性化合物（１S）−１５aは、約３倍の効
力（０.３nM）であり、１３aより２５倍選択的である
（表３）。芳香族環が３α−配置に配向されている場
合、親の未置換化合物（１R）−１６aはDAT IC50=０.
３８nMを示し、ヒドロキシル化した純粋鏡像異性体化合
物（１S）−１８aは同様な値０.７６nMを示す。この場
合、ヒドロキシル化化合物は、１６１０の選択比率を示
し、従って、１６aよりも２２倍以上の選択性を示して
いる。しかしながら、（１S）−１８aは、（１S）−１
５aより３２倍以上の選択性を有し、３β−対の相手に
対する３α−配置化合物の強化された選択性を示してい
る。
【００６２】かように、C７へのヒドロキシルの導入
は、少なくとも、DAT抑制効力を維持し、SERT抑制に対
する選択性を保持又は増強してきていると言えよう。選
択性のこの増強は、６−ヒドロキシ化合物１４aと１７a
においても明らかである。１R配置化合物（１R）−８
a、（１R）−１５a及び（１R）−１８aが１S鏡像異性体
よりかなり効力が小さい事実は、DATとSERTの生物学的
鏡像異性体の選択性によることを再び示すものである。
結果は、本発明の化合物の次の３つの特性を示してい
る。第１に、架橋ヒドロキシル化化合物は、生物学的鏡
像異性体の選択性を確認する。第２に、７−ヒドロキシ
ル化化合物は６−ヒドロキシルの対の相手よりもDATに
関しより効力が大きい。第３に、架橋ヒドロキシル化化
合物は、未置換類似体よりもより選択的なDAT抑制剤で
ある。
【００６３】表２の架橋ヒドロキシル化化合物のC３−
アリル環における置換の影響は、８−オキサ（Meltze
r，P.C.他，雑誌“医化学（J.Med.Chem.）”，１９９
７，４０，２６６１−２６７３）及び８−カルバ（Melt
zer，P.C.他，雑誌“医化学”，２０００，４３，２９
８２−２９９１）化合物を含む他のトロパン系列（Melt
zer，P.C.他，医化学研究（Med.Chem.Res.），１９９
８，８，１２−３４；Meltzer，P.C.他，雑誌“医化
学”，１９９３，３６，８５５−８６２）と類似であ
る。かように、C３位置における置換基の場合、３，４
−ジクロロフェニル化合物は３−（２−ナフチル）化合
物より効力の大きいDAT抑制剤であり、３−（２−ナフ
チル）化合物は３−フルオロフェニル化合物よりも効力
の大きいDAT抑制剤であり、３−フルオロフェニル化合
物はフェニル化合物より効力の大きいDAT抑制剤であ
る。さらに、DAT対SERTの抑制に関する選択性は、３β
−アリル置換基と比較し３α−アリル置換基を有する本
発明の化合物の方が高い。２，３−不飽和類似体は一般
にDATにおいて同一順位序列の効力を示す。これらの類
似体は、効力のある抑制剤である化合物の場合に特に優
れた選択性を示す。
【００６４】かように、６−及び７−ヒドロキシル化化
合物の両方共、３，４−ジクロロの置換はC３−（−２
−ナフチル）基の導入の場合よりDATに関し同様又はや
や高い効力を提供する。両者共、不飽和フェニル環化合
物より効力の大きい４−フルオロ基よりもかなり優れて
いる。７−ヒドロキシ系列において、ラセミ３β−配置
３，４−ジクロロ化合物１５aは、２−ナフチル１５ｂ
の場合の１.２６nM、４−フルオロ１５cの場合の１２３
nM、未置換１５dの場合の２３５nMに比較し、１.４２nM
のDAT IC50を明確に示している。同様の関係は、３α
−配置系列：１８a（３，４−ジクロロ）>１８b（２−
ナフチル）>１８c（４−フルオロ）>１８d（H）及び
２，３−エン：８a（３，４−ジクロロ）>８b（２−ナ
フチル）>８c（４−フルオロ）>８d（H）において見ら
れる。興味深いのは、６−又は７−ヒドロキシ置換基の
いずれかが、４−フルオロ置換の親和性を減少させるこ
とである。
【００６５】DAT対SERT抑制の選択性は、全ての他の系
列において明らかにされている選択性とやはり非常に類
似している（Meltzer，P.C.他，雑誌“医化学（J.Med.C
hem.）”，１９９７，４０，２６６１−２６７３；Melt
zer，P.C.他，雑誌“医化学”，２０００，４３，２９
８２−２９９１；Meltzer，P.C.他，医化学研究（Med.C
hem.Res.），１９９８，８，１２−３４）。架橋ヒドロ
キシル化の存在しない親化合物（６，１３，１６）は、
（表２の）系列２，３−エン（６a）>３α（１６a）>３
β（１３a）のモデルを形成する。かように、３β−配
置化合物は、一般に最も選択性が低く、２，３−エン及
び３α−化合物はより選択性が高い。この選択性の差異
は、化合物が本質的により効力の小さいDAT抑制剤であ
る場合には減少する。これは、効力の大きい３，４−ジ
クロロ系列と小さい環非置換化合物間の比較において明
らかである。かように、８a，１５a及び１８aは、２０
から１，１７０の範囲のSERT／DAT選択性を有してお
り、非置換８d，１５d及び１８dは、１から１９０の範
囲の選択性を有している。発明者が理論によって結合し
ないと願っても、リガンドと関連トランスポータ間の密
な結合は、選択性を強化するという結論に達するであろ
う。初期の論文（Meltzer，P.C.他，医化学研究，１９
９８，８，１２−３４）に記述されているように、SERT
は明らかにより差別的である。即ち、DAT抑制はC３−変
更化合物を通じ同様であるのに対し、SERT抑制はこの系
列を通じ明らかに異なっている。同様に、２０及び２６
（３α）は１９及び２３（３β）よりも選択性が高い
（表３）。
【００６６】これらのデータから、以下の結論が得られ
る。第１に、トロパンの一般的SARは、C３位置における
置換の順位序列が３，４−ジクロロフェニル>２−ナフ
チル>４−フルオロフェニル>フェニルであるように維持
されている。第２に、ビシクロ−［３.２.１］オクタン
系列の一般的なSARは、３α−アリル化合物は３β−化
合物より選択性が高いことが維持されている。
【００６７】DATは、鏡像異性体選択的である（Reith，
M.E.A他，生化学的薬物学（Biochem.Pharmacol.），１
９８６，３５，１１２３−１１２９；Ritz，M.C.他，科
学（Scinece），１９８７，２３７，１２１９−１２２
３；Madras，B.K.他，雑誌“薬物実験治療（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.）”，１９８９，２５１，１３１−１４
１；Meltzer，P，C.他，雑誌“医化学（J.Med.Che
m.）”，１９９４，３７，２００１−２０１０；Sershe
n，H.他，神経薬物学（Neuropharmacology），１９８
０，１９，１１４５−１１４８；Carroll，F.I.他，雑
誌“医化学”，１９９２，３５，９６９−９８１；Carr
oll，F.I.他，神経科学のための薬物設計（Drug Design
for Neuroscience）にて；A.P.Kozikowski編；Raven出
版社、ニューヨーク、１９９３；１４９−１６６）。従
って、最も活動的な親架橋ヒドロキシル化化合物、即
ち、８a、１５a及び１８aの生物学的鏡像異性体の選択
性が研究された。表２は、１S鏡像異性体が１R対応異性
体よりもかなり効力のある抑制剤であることを示してい
る。かように、（１S）−８a，（１S）−１５a及び（１
S）−１８aは、全て、０.３−７.４nMのDAT IC50値を
示しており、一方、（１R）−８a，（１R）−１５a及び
（１R）−１８aは、２６５−２，６９０nMのDAT IC50
値を示している。DAT対SERT抑制の選択性も同様であ
る。かように、３，４−ジクロロフェニル類似体の活動
度のより低い１R鏡像異性体系列は、０.０５から（（１
R）−８a，（１R）−１５a及び（１R）−１８aの）１１
倍までの範囲の選択性を明示している。これに反し、活
性度の高い１S鏡像異性体は、（１S）−１５a，（１S）
−８a及び（１S）−１８aの場合（５０−１，６１０）
の異なる選択性を示している。架橋ヒドロキシル化トロ
パンに対する生物学的な鏡像異性体の選択性が維持され
ている。
【００６８】７β−ヒドロキシ−C２α−メチルエステ
ル３３は、（表３の）DAT（IC50=４８nM）及びSERT（IC
50=５３３nM）の両方において、C２β類似体１５a（DA
T：１.４２nM；SERT：２７.７nM）よりもかなり効力が
小さいが、DATに関しコカインの約２倍の効力があるこ
とは興味深い。環置換がない場合、３４におけるよう
に、６−ヒドロキシ−C２α−化合物は、不活性であ
る。C２エステルをC２エチルケトンで置き換えると、非
常に効力のある抑制剤になる（表３）。かように、２３
は、DAT IC50=０.８１nM及びSERT IC50=９７nMを示
す。予想されたように、C２エチルケトンが２６のよう
な３α−３，４−ジクロロフェニル類似体内に存在する
場合に、最も選択性が高くて効力のあるDAT抑制剤の１
つが発見された（DAT：１.１nM；SERT：２５２０nM）
（スキーム３参照）。６又は７−位置における酸素の配
向は、α−、β−の両方及び“平面”７−ケトンであっ
てもDATに関しナノモルの結合親和性を示しているの
で、生物学的活性度に関しては絶対的な重要性を有する
ものではない。実際に、その場合に、この位置における
ヒドロキシルと窒素間の水素結合は制限された重要性を
持つことになる。この点に関し、７α−OH化合物３０b
（スキーム５）は、DATにおいて、７β−OH類似体１８a
はDATにおいて（IC50=１.１９nM）の約半分の効力（IC
50=３.０４nM）を示す。７−ケト類似体１９（スキーム
２）は、１４.１nMの非常に大きな効力を保持してい
る。６−OH系列の場合も同じことが云える。即ち、６β
１７aは６.０９nMの親和性で結合し、６α３０aはIC50=
３３.２nMを示している。
【００６９】次の３つの結論が導き出される。第１に、
２β−置換は、２α−置換よりも大きい効力をもたら
す。第２に、C２エステルをC２ケトンに替えるとDATに
対する効力が保持される。第３に、６α−及び７α−ヒ
ドロキシル化及び７−ケト化合物の両方共、効力のある
DAT抑制剤である。
【００７０】本発明の化合物は、遊離塩基又は、塩化水
素、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタリン−１.５−ジスルホ
ン酸塩等のような薬物的に活性な塩類のいずれかとして
作製できる。本発明は、又、好ましくは、薬学的に許容
可能なキャリアに入れた本発明の化合物を含んでなる製
薬組成を提供する。薬学的に許容可能なキャリアは、当
業者には公知である。製薬組成の例は、薬学的に許容可
能で、適合性あるキャリアに任意に含ませた治療的に有
効な量の本発明の化合物である。ここで使用する用語
“薬学的に許容可能で、適合性のあるキャリア”につい
て詳述すると、例えば、人又は他の動物に投与するのに
適した１つ以上の適合性のある固体又は液体状の注入希
釈剤又はカプセル剤である。投与経路は、種々であり得
るが、原則的には、静脈、鼻及び経口の経路から選択す
る。非経口投与の場合、例えば、生理的塩類溶液のよう
な薬学的に許容可能な非経口キャリアと一緒にした殺菌
された水溶液又は非水溶液、懸濁液又は乳状液で通常注
入される。
【００７１】用語“治療的に有効な量”とは、治療する
特定の状態に所望の結果を与えるか所望の影響を与える
又は所望の結果が得られる本製薬組成の量である。治療
する患者の年齢、病状の程度、治療期間及び投与方法の
違いに応じて、同一成分を含有する製薬を種々の濃度で
作製することができる。化合物の有効投薬量を、生体外
（インビトロ）で測定したIC50値に基づき患者に投与す
る。
【００７２】ここで使用した用語“適合性”とは、所望
の薬学的な効能を損なうような相互作用が全く無く、製
薬組成の成分が本発明の化合物及び成分同士が互いに混
じり合うことができことを意味する。本発明の製薬組成
の投与量は、被験者及び特定の投与経路により変化す
る。本発明の製薬組成は、種々良好に特定されたプロト
コルに従って被験者に投与することができる。好適な実
施例において、製薬組成は発熱物質を含んでいない殺菌
された容器又は小びんに入れた液状組成である。容器は
単位投薬量又は複投薬量であってよい。
【００７３】本発明の化合物と製薬は、モノアミントラ
ンスポータのヒドロキシトリプトアミン（％）の再取り
込みを抑制する、特にドーパミントランスポータ、セロ
トニントランスポータ又はノルエピネフリン（norepine
phrine）トランスポータによる取り込みを抑制するため
に使用できる。
【００７４】ドーパミン神経細胞の機能障害は、幾つか
の神経精神病に関与していた。ド−パミン神経細胞の画
像化は、診断及び治療に関する重要な臨床医学的情報を
提供する。ド−パミン神経細胞は、ドーパミンを生み出
し、神経伝達物質を放出し、放出されたドーパミンをド
ーパミントランスポータ蛋白質と共に除去する。ドーパ
ミントランスポータと結合する化合物は、ド−パミン神
経細胞の有効な尺度であり、PET及びSPECT画像化用の画
像化剤に変換できる。
【００７５】ドーパミントランスポータ用の適当な化合
物を特定する場合、必須の第１ステップは、ドーパミン
トランスポータにおける候補化合物の親和性と選択性を
測定することである。親和性は、電磁波受容体の分析を
行って測定する。トランスポータ用放射標識マーカ、例
えば（3H）WIN ３５，４２８を未標識候補及びトラン
スポータ源（通常脳の線条）と共に定温培養する。種々
の濃度の候補化合物の（3H）WIN ３５，４２８の結合
抑制への影響を数値化する。５０％の（3H）WIN３５，
４２８のトランスポータとの結合を抑制する化合物の濃
度（IC50値）をトランスポータに対する親和性の尺度と
して使用する。候補化合物の適当な濃度範囲は、通常１
−１０nMである。
【００７６】セロトニントランスポータと比較して候補
化合物のドーパミンの選択性を測定することも又重要で
ある。セロトニントランスポータも、ドーパミン神経細
胞が最大濃度の脳領域である線条と線条を囲む脳領域に
おいて検出可能である。候補化合物がセロトニントラン
スポータよりもドーパミンにおいてより効力が大きいか
どうかを判定することが必要である。もし、より選択的
であれば（>１０倍）、このプローブはこの領域におけ
るドーパミントランスポータの正確な測定を可能にし、
又は、ドーパミントランスポータの場合の有効な治療方
法を提供する。従って、セロトニントランスポータのプ
ローブの親和性は、ドーパミントランスポータの分析と
平行して分析を行うことにより測定される。（3H）シタ
ロプラムはセロトニントランスポータ上の結合部位の放
射標識に使用し、候補化合物を種々の濃度で競合研究し
てIC50値を生成する。この発明は、次の実施例によりさ
らに説明する。但し、これらの実施例は、決して、本発
明の範囲を制限するものではない。実施例は、本発明の
化合物の適当な作製方法を提供する。しかしながら、当
業者ならば他の適当な手段により本発明の化合物を作製
することができよう。当業者にはよく知られているよう
に、反応物を適当に変更することにより他の置換基を図
示する化合物に供給することも可能である。
【００７７】全ての目標化合物例は、生物学的評価を行
う前に、完全に分析して（融点（mp），TLC，CHN，GC及
び/又はHPLC）特性づける（1H NMR，13C NMR，MS，I
R）。全ての化合物のDAT、SERT及びNETに対する親和性
を測定する。NMRスペクトルは、Bruker１００型，Varia
n XL４００型又はBuruker３００型 NMRスペクトロメ
ータを使用して記録する。テトラメチルシラン（TMS）
を内部基準として使用する。融点は補正せず、Gallenka
mp社の融点測定装置を使用して測定する。薄層クロマト
グラフィー（TLC）は、Baker社のSi ２５０F型プレー
トを使用して行う。画像化は、ヨウ素蒸気、紫外線露光
又はモリブドリン酸（PMA）で処理して実現する。予備T
LCは、Analtech社のuniplatesシリカゲルGF２０００ミ
クロンを使用して実施する。フラッシュクロマトグラフ
ィーはBaker社のシリカゲル４０mMを使用して実施す
る。元素分析は、Atlantic MicroLab社（米国ジョージ
ア州アトランタ）が行い、各元素とも計算値の０.４%以
内の誤差である。Beckman社の１８０１型シンチレーシ
ョンカウンタをシンチレーション分光分析に使用する。
０.１%ウシ血清アルブミン（BSA）及び（−）−コカイ
ンをSigma Chemical社より購入した。全ての反応は、
不活性（N２）雰囲気下で実施する。
【００７８】3H−WIN ３５，４２８（3H−CFT，２β−
カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−N
−3H−メチルトロパン，７９.４−８７.０Ci/mmol）及
び3H−シタロプラム（８６.８Ci/mmol）はDuPont−New
England Nuclear社（米国マサチューセッツ州ボスト
ン）より購入する。（R）−（−）−コカイン塩酸塩
は、薬物学的研究のために国立薬物乱用研究所（NIDA）
から寄贈された。フルオキセチンはE.Lily社より寄贈さ
れた。HPLC分析は、Chiralcel OCカラム（流量：１mL/
min）付きWaters５１０型システム（２５４nm）で行
う。
【００７９】（実施例）特記なき限り、JEOL製３００型
核磁気共鳴（NMR）装置をH１に対し３００.５３MHz、13
Cに対し７５.５８MHzの共鳴周波数で運転し、CDCl3に関
するNMRスペクトルを記録した。TMSを内部基準として使
用した。溶融温度は補正せず、Gallenkamp社製融点装置
で測定した。薄膜クロマトグラフィ（TLC）をBaker Si
２５０F形プレート上で実施した。画像化は、紫外線露
光又はリンモリブデン酸（PMA）で処理して実現した。
フラッシュクロマトグラフィーはBaker社製シリカゲル
４０μMを用い実施した。元素分析は、Atrantic Micro
lab（米国ジョージア州アトランタ）において実施され
た。HRMSは、ハーバード大学（米国マサチューセッツ
州）において実施された。旋光は、Perkin−Elmer２４
１型偏光計で測定した。全ての反応は、不活性ガス
（N2）雰囲気中で行われた。[3H]WIN３５，４２８（２
β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）
−N−[3H]メチルトロパン、７９.４−８７.０Ci/mmol）
及び[3H]−シタロプラム（８６.８Ci/mmol）は、DuPont
−New−England Nuclear社（米国マサチューセッツ州
ボストン）より購入した。（IS）−（−）−カンファン
塩化物（９８%）は、Aldrich社より購入した。Beckman
社製１８０１型シンチレーション・カウンタをシンチレ
ーションの分光測定に使用した。ウシの血清アルブミン
（０.１%）はSigma Chemicals社より購入した。薬理学
的研究用の（R）−（−）−コカイン炭酸塩は、薬物乱
用に関する国立研究所（NIDA）より寄贈された。室温は
２２℃、TMSBr：トリメチルシリル臭化物、溶液A：２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパノール/１，２−ジクロ
ロエタン、３７：６３であった。収量は最適化しなかっ
た。
【００８０】例１：６−ヒドロキシ−２−メトキシカル
ボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクタン（１a）及び７−ヒドロキシ−２
−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−
アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１b）.０℃の酢酸
（６０mL）と無水酢酸（４３mL）の溶液に、アセトンジ
カルボン酸（４０グラム，０.２７モル）を徐々に加え
た。この混合液を１０℃より低い温度で攪拌した。酸が
徐々に分離し、３時間の間に淡黄色の沈殿物が形成され
た。生成物をろ過し、氷酢酸（３０mL）で洗浄し、次に
ベンゼン（１００mL）で洗浄した。得られた白色の粉末
を高真空で乾燥させ、３０グラムの所望の無水アセトン
ジカルボン酸（８６%）（温度１３７〜１３８℃（lit.
38 １３７.５−１３８.５℃））を得た。冷乾メタノー
ル上記した（１６０mL）を、無水アセトンジカルボン酸
（５０g，０.３９mol）に加えた。この溶液を、１時間
放置してからろ過した。ろ過液（アセトンジカルボン酸
モノメチルエステル）（３８）を直接次の反応に使用し
た。２，５−ジメトキシジヒドロフラン（５３.６g，
０.４１mol）と３Mの水性HCl（１L）との混合液を２２
℃の温度で１２時間放置した。この褐色の溶液を０℃ま
で冷却し、氷（５００g）を水性３M NaOH（１L）で中
和させる前に加えた。メチルアミン塩酸塩（４１g，０.
６２mol）入りのH2O（３００ml）をこの溶液に加え、次
に、アセトンジカルボン酸モノメチルエステルの既作製
メタノール溶液（上記した１６０mL）と酢酸ナトリウム
（５０g）入り水（H2O，２００ml）を加えた。この混合
液（pH４.５）を２２℃の温度で２日間攪拌した。得ら
れた赤色溶液をヘキサン（５００mL×２）で抽出し、非
極性副産物を除去した。この水溶液に固形K2CO3（９６
０g）を加え中和し飽和させた。この飽和液をCH2Cl
2（３００mL×３）で抽出し、結合抽出物を無水K2CO3で
乾燥させ、ろ過、濃縮して、粗生成物（２１.６g）を生
成した。この水溶液を溶剤Aで抽出し、結合抽出物を無
水K2CO3で乾燥し、ろ過、濃縮して、淡黄色の固体を生
成した。
【００８１】この固体は、高純度の６−及び７−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキ
ソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３０.６
g）であり、さらなる精製をせずに使用された。CH2Cl2
抽出物から得た粗生成物は、カラムクロマトグラフィー
｛ヘキサン（３０%−９０%）中で１０%NEt3，８５%EtOA
c、次に、１０%NEt3，５%MeOH及び８５%EtOAc｝で精製
し、６.２グラムの６β−及び７β−メトキシ−２−メ
トキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザ
ビシクロ｛３.２.１｝オクタンの混合物（Chen，Z.；Me
ltzer，P.C.，Tetrahedron Lett.１９９７，３８，１
１２１−１１２４）を、オイルRf０.４４（ヘキサン中
で１０%NEt3，２０%EtOAc）と１２.８グラムの６β−及
び７β−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メ
チル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
タンである黄色の固形物（１a及び１b）として生成し
た。６β−及び７β−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクタンの総収量は４３.４グラム（５２
%）であった。１a（ケト−２α−及びケト−２β−エピ
マー及び中間エノール化合物の混合物）の1H NMRは、δ
４.１８−４.０２（m，１H），３.８９−３.８５（m，
１H），３.７８，３.７６（２s，３H），３.４５−３.
３６（m，１H），３.２１（d，J=６Hz，１H），２.７５
−２.６２（m，２H），２.４０，２.３８（２s，３
H），２.３７−２.２２（m，１H），２.１−１.９２
（m，２H）であった。（中間エノール形でのみ観察され
た）１bの1H NMRは、δ１１.８３（s，１H），４.０６
（dd，J=５.８，２.０Hz，１Ｈ），３.７８（s，３
H），３.６６（s，１H），３.３７（t，J=４.７Hz，１
H），２.６６（dd，J=１８.９，４.６Hz，１H），２.３
９（s，３H），２.０２−１.９６（m，１H），１.７３
（d，J=１８.６Hz，１H）であった。
【００８２】例２：６β−メトキシメトキシ−２−メト
キシカルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビ
シクロ｛３.２.１｝オクタン（２a）及び７β−メトキ
シメトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３
−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２
b）.４Åの分子ふるいを含むSoxhlet社製抽出装置を装
備した２リットルフラスコ内で、無水CH2Cl2（６００m
L）とジメトキシメタン（１７０mL）中の６β−及び７
β−メトキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−
３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン
（１a及び１b）（３０.６g，１４０mmol）に、ρ−トル
エンスルホン酸モノ水酸化合物（３１g，１６０mmol）
を加えた。反応混合物を加熱し完全に還流させた。この
混合物を冷却し、飽和水性Na2CO3（２００mL）で処理
し、CH2Cl2（３００mL×４）で抽出した。結合有機抽出
物をK2CO3で乾燥し、ろ過、濃縮してMOM保護アルコール
混合物を得た。この混合物を、カラムクロマトグラフィ
ー｛ヘキサン（３０−５０%）中で５−１０%NEt，６５%
EtOAc｝で分離して６β−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシク
ロ｛３.２.１｝オクタン２a（１１.０g，３０%）と７β
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−
３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２
b（１０.６g，２８%）を、MOM保護アルコール混合物２a
及び２bの混合液（２.９g，８%）と共に得た。
【００８３】２a：黄色油：Rf ０.５５（EtOAc中で１
０% t3N）；（ケト−２α−及びケト−２β−エピマー
及び中間エノール化合物の混合物）の1H NMR δ１１.
６９（s，エノールH），４.６３，４.６２，４.６０
（３s，２H），４.１０−３.９６（m，２H），３.８８
（d，J=６.６Hz，１H），３.７６，３.７５，３.７４
（３s，３H），３.３６，３.３４（２s，３H），３.１
１−２.７１（m，１H），２.６９，２.６２，２.４１
（３s，３H），２.３４−１.９１（m，２H）であった。
２b：黄色固形物：Rf ０.３８（１０% Et3N，３０%
EtOAc及び６０%ヘキサン）：（中間エノール形でのみ観
察された）1H NMR δ１１.７７（s，１H），４.６９
（d，J=６.６Hz，１H），４.６３（d，J=６.６Hz，１
H），４.０６（dd，J=１.６，７.２Hz，１H），３.８１
（s，１H），３.７９（s，３H），３.４５（dd，J=４.
６，６.６Hz，１H），３.３６（s，３H），２.７５−
２.６６（ｍ，１H），２.４３（S，３H），２.１８（d
d，J=７.４，１４.３Hz，１H），１.９９（dd，J=７.
４，１４.３Hz，１H），１.７９（d，J=１８.７，１
H）。
【００８４】例３：２−カルボメトキシ−３−トリフル
オロメチルスルホニルオキシ−７β−メトキシメトキシ
−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−
２−エン（３b）.THF（１５０mL）中の２カルボメトキ
シ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−３−オキソ
−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２ｂ（４.２
５g，１６.５mmol）溶液に、ビストリメチルシリルアミ
ドナトリウム（２５mL；THF中の１.０M溶液）を窒素下
で−７０℃の温度で滴下して加えた。溶液を３０分間攪
拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
（７.０６g，１９.８mmol）を、−７０℃の温度で一度
に加えた。反応により２２℃まで加熱し、１晩攪拌し
た。揮発性溶剤は、回転蒸発器で除去した。残留物をCH
2Cl2 （２００mL）で分離し、H2O（１００mL）と食塩水
（１００mL）で洗浄した。乾燥した（MgSO4）CH2Cl2の
層を乾状態まで濃縮しフラッシュクロマトグラフィー
（２−１０% Et3N，ヘキサン中で１５−３０% EtOA
c）で精製して３.６３グラム（５７%）の３bを、淡黄色
油Rf ０.２９（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０%ヘ
キサン）として生成した。３bの1H NMRは、δ４.７４
（d，J=６.８Hz，１H），４.６５（d，J=６.８Hz，１
H），４.２１（dd，J=１.６，７.３Hz，１H），４.０
（s，１H），３.８３（s，３H），３.５６−３.５０
（m，１H），３.３７（s，３H），２.８０（dd，J=４.
１，１８.４Hz，１H），２.４４（s，３H），２.２１
（dd，J=７.４，１４.０Hz，１H），２.０２（dd，J=
７.４，１４.１Hz，１H），１.８９（d，J=１８.７Hz，
１H）であり、HRMS Cal（M+１）は３９０.０８５６で
検出値は３９０.０８１１）であった。
【００８５】例４：２−カルボメトキシ−３−（トリフ
ルオロメチル）スルホニルオキシ−６β−メトキシメト
キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
ト−２−エン（３a）.３bにつき上述したように生成し
た（６４%）：Rf ０.４５（１０% Et3N，３０% EtOA
c，６０%ヘキサン）；1H NMR（１００MHz）：δ４.６４
（s，２H），４.０７（dd，１H），３.８１（s，３
H），３.５−３.３０（m，２H），３.３６（s，３H），
２.８５（dd，１H），２.４４（s，３H），２.４−１.
８（m，３H）。
【００８６】例５：４及び５を得るための鈴木結合反応
の基本的手順.２β−カルボメトキシ−３−｛（トリフ
ルオロメチル）スルホニル｝オキシ−７β−（又は６β
−）メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクト−２−エン，３（１当量）のジエト
キシメタン溶液に、LiCl（２当量）、Na2CO3（２M水溶
液、２当量）及びアリルホウ酸（１.１当量）を加え
た。この溶液を攪拌し、トリス−（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム（０）（０.１当量）をN2強流下で
一度に加える前に、溶液をN2で１５分間泡立て脱酸素化
した。さらに半時間脱酸素化した後に、溶液を加熱して
開始材が完全に無くなるまでN2下で還流させた（〜３−
６時間）（TLC）。混合物を２２℃まで冷却し、シーラ
イトでろ過した。シーライトをEtOAcで洗浄した。結合
有機層を分離し、水性層をETOAcで抽出した。有機層を
集めて、K2CO3で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（１０% Et3N，３０%
EtOAc，６０% ヘキサン）で精製して結合化合物を得
た。
【００８７】例６：２−カルボメトキシ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エ
ン（４a）.上述の基本手順に従い生成した。生成物は、
油（８６%）として得た。Rf ０.１６（１０% Et3N，
２０% EtOAc，７０% ヘキサン）；1H NMR δ７.３９
（d，１H），７.２１（d，１H），６.９５（dd，１
H），４.６６（s，２H），４.１１（dd，１H），３.９
５（d，１H），３.３５（s.３H），３.３９−３.３５
（m，４H），２.７０（dd，１H），２.５４−２.４３
（m，４H），２.１９（ddd，１H），２.０２（d，１
H）。
【００８８】例７：２−カルボメトキシ−３−（２−ナ
フチル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−
アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（４b）.上
述の基本手順に従い生成した。生成物は、油（５３%）
として得た。Rf ０.３６（１０% Et3N，３０% EtOA
c，６０% ヘキサン）；1H NMR δ７.８４−７.７７
（m，３H），７.５９（s，１H），７.５０−７.４４
（m，２H），７.２４（dd，１H），４.６９（s，２
H），４.２０（dd，１H），４.００（d，１H），３.４
３（s，３H），３.４１−３.３８（m，４H），２.８２
（dd，１H），２.５９−２.５０（m，４H），２.２６−
２.１７（m，２H）。
【００８９】例８：２−カルボメトキシ−３−（４−フ
ルオロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン
（４c）.上述の基本手順に従い生成した。生成物は、黄
色油（９３%）として得た。Rf０.１２（１０% Et3N，
２０% EtOAc，７０% ヘキサン）；1H NMR δ７.１１
−６.９７（m，４H），４.６７（s，２H），４.１２（d
d，１H），３.９４（d，１H），３.４９（s，３H），
３.３８−３.３３（m，４H），２.７１（dd，１H），
２.５０−２.４４（m，４H），２.１９（ddd，１H），
２.０６（d，１H）。
【００９０】例９：２−カルボメトキシ−３−フェニル
−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（４d）.上述の基本
手順に従い生成した。生成物は、明るい黄色油（８９
%）として得た。Rf ０.１６（１０% Et3N，２０% Et
OAc，７０% ヘキサン）；1H NMRδ７.３６−７.２３
（m，３H），７.１４−７.１１（m，２H），４.６７
（s，２H），４.１６（dd，１H），４.０３（d，１
H），３.４７（s，３H），３.４３（m，１H），３.３８
（s，１H），２.８７（dd，１H），２.５８−２.５１
（m，４H），２.２３（ddd，１H），２.１５（d，１
H）。
【００９１】例１０：２−カルボメトキシ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−
エン（５a）.上述の基本手順に従い生成した。生成物
は、油（８０%）として得た。Rf ０.３３（１０% Et3
N，２０% EtOAc，７０% ヘキサン）；1H NMR δ７.
４０（d，１H），７.１９（d，１H），６.９３（dd，１
H），４.７１（m，２H），４.２４（dd，１H），３.９
１（s，１H），３.５６（s，３H），３.４８（bs，１
H），３.３９（s，３H），２.５２（s，３H），２.９０
−１.５（m，４H）であり， 13C NMR δ１６８.３，１
４４.８，１４２.０，１３３.４，１３２.８，１３１.
３，１２９.９，１２８.２，１２７.４，９６.４，
３.２，６６.３，５７.５，５６.５，５２.７，４１.
５，３６.０，３５.７。
【００９２】例１１：２−カルボメトキシ−３−（２−
ナフチル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（５b）.
上述の基本手順に従い生成した。生成物は、黄色油（１
００%）として得た。R f ０.５２（１０% Et3N，２０%
EtOAc，７０% ヘキサン）；1H NMR δ７.７９（m，
３H），７.５７（s，１H），７.４８（m，２H），７.２
２（d，１H），４.７４（dd，２H），４.３５（dd，１
H），３.９５（s，１H），３.５２−３.４６（m，４
H），３.４１（s，３H），２.８５（dd，１H），２.５
８（s，３H），２.２７（dd，１H），２.１５（dd，１
H），１.９８（d，１H）。
【００９３】例１２：２−カルボメトキシ−３−（４−
フルオロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン
（５c）.上述の基本手順に従い生成した。生成物は、油
（１００%）として得た。Rf０.５３（１０% Et3N，２
０% EtOAc，７０% ヘキサン）；1H NMRδ７.１５−
７.００（m，４H），４.７５（dd，２H），４.２９（d
d，１H），３.８９（s，１H），３.５３（s，３H），
３.４５（m，１H），３.３９（s，３H），２.７３（d
d，１H），２.５１（s，３H），２.２５（dd，１H），
２.０７（dd，１H），１.８５（d，１H）であった。
【００９４】例１３：２−カルボメトキシ−３−フェニ
ル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビ
シクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（５d）.上述の基
本手順に従い生成した。生成物は、油（２９%）として
得た。Rf ０.５６ （１０% Et3N，３０% EtOAc，７
０% ヘキサン）；1H NMR δ７.３２−７.２７（m，３
H），７.１２−７.０７（m，２H），４.７３（dd，２
H），４.３０（dd，１H），３.８９（s，１H），３.５
０（s，３H），２.４７（m，１H），３.３８（s，３
H），２.７６（dd，１H），２.５２（s，３H），２.２
５（dd，１H），２.０９（dd，１H），１.８８（d，１
H）。
【００９５】例１４：９−１２を得るためのSmI2還元反
応の基本的手順.３α及び３β異性体を得て、カラムク
ロマトグラフィーで分離することに注目すべきである。
N2の下で−７８℃の温度の２−カルボメタキシ−３アリ
ル−７−（又は６−）メトキシメトキシ−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクト−２−エン及び無水メタノール
（２０当量）のTHF（無水、５−１０mL）溶液に、SmI2
（THF中の０.１M溶液、８当量）を滴下して加えた。結
果として得られた溶液を−７８℃の温度で４時間攪拌し
続け、その後、H2O（１０ mL）で反応を止めた。溶液
を２２℃まで加熱後、飽和NaHCO3を加え、沈殿物をシー
ライトパッドでろ過した。パッドをEtOAcで洗浄し、水
性層をEtOAcで３回抽出した。有機層を結合し、食塩水
で洗浄し、K2CO3で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物
を２本の遂次フラッシュカラム（最初は、１０% Et
3N，３０% EtOAc、６０% ヘキサン、その次は、５%
MeOH，９５% CHCl3）で精製して、２β、３β−（９及
び１１）と２β、３α（１０及び１２）の異性体を得
た。
【００９６】例１５：２β−カルボメトキシ−３β−
（３，４−ジクロロフェニル）−６β−メトキシメトキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン（９a）及び２β−カルボメトキシ−３α−（３，４
−ジクロロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１０
a）.標記化合物は上述の基本手順に従い生成した。化合
物９a（油：１６%）は、精製が容易でないので、そのま
ま、次のステップに投入された（１４a参照）。Rf０.６
７（Et3N １０%，EtOAc ３０%，ヘキサン６０%）.化
合物１０aは油（８%）として得た。Rf ０.３０（３%
MeOH，CHCl3），Rf０.６９ （Et3N １０%，EtOAc ３
０%，ヘキサン６０%）.1H NMR δ７.３２（d，１H），
７.２５（d，１H），７.０１（d，１H），４.６４（d
d，２H），４.１２（dd，１H），３.５９−３.５５
（m，５H），３.３９−３.０１（m，５H），２.５５
（s，３H），２.４６−２.２５（m，３H），２.１０（d
d，１H），１.２９（ddd，１H）。
【００９７】例１６：２β−カルボメトキシ−３β−
（２−ナフチル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（９b）及
び２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−６
β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクタン（１０b）.標記化合物は、上述の
基本手順に従い生成した。化合物９bは、油（３８%）と
して得た。Rf ０.３０（３% MeOH/CHCl3）；1H NMR
δ７.７５（t，３H），７.６５（s，１H），７.４６−
７.３３（m，３H），４.６７（s，２H），４.３２（d
d，１H），３.８０（d，１H），３.４７（s，１H），
３.４４（s，３H），３.３９（s，３H），２.９７−２.
９１（m，２H），２.６８（dt，１H），２.５２（s，３
H），２.３７（ddd，１H），２.２７（dd，１H），１.
９２（dt，１H）．化合物１０bは、油（３８%）として
得た。Rf ０.４１（５% MeOH/CHCl3）：1H NMR δ
７.７０（t，３H），７.６２（s，１H），７.４８−７.
３８（m，２H），７.３２（d，１H），４.６６（dd，２
H），４.１９（dd，１H），３.６５（s，１H），３.５
９（s，１H），３.５４（s，３H），３.３９−３.３６
（m，４H），２.５９（s，３H），２.５７−２.４６
（m，２H），２.１０（ddd，１H），２.１８（dd，１
H），１.５３（ddd，１H）.
【００９８】例１７：２β−カルボメトキシ−３β−
（４−フルオロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−
８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン
（９c）及び２β−カルボメトキシ−３α−（４−フル
オロフェニル）−６β−メトキシメトキシ−８−メチル
−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１０c）.標
記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物９
cは、油（３１%）として得た。Rf ０.７１（１０% Et
3N，３０% EtOAc，６０% ヘキサン）；1HNMRδ７.２
０−７.１５（m，２H），６.９８−６.９２（m，２
H），４.６５（s，２H），４.２６（dd，J=７.４，３.
３Hz，１H），３.７６（d，J=６.６Hz，１H），３.５０
（s，３H）３.４２（s，１H），３.３８（s，３H），
２.８２−２.７１（m，２H），２.５７−２.４８（m，
４H），２.３５（ddd，J=１４.３，７.４，３.３Hz，１
H），２.１９（dd，J=１４.３，７.４Hz，１H），１.７
８（m，１H）。化合物１０cは、油（２３%）として得
た。Rf ０.７１（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０%
ヘキサン）；1H NMRδ７.１５−７.１１（m，２H），
６.９８−６.９１（m，２H），４.６４（dd，２H），
４.１３（dd，J=７.１，３.３Hz，１H），３.６０−３.
５３（m，４h），３.４０−３.３１（m，５H），２.５
７（s，３H），２.５４−２.２６（m，３H），２.１２
（dd，J=１４.０，７.１Hz，１H），１.３３（ddd，J=
１４.０，１０.９，１.６Hz，１H）.
【００９９】例１７：２β−カルボメトキシ−３β−フ
ェニル−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（９d）及び２β−カ
ルボメトキシ−３α−フェニル−６β−メトキシメトキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン（１０d）.標記化合物は、前述の基本手順に従い生成
した。化合物９dは、油（２８%）として得た。Rf ０.
２５（５% MeOH/CHCl3）；1H NMR δ７.２９−７.１
３（m，５H），４.６６（s，２H），４.２７（dd，J=
７.１，３.３Hz，１H），２.７７（m，１H），３.４８
（s，３H），３.４３（s，１H），３.３８（s，３H），
２.８６（t，J=４.１Hz，１H），２.７９（dt，J=１２.
９，４.９Hz，１H），２.６０−２.５０（m，４H），
２.３５（ddd，J=１４，６.８，３.３Hz，１H），２.２
０（dd，J=１４.３，７.４Hz，１H），１.８１（dt，J=
１２.４，３.９Hz，１H）.化合物１０dは、油（２５%）
として得た。Rf ０.５０（５% MeOH/CHCl3）；1H NMR
δ７.２９−７.１４（m，５H），４.６４（dd，２
H），４.１４（dd，J=７.１，３.０Hz，１H），３.５９
−３.５７（m，４H），３.４８−３.３２（m，５H），
２.５７（s，３H），２.５０−２.３７（m，２H），２.
２９（ddd，J=１４.６，７.１，３.０Hz，１H），２.１
（dd，J=１４.３，７.４Hz，１H），１.４（ddd，１
H）.
【０１００】例１８：２β−カルボメトキシ−３β−
（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン（１１a）及び２β−カルボメトキシ−３α−（３，
４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１
２a）.標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。
化合物１１aは、黄色油（３７%）として得た。Rf ０.
５２（５% MeOH/CHCl3）；1H NMR δ７.３５（d，１
H），７.３０（d，１H），７.１０（dd，１H），４.７
０（dd，２H），４.３５（dd.１H），３.６２（s，１
H），３.５４（m，４H），３.４２（s，３H），３.００
（m，１H），２.７２−２.６２（m，１H），２.５１−
２.４１（m，４H），２.２５（ddd，１H），２.０７（d
d，１H），１.５９（dt，１H）.化合物１２aは、白色固
形物（３６%）として得た。Rf ０.６７（５% MeOH/CH
Cl3）；1HNMR δ７.３２（d，１H），７.２５（d，１
H），７.０２（dd，１H），４.６６（dd，２H），４.２
５（dd，１H），３.６２（s，３H），３.４８−３.３２
（m，６H），２.５４−２.４７（m，４H），２.４３−
２.３３（m，１H），２.２０（ddd，１H），２.００（d
d，１H），１.２１（dt，１H）.
【０１０１】例１９：２β−カルボメトキシ−３β−
（２−ナフチル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１１b）
及び２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−
７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシク
ロ｛３.２.１｝オクタン（１２b）.標記化合物は、前述
の基本手順に従い生成した。化合物１１bは、油（２９
%）として得た。Rf ０.４１（５% MeOH/CHCl3）；1H
NMR δ７.８０−７.７５（m，３H），７.６８（s，１
H），７.４８−７.３５（m，３H），４.７４（dd，２
H），４.４４（dd.１H），３.６７−３.５９（m，２
H），３.４４（s，６H），３.１７（t，１H），２.８９
（dt，１H），２.６９（dt，１H），２.５２（s，３
H），２.２７（ddd，１H），２.１５（dd，１H），１.
７２（dt，１H）.化合物１２bは、油（２６%）として得
た。Rf ０.３１（５% MeOH/CHCl3）；1H NMRδ７.７
８−７.７２（m，３H），７.６７（s，１H），６.９５
−６.８８（m，３H），４.６７（dd，２H），４.２８
（dd，１H），３.５８（s，３H），３.５３（s，１
H），３.４５−３.３７（m，５H），２.５０（t，１
H），２.４７（s.３H），２.４２（dt，１H），２.１５
（ddd，１H），２.００（dd，１H），１.２３（dt，１
H）.
【０１０２】例２０：２β−カルボメトキシ−３β−
（４−フルオロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−
８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン
（１１c）及び２β−カルボメトキシ−３α−（４−フ
ルオロフェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２c）.
標記化合物は、前述の基本手順に従い生成した。化合物
１１cは、油（３５%）として得た。Rf ０.６３（EtOA
c）；1H NMR δ７.２２−７.１８（m，２H），６.９８
−６.９１（m，２H），４.７１（dd，２H），４.３８
（dd，１H），３.６２−３.５７（m.２H），３.５０
（s，３H），３.４２（s，３H），２.９９（t，１H），
２.８７−２.７８（m，１H），２.５７−２.４８（m，
４H），２.２２（ddd，１H），２.０６（dd，１H），
１.６１（dt，１H）.化合物１２cは、固形物（４０%）
として得た。Rf ０.３６（１０% Et3N，３０% EtOA
c，６０% ヘキサン）；1H NMR δ７.１６−７.１０
（m，２H），６.９７−６.９１（m，２H），４.６６（d
d，２H），４.２４（dd，１H），３.５９（s，３H），
３.４６（m，１H），３.３９−３.３３（m，５H），２.
５１（t，１H），２.４８（s，３H），２.３８（dt，１
H），２.１９（ddd，１H），２.０１（dd，１H），１.
２４（dt，１H）.
【０１０３】例２１：２β−カルボメトキシ−３β−フ
ェニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１１d）及び２β−
カルボメトキシ−３α−フェニル−７β−メトキシメト
キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
タン（１２d）.標記化合物は、前述の基本手順に従い生
成した。化合物１１dは、油（２５%）として得た。Rf
０.１５（EtOAc）；1H NMR δ７.２９−７.２２（m，
４H），７.１８−７.１２（m，１H），４.７１（dd，２
H），４.３７（dd，１H），３.６１−３.５７（m，２
H），３.４８（s，３H），３.４３（s，３H），３.０３
（t，１H），２.８０−２.６９（dt，１H），２.６０−
２.４８（m，４H），２.２５（ddd，１H），２.０７（d
d，１H），１.６２（dt，１H）.化合物１２ｄは、油
（３１%）として得た。Rf ０.５０（EtOAc）；1H NMR
δ７.３０−７.１２（m，５H），４.６５（dd，２
H），４.２４（dd，１H），３.６０（s，３H），３.５
１−３.３７（m，６H），２.６２−２.５８（m，４
H），２.４０（dt，１H），２.２０（ddd，１H），２.
０３（dd，１H），１.２５（dt，１H）.
【０１０４】例２２：MOM保護基を開裂させるための基
本的手順.４Åの分子ふるいを含む無水CH2Cl2中のMOM保
護アルコール溶液（０℃）にTMSBｒ（１０当量）を加え
た。この溶液を徐々に２２℃まで加熱し、一晩攪拌し
た。水性NaHCO3を徐々に加えて反応を止め、水性層をCH
2Cl2で完全に抽出した。抽出物を結合し、K2CO3で乾燥
させた。溶剤を除去し、残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（１０% Et3N，３０−９０% EtOAc、
６０−０% ヘキサン）で精製して生成物を得た。
【０１０５】例２３：２−カルボメトキシ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン
（７a）.上述の基本手順に従い生成した。白色結晶固形
物（７１%）を得た。mp（融点）９４.０−９６.０℃；R
f ０.１３（１０% Et3N/EtOAc）；1H NMR δ７.３９
（d，１H），７.２１（d，１H），６.９５（dd，１
H），４.１９（m，１H），３.９４（d，J=６.６Hz，１
H），３.５３（s，３H），３.２３（d，J=５.８Hz，１
H），２.６５（dd，J=１９.５，５.８Hz，１H），２.５
４−２.４８（m，４H），２.２５（bs，１H），２.０９
−１.９７（m，２H）.分析．（C16H17Cl2NO3）C，H，N.
【０１０６】例２４：２−カルボメトキシ−３−（２−
ナフチル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
ビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（７b）.上述の
基本手順に従い、白色粉末（２９%）を得た。mp（融
点）１６５.０−１６７.０℃；Rf ０.１５（１０% Et
3N/EtOAc）；1H NMR δ７.８４−７.７８（m，３H），
７.５９（s，１H），７.４９−７.４６（m，２H），７.
２５−７.２２（m，１H），４.２６（dd，J=７.４，３.
０Hz，１H），４.００（d，J=６.３Hz，１H），３.４５
（s，３H），３.２７（d，J=５.５Hz，１H），２.７７
（dd，J=１９.５，５.８Hz，１H），２.６２−２.５５
（m，４H），２.１９（d，J=１９.５Hz，１H），２.０
８（ddd，J=１３.５，６.６，２.７Hz，１H）.分析．
（C20H21NO3）C，H，N.
【０１０７】例２５：２−カルボメトキシ−３−（４−
フルオロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−
８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（７
c）.上述の基本手順に従い、白色結晶固形物（２２%）
を得た。mp（融点）１２４.０−１２６.０℃；Rf ０.
３１（１０% Et3N/EtOAc）；1H NMR δ７.３９−６.
９８（m，４H），４.１９（dd，J=７.１，２.７Hz，１
H），３.９４（d，J=６.６Hz，１H），３.５０（s，３
H），３.２３（d，J=５.５Hz，１H），２.６６（dd，J=
１９.５，５Hz，１H），２.５５−２.４９（m，４H），
２.０８−２.０１（m.２H）.分析．（C16H18FNO3）C，
H，N.
【０１０８】例２６：２−カルボメトキシ−３−フェニ
ル−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクト−２−エン（７d）.上述の基本手順
に従い、白色結晶固形物（１３%）を得た。mp（融点）
１６５.０−１６７.０℃；Rf ０.２２（１０% Et3N/E
tOAc）；1H NMR δ７.３９−７.２８（m，３H），７.
１３−７.１０（m，２H），４.２１（dd，J=７.４，３.
０Hz，１H），３.９４（d，J=６.６Hz，１H），３.４８
（s，３H），３.２３（d，J=５.５Hz，１H），２.７０
（dd，J=１９.５，５.５Hz，１H），２.５７−２.５０
（m，４H），２.０９（d，J=１９.８Hz，１H），２.０
７−２.０１（m，１H）.分析．（C16H19NO3）C，H，N.
【０１０９】例２７：２−カルボメトキシ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン
（８a）.上述の基本手順に従い、白色固形物（３４%）
を得た。mp（融点）１３０.４−１３２.４℃；Rf ０.
１（EtOAc）；1H NMR δ７.３７（d，１H），７.１９
（d，１H），６.９５（dd，１H），４.２９（m，１
H），３.６５（s，１H），３.５６（s，３H），３.４０
（m，１H），２.６２（dd，１H），２.４８（s，３
H），２.０８（m，２H），１.８０（d，１H）.分析．
（C16H17Cl2NO3）C，H，N.
【０１１０】例２８：（１S）−２−カルボメトキシ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ
−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−
２−エン（（１S）−８a）.この化合物は、前記基本手
順により（１S）−２８から得た（下記参照）。
【０１１１】
【式９】
【０１１２】（（１S）−２８の1H NMRからeeは>９８
%）mp １３０.４−１３１.８℃.
【０１１３】例２９：（１R）−２−カルボメトキシ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ
−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−
２−エン（（１R）−８a）.この化合物は、前記基本手
順により（１R）−２から得た（下記参照）。
【０１１４】
【式１０】
【０１１５】（（１R）−２７の1H NMRからeeは>９８
%）mp １２９−１３１℃.
【０１１６】例３０：２−カルボメトキシ−３−（２−
ナフチル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
ビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（８b）.前記基
本手順に従い生成し、白色固形物（５７%）を得た。mp
（融点）１６４.２−１６５.２℃；Rf ０.４（５% Et
3N/EtOAc）；1H NMR δ７.８０（m，３H），７.５８
（s，１H），７.４８（m，２H），７.２６（m，１H），
４.３５（m，１H），３.７９（s，１H），３.４４（m，
４H），２.７４（dd，１H），２.５４（s，３H），２.
１４（m，２H），２.０１（d，１H）.分析．（C20H21NO
3）C，H，N.
【０１１７】例３１：２−カルボメトキシ−３−（４−
フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−
８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（８
c）.上述の基本手順に従い生成した。生成物は、黄色ガ
ム（５８%）として得た。R f ０.２３（１０% Et3N/Et
OAC）；1H NMR δ７.１５−６.９６（m，４H），４.３
０（m，１H），３.７５（s，１H），３.５０（s，３
H），３.４１（m，１H），２.８５（bs，１H），２.６
４（dd，１H），２.４８（s，３H），２.０８（m，２
H），１.８５（d，１H）.分析．（C16H18FNO3）C，H，
N.
【０１１８】例３２：２−カルボメトキシ−３−フェニ
ル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクト−２−エン（８d）.前述の基本手順
に従い、白色固形物（６２%）を生成した。mp（融点）
１１３−１１４℃；Rf ０.２３（１０% Et3N/EtOA
c）；1H NMR δ７.３６−７.３０（m，３H），７.１５
−７.０８（m，２H），４.３１（m，１H），３.７３
（s，１H），３.５１（s，３H），３.４１（m，１H），
２.６６（dd，１H），２.５０（s，３H），２.０９
（m，２H），１.８８（d，１H）.分析．（C16H19NO3）
C，H，N.
【０１１９】例３３：２β−カルボメトキシ−３β−
（３，４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１
４a）.前述の基本手順に従い、白色固形物（８８%）を
生成した。mp（融点）９３.５−９５.５℃；Rf ０.１
８（５% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR δ７.３３（d，１
H），７.２８（d，１H），７.０６（dd，１H），４.４
４（m，１H），３.８４（m，１H），３.５１（s，３
H），３.３０（m，１H），２.７９（m，１H），２.６８
（m，１H），２.５６（s，３H），２.４５（dt，１
H），２.３２−２.１８（m，２H），１.７６（m，１
H）.分析．（C16H19Cl2NO3）C，H，N.
【０１２０】例３４：２β−カルボメトキシ−３β−
（２−ナフチル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１４b）.前述の
基本手順に従い、白色固形物（８９%）を生成した。mp
（融点）８４.０−８６.０℃；Rf ０.２３（１０% Me
OH/CH2Cl2）；1H NMR δ７.７６（t，３H），７.６５
（s，１H），７.４８−７.３５（m，３H），４.５３
（m，１H），３.８７（m，１H），３.４４（s，３H），
３.３７（m，１H），２.９７−２.９０（m，２H），２.
６８（dd，１H），２.６０（s，３H），２.３２（m，２
H），１.９３（m，１H），１.７８（m，１H）.分析．
（C20H23NO3）C，H，N.
【０１２１】例３５：２β−カルボメトキシ−３β−
（４−フルオロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１４
c）.前述の基本手順に従い、白色固形物（３０%）を生
成した。mp（融点）１６２.０−１６４.０℃；Rf ０.
２１（１０% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR δ７.７１（m，
２H），６.９５（m，２H），４.４８（m，１H），３.８
３（m，１H），３.５０（s，３H），３.３１（s，１
H），２.８２−２.７１（m，２H），２.５７（s，３
H），２.５２（dt，１H），２.３５−２.２１（m，２
H），１.７９−１.７５（m，２H）.分析．（C16H20FN
O3）C，H，N.
【０１２２】例３６：２β−カルボメトキシ−３β−フ
ェニル−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクタン（１４d）.前述の基本手順に
従い、白色固形物（３３%）を生成した。mp（融点）
１５０.０−１５２.０℃；Rf ０.１３（１０% MeOH/C
H2Cl2）；1H NMR δ７.２−７.１４（m，５H），４.５
０（m，１H），３.８５（m，１H），３.４８（s，３
H），３.３６（m，１H），２.８８−２.７５（m，２
H），２.６０（s，３H），２.５５（dd，１H），２.２
９（m，２H），１.８１（m，１H）.分析．（C16H21N
O3）C，H，N.
【０１２３】例３７：２β−カルボメトキシ−３β−
（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１
５a）.前述の基本手順に従い、無色の結晶固形物（６８
%）を生成した。mp（融点）１８５.５−１８６.５℃；R
f ０.４７（１０% Et3N/EtOAc）；1H NMR δ７.３２
（d，１H），７.２９（d，１H），７.０７（dd，１
H），４.５３（m，１H），３.６０（m，１H），３.５３
（s，３H），３.００（t，J=３.８Hz，１H），２.６８
−２.６４（m，１H），２.５５（s，３H），２.５０−
２.４４（m，１H），２.２３−２.０８（m，２H），１.
７８（d，J=３.８Hz，１H），１.５９（m，１H）.分
析．（C16H19Cl2NO3）C，H，N.
【０１２４】例３８：（１S）−２β−カルボメトキシ
−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロ
キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
タン（（１S）−１５a）.この化合物は、（１S）−８a
から得た（下記参照）。
【０１２５】
【式１１】
【０１２６】（（１S）−２８の1H NMRからeeは>９８
%）mp １８５.５−１８６.５℃.
【０１２７】例３９：（１R）−２β−カルボメトキシ
−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロ
キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
タン（（１R）−１５a）.この化合物は、（１R）−２か
ら得た（下記参照）。
【０１２８】
【式１２】
【０１２９】（（１R）−２７の1H NMRからeeは>９８
%）mp １８６−１８７℃.
【０１３０】例４０：２β−カルボメトキシ−３β−
（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１５b）.前記基
本手順に従い、白色結晶固形物（７８%）を生成した。m
p（融点）２０７.５−２０８.５℃；Rf ０.１５（１０
% MeOH/CHCl3）；1H NMR δ７.７６（t，３H），７.
６５（s，１H），７.４７−７.３５（m，３H），４.６
３（t，１H），３.６６（m，１H），３.５８（s，１
H），３.４５（s，３H），３.１７（m，１H），２.９７
−２.８７（m，１H），２.６７（dt，１H），２.６０
（s，３H），２.２８−２.１９（m，２H），１.８５（b
s，１H），１.７６−１.７０（m，１H）.分析．（C20H
23NO3）C，H，N.
【０１３１】例４１：２β−カルボメトキシ−３β−
（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１５
c）.前記基本手順に従い、白色結晶固形物（１１%）を
得た。mp（融点）１７９.３−１８１.３℃；Rf ０.５
３（１０% Et3N/EtOAC）；1H NMR δ７.１８（m，２
H），６.９６（m，２H），４.５９（m，１H），３.６７
−３.６１（m，２H），３.５０（s，３H），３.０３
（m，１H），２.７９−２.５０（m，５H），２.２０
（m，２H），１.６１（m，１H）.分析．（C16H20FNO3）
C，H，N.
【０１３２】例４２：２β−カルボメトキシ−３β−フ
ェニル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクタン（１５d）.前述の基本手順に
従い、白色結晶固形物（１７%）を得た。mp（融点）１
６５.８−１６７.８℃；Rf０.１３（１０% MeOH/CHC
l3）；1H NMR δ７.３０−７.１３（m，５H），４.５
８（dd，J=６.６，４.１Hz，１H），３.６２（m，１
H），３.５３（s，１H），３.４９（s，３H），３.０６
（m，１H），２.７５（m，１H），２.５７（m，４H），
２.２２−２.１１（m，２H），１.６４−１.５９（m，
１H）.分析．（C1 6H21NO3）C，H，N.
【０１３３】例４３：２β−カルボメトキシ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１
７a）.前述の基本手順に従い、白色粉末（１８%）を得
た。mp（融点）１２９.１−１３１.１℃；Rf ０.５７
（１０% Et3N/EtOAC）；1H NMR δ７.３４（d，１
H），７.２６（d，１H），７.０２（dd，１H），４.２
５（m，１H），３.６４−３.６１（m，４H），３.４８
−３.３５（m，１H），３.２０（d，１H），２.６５
（s，３H），２.３８−２.０８（m，４H），１.９０（b
s，１H），１.２９（dd，１H）.分析．（C16H19Cl2N
O3）C，H，N.
【０１３４】例４４：２β−カルボメトキシ−３α−
（２−ナフチル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７b）.前述の
基本手順に従い、白色固形物（７７%）を生成した。mp
（融点）９３.５−９４.５℃；Rf ０.４５（５% MeOH
/CH2Cl3）；1H NMR δ７.７７（m，３H），７.６３
（s，１H），７.４５（m，２H），７.３２（d，２H），
４.２９（m，１H），３.６８（m，２H），３.６８（m，
２H），３.５７（s，３H），３.２３（d，１H），２.７
０（s，３H），２.６３（d，１H），２.４１（dt，１
H），２.２１（m，２H），１.５４（dd，１H）.分析．
（C20H23NO3）C，H，N.
【０１３５】例４５：２β−カルボメトキシ−３α−
（４−フルオロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７
c）.前述の基本手順に従い、黄色の結晶固形物（３９
%）を生成した。mp（融点）１４８.０−１５０.０℃；R
f ０.５３（１０% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR δ７.１
３（dd，２H），６.９７（t，２H），４.２６（m，１
H），３.６４−３.５９（m，４H），３.４３（m，１
H），３.２１（d，１H），２.６７（s，３H），２.４０
−２.１２（m，４H），１.３１（dd，１H）.分析．（C
16H20FNO3）C，H，N.
【０１３６】例４６：２β−カルボメトキシ−３α−フ
ェニル−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクタン（１７d）.前述の基本手順に
従い白色の粉末（２２%）を生成した。mp（融点）１３
８.０−１４０.０℃；Rf ０.２１（１０% Et3N/EtOA
C）；1H NMR δ７.３０−７.１２（m，５H），４.２４
（m，１H），３.６６−３.６０（m，４H），３.４８（d
d，J=１７.９，９.１Hz，１H），３.２１（dd，J=８.８
Hz，１H），２.６８（s，３H），２.４９（d，J=９.１H
z，１H），２.４２−２.３２（m，１H），２.２５−２.
１７（m，２H），１.４５−１.３６（m，１H）.分析．
（C16H21NO3）C，H，N.
【０１３７】例４７：２β−カルボメトキシ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン
（１８a）.前述の基本手順に従い無色の固形物（８７
%）を生成した。mp（融点）１４８.５−１５０℃；Rf
０.１８（１０% Et3N，４０% EtOAC，５０% へキサ
ン）；Rf ０.５３（１０% Et3N/EtOAC）；1H NMR δ
７.３１（d，１H），７.２６（d，１H），７.２５（d
d，１H），４.２９（m，１H），３.６１（s，３H），
３.４７−３.３８（m，２H），３.２７（s，１H），２.
６７（s，３H），２.４２−２.３２（m，２H），２.１
７−２.０１（m，３H），１.２６（dd，１H）.分析．
（C16H19Cl2NO3）C，H，N.
【０１３８】例４８：（１S）−２β−カルボメトキシ
−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロ
キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
タン（（１S）−１８a）.この化合物は、（１S）−８a
から得た。
【０１３９】
【式１３】
【０１４０】（（１S）−２７の1H NMRからeeは>９８
%）mp １４８.５−１５０℃.
【０１４１】例４９：（１R）−２β−カルボメトキシ
−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロ
キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
タン（（１R）−１８a）.この化合物は、（１R）−２か
ら得た。
【０１４２】
【式１４】
【０１４３】（１R）−２７の1H NMRからeeは>９８%）m
p １４９−１５０℃.
【０１４４】例５０：２β−カルボメトキシ−３α−
（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１８b）.前記基
本手順に従い、黄色の結晶固形物（６２%）を生成し
た。mp（融点）１４０.１−１４１.９℃；Rf ０.２０
（５% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR δ７.８２−７.７６
（m，３H），７.６３（s，１H），７.４９−７.４１
（m，２H），７.３２（d，１H），４.３３（m，１H），
３.６４（m，１H），３.５７（s，３H），３.５０（m，
１H），３.３２（s，１H），２.７３（S，３H）２.６７
（d，１H），２.２０−２.０８（m，３H），１.５３−
１.４６（m，１H）.分析．（C20H2 3NO3）C，H，N.
【０１４５】例５１：２β−カルボメトキシ−３α−
（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１８
c）.前記基本手順に従い、白色の結晶固形物（４７%）
を得た。mp（融点） １７７.２−１７９.０℃；Rf
０.１２（EtOAC）；1H NMR δ７.１８−７.１０（m，
２H），６.９９−６.９３（m，２H），４.２９（m，１
H），３.５９（s，３H），３.５１−３.３８（m，２
H），３.２６（s，１H），２.７０（s，３H），２.４７
−２.３５（m，２H），２.１８−２.００（m，２H），
１.２９（m，１H）.分析．（C16H20FNO3）C，H，N.
【０１４６】例５２：２β−カルボメトキシ−３α−フ
ェニル−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクタン（１８d）.前述の基本手順に
従い、白色の粉末（２６%）を生成した。mp（融点）１
６５.０−１６７.０℃；Rf ０.１９（５% MeOH/CH2Cl
2）；1H NMR δ７.３１−７.１５（m，５H），４.２９
（m，１H），３.５９（s，３H），３.５２−３.４２
（m，２H），３.２９（s，１H），２.７１（s，３H），
２.５４−２.３６（m，２H），２.１８−２.０２（ｍ，
２H），１.３９（dd，１H）.分析．（C16H21NO3）C，
H，N.
【０１４７】［７α−及び６α−ヒドロキシトロパン
（３０）の作製。］ 例５３：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジク
ロロフェニル）−７α−ベンゾイルオキシ−８−メチル
−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（２９b）.安
息香酸（０.４９g，４.０mmol）及びトリフェニルホス
フィン（０.７０g，２.６８mmol）を入れたTHF（２０m
L）中の２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジク
ロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−
アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１８a（０.４６g，
１.３４mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（DEAD）を０℃の温度で滴下して加えた。２２℃の
温度で一晩攪拌を続け反応させた。溶媒を除去し、残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc中ヘ
キサン３０%）で精製し、白色の固形物（０.４３g，７
２%）を生成物として得た。Rf ０.５３（３０%，へキ
サン，７０%EtOAc）；1H NMRδ８.０６（dd，２H），
７.６５（d，１H），７.４９（t，２H），７.３２（d，
１H），７.２８（d，１H），７.０７（dd，１H），５.
６８（m，１H），３.７３（d，１H），３.５５（s，３
H），３.４８−３.３１（m，２H），３.１０（d，１
H），３.０１−２.８５（m，１H），２.５３−２.４７
（m，４H），１.６４（dd，１H），１.４１（dt，１
H）.
【０１４８】例５４：２β−カルボメトキシ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−６α−ベンゾイルオキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン（２９a）.２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−
ジクロロフェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−
８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１７a）（０.
２３g）を、 ７−ヒドロキシ化合物について上述した
ように処理した。白色の固形物（０.１９g，６３%）が
得られた。Rf ０.７７（３０%，へキサン，７０% EtO
Ac）；1H NMR δ８.１４−８.０２（m，２H），７.６
３−７.４６（m，３H），７.２９（dd，２H），７.０５
（dd，１H），５.６０（m，１H），３.６８−３.６０
（m，４H），３.４５−３.３５（m，２H），３.１１−
２.９３（m，１H），２.６３−２.４９（m，４H），２.
３０−２.１５（m，１H），１.８５−１.９５（m，２
H）.
【０１４９】例５５：２β−カルボメトキシ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−７α−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３
０b）.THF（２６mL）に２β−カルボメトキシ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−７α−ベンゾイルオキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン２９b（０.４３g，０.９５mmol）を入れた溶液に、Li
OH（０.０８５g，H2O５mLに１.９mmol）を加えた。この
溶液を２２℃の温度で５時間攪拌し、水性HCl（３%）で
反応を止めた。THFを除去し、水性層をCHCl3（６×２０
mL）で抽出した。有機層を一緒にして、K2CO3で乾燥さ
せた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（EtOAc中Et3N １０%）で精製し白色のガムを得、静
置して徐々に固化させた（０.１９g，２６%）。融点（m
p）１２１−１２３℃；Rf ０.４１（１０% Et3N/EtOA
c）；1H NMR δ７.３６（d，１H），７.３３（d，１
H），７.１２（dd，１H），４.７９（ddd，J=９.９，
６.０，３.８Hz，１H），３.５９（s，３H），３.４６
−３.３３（m，３H），３.２４（t，J=７.９Hz，１
H），２.８３−２.６８Hz（m，１H），２.５５−２.４
３（m，４H），１.４０−１.２５（m，２H）.分析．（C
16H19Cl2NO3）C，H，N
【０１５０】例５６：２β−カルボメトキシ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−６α−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３
０a）.２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−６α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−
８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２９a（０.１８
g，０.３９mmol）を上述のように処理し、白色の固形物
（５１mg，３８%）を得た。融点（mp）１６１.２−１６
２.２℃；Rf ０.２６（EtOAc中Et3N１０％）；1H NMR
δ７.３５（d，１H），７.３４（d，１H），７.１１
（dd，１H），４.７２（m，１H），３.５７（s，３
H），３.３７−３.２５（m，３H），２.８８−２.７７
（m，１H），２.５０（d，１H），２.４２（s，３H），
２.２０−１.９７（m，２H），１.５２（dd，１H）.分
析．（C16H19Cl2NO3）C，H，N
【０１５１】［７−ヒドロキシトロパンの７−ケトン
（１９及び２０）による酸化］ 例５７：２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジク
ロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.
２.１｝オクト−７−ワン（one）（２０）.N−メチルモ
ルホリンN−酸化物（１.５当量）と４A分子ふるい（０.
５g；粉末）を含むCH2Cl2（５mL）に２β−カルボメト
キシ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒ
ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
オクタン１８（０.２０g，０.５８mmol）を入れた溶液
を、N2の下、２２℃の温度で１０分間攪拌し、次に、テ
トラ−n−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１
０%モル当量）で処理した。この溶液を一晩攪拌した。
溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０%ヘキサン）
で精製し白色の固形物（０.１６g，８０%）を得た。融
点（mp）１６３.５−１６４.５℃；Rf ０.４７（１０%
Et3N，３０% EtOAc，６０% ヘキサン）；1H NMR
δ７.３４（d，１H），７.２９（d，１H），７.０２（d
d，１H），３.６８−３.６０（m，５H），３.２７（m，
１H），２.８４（dd，J=７.９，１.９Hz，１H），２.５
９−２.３０（m，２H），２.４４（s，３H），１.９２
（d，J=１８.４Hz，１H），１.５２（ddd，J=１４.０，
８.５，１.９Hz，１H）.分析．（C16H17Cl2NO3）C，H，
N
【０１５２】例５８：２β−カルボメトキシ−３β−
（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ｛３.２.１｝オクト−７−ワン（one）（１
９）.２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１５を上述のように処
理し、生成物として白色の固形物（１７０mg，８１%）
を得た。融点（mp）８４.４−８６.４℃；Rf ０.６０
（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０% ヘキサン）；1H
NMR δ７.３５（d，１H），７.３２（d，１H），７.
０９（dd，１H），３.７５（dt，J=５.２，１.３Hz，１
H），３.５６（s，３H），３.３４（s，１H），３.２２
（t，J=３.８Hz，１H），２.９８（dt，J=４.７，１２.
９Hz，１H），２.８４（dt，J=１２.７，３.３Hz，１
H），２.７３（dd，J=１８.７，７.４Hz，１H），２.３
９（s，３H），２.１２（d，J=１８.７，１H），１.８
６（dt，J=１２.１，３.３Hz，１H）.分析．（C16H17Cl
2NO3）C，H，N
【０１５３】［２β−エチルケトントロパン（２３及び
２６）の作製］ 例５９：２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミノ
−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキ
シメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
１｝オクタン（２４）（Weinrebアミド）.CH2Cl2（１０
mL）にN，O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０.
３４g，３.４８mmol）を加えた溶液に、N2の下、−１２
℃の温度（グリコールドライアイス浴）で、Al（CH3）3
を滴下して加えた。この溶液を、冷却浴を取り去る前に
−１２℃で１０分間攪拌し、その後、２２℃の温度で３
０分間攪拌し反応させた。反応溶液を−１２℃に冷却
し、２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロ
フェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（１２a）（０.４
５g，１.１６mmol）を加えたCH2CL2（４mL）溶液を、反
応フラスコにカニューレ（管）を用いて移し入れ、反応
溶液を−１２℃の温度で１時間、さらに２２℃の温度で
２時間攪拌し反応させた。ロッシェル塩溶液（酒石酸カ
リウムナトリウムの飽和水溶液）（〜１mL）を加え、こ
の混合液を激しく攪拌した。水を加えて、固形塩を溶解
させ、水性層をCHCl3（６×２０mL）で抽出した。有機
層を一緒にして、K2CO3で乾燥させた。溶媒を除去し、
残留物を短いシリカゲルカラム（EtOAc中Et3N１０％）
を通過させて白色の固形物（０.４７g，８９%）を得
た。Rf ０.３９（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０%
ヘキサン）；1H NMR δ７.２９（d，１H），７.２６
（d，１H），７.０５（dd，１H），４.６７（dd，J=３.
６，６.８Hz，２H），４.３７（dd，J=７.１，３.３H
z，１H），３.５６（s，３H），３.５４−３.４６（m，
２H），３.１４（m，１H），３.１０（s，３H），２.６
５（d，J=１１.３Hz，１H），２.５４（s，３H），２.
４８−２.３７（m，１H），２.２６−２.１８（m，１
H），２.０２（dd，J=１４.０，７.４Hz，１H），１.１
６−１.０７（m，１H）.
【０１５４】例６０：２β−カルボ−N−メトキシ−N−
メチルアミン−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−
７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシク
ロ｛３.２.１｝オクタン（２１）（Weinrebアミド）.開
始材１１a（０.４７g，１.２mmol）を上記３α化合物と
同様に処理した。固形物（０，３１g，６１%）が得られ
た。Rf ０.４５（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０%
ヘキサン）；1H NMR δ７.３１（d，１H），７.３１
（d，１H），７.１１（dd，１H），４.６９（s，２
H），４.３４（dd，J=７.７，３.６Hz，１H），３.６６
（s，３H），３.６１−３.５８（m，２H），３.４２
（s，３H），３.２８（m，１H），３.０５（s，３H），
２.７４−２.６８（m，２H），２.４９（s，３H），２.
２８−２.２０（m，１H），２.０９−２.０２（m，１
H），１.６０−１.５６（m，１H）.
【０１５５】例６１：１−｛３α−（３，４−ジクロロ
フェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパ
ン−１−ワン（one）（２５）.THF（無水、１５mL）に
２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミノ−３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシメトキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン２４（０.４７g，１.１３mmol）を加えた溶液に、N2
の下０℃の温度で、臭化エチルマグネシウム（３.４m
L，THF中１M）を滴下して加えた。この反応液を、冷徐
々に２２℃に暖め一晩攪拌した。反応をNH 4Cl飽和水溶
液で止めた。THFをCH2Cl2に置き換えた。水性層をCHCl3
（６×２０mL）で抽出した。有機溶液をK2CO3で乾燥さ
せ、溶媒を除去し、白色の固形物（０.４５g，〜１００
%）を得た。サンプルはさらに精製することなく次の反
応に使用した。Rf ０.６７（１０% Et3N，３０% EtO
Ac，６０% ヘキサン）；1H NMR δ７.３０（d，１
H），７.２３（d，１H），７.００（dd，１H），４.６
８（dd，J=８.５，１.７Hz，２H），４.２４（dd，J=
７.４，３.６Hz，１H），３.４７−３.３１（m，５
H），３.２０（s，１H），２.５６−２.３１（m，６
H），２.２７−１.９９（m，３H），１.２２−１.１３
（m，１H），０.９６（t，J=７.１Hz，３H）.
【０１５６】例６２：１−｛３β−（３，４−ジクロロ
フェニル）−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパ
ン−１−ワン（one）（２２）.Weinrebアミド２１（０.
３１g，０.７４mmol）を、上記のように処理し、白色の
固形生成物（０.２７g，９５%）を得た。Rf ０.７１
（１０% Et3N，３０%EtOAc，６０% ヘキサン）；1H N
MR δ７.３０（d，１H），７.２７（d，１H），７.０
６（dd，１H），４.７２（s，２H），４.３１（dd，J=
７.４，３.６Hz，１H），３.５９−３.５４（m，２
H），３.４４（m，３H），３.１２（m，１H），２.６８
−２.６６（m，１H），２.５２−２.４０（m，５H），
２.３０−２.１７（m，２H），２.０５（dd，J=１４.
３，７.７Hz，１H），１.６２−１.５５（m，１H），
０.９２（t，J=７.１Hz，３H）.
【０１５７】例６３：１−｛３α−（３，４−ジクロロ
フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
ビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパン−１
−ワン（one）（２６）.２５のMOM基の脱保護は、先述
した基本方法により行われた。２β−（１−プロパノイ
ル）−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メ
トキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.
２.１｝オクタン（０.２７g）を使用し、白色の固形物
（０.２３g，７６%）を生成物として得た。融点（mp）
１１３.１−１１４.１℃；Rf ０.２５（１０% Et3N，
３０% EtOAc，６０% ヘキサン）； 1H NMR δ７.３２
（d，１H），７.２２（d，１H），６.９７（dd，１
H），４.２７（m，１H），３.５０−３.４１（m，２
H），３.０６（s，１H），２.６７（s，３H），２.６７
（s，３H），２.５２−２.３２（m，３H），２.１８−
２.０１（m，３H），１.２５（m，１H），０.９４（t，
J=７.４Hz，３H）.分析．（C1 7H21Cl2NO2）C，H，N，Cl 例６４：１−｛３β−（３，４−ジクロロフェニル）−
７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクト−２−イル｝プロパン−１−ワン
（one）（２３）.２２のMOM基の脱保護は、先述した基
本方法により行われた。２β−（１−プロパノイル）−
３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシ
メトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
オクタン（０.２８g）を使用し、白色の固形物（０.１
８g，７３%）を生成物として得た。融点（mp）１９５.
５−１９６.５℃； Rf ０.３９（１０% Et3N，３０%
ヘキサン，６０% EtOAc）；1H NMR δ７.３１（d，
１H），７.２６（d，１H），７.０５（dd，１H），４.
５９（p，J=３.３Hz，１H），３.６０（m，１H），３.
５２（m，１H），３.１０（dd，J＝４.４，３.３Hz，１
H）２.６５−２.４１（m，６H），２.２６（q，J=７.４
Hz，２H），２.２４−２.０９（m，２H），１.８６
（d，J=３.８Hz，１H），０.９２（t，J=７.４Hz，３
H）.分析．（C17H21Cl2NO2）C，H，N
【０１５８】［７及び６−ヒドロキシジフルオロピン
（３２）の作製］ 例６５：２β−カルボメトキシ−３α−ヒドロキシ−７
β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクタン（１b）.MeOH（１００mL）に２β
−カルボメトキシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチ
ル−３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン（１b）（１.０g，３.８９mmol）を加えた溶液に、Na
BH4（０.３６g，９.７２mmol）を−７８℃で加えた。こ
の混合液を３日間凍結器（−２５℃）に保管した。H2O
（４０mL）で反応を止め、MeOHを除去した。水性層をCH
2Cl2（６×２０mL）で抽出した。抽出物を一緒にしてK2
CO3で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をグラジエン
ト・フラッシュクロマトグラフィー（CHCL3中MeOH５%〜
１０%）で精製し、黄色油（０.５３g，５２%）を生成物
として得た。Rf ０.２１（１０%MeOH/CHCL3）；1H NMR
δ４.６７−４.５８（m，３H），４.２９（t，１H），
３.７７（S，３H），３.５２（m，１H），３.３４（S，
３H），３.３１−３.２３（m，２H），２.９３（t，１
H），２.５８（dd，１H），２.５４（s，３H），２.０
６−１.９８（m，２H），１.６６（d，１H）.
【０１５９】例６６：２β−カルボメトキシ−３α−ヒ
ドロキシ−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−
アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（３１a）.２β−カ
ルボメトキシ−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−
３−オキソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン１
a（１.０g）を上述のように処理し、生成物として油
（０.５３g，５２%）を得た。Rf ０.２１（１０% MeO
H/CHCL3）；1H NMR δ４.６４（s，２H），４.５９（d
d，１H），４.２８（m，１H），３.７４（s，３H），
３.５９（m，１H），３.４６（s，１H），３.３６（s，
３H），３.１７（s，１H），２.８９（m，１H），２.６
３−２.５５（m，４H），２.０９−１.９５（m，２
H），１.７６（d，１H）.
【０１６０】例６７：２β−カルボメトキシ−３α−ビ
ス（フルオロフェニル）メトキシ−７β−ヒドロキシ−
８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン
（３２b）.ρ−トルエンスルホン酸（０.３９g，２.０
４mmol）を含むCH2Cl2（５０mL）に２β−カルボメトキ
シ−３α−ヒドロキシ−７β−メトキシメトキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン３１b
（０.５g，２.０４mmol）と４，４'−ジフルオロベンジ
ハイドロール（０.５３g，２.２２mmol）を加えた溶液
を、分子ふるい（３A）付き円筒濾紙を配置したSoxlet
型コンデンサーを装備した丸底のフラスコに入れた。反
応液を加熱し一晩中還流させた。この間、分子ふるいは
数回新品と交換した。飽和NaHCO3で反応を止め、水性層
をCH2Cl2で抽出した。抽出物を一緒にしてK2CO3で乾燥
させ、回転蒸発器で溶媒を除去した。残分をカラムクロ
マトグラフィー（５−１０% MeOH/EtOAc）で精製し、
所望の生成物を白色の固形物（０.２１g，２２%）とし
て得た。融点（mp）１５０−１５２℃；Rf ０.０９
（５% MeOH，EtOAc）；1H NMR δ７.２５（dd，４
H），６.９９（m，４H），５.４５（s，１H），４.４２
（dd，J=７.１，２.８Hz，１H），４.２４（t，J=４.４
Hz，１H），３.７１（s，３H），３.６４（m，１H），
３.３５（m，１H），２.９７（s，１H），２.７８（s，
１H），２.６１（s，３H），２.５３（dd，J=１３.１，
７.４Hz，１H），２.１５（m，１H），２.０２（m，１
H），１.６９（d，J=１４.３Hz，１H）.分析．（C23H25
F2NO4）C，H，N
【０１６１】例６８：２β−カルボメトキシ−３α−ビ
ス（４−フルオロフェニル）メトキシ−６β−ヒドロキ
シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタ
ン（３２a）.２β−カルボメトキシ−３α−ヒドロキシ
−６β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ｛３.２.１｝オクタン３１a（０.５４g，２.１０mm
ol）を上述のように処理し、生成物として白色の泡
（０.１７g，１７%）を得た。Rf０.３２（１０% MeOH/
CHCL3）；1H NMR δ７.２５（dd，J=８.５，５.８Hz，
４H），６.９９（dt，J=８.５，０.８Hz，４H），５.３
４（s，１H），４.４８（dd，J=７.２，２.８Hz，１
H），４.２０（m，１H），３.７３（s，３H），３.６１
（d，J=８.０Hz，１H），３.２６（s，１H），３.１７
（s，１H），２.８８（bs，１H），２.５８（s，３
H），２.４８（dd，J=１３.７，７.１４Hz，１H），２.
０７（ddd，J=１４.０，７.４，２.７Hz，１H），１.９
７（d，J=１６.８Hz，１H）.分析．（C23H25F2NO4）C，
H，N
【０１６２】［７−ヒドロキシトロパンの分割］ 例６９：（１R）−２−カルボメトキシ−３−（１'S）
−カンファニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル
−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン（２
７）.TMF（無水，１００mL）にラセミ２β−カルボメト
キシ−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−３−オキ
ソ−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン２b（７.１
g，２７.６mmol）を加えて−７８℃に冷却した溶液に、
NaN（TMS）2（３５.９mL，THF中１M）をスポイトで滴下
して加えた。この溶液を４５分間攪拌した。−７８℃
で、（１S）−（−）−塩化カンファン酸（８.３g，３
８.６mmol）を加えた。溶液を一晩中攪拌し、この間
に、徐々に２２℃まで昇温させた。飽和NaHCO3（２０m
L）で反応を止め、THFをCH2Cl2に替えた。有機層を分離
し、水性層をCH2Cl2（６×２０mL）で逆抽出した。有機
抽出物を一緒にしてK2CO3で乾燥させ、溶媒を除去し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Et
OAc中５% MeOH）で精製し、黄色油（７.７５g，６４
%）の生成物を得た。この油を３日間静置して固形化さ
せた。NMRの分析スペクトルは、このサンプル中には、
２つのジアステレオマーが存在することを示している。
【０１６３】（１R，１'S）ジアステレオマーは、ベン
ゼン/へプタンから（５回の）再結晶により分離し、ジ
アステレオマーとして純粋な生成物２７を白色の固形物
として得た（１.４g，３６%，1H NMRによれば、>９８％
de）。精製を繰り返したが、（１S，１'S）ジアステレ
オマーは、純粋に単離できなかった。ジアステレオマー
混合物の1H NMRを以下に示す。特に興味を引くのは、２
つのジアステレオマーが異なる化学シフトを示している
ベンゼン−d6における１.２−０.７ppmの領域である。1
H NMR（C6D6）δ４.７０（m，１H），４.５５（m，１
H），４.１９（m，１H），４.１１（m，１H），３.２８
（m，３H），３.２１（m，３H），２.９（m，１H），
２.３５（m，３H），２.３４−２.１８（m，２H），２.
１１−２.０２（m，２H），１.６６（m，１H），１.２
９−１.２１（m，４H），１.０２６（s，３H，１S，１'
S），０.９９２（s，３H，１R，１'S），０.８９７
（s，３H，１S，１'S），０.８９０（s，３H，１R，１'
S），０.８１７（s，３H，１S，１'S），０.８０３
（s，３H，１R，１'S）
【０１６４】再結晶の（１R，１'S）生成物２７は、１.
０１５ppmにおける（１S，１'S）−ジアステレオマーの
完全な不在によって確認されるように、ジアステレオマ
ー的には純粋（>９８% de）であった。Rf ０.４２
（５% MeOH/EtOAc）；1H NMR（C6D6） δ４.７０
（d，J=６.６Hz，１H），４.５５（d，J=６.６Hz，１
H），４.１９（dd，J=７.４，２.２Hz，１H），４.１１
（s，１H），３.２８（s，３H），３.２１（s，３H），
２.９（m，１H），２.３５（s，３H），２.３４−２.１
８（m，２H），２.１１−２.０２（m，２H），１.６６
（dd，J=１３.４，７.４Hz，１H），１.２９−１.２１
（m，４H），０.９８（s，３H），０.８９（s，３H），
０.７８（s，３H）.
【０１６５】例７０：（１R）−７β−メトキシメトキ
シ−２−メトキシカルボニル−８−メチル−３−オキソ
−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン（（１R）−
２）.THF（５０mL）に（１R）−２−カルボメトキシ−
３−（１'S）−カンファニル−７β−ヒドロキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エ
ン２７（１.４０g，３.２０mmol）を加えた溶液をLiOH
水溶液（０.２６g，６.４mmol，１６mL H2O）で処理
し、その処理した溶液を２２℃の温度で３時間攪拌し
た。THFを真空で除去し、K2CO3（８g）を水溶液に加
え、水溶液をCH2Cl2で完全に抽出した。CH2Cl2抽出物を
一緒にしてK2CO3で乾燥させた。溶媒を除去し、白色の
固形物（１R−２）（０.８９g）を得た。この固形物
は、さらに精製することなく、次の実験段階で使用され
た。；1H NMR δ４.６７（d，１H），４.５４（d，
１），３.９８（s，１H），３.９３（dd，１H），３.３
０（s，３H），３.２１（s，３H），２.９２（dd，１
H），２.４３（m，１H），２.５０（dd，１H），２.２
１（s，３H），２.０５（dd，１H），１.５１（dd，１
H），１.４２（d，１H）.
【０１６６】例７１：（１S）−２−カルボメトキシ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−（１'S）−
カンファニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクト−２−エン（２８）.Et3N（６.８m
L，４８.７mmol）を含むCH2CL2（２５０mL）にラセミ２
−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
｛３.２.１｝オクト−２−エン８a（１１.１g，３２mmo
l）を加えた溶液を０℃で、（１S）−（−）−塩化カン
ファン酸（１０.５g，４８.７mmol）で処理した。溶液
を２２℃の温度で一晩中攪拌した後、飽和NaHCO3で反応
を止めた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2（３×２０
mL）で抽出した。有機層を一緒にしてMgSO4で乾燥させ
た。溶媒を除去し、２つのジアステレオマーを含む粗生
成物を２本の連続重力式カラム（１０% Et3N，３０%
EtOAc，６０%ヘキサン）で分離した。純粋な（１S，１'
S）生成物２８（２，４g）を黄色固形物として得た。さ
らに、１.８gのジアステレオマーの混合物を得た。R
f（１回の溶離：両ジアステレオマーが共に溶離）０.１
４（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０% へキサン）；
Rf（２回の溶離）（１S，１'S）０.２５（１R，１'S）
０.１８（１０% Et3N，３０% EtOAc，６０% へキサ
ン）.
【０１６７】２８の1H NMRは、（１R，１S）ジアステレ
オマーの痕跡を何も示さず、従って、ジアステレオマー
的には純粋であることを示した（de>９８%）。1H NMR
（C6Dd） δ７.０８（d，１H），７.０２（d，１H），
６.４７（dd，J=８.３，２.２Hz，１H），５.３４（d
d，J=７.４，２.２Hz，１H），４.１６（s，１H），３.
１５（s，３H），２.８９（dd，J=６.９，４.７Hz，１
H），２.１９（s，３H），２.１７−２.０７（m，２
H），１.９８（dd，J=１８.４，５.２Hz，１H），１.８
２−１.６５（m，２H），１.２５−１.０９（m，３
H），０.９２（s，３H），０.８２（s，３H），０.７２
（s，３H）.
【０１６８】例７２：（１R）−２−カルボメトキシ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−カンファノ
イルβ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オ
クト−２−エン（（１R）−２８）.上記化合物がIS配位
であることを確認するために、１Rエン（ene）化合物を
用いて同様な反応を実施した。1H NMR（C6D6） δ７.
１１（d，１H），７.０５（d，１H），６.５２（dd，１
H），５.３６（dd，J=７.４，２.２Hz，１H），４.１８
（s，１H），３.１７（s，３H），２.９４（dd，J=６.
９，４.７Hz，１H），２.２０（s，３H），２.１６−
１.９８（m，３H），１.８４（dd，J=１４.３，７.６H
z，１H），１.７４−１.６５（m，１H），１.２５−１.
１０（m，３H），０.８９（s，３H），０.８３（s，３
H），０.７５（s，３H）.
【０１６９】例７３：（１R）−８aの単結晶X線分析。
精製された（１R）−８aの単斜晶系結晶をCH2CL2/ヘプ
タンより得た。代表的な結晶を選択し、データセットを
室温で収集した。関連結晶、データ収集及び精錬パラメ
ータは次の通りである。結晶サイズ０.６６×０.５０×
０.２２mm；セル寸法a=１８.３８２（１）A，b=６.８６
０（１）A，c=１６.１３１（１）A，α=９０o，β=１２
４.６５（１）o，γ=９０o；化学式C16H17Cl2NO3；化学
式量=３４２.２１；容積=１６７３.３（２）A3；計算密
度=１.３５８gcm-3；空間群=C２；鏡映数=１７４９，そ
の中１５２８は独立であると考えられた（Rint=０.０３
００）。精錬法は、F2における全マトリックス最小自乗
法であった。最終R指数は、［I>２σ（I）］R１=０.０
３６４，ｗR２=０.０９８７であった。
【０１７０】例７４：（１R）−１８aの単結晶X線分
析。精製された（１R）−１８aの単斜晶系結晶をエチル
CH2CL2/ヘプタンより得た。代表的な結晶を選択し、デ
ータセットを室温で収集した。関連結晶、データ収集及
び精錬パラメータは次の通りである。結晶サイズ０.７
２×０.３０×０.１４mm；セル寸法a=５.９８１（１）
A，b=７.３４９（１）A，c=１８.１３５（１）A，α=９
０o，β=９６.２０５（６）o，α=９０o；化学式C16H19
Cl2NO3；化学式量=３４４.２２；容積=７９２.２９（１
２）A3；計算密度=１.４４３gcm-3；空間群=P２1；鏡映
数=１６３０，その中１４２５は独立であると考えられ
た（Ri nt=０.０２１７）。精錬法は、F2における全マト
リックス最小自乗法であった。最終R指数は、｛I>２σ
（I）｝R１=０.０２９８，ｗR２=０.０８５８であっ
た。
【０１７１】例７５：（１S）−１８aの単結晶X線分
析。精製された（１S）−１８aの単斜晶系結晶をCH2CL2
/ヘプタンより得た。代表的な結晶を選択し、データセ
ットを室温で収集した。関連結晶、データ収集及び精錬
パラメータは次の通りである。結晶サイズ０.６４×０.
３２×０.１８mm；セル寸法a=１５.０００（１）A，b=
７.０１８（１）A，c=１５.８８６（１）A，α=９０o，
β=９９.３４（１）o，α=９０o；化学式C16H19Cl2N
O3；化学式量=３４４.２２；容積=１６５０.１（２）
A3；計算密度=１.３８６gcm-3；空間群=P２（１）；鏡
映数=３２６７，その中２９７９は独立であると考えら
れた（Rint=０.０２８５）。精錬法は、F2における全マ
トリックス最小自乗法であった。最終R指数は、｛I>２
σ（１）｝R１=０.０４４９，ｗR２=０.１２３６であっ
た。
【０１７２】例７６：組織源とその作製。成長した雄雌
のカニクイザル（Macaca Fasicularis）及びアカゲザ
ル（Macaca Mulatta）の脳組織を、ニューイングラン
ド地域の霊長類研究センターの霊長類脳バンクで−８５
℃の温度で保管した（Miller，G.M.他、脳の研究：分子
脳研究（BrainRes.Mol.Brain Res.）２００１，８７，
１２４−１４３）。我々は、最近、両方の種からDAT及
びSERTをクローン複製し、それらが実質的に同一の蛋白
質の配列を有していることを発見した（５１）。尾状被
核は、冠状切片から切開し、１.４±０.４グラムの組織
を得た。前述したようにして、膜を作製した。要約する
と、尾状被核を氷冷トリス−HClの緩衝液（５０mM，４
℃においてpH７.４）の１０容積量（w/v）内で均質化さ
せ、冷間で２０分間３８，０００ｘｇを遠心分離した。
得られたペレットを４０容積量の緩衝液中に懸濁させ、
全手順を２回繰り返した。膜懸濁液（組織の当初の湿潤
重量２５mg/mL）を、｛3H｝WIN３５，４２８又は分析直
前の緩衝液内での｛3H｝シタロプラム分析の場合、１２
mL/mLに希釈し、Brinkmann社のポリトロンホモゲナイザ
（設定#５）で１５秒間拡散させた。すべての実験は、
３回づつ実施し、各実験は個別の脳からの２−３試料の
各々について反復した。
【０１７３】例７７：ドーパミントランスポータの分
析。ドーパミントランスポータを｛3H｝WIN３５，（４
２８｛3H｝CFT，（１R）−２β−カルボメトキシ−３β
−（４−フルオロフェニル）−N−｛3H｝メチルトロパ
ン、８１−８４Ci/mmol，デュポン−NEN社製）で標識し
た。ドーパミントランスポータに対する｛3H｝WIN３
５，４２８の親和性は、固定濃度の｛3H｝WIN３５，４
２８と一定範囲濃度の未標識｛3H｝WIN３５，４２８で
組織を恒温で培養実験して測定した。分析管により、ト
リス−HCl緩衝液（５０mM，pH７.４，０−４℃，NaCl
１００mM）中で、以下の成分を最終分析濃度で採取し
た：WIN３５，４２８ ０.２mL（１pM−１００又は３０
０nM）及び｛3H｝WIN３５，４２８（０.３nM）；膜試料
０.２ml（当初湿潤重量の組織４mg/mL）。膜を加えて２
時間の培養（０−４℃）を開始し、０.１%のウシ血清ア
ルブミン（シグマ化学会社）に予め浸漬させておいたワ
ットマンGF/Bガラス繊維フィルタで迅速にろ過して終了
した。このフィルタを、５mLのトリス−HCl緩衝液（５
０mM）で２回洗浄し、シンチレーション装置（ベックマ
ン設定値５mL）で、０−４℃の温度で一晩中培養し、放
射能を（ベックマン１８０１型）液体シンチレーション
スペクトロメータで測定した。外部基準により各生存の
計数効率（>４５%）の測定に続き、cpm（毎分当たり計
数値）をdpm（毎分当り放射線量）に変換した。総結合
は、未標識｛3H｝WIN３５，４２８の無効濃度（１又は
１０pM）の存在する状態で結合した｛3H｝WIN３５，４
２８として規定する。非特異的結合は、余剰（３０μ
M）の（−）コカインが存在する状態で結合した｛3H｝W
IN３５，４２８として規定する。特異結合は、上記２値
の差であった。｛3H｝WIN３５，４２８の結合部位にお
ける他の薬物に対する親和性を測定するための競合試験
を、上述の同様の方法で実施した。水溶性薬物の原溶液
を水又は緩衝液に溶かし、他の薬物の原溶液を或る範囲
のエタノール/HCl溶液又は他の適当な溶剤を用いて作製
した。若干の薬物は、溶解を早めたるために超音波で分
解した。原溶液は順次分析緩衝液で希釈し、前述のよう
に分析媒質に（０.２mL）加えた。IC50値をEBDA計算機
プログラムで計算し、実験は３回実施した。
【０１７４】例７８：セロトニントランスポータの分
析。セロトニントランスポータは、ドーパミントランス
ポータの場合と同じ条件を用い、尾状被核膜において分
析した。｛3H｝シタロプラム（比活性８２Ci/mmol，デ
ュポン−NEN社）の親和性は、固定濃度の｛3H｝シタロ
プラムと一定範囲濃度の未標識シタロプラムで組織を恒
温で培養実験して測定した。分析管により、トリス−HC
l緩衝液（５０mM，pH７.４，０−４℃，NaCl １００m
M）中で、下記の成分を最終分析濃度で採取した。シタ
ロプラム０.２mL（１pM−１００又は３００nM）、
｛3H｝シタロプラム（１nM）、膜試料０.２ml（当初湿
潤重量の組織４mg/mL）。膜を加えて２時間の培養（０
−４℃）を開始し、０.１%のポリエチレンイミンに予め
浸漬させておいたワットマンGF/Bガラス繊維フィルタで
迅速にろ過して終了した。このフィルタを、５mLのトリ
ス−HCl緩衝液（５０mM）で２回洗浄し、シンチレーシ
ョン装置（ベックマン設定値５mL）で、０−４℃の温度
で一晩中培養し、放射能を（ベックマン１８０１型）液
体シンチレーションスペクトロメータで測定した。外部
基準により各生存の計数効率（>４５%）の測定に続き、
cpm（毎分当たり計数値）をdpm（毎分当り放射線量）に
変換した。総結合は、未標識｛3H｝シタロプラムの無効
濃度（１又は１０pM）の存在する状態で結合した｛3H｝
シタロプラムとして規定する。非特異的結合は、過剰
（１０μM）のフルオキセチン（fluoxetine）が存在す
る状態で結合した｛3H｝シタロプラムとして規定する。
特異結合は、上記２値の差であった。｛3H｝シタロプラ
ムの結合部位における他の薬物に対する親和性を測定す
るための競合試験を、上述の同様の方法で実施した。IC
50値をEBDA計算機プログラムで計算し、実験は３回実施
した。
【０１７５】本発明を好適な実施態様を含み詳細説明し
てきたが、当業者ならば、この開示内容を考慮すれば特
許請求の範囲に規定された本発明の範囲と精神に反する
ことなく本発明を変更及び/又は改善できることは明ら
かであろう。全ての引用文献は、引用により文献全体を
組み込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｌｅａｄビシクロ[３.２.１]オクタンの構造
を示す図である。
【図２】 （１R）−８a，（１R）−１８a及び（１S）
−１８a絶対配置を示す図である。
【図３】 ２，３−不飽和トロパン作製用反応スキーム
（スキーム１）を示す図である。
【図４】 架橋酸素化トロパン作製用反応スキーム（ス
キーム２）を示す図である。
【図５】 架橋酸素化２−ケトトロパン作製用反応スキ
ーム（スキーム３）を示す図である。
【図６】 ８a，１５a及び１８aの分解用反応スキーム
（スキーム４）を示す図である。
【図７】 C６及びC７における転換用反応スキーム（ス
キーム５）を示す図である。
【図８】 ジアリルメトキシトロパン作製用反応スキー
ム（スキーム６）を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 451/06 Ｃ０７Ｄ 451/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ピーター シー．メルツァー アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02173，レキシントン，８ ラムファド ロード (72)発明者 バーサ ケイ．マドラス アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02158，ニュートン，32 モントローズ ロード (72)発明者 ポール ブランデル アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02144，サマビル，266 サマー ストリー ト Ｆターム(参考） 4C064 AA01 AA22 AA26 CC01 DD08 DD09 EE03 EE04 EE05 FF03 GG03 GG04 4C086 AA02 AA03 CB15 MA02 MA05 NA14 ZA01 ZA12 ZA15 ZA16 ZC02 ZC39 ZC61

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【式１】 を有する化合物であって、式中、 R1はCOOR7、COR3、低アルキル、低アルケニル、低アル
    キニル、CONHR4又はCOR 6であり、α又はβであり；R2は
    OH又はOであり、６−又は７−置換基であり、R2がOHで
    あればα又はβであり；XはNR3、CH2、CHY、CYY1、CO、
    O、S；SO、SO2、NSO2R3又はCであり、Cは環の構成要素
    であるN、C、O又はS原子付きCX1Yであり；X１はNR3、CH
    2、CHY、CYY1、CO、O、S；SO、SO2、又はNSO2R3であ
    り；R3はH、（CH2）nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキ
    ル、低アルケニル又は低アルキニルであり；Y及びY
    1は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH3CF3、NO2、NH2、CN、N
    HCOCH3、N（CH3）2、（CH2）nCH3、COCH3又はC（CH3）3
    であり；R4はCH3、CH2CH3又はCH3SO2であり；R6はモル
    ホリニル又はピペリジニルであり；Arはフェニル−R5、
    ナフチル−R5、アントラセニル−R5、フェナントレニル
    −R5、又はジフェニルメトキシ−R5であり；R5は、H、B
    r、Cl、I、F、OH、OCH3CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N
    （CH3）2、（CH2）nCH3、COCH3、C（CH3）3で（ここ
    で、nは０−６、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−C
    l、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，
    ４−diOH、３，４−diOAc、３，４−diOCH3、３−OH−
    ４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−
    OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アル
    キニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であ
    り）；nは０、１、２、３、４又は５であり；R7は低ア
    ルキルであり；X=NであればR1はCOR6ではないことを特
    徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 １−S鏡像異性体であることを特徴とす
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Arが３α−基であることを特徴とする請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Arが３β−基であることを特徴とする請
    求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1がCO2CH3又はCOR3で、R2がOHで、XがN
    R3であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 IC50SERT／DAT比が約１０より大きく、
    好ましくは約３０より大きく、さらに好ましくは５０以
    上であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 DATにおけるIC50の値が約５００nMより
    小さく、好ましくは約６０nMより小さく、さらに好まし
    くは略２０より小さく、最も好ましくは約１０nMより小
    さいことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記の構造式 【式２】 を有し、式中のX、Ar及びR2は前記規定と同じ意味を有
    することを特徴とする請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 XがN、Arがフェニル、置換フェニル、ジ
    アリルメトキシ又は置換ジアリルメトキシであることを
    特徴とする請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記置換基がハロゲンであることを特
    徴とする請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Arがモノハロゲン又はジハロゲン置換
    フェニルであることを特徴とする請求項９記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 前記アリル環を１個以上のハロゲン化
    物原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ
    基、１個から８個の炭素原子を有する低アルキル基、１
    個から８個の炭素原子を有する低アルコキシ基、２個か
    ら８個の炭素原子を有する低アルケニル基又は２個から
    ８個の炭素原子を有する低アルキニル基で置換できるこ
    とを特徴とする請求項８記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記アリル環を塩化物、フッ化物又は
    ヨウ化物で置換できることを特徴とする請求項１２記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 前記アミノ基が１個から８個の炭素原
    子を有するモノアルキル又はジアルキル置換基であるこ
    とを特徴とする請求項１２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 前記アリル基が、Br、Cl、I、F、OH、
    OCH3、CF3、NO2、NH 2、CN、NHCOCH3、N（CH3）2、COC
    H3、C（CH3）3、（CH2）nCH3（ここで、n=０〜６）、ア
    リル、イソプロピル及びイソブチルを含んで成るグルー
    プより選択された１つの置換基を有することを特徴とす
    る請求項１２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 前記アリル基が、低アルキル、低アル
    ケニル及び低アルキニルを含んで成るグループより選択
    された１つの基を有することを特徴とする請求項８記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 前記アリル基が、４−F、４−Cl、４
    −I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、
    ３，４−diCl、３，４−diOH、３，４−diOAc、３，４
    −diOCH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−
    ４−OH及び３−F−４−OHよりなる群から選ばれる要素
    の１つで置換されることを特徴とする請求項８記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 R2がOHであることを特徴とする請求項
    ９記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 下記グループ構成要素： a. ２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 b. ２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−６β
    −ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−エン、 c. ２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニ
    ル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシク
    ロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 d. ２−カルボメトキシ−３−フェニル−６β−ヒドロ
    キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
    ト−２−エン、 e. ２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 f. （１S）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 g. （１R）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 h. ２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−７β
    −ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−エン、 i. ２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニ
    ル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシク
    ロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 j. ２−カルボメトキシ−３−フェニル−７β−ヒドロ
    キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
    ト−２−エン、 k. ２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 l. ２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−
    ６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 m. ２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェ
    ニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクタン、 n. ２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−６β−ヒ
    ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン、 o. ２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 p. （１S）−２β−カルボメトキシ−３β−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 q. （１R）−２β−カルボメトキシ−３β−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 r. ２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−
    ７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 s. ２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェ
    ニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクタン、 t. ２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−７β−ヒ
    ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン、 u. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 v. ２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−
    ６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 w. ２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフェ
    ニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクタン、 x. ２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−６β−ヒ
    ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン、 y. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 z. （１S）−２β−カルボメトキシ−３α−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 aa. （１R）−２β−カルボメトキシ−３α−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 bb. ２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）
    −７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 cc. ２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフ
    ェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビ
    シクロ｛３.２.１｝オクタン、 dd. ２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−７β−
    ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクタン、 ee. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−７α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−
    ８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 ff. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−６α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−
    ８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 ii. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−７α−ヒドロキシ−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 jj. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−６α−ヒドロキシ−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 kk. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−７−ワン（one）、 ll. ２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−７−ワン（one）、 mm. ２β−カルボメトキシ−３α−ビス（フルオロフ
    ェニル）メトキシ−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン及び nn. ２β−カルボメトキシ−３α−ビス（４−フルオ
    ロフェニル）メトキシ−６β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタンの中から選択
    されることを特徴とする請求項９記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 下記の構造式 【式３】 （式中、XはN3、R3はCH2CH3、R2は６−又は７−位置のO
    H又はO、Arはハロゲン、２個から８個の炭素原子を有す
    るアルケニル又は２個から８個の炭素原子を有するアル
    キニルと置換できるフェニル又はナフチルである）を有
    することを特徴とする請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Arを４−Cl、４−F、４−Br、４−I、
    ３，４−Cl2、エテニル、プロペニル、ブテニル、プロ
    ピニル又はブチニルで置換されることを特徴とする請求
    項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R2、がOHであることを特徴とする請求
    項２０記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 下記グループ構成要素： a. １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β
    −ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）， b. １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β
    −ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）の
    中から選択されることを特徴とする請求項２０記載の化
    合物。
  24. 【請求項２４】 下記グループ構成要素： a. ２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 b. ２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−６β
    −ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−エン、 c. ２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニ
    ル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシク
    ロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 d. ２−カルボメトキシ−３−フェニル−６β−ヒドロ
    キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
    ト−２−エン、 e. ２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 f. （１S）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 g. （１R）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 h. ２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−７β
    −ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−エン、 i. ２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニ
    ル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシク
    ロ｛３.２.１｝オクト−２−エン、 j. ２−カルボメトキシ−３−フェニル−７β−ヒドロ
    キシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オク
    ト−２−エン、 k. ２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 l. ２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−
    ６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 m. ２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェ
    ニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクタン、 n. ２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−６β−ヒ
    ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン、 o. ２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 p. （１S）−２β−カルボメトキシ−３β−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 q. （１R）−２β−カルボメトキシ−３β−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 r. ２β−カルボメトキシ−３β−（２−ナフチル）−
    ７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 s. ２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェ
    ニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクタン、 t. ２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−７β−ヒ
    ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン、 u. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 v. ２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）−
    ６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 w. ２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフェ
    ニル）−６β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシ
    クロ｛３.２.１｝オクタン、 x. ２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−６β−ヒ
    ドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン、 y. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ
    ビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 z. （１S）−２β−カルボメトキシ−３α−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 aa. （１R）−２β−カルボメトキシ−３α−（３，４
    −ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 bb. ２β−カルボメトキシ−３α−（２−ナフチル）
    −７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン、 cc. ２β−カルボメトキシ−３α−（４−フルオロフ
    ェニル）−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビ
    シクロ｛３.２.１｝オクタン、 dd. ２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−７β−
    ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクタン、 ee. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−７α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−
    ８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 ff. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−６α−ベンゾイルオキシ−８−メチル−
    ８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 gg. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−７α−ヒドロキシ−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 hh. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−６α−ヒドロキシ−８−メチル−８−ア
    ザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 ii. ２β−カルボメトキシ−３α−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−７−ワン（one）、 jj. ２β−カルボメトキシ−３β−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−７−ワン（one）、 kk. ２β−カルボメトキシ−３α−ビス（フルオロフ
    ェニル）メトキシ−７β−ヒドロキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 ll. ２β−カルボメトキシ−３α−ビス（４−フルオ
    ロフェニル）メトキシ−６β−ヒドロキシ−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクタン、 mm. １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７
    β−ヒドロキシ−８メチル−８−アザビシクロ｛３.２.
    １｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン（one）
    及び nn. １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ７β−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン
    （one）の中から選択されたことを特徴とする請求項１
    記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 モノアミントランスポータの請求項１
    記載の化合物との接触を含む該モノアミントランスポー
    タの５−ヒドロキシトリプトアミンの再取り込み抑制方
    法。
  26. 【請求項２６】 前記モノアミントランスポータは、ド
    ーパミントランスポータ、セロトニントランスポータ及
    びノルエピネフリン（norepinephrine）を含むグループ
    から選択されることを特徴とする請求項２５記載の方
    法。
  27. 【請求項２７】 哺乳類に請求項１記載の化合物の５−
    ヒドロキシトリプトアミンの再取り込み抑制量を投与す
    ることを含む哺乳類内のモノアミントランスポータの５
    −ヒドロキシトリプトアミンの再取り込み抑制方法。
  28. 【請求項２８】 哺乳類に請求項１記載の化合物のドー
    パミン再取り込み抑制量を投与することを含む哺乳類内
    のドーパミントランスポータのドーパミン再取り込み抑
    制方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物の治療的に有効
    な量と薬学的に許容可能なキャリアを含む製薬組成。
  30. 【請求項３０】 哺乳類に請求項１記載のArが３αであ
    る化合物の有効量を投与することを含んで成る、神経変
    性病、精神医学的機能障害、ドーパミン機能障害、コカ
    イン乱用及び臨床医学的機能障害より選択された疾患を
    有する哺乳類の治療方法。
  31. 【請求項３１】 哺乳類に請求項１記載の化合物の有効
    量を投与することを含む、神経変性病、精神医学的機能
    障害、ドーパミン機能障害、コカイン乱用及び臨床医学
    的機能障害より選択された疾患を有する哺乳類の治療方
    法。
  32. 【請求項３２】 哺乳類に請求項１記載の構造式を有す
    る船形トロパンの有効量を投与することを含む、哺乳類
    における神経変性病の治療法。
  33. 【請求項３３】 哺乳類に請求項１記載の化合物の有効
    量を投与することを含む、哺乳類における神経変性病の
    治療法。
  34. 【請求項３４】 前記神経変性病は、パーキンソン病及
    びアルツハイマー病の中から選択されることを特徴とす
    る請求項３３記載の方法。
  35. 【請求項３５】 哺乳類に請求項１記載の化合物の有効
    量を投与することを含む、哺乳類における精神医学的機
    能障害の治療方法。
  36. 【請求項３６】 哺乳類に請求項１記載の構造式を有す
    る船形トロパンの有効量を投与することを含む、哺乳類
    における精神医学的な機能障害の治療方法。
  37. 【請求項３７】 前記精神医学的障害がうつ病を含むこ
    とを特徴とする請求項３５による方法。
  38. 【請求項３８】 哺乳類に請求項１記載の化合物の構造
    式を有する船形トロパンの再取り込み抑制量を投与する
    ことを含む、哺乳類におけるドーパミン関連機能障害の
    治療方法。
  39. 【請求項３９】 哺乳類に請求項１記載の化合物のドー
    パミン再取り込み抑制量を投与することを含む、哺乳類
    におけるドーパミン関連機能障害の治療方法。
  40. 【請求項４０】 前記ドーパミン関連機能障害が注意欠
    陥障害を含むことを特徴とする請求項３９記載の治療方
    法。
  41. 【請求項４１】 哺乳類に請求項１記載の化合物の有効
    量を投与することを含む、哺乳類におけるコカイン乱用
    の治療方法。
  42. 【請求項４２】 哺乳類に請求項１記載の化合物の有効
    量を投与することを含む、哺乳類における臨床医学的機
    能障害の治療方法。
  43. 【請求項４３】 前記臨床医学的機能障害が偏頭痛を含
    むことを特徴とする請求項４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 構造式 【式４】 を有する化合物であって、式中、 R1はCOOR7、COR3、低アルキル、低アルケニル、低アル
    キニル、CONHR4、CON（R7）OR7又はCOR6で、α又はβで
    あり；R2はOR9で、６−又は７−置換基であり；R3はH、
    （CH2）nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケ
    ニル又は低アルキニルであり；R4はCH3、CH2CH3又はCH3
    SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジニルであ
    り；R8はカンファノイル、フェニル−R5、ナフチル−
    R5、アントラセニル−R5、フェナントレニル−R5、又は
    ジフェニルメトキシ−R5であり；R5は、H、Br、Cl、I、
    F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N（C
    H3）2、（CH2）nCH3、COCH3、C（CH3）3であり（ここ
    で、nは０−６、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−C
    l、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３，４−diCl、３，
    ４−diOH、３.４−diOAc、３，４−diOCH3、３−OH−４
    −Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−O
    H、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アル
    キニル、CO（低アルキル）又はCO（低アルコキシ）であ
    り）；nは０、１、２、３、４又は５であり；R7は低ア
    ルキルであり；R9は保護基であることを特徴とする化合
    物。
  45. 【請求項４５】 下記グループ構成要素： a） ２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミノ−
    ３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシ
    メトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン； b） ２β−カルボ−N−メトキシ−N−メチルアミン−
    ３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−メトキシ
    メトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝
    オクタン； c） １−［３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７
    β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１２−ワン
    （one）； d） １−［３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７
    β−メトキシメトキシ−８−メチル−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクト−２−イル］プロパン−１−ワン
    （one）； e） （１R）−２−カルボメトキシ−３−（１'S）−カ
    ンファニル−７β−メトキシメトキシ−８−メチル−８
    −アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エン； f） （１R）−７β−メトキシトキシ−２−メトキシカ
    ルボニル−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ
    ｛３.２.１｝オクタン； g） （１S）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−７β−（１'S）−カンファニルオキ
    シ−８−メチル−８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト
    −２−エン；及び h） （１R）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−７β−カンファノイル−８−メチル
    −８−アザビシクロ｛３.２.１｝オクト−２−エンの中
    から選択されたことを特徴とする請求項４４の化合物。
JP2001396980A 2001-10-09 2001-12-27 モノアミンの伝達を抑制するためのトロパン類似体とその方法 Pending JP2003119194A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32796301P 2001-10-09 2001-10-09
US60/327963 2001-10-09
GB0131008A GB2383581B (en) 2001-10-09 2001-12-27 Tropane analogs and methods for inhibition of monoamine transport

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007150837A Division JP2007269809A (ja) 2001-10-09 2007-06-06 モノアミンの伝達を抑制するためのトロパン類似体とその方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003119194A true JP2003119194A (ja) 2003-04-23
JP2003119194A5 JP2003119194A5 (ja) 2007-02-15

Family

ID=28043384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001396980A Pending JP2003119194A (ja) 2001-10-09 2001-12-27 モノアミンの伝達を抑制するためのトロパン類似体とその方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7199132B2 (ja)
JP (1) JP2003119194A (ja)
CA (1) CA2366256C (ja)
DE (1) DE20120708U1 (ja)
GB (1) GB2383581B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100143248A1 (en) * 1999-06-28 2010-06-10 President And Fellows Of Harvard College Methods for diagnosing and monitoring treatment of adhd by assessing the dopamine transporter level

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813404A (en) 1972-11-15 1974-05-28 Sterling Drug Inc Tropane-2-carboxylates and derivatives
DE3268378D1 (en) 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
US4434151A (en) 1982-11-08 1984-02-28 Medi-Physics, Inc. Bifunctional chelating agents
US4673562A (en) 1983-08-19 1987-06-16 The Children's Medical Center Corporation Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents
US4746505A (en) 1985-04-26 1988-05-24 President And Fellows Of Harvard College Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands
US5122361A (en) 1989-04-17 1992-06-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and imaging agents
US5496953A (en) 1990-08-09 1996-03-05 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5128118A (en) 1990-08-09 1992-07-07 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US5380848A (en) 1990-08-09 1995-01-10 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
AU668371B2 (en) 1991-11-15 1996-05-02 National Institutes Of Health Cocaine receptor binding ligands
US5310912A (en) 1992-02-25 1994-05-10 Research Biochemicals Limited Partnership Iodinated neuroprobe for mapping monoamine reuptake sites
US5262428A (en) 1992-03-13 1993-11-16 Wake Forest University Biologically active tropane derivatives
US5760055A (en) 1992-03-13 1998-06-02 Wake Forest University Biologically active tropane derivatives
US5493026A (en) 1993-10-25 1996-02-20 Organix, Inc. Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders
US6241963B1 (en) 1995-10-19 2001-06-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine and serotonin transporter ligands and imaging agents
US5948933A (en) * 1997-07-11 1999-09-07 Organix, Inc. Tropane analogs and methods for inhibition of monoamine transport
US6171576B1 (en) 1995-11-03 2001-01-09 Organix Inc. Dopamine transporter imaging agent
US5700446A (en) 1996-06-13 1997-12-23 Neuro Imaging Technologies, Llc Synthesis of ferrocenyl phenyltropane analogs and their radio-transformation to technetium neuroprobes for mapping monoamine reuptake sites
EP0944626A4 (en) 1996-12-02 2002-09-04 Univ Georgetown TROPANE DERIVATIVES AND SYNTHESIS METHOD
US6358492B1 (en) 1997-10-07 2002-03-19 Research Triangle Institute Dopamine transporter imaging ligand
CA2285516C (en) 1999-05-12 2010-12-07 President And Fellows Of Harvard College Dopamine transporter imaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB2383581A (en) 2003-07-02
CA2366256A1 (en) 2003-04-09
CA2366256C (en) 2009-03-31
US20030105125A1 (en) 2003-06-05
US7199132B2 (en) 2007-04-03
GB0131008D0 (en) 2002-02-13
GB2383581B (en) 2006-07-19
DE20120708U1 (de) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329739T3 (es) Analogos de cocaina.
EP0996619B1 (en) Tropane analogs and methods for inhibition of monoamine transport
JP3223192B2 (ja) アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤
JPH03504010A (ja) ジベンゾフランカルボキサミド
CN106074548A (zh) 氮杂金刚烷衍生物的一水合物
LV11738B (en) Tropane-2-aldoxime derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors
Meltzer et al. Synthesis of 6-and 7-hydroxy-8-azabicyclo [3.2. 1] octanes and their binding affinity for the dopamine and serotonin transporters
Latli et al. Buscopan labeled with carbon‐14 and deuterium
JP2011513459A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体
Meltzer et al. 3-Aryl-2-carbomethoxybicyclo [3.2. 1] oct-2-enes inhibit WIN 35,428 binding potently and selectively at the dopamine transporter
JP2003119194A (ja) モノアミンの伝達を抑制するためのトロパン類似体とその方法
AU782622B2 (en) Tropane analogs and methods for inhibition of monoamine transport
AU2002313773B2 (en) Theurapeutic tropane compounds
AU2002313773A1 (en) Theurapeutic tropane compounds
JP4071012B2 (ja) セロトニンの伝達抑制物質
JP2003119194A5 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060704

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061002

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061005

A524 Written submission of copy of amendment under section 19 (pct)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20061222

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070206

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070606

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070605

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070710

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20071012

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100319

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100329