JP2003102333A - ヒトアンドロゲン受容体発現ショウジョウバエ - Google Patents
ヒトアンドロゲン受容体発現ショウジョウバエInfo
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Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経変性疾患治療（特に球脊髄性筋萎縮症）
に有用な物質を得ることができるトランスジェニックシ
ョウジョウバエ、及びそれを用いたスクリーニング方法
を提供する。 【解決手段】 前記トランスジェニックショウジョウバ
エは、グルタミン残基３８個以上のポリグルタミン伸長
領域を有するヒトアンドロゲン受容体をコードする遺伝
子を発現可能に組み込んでいる。また、前記スクリーニ
ング方法は、前記トランスジェニックショウジョウバエ
に、ヒトアンドロゲン受容体リガンドと、試験物質とを
投与する工程、及び前記ショウジョウバエの眼の形質変
化を調べる工程を含む。
に有用な物質を得ることができるトランスジェニックシ
ョウジョウバエ、及びそれを用いたスクリーニング方法
を提供する。 【解決手段】 前記トランスジェニックショウジョウバ
エは、グルタミン残基３８個以上のポリグルタミン伸長
領域を有するヒトアンドロゲン受容体をコードする遺伝
子を発現可能に組み込んでいる。また、前記スクリーニ
ング方法は、前記トランスジェニックショウジョウバエ
に、ヒトアンドロゲン受容体リガンドと、試験物質とを
投与する工程、及び前記ショウジョウバエの眼の形質変
化を調べる工程を含む。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトアンドロゲン
受容体発現ショウジョウバエに関する。
受容体発現ショウジョウバエに関する。
【０００２】
【従来の技術】球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）は、
舌、顔面、及び四肢近位部優位の筋萎縮及び筋力低下を
特徴とする下位運動ニューロン疾患であり、３０〜５０
歳代の男性に発症する神経変性疾患である（Ｋｅｎｎｅ
ｄｙ，Ｗ．Ｒ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１８，６７１
−６８０，１９６８）。遺伝地図作成研究と機能解析に
より、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の第一エクソ
ンに存在する、ポリグルタミン（ポリＱ）をコードする
トリヌクレオチドＣＡＧの繰り返し部分の伸長増加が同
定され、健常人ではグルタミン残基１５〜３５個のポリ
Ｑの繰り返しが存在し、患者ではグルタミン残基３８〜
６２個のポリＱの繰り返しが存在することが判明した
（Ｌａ，Ｓ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３５２，７７−７
９，１９９１；Ｃｈｏｏｎｇ，Ｃ．Ｓ．及びＷｉｌｓｏ
ｎ，Ｅ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，
２１，２３５−２５７，１９９８；Ｈａｒｒｙ，ｔ．Ｏ
ｒｒ，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１
５，９２５−９３２，２００１）。
舌、顔面、及び四肢近位部優位の筋萎縮及び筋力低下を
特徴とする下位運動ニューロン疾患であり、３０〜５０
歳代の男性に発症する神経変性疾患である（Ｋｅｎｎｅ
ｄｙ，Ｗ．Ｒ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１８，６７１
−６８０，１９６８）。遺伝地図作成研究と機能解析に
より、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の第一エクソ
ンに存在する、ポリグルタミン（ポリＱ）をコードする
トリヌクレオチドＣＡＧの繰り返し部分の伸長増加が同
定され、健常人ではグルタミン残基１５〜３５個のポリ
Ｑの繰り返しが存在し、患者ではグルタミン残基３８〜
６２個のポリＱの繰り返しが存在することが判明した
（Ｌａ，Ｓ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３５２，７７−７
９，１９９１；Ｃｈｏｏｎｇ，Ｃ．Ｓ．及びＷｉｌｓｏ
ｎ，Ｅ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，
２１，２３５−２５７，１９９８；Ｈａｒｒｙ，ｔ．Ｏ
ｒｒ，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１
５，９２５−９３２，２００１）。
【０００３】本疾患の患者は、軽度のアンドロゲン不応
症を伴うことが多く、これはポリＱ伸長によるＡＲの機
能不全を示唆している（Ｐｉｎｓｋｙ，Ｌ．ら，Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，１５，４５６−４７２，
１９９２）。しかしながら、アンドロゲン完全不応症患
者では、一般に、ケネディー病によると考えられる神経
変性が見られないことから、ケネディー病における運動
ニューロン細胞死は、単なるＡＲの機能喪失によるもの
ではないと考えられている（Ｙｏｕｎｇ，Ｅ．Ｌ．ら，
Ｌａｎｃｅｔ，３４４，８２６−８２７，１９９４；Ｂ
ｒｏｗｎ，Ｔ．Ｒ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，８１５１−８１５５，１９
８８）。
症を伴うことが多く、これはポリＱ伸長によるＡＲの機
能不全を示唆している（Ｐｉｎｓｋｙ，Ｌ．ら，Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，１５，４５６−４７２，
１９９２）。しかしながら、アンドロゲン完全不応症患
者では、一般に、ケネディー病によると考えられる神経
変性が見られないことから、ケネディー病における運動
ニューロン細胞死は、単なるＡＲの機能喪失によるもの
ではないと考えられている（Ｙｏｕｎｇ，Ｅ．Ｌ．ら，
Ｌａｎｃｅｔ，３４４，８２６−８２７，１９９４；Ｂ
ｒｏｗｎ，Ｔ．Ｒ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，８１５１−８１５５，１９
８８）。
【０００４】ハンチントン病（Ｔｒｏｔｔｉｅｒ，Ｙ．
ら，Ｎａｔｕｒｅ，３７８，４０３−４０６，１９９
５）、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症（Ｉｇａｒａｓ
ｈｉ，Ｓ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１８，１１１−
１１７，１９９８；Ｎａｇａｆｕｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｎａ
ｔ．Ｇｅｎｅｔ．，８，１７７−１８２，１９９４）、
又は脊髄小脳失調症（Ｉｍｂｅｒｔ，Ｇ．ら，Ｎａｔ．
Ｇｅｎｅｔ．，１４，２８５−２９１，１９９６；Ｄａ
ｖｉｄ，Ｇ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１７，６５−７
０，１９９７；Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｈ．Ｌ．ら，Ｎｅｕｒ
ｏｎ，１９，３３３−３３４，１９９７；Ｒｉｅｓｓ，
Ｏ．ら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，６，１２８９
−１２９３，１９９７）といった、ポリＱ伸長を伴う他
の神経変性疾患と同様に、球脊髄性筋萎縮症患者では、
原因の変異遺伝子産物の凝集体を伴う一部ニューロンの
欠落が観察される。それぞれの変異遺伝子産物特異的な
機序と共に、異常なタンパク質の折り畳みによって生じ
ると考えられるこれらの凝集体が、共通の神経毒性機序
によって神経細胞死を引き起こすと考えられている（Ｒ
ｏｓｓ，Ｃ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ，１９，１１４７−
１１５０，１９９７；Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．及びＴａｎｚ
ｉ，Ｒ．Ｅ．Ｎｅｕｒｏｎ，２１，６５７−６５９，１
９９８）。
ら，Ｎａｔｕｒｅ，３７８，４０３−４０６，１９９
５）、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症（Ｉｇａｒａｓ
ｈｉ，Ｓ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１８，１１１−
１１７，１９９８；Ｎａｇａｆｕｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｎａ
ｔ．Ｇｅｎｅｔ．，８，１７７−１８２，１９９４）、
又は脊髄小脳失調症（Ｉｍｂｅｒｔ，Ｇ．ら，Ｎａｔ．
Ｇｅｎｅｔ．，１４，２８５−２９１，１９９６；Ｄａ
ｖｉｄ，Ｇ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１７，６５−７
０，１９９７；Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｈ．Ｌ．ら，Ｎｅｕｒ
ｏｎ，１９，３３３−３３４，１９９７；Ｒｉｅｓｓ，
Ｏ．ら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，６，１２８９
−１２９３，１９９７）といった、ポリＱ伸長を伴う他
の神経変性疾患と同様に、球脊髄性筋萎縮症患者では、
原因の変異遺伝子産物の凝集体を伴う一部ニューロンの
欠落が観察される。それぞれの変異遺伝子産物特異的な
機序と共に、異常なタンパク質の折り畳みによって生じ
ると考えられるこれらの凝集体が、共通の神経毒性機序
によって神経細胞死を引き起こすと考えられている（Ｒ
ｏｓｓ，Ｃ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ，１９，１１４７−
１１５０，１９９７；Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．及びＴａｎｚ
ｉ，Ｒ．Ｅ．Ｎｅｕｒｏｎ，２１，６５７−６５９，１
９９８）。
【０００５】また、培養細胞において、ポリＱの伸長し
たＡＲは転写活性の低下を示し、細胞質及び核内で凝集
体を形成することが示されたが、この凝集体形成にはリ
ガンド結合が必須であった（Ｓｔｅｎｏｉｅｎ，Ｄ．
Ｌ．ら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，８，７３１-
７４１，１９９９）。このリガンド依存的な凝集体の形
成は、ポリＱ伸長を伴うＡＲ変異体特異的であり、ポリ
Ｑ伸長を伴う他の神経変性疾患の原因である変異遺伝子
産物では見られていない。更に、本疾患は、変異ＡＲを
有する女性では発症せず、変異を有する男性のみで、し
かも、３０歳以上で発症することから、変異ＡＲへのリ
ガンド結合が発症に重要な可能性が考えられている。
たＡＲは転写活性の低下を示し、細胞質及び核内で凝集
体を形成することが示されたが、この凝集体形成にはリ
ガンド結合が必須であった（Ｓｔｅｎｏｉｅｎ，Ｄ．
Ｌ．ら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，８，７３１-
７４１，１９９９）。このリガンド依存的な凝集体の形
成は、ポリＱ伸長を伴うＡＲ変異体特異的であり、ポリ
Ｑ伸長を伴う他の神経変性疾患の原因である変異遺伝子
産物では見られていない。更に、本疾患は、変異ＡＲを
有する女性では発症せず、変異を有する男性のみで、し
かも、３０歳以上で発症することから、変異ＡＲへのリ
ガンド結合が発症に重要な可能性が考えられている。
【０００６】ＡＲは、ステロイド／甲状腺ホルモン核内
受容体スーパーファミリーに属し、リガンド誘導性の転
写因子として働く（Ｂｅａｔｏ，Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，８
３，８５１−８５７，１９９５；Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒ
ｆ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ，８３，８３５−８３９，１
９９５；Ｃｈａｍｂｏｎ，Ｐ．，Ｆａｓｅｂ Ｊ．，１
０，９４０−９５４，１９９６）。アンドロゲンは、Ａ
Ｒを介した標的遺伝子の転写調節を通じて、男性生殖器
官その他の標的組織の発達及び維持並びに男性の性行動
に作用する（Ｚｈｏｕ，Ｚ．Ｘ．ら，Ｒｅｃ．Ｐｒｏ
ｇ．Ｈｏｒ．Ｒｅｓ．，４９，２４９−２７４，１９９
４）。
受容体スーパーファミリーに属し、リガンド誘導性の転
写因子として働く（Ｂｅａｔｏ，Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，８
３，８５１−８５７，１９９５；Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒ
ｆ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ，８３，８３５−８３９，１
９９５；Ｃｈａｍｂｏｎ，Ｐ．，Ｆａｓｅｂ Ｊ．，１
０，９４０−９５４，１９９６）。アンドロゲンは、Ａ
Ｒを介した標的遺伝子の転写調節を通じて、男性生殖器
官その他の標的組織の発達及び維持並びに男性の性行動
に作用する（Ｚｈｏｕ，Ｚ．Ｘ．ら，Ｒｅｃ．Ｐｒｏ
ｇ．Ｈｏｒ．Ｒｅｓ．，４９，２４９−２７４，１９９
４）。
【０００７】核内受容体ファミリーは、異なった機能領
域を有するＡ〜Ｅ（Ｆ）の共通（領域）構造を持つ（Ｄ
ａｎｉｅｌｉａｎ，Ｐ．Ｓ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１
１，１０２５−１０３３，１９９２；Ｄｕｒａｎｄ，
Ｂ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１３，５３７０−５３８２，
１９９４）。ＤＮＡ結合領域は、保存度の高いＣ領域に
存在し、リガンド結合領域は、保存度の低いＣ末のＥ／
Ｆ領域に存在する。ＡＲを含む多くの核内受容体の解析
から、リガンド結合領域は、１２個のヘリックスからな
り、リガンドを捕らえるポケットを形成することが判明
している（Ｓｈｉａｕ，Ａ．Ｋ．ら，Ｃｅｌｌ，９５，
９２７−９３７，１９９８；Ｗｅｓｔｉｎ，Ｓ．ら，Ｎ
ａｔｕｒｅ，３９５，１９９−２０２，１９９８；Ｐｏ
ｕｊｏｌ，Ｎ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７
５，２４０２２−２４０３１，２０００）。最もＣ末側
にあるヘリックス１２は、リガンドが結合すると移動
し、ヘリックス３〜５と共に相互作用領域を形成し、共
役抑制因子複合体の解離と共役活性化因子複合体の結合
に重要な役割を果たす（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｐ．
ら，Ｃｅｌｌ，９７，５−８，１９９９；Ｇｌａｓｓ，
Ｃ．Ｋ．及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｇｅｎｅ
ｓ Ｄｅｖ．，１４，１２１−１４１，２０００）。
域を有するＡ〜Ｅ（Ｆ）の共通（領域）構造を持つ（Ｄ
ａｎｉｅｌｉａｎ，Ｐ．Ｓ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１
１，１０２５−１０３３，１９９２；Ｄｕｒａｎｄ，
Ｂ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１３，５３７０−５３８２，
１９９４）。ＤＮＡ結合領域は、保存度の高いＣ領域に
存在し、リガンド結合領域は、保存度の低いＣ末のＥ／
Ｆ領域に存在する。ＡＲを含む多くの核内受容体の解析
から、リガンド結合領域は、１２個のヘリックスからな
り、リガンドを捕らえるポケットを形成することが判明
している（Ｓｈｉａｕ，Ａ．Ｋ．ら，Ｃｅｌｌ，９５，
９２７−９３７，１９９８；Ｗｅｓｔｉｎ，Ｓ．ら，Ｎ
ａｔｕｒｅ，３９５，１９９−２０２，１９９８；Ｐｏ
ｕｊｏｌ，Ｎ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７
５，２４０２２−２４０３１，２０００）。最もＣ末側
にあるヘリックス１２は、リガンドが結合すると移動
し、ヘリックス３〜５と共に相互作用領域を形成し、共
役抑制因子複合体の解離と共役活性化因子複合体の結合
に重要な役割を果たす（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｐ．
ら，Ｃｅｌｌ，９７，５−８，１９９９；Ｇｌａｓｓ，
Ｃ．Ｋ．及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｇｅｎｅ
ｓ Ｄｅｖ．，１４，１２１−１４１，２０００）。
【０００８】ステロイド受容体のＮ末のＡ／Ｂ領域とリ
ガンド結合領域の二つの領域は、リガンド誘導性の転写
活性化において共役因子との相互作用に働く（Ｈｅ，
Ｂ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３７２１
９−３７２２５，１９９９；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．
ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０，１３４１−１３５２，２０
０１）。これらは、リガンド依存性に関しては性質を異
にし、Ａ／Ｂ領域に存在する転写活性化能（ＡＦ）−１
それ自身は、リガンド非依存性で、一方、リガンド結合
領域に存在するＡＦ−２は、リガンド結合によって誘導
される（Ｔａｓｓｅｔ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ，６２，１１
７７−１１８７，１９９０；Ｋａｔｏ，Ｓ．ら，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２７０，１４９１−１４９４，１９９５）。
すなわち、リガンドが結合していない状態では、リガン
ド結合領域はＡＦ−１活性を抑制しており、リガンド結
合領域へのリガンドの結合によってＡＦ−２活性が誘発
されると同時に、ステロイド受容体の分子内の全体構造
の変化によって、ＡＦ−１活性の抑制が解除されると考
えられている（Ｆｕｓｅ，Ｈ．ら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌ．，１４，８８９−８９９，２０００）。
ガンド結合領域の二つの領域は、リガンド誘導性の転写
活性化において共役因子との相互作用に働く（Ｈｅ，
Ｂ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３７２１
９−３７２２５，１９９９；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．
ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０，１３４１−１３５２，２０
０１）。これらは、リガンド依存性に関しては性質を異
にし、Ａ／Ｂ領域に存在する転写活性化能（ＡＦ）−１
それ自身は、リガンド非依存性で、一方、リガンド結合
領域に存在するＡＦ−２は、リガンド結合によって誘導
される（Ｔａｓｓｅｔ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ，６２，１１
７７−１１８７，１９９０；Ｋａｔｏ，Ｓ．ら，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２７０，１４９１−１４９４，１９９５）。
すなわち、リガンドが結合していない状態では、リガン
ド結合領域はＡＦ−１活性を抑制しており、リガンド結
合領域へのリガンドの結合によってＡＦ−２活性が誘発
されると同時に、ステロイド受容体の分子内の全体構造
の変化によって、ＡＦ−１活性の抑制が解除されると考
えられている（Ｆｕｓｅ，Ｈ．ら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌ．，１４，８８９−８９９，２０００）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】先に述べたように、球
脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）における運動ニューロ
ン細胞死は、単なるＡＲの機能喪失によるものではない
と考えられており、球脊髄性筋萎縮症治療剤をスクリー
ニングするための良いモデルは知られていない。本発明
者は、ポリＱ伸長（ｓｔｒｅｔｃｈ）ヒトアンドロゲン
受容体［ｈＡＲ（Ｑ５２）］を発現するトランスジェニ
ックショウジョウバエを製造したところ、種々のリガン
ド（アゴニスト又はアンタゴニスト）を混餌投与する
と、神経変性疾患の指標と考えられているラフ・アイ
（ｒｏｕｇｈ ｅｙｅ；目がつぶれる形質）を示すこと
を初めて見出した。前記トランスジェニックショウジョ
ウバエを用いて、リガンド依存的なラフ・アイを指標
に、これを抑制する化合物を選択することにより、公知
の培養細胞系での転写レポーターアッセイなどでは見い
だし得ない、神経変性疾患治療（特に球脊髄性筋萎縮
症）に有用な物質を得ることができる。本発明は、この
ような知見によるものである。
脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）における運動ニューロ
ン細胞死は、単なるＡＲの機能喪失によるものではない
と考えられており、球脊髄性筋萎縮症治療剤をスクリー
ニングするための良いモデルは知られていない。本発明
者は、ポリＱ伸長（ｓｔｒｅｔｃｈ）ヒトアンドロゲン
受容体［ｈＡＲ（Ｑ５２）］を発現するトランスジェニ
ックショウジョウバエを製造したところ、種々のリガン
ド（アゴニスト又はアンタゴニスト）を混餌投与する
と、神経変性疾患の指標と考えられているラフ・アイ
（ｒｏｕｇｈ ｅｙｅ；目がつぶれる形質）を示すこと
を初めて見出した。前記トランスジェニックショウジョ
ウバエを用いて、リガンド依存的なラフ・アイを指標
に、これを抑制する化合物を選択することにより、公知
の培養細胞系での転写レポーターアッセイなどでは見い
だし得ない、神経変性疾患治療（特に球脊髄性筋萎縮
症）に有用な物質を得ることができる。本発明は、この
ような知見によるものである。
【００１０】従って、本発明の課題は、神経変性疾患治
療（特に球脊髄性筋萎縮症）に有用な物質を得ることが
できるトランスジェニックショウジョウバエ、及びそれ
を用いたスクリーニング方法を提供することにある。
療（特に球脊髄性筋萎縮症）に有用な物質を得ることが
できるトランスジェニックショウジョウバエ、及びそれ
を用いたスクリーニング方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
る、グルタミン残基３８個以上のポリグルタミン伸長領
域を有するヒトアンドロゲン受容体をコードする遺伝子
を発現可能に有することを特徴とする、トランスジェニ
ックショウジョウバエによって解決することができる。
また、本発明は、前記トランスジェニックショウジョウ
バエに、ヒトアンドロゲン受容体リガンドと、試験物質
とを投与する工程、及び前記ショウジョウバエの眼の形
質変化を調べる工程を含むことを特徴とする、神経変性
疾患治療に有用な物質をスクリーニングする方法に関す
る。
る、グルタミン残基３８個以上のポリグルタミン伸長領
域を有するヒトアンドロゲン受容体をコードする遺伝子
を発現可能に有することを特徴とする、トランスジェニ
ックショウジョウバエによって解決することができる。
また、本発明は、前記トランスジェニックショウジョウ
バエに、ヒトアンドロゲン受容体リガンドと、試験物質
とを投与する工程、及び前記ショウジョウバエの眼の形
質変化を調べる工程を含むことを特徴とする、神経変性
疾患治療に有用な物質をスクリーニングする方法に関す
る。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明のトランスジェニックショ
ウジョウバエは、「グルタミン残基３８個以上のポリグ
ルタミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容体」を
コードする遺伝子を、発現可能な状態で有する。ヒトア
ンドロゲン受容体は、例えば、配列番号２で表されるア
ミノ酸配列（アミノ酸残基数＝９１９個）からなるタン
パク質であり、第一エクソンに存在するポリグルタミン
（ポリＱ）伸長領域（すなわち、グルタミン残基のみか
らなる繰り返し配列）の長さが異なる種々の天然体が存
在することが知られている。例えば、配列番号２で表さ
れるアミノ酸配列からなるヒトアンドロゲン受容体［以
下、ｈＡＲ（ｗｔ）と称することがある］では、配列番
号２で表されるアミノ酸配列における５８番目〜７７番
目の連続する２０個のグルタミン残基からなる配列が、
ポリグルタミン伸長領域である。過去の研究から、一般
に、健常人では、１５〜３５個のグルタミン残基からな
るポリグルタミン伸長領域を有し、球脊髄性筋萎縮症患
者では、３８〜６２個のグルタミン残基からなるポリグ
ルタミン伸長領域を有することが知られている（Ｌａ，
Ｓ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３５２，７７−７９，１９
９１；Ｃｈｏｏｎｇ，Ｃ．Ｓ．及びＷｉｌｓｏｎ，Ｅ．
Ｍ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２１，２
３５−２５７，１９９８；Ｈａｒｒｙ，ｔ．Ｏｒｒ，Ｇ
ｅｎｅｓ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１５，９２５−
９３２，２００１）。
ウジョウバエは、「グルタミン残基３８個以上のポリグ
ルタミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容体」を
コードする遺伝子を、発現可能な状態で有する。ヒトア
ンドロゲン受容体は、例えば、配列番号２で表されるア
ミノ酸配列（アミノ酸残基数＝９１９個）からなるタン
パク質であり、第一エクソンに存在するポリグルタミン
（ポリＱ）伸長領域（すなわち、グルタミン残基のみか
らなる繰り返し配列）の長さが異なる種々の天然体が存
在することが知られている。例えば、配列番号２で表さ
れるアミノ酸配列からなるヒトアンドロゲン受容体［以
下、ｈＡＲ（ｗｔ）と称することがある］では、配列番
号２で表されるアミノ酸配列における５８番目〜７７番
目の連続する２０個のグルタミン残基からなる配列が、
ポリグルタミン伸長領域である。過去の研究から、一般
に、健常人では、１５〜３５個のグルタミン残基からな
るポリグルタミン伸長領域を有し、球脊髄性筋萎縮症患
者では、３８〜６２個のグルタミン残基からなるポリグ
ルタミン伸長領域を有することが知られている（Ｌａ，
Ｓ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３５２，７７−７９，１９
９１；Ｃｈｏｏｎｇ，Ｃ．Ｓ．及びＷｉｌｓｏｎ，Ｅ．
Ｍ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２１，２
３５−２５７，１９９８；Ｈａｒｒｙ，ｔ．Ｏｒｒ，Ｇ
ｅｎｅｓ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１５，９２５−
９３２，２００１）。
【００１３】なお、本明細書において、「ポリグルタミ
ン伸長領域」とは、トリヌクレオチド「ＣＡＧ」でコー
ドされるグルタミン残基のみからなる領域を意味し、ト
リヌクレオチド「ＣＡＡ」でコードされるグルタミン残
基は含まないものとする。例えば、配列番号２で表され
るアミノ酸配列では、ポリグルタミン伸長領域を構成す
る５８番目〜７７番目の連続する２０個のグルタミン残
基の直後にも、７８番目のグルタミン残基が存在する。
５８番目〜７７番目の２０個のアミノ酸が全て、「ＣＡ
Ｇ」でコードされるのに対して、７８番目のグルタミン
残基は、「ＣＡＡ」でコードされる。従って、配列番号
２で表されるアミノ酸配列におけるポリグルタミン伸長
領域を構成するグルタミン残基は、５８番目〜７７番目
のグルタミン残基であって、７８番目のグルタミン残基
は含まれず、ポリグルタミン伸長領域を構成するグルタ
ミン残基数は２０個とカウントする。
ン伸長領域」とは、トリヌクレオチド「ＣＡＧ」でコー
ドされるグルタミン残基のみからなる領域を意味し、ト
リヌクレオチド「ＣＡＡ」でコードされるグルタミン残
基は含まないものとする。例えば、配列番号２で表され
るアミノ酸配列では、ポリグルタミン伸長領域を構成す
る５８番目〜７７番目の連続する２０個のグルタミン残
基の直後にも、７８番目のグルタミン残基が存在する。
５８番目〜７７番目の２０個のアミノ酸が全て、「ＣＡ
Ｇ」でコードされるのに対して、７８番目のグルタミン
残基は、「ＣＡＡ」でコードされる。従って、配列番号
２で表されるアミノ酸配列におけるポリグルタミン伸長
領域を構成するグルタミン残基は、５８番目〜７７番目
のグルタミン残基であって、７８番目のグルタミン残基
は含まれず、ポリグルタミン伸長領域を構成するグルタ
ミン残基数は２０個とカウントする。
【００１４】本発明のトランスジェニックショウジョウ
バエでは、遺伝子導入に用いる遺伝子がコードするヒト
アンドロゲン受容体として、グルタミン残基３８個以上
からなるポリグルタミン伸長領域を有するヒトアンドロ
ゲン受容体を使用する。ポリグルタミン伸長領域を構成
するグルタミン残基数の上限は、充分量のヒトアンドロ
ゲン受容体がトランスジェニックショウジョウバエ中で
翻訳され、しかも、翻訳されたヒトアンドロゲン受容体
が充分な転写活性を有する限り、特に限定されるもので
はない。ポリグルタミン伸長領域を構成するグルタミン
残基数は、３８個以上である限り、特に限定されるもの
ではないが、３８個〜９２個であることが好ましく、３
８個〜６２個であることがより好ましい。
バエでは、遺伝子導入に用いる遺伝子がコードするヒト
アンドロゲン受容体として、グルタミン残基３８個以上
からなるポリグルタミン伸長領域を有するヒトアンドロ
ゲン受容体を使用する。ポリグルタミン伸長領域を構成
するグルタミン残基数の上限は、充分量のヒトアンドロ
ゲン受容体がトランスジェニックショウジョウバエ中で
翻訳され、しかも、翻訳されたヒトアンドロゲン受容体
が充分な転写活性を有する限り、特に限定されるもので
はない。ポリグルタミン伸長領域を構成するグルタミン
残基数は、３８個以上である限り、特に限定されるもの
ではないが、３８個〜９２個であることが好ましく、３
８個〜６２個であることがより好ましい。
【００１５】グルタミン残基３８個以上からなるポリグ
ルタミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容体とし
ては、特に限定されるものではないが、例えば、後述の
実施例で使用した、グルタミン残基５２個からなるポリ
グルタミン伸長領域を有する、配列番号４で表されるア
ミノ酸配列からなるヒトアンドロゲン受容体の変異体ｈ
ＡＲ（Ｑ５２）が特に好ましい。前記変異体ｈＡＲ（Ｑ
５２）をコードする遺伝子としては、例えば、配列番号
３で表される塩基配列からなるＤＮＡを挙げることがで
きる。
ルタミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容体とし
ては、特に限定されるものではないが、例えば、後述の
実施例で使用した、グルタミン残基５２個からなるポリ
グルタミン伸長領域を有する、配列番号４で表されるア
ミノ酸配列からなるヒトアンドロゲン受容体の変異体ｈ
ＡＲ（Ｑ５２）が特に好ましい。前記変異体ｈＡＲ（Ｑ
５２）をコードする遺伝子としては、例えば、配列番号
３で表される塩基配列からなるＤＮＡを挙げることがで
きる。
【００１６】本発明のトランスジェニックショウジョウ
バエにおいては、「グルタミン残基３８個以上からなる
ポリグルタミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容
体をコードする遺伝子」（以下、単に、導入遺伝子と称
することがある）を発現可能に組み込んでいる限り、そ
の発現組織若しくは細胞、又は発現時期は特に限定され
るものではなく、例えば、組織又は細胞特異的に発現さ
せることもできるし、あるいは、全組織又は全細胞にお
いて発現させることもできる。また、前記導入遺伝子
を、構成的に発現させることもできるし、あるいは、特
定の時期に発現させることもできる。
バエにおいては、「グルタミン残基３８個以上からなる
ポリグルタミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容
体をコードする遺伝子」（以下、単に、導入遺伝子と称
することがある）を発現可能に組み込んでいる限り、そ
の発現組織若しくは細胞、又は発現時期は特に限定され
るものではなく、例えば、組織又は細胞特異的に発現さ
せることもできるし、あるいは、全組織又は全細胞にお
いて発現させることもできる。また、前記導入遺伝子
を、構成的に発現させることもできるし、あるいは、特
定の時期に発現させることもできる。
【００１７】導入遺伝子を組織又は細胞特異的に発現さ
せる場合、前記組織又は細胞としては、例えば、眼、特
には複眼原基（ｅｙｅ ｄｉｓｃ）又は前記複眼原基中
の光受容体ニューロン及び副色素（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ
ｐｉｇｍｅｎｔ）細胞が好ましい。また、導入遺伝子
を特定の時期に発現させる場合には、例えば、幼虫の期
間が好ましい。
せる場合、前記組織又は細胞としては、例えば、眼、特
には複眼原基（ｅｙｅ ｄｉｓｃ）又は前記複眼原基中
の光受容体ニューロン及び副色素（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ
ｐｉｇｍｅｎｔ）細胞が好ましい。また、導入遺伝子
を特定の時期に発現させる場合には、例えば、幼虫の期
間が好ましい。
【００１８】導入遺伝子を特定の組織若しくは細胞及び
／又は特定の時期に発現させる場合には、種々のプロモ
ーター及び／又は転写調節因子などを用いることができ
る。例えば、導入遺伝子を発生中の複眼原基中の光受容
体ニューロン及び副色素細胞で特異的に発現させる場合
には、例えば、ｇｍｒ（ｇｌａｓｓ ｍｕｌｔｉｍｅ
ｒ）遺伝子プロモーター（Ｍｏｓｅｓ，Ｋ．及びＲｕｂ
ｉｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，５，５８３−
５９３，１９９１）を用いて、ｇｍｒ（ｇｌａｓｓ ｍ
ｕｌｔｉｍｅｒ）遺伝子プロモーターの直接的制御下
で、導入遺伝子を発現させることができる。あるいは、
前記プロモーターに加え、ＧＡＬ４−ＵＡＳシステム
（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．及びＰｅｒｒｉｍｏｎ，Ｎ．，
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８，４０１−４１５，１
９９３）を用いて、前記プロモーターの間接的制御下
で、導入遺伝子を発現させることができる。この系で
は、導入遺伝子の上流に、上流活性化配列（ＵＡＳ）を
配置すると共に、ＧＡＬ４タンパク質（ＵＡＳに結合し
て転写を促進する）をコードする遺伝子の上流に、ｇｍ
ｒ遺伝子プロモーターを配置することにより、ｇｍｒ遺
伝子プロモーターの間接的制御下で導入遺伝子を発現さ
せることができる。
／又は特定の時期に発現させる場合には、種々のプロモ
ーター及び／又は転写調節因子などを用いることができ
る。例えば、導入遺伝子を発生中の複眼原基中の光受容
体ニューロン及び副色素細胞で特異的に発現させる場合
には、例えば、ｇｍｒ（ｇｌａｓｓ ｍｕｌｔｉｍｅ
ｒ）遺伝子プロモーター（Ｍｏｓｅｓ，Ｋ．及びＲｕｂ
ｉｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，５，５８３−
５９３，１９９１）を用いて、ｇｍｒ（ｇｌａｓｓ ｍ
ｕｌｔｉｍｅｒ）遺伝子プロモーターの直接的制御下
で、導入遺伝子を発現させることができる。あるいは、
前記プロモーターに加え、ＧＡＬ４−ＵＡＳシステム
（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．及びＰｅｒｒｉｍｏｎ，Ｎ．，
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８，４０１−４１５，１
９９３）を用いて、前記プロモーターの間接的制御下
で、導入遺伝子を発現させることができる。この系で
は、導入遺伝子の上流に、上流活性化配列（ＵＡＳ）を
配置すると共に、ＧＡＬ４タンパク質（ＵＡＳに結合し
て転写を促進する）をコードする遺伝子の上流に、ｇｍ
ｒ遺伝子プロモーターを配置することにより、ｇｍｒ遺
伝子プロモーターの間接的制御下で導入遺伝子を発現さ
せることができる。
【００１９】本発明のトランスジェニックショウジョウ
バエは、導入遺伝子として、グルタミン残基３８個以上
からなるポリグルタミン伸長領域を有するヒトアンドロ
ゲン受容体をコードする遺伝子を使用し、それ自体公知
のトランスジェニックショウジョウバエ作製法により、
作製することができる。公知のトランスジェニックショ
ウジョウバエ作製法としては、例えば、マイクロインジ
ェクション法などを挙げることができる。
バエは、導入遺伝子として、グルタミン残基３８個以上
からなるポリグルタミン伸長領域を有するヒトアンドロ
ゲン受容体をコードする遺伝子を使用し、それ自体公知
のトランスジェニックショウジョウバエ作製法により、
作製することができる。公知のトランスジェニックショ
ウジョウバエ作製法としては、例えば、マイクロインジ
ェクション法などを挙げることができる。
【００２０】前記マイクロインジェクション法では、例
えば、導入遺伝子を含むベクターと、トランスポゼース
遺伝子を含むベクター（例えば、ｐπ２５．７トランス
ポゼースベクター；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，Ｃｅｌ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６，４１３−４１６，１９９０）
とを、マイクロマニピュレーターを用いて、ショウジョ
ウバエの胚（例えば、５〜３０分齢のＷ１１１８胚；Ｍ
ａｔｓｕｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．ら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｇｅｎ
ｅｔ．，７０，２１１−２２１，１９９５）へ注入する
ことにより、トランスジェニックショウジョウバエを得
ることができる。
えば、導入遺伝子を含むベクターと、トランスポゼース
遺伝子を含むベクター（例えば、ｐπ２５．７トランス
ポゼースベクター；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，Ｃｅｌ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６，４１３−４１６，１９９０）
とを、マイクロマニピュレーターを用いて、ショウジョ
ウバエの胚（例えば、５〜３０分齢のＷ１１１８胚；Ｍ
ａｔｓｕｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．ら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｇｅｎ
ｅｔ．，７０，２１１−２２１，１９９５）へ注入する
ことにより、トランスジェニックショウジョウバエを得
ることができる。
【００２１】本発明のトランスジェニックショウジョウ
バエに、ヒトアンドロゲン受容体のリガンド（アゴニス
ト又はアンタゴニスト）を混餌投与すると、後述の実施
例３（２）に示すように、神経変性疾患（特に球脊髄性
筋萎縮症）の指標と考えられる眼の破壊が生じる。前記
のリガンド投与と一緒に、試験物質を投与し、眼の形質
変化を調べることにより、本発明のトランスジェニック
ショウジョウバエにおける眼の破壊を防止することので
きる物質をスクリーニングすることができる。眼の破壊
を防止することのできる物質は、神経変性疾患治療及び
／又は予防剤の有効成分として有用である。前記神経変
性疾患としては、例えば、球脊髄性筋萎縮症、ハンチン
トン病、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、又は脊髄小
脳失調症を挙げることができ、好ましくは球脊髄性筋萎
縮症である。本発明のトランスジェニックショウジョウ
バエそれ自体を、神経変性疾患治療に有用な物質のスク
リーニングツールとして使用することができる。
バエに、ヒトアンドロゲン受容体のリガンド（アゴニス
ト又はアンタゴニスト）を混餌投与すると、後述の実施
例３（２）に示すように、神経変性疾患（特に球脊髄性
筋萎縮症）の指標と考えられる眼の破壊が生じる。前記
のリガンド投与と一緒に、試験物質を投与し、眼の形質
変化を調べることにより、本発明のトランスジェニック
ショウジョウバエにおける眼の破壊を防止することので
きる物質をスクリーニングすることができる。眼の破壊
を防止することのできる物質は、神経変性疾患治療及び
／又は予防剤の有効成分として有用である。前記神経変
性疾患としては、例えば、球脊髄性筋萎縮症、ハンチン
トン病、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、又は脊髄小
脳失調症を挙げることができ、好ましくは球脊髄性筋萎
縮症である。本発明のトランスジェニックショウジョウ
バエそれ自体を、神経変性疾患治療に有用な物質のスク
リーニングツールとして使用することができる。
【００２２】本発明のスクリーニング方法にかけること
のできる試験物質としては、特に限定されるものではな
いが、例えば、ケミカルファイルに登録されている種々
の公知化合物（ペプチドを含む）、コンビナトリアル・
ケミストリー技術（Ｔｅｒｒｅｔｔ，Ｎ．Ｋ．ら，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，８１３５−８１３７，１９
９５）によって得られた化合物群、あるいは、ファージ
・ディスプレイ法（Ｆｅｌｉｃｉ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２，３０１−３１０，１９９１）
などを応用して作成されたランダム・ペプチド群を用い
ることができる。また、微生物の培養上清、植物若しく
は海洋生物由来の天然成分、又は動物組織抽出物なども
スクリーニングの試験物質として用いることができる。
更には、本発明のスクリーニング方法により選択された
化合物（ペプチドを含む）を、化学的又は生物学的に修
飾した化合物（ペプチドを含む）を用いることができ
る。
のできる試験物質としては、特に限定されるものではな
いが、例えば、ケミカルファイルに登録されている種々
の公知化合物（ペプチドを含む）、コンビナトリアル・
ケミストリー技術（Ｔｅｒｒｅｔｔ，Ｎ．Ｋ．ら，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，８１３５−８１３７，１９
９５）によって得られた化合物群、あるいは、ファージ
・ディスプレイ法（Ｆｅｌｉｃｉ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２，３０１−３１０，１９９１）
などを応用して作成されたランダム・ペプチド群を用い
ることができる。また、微生物の培養上清、植物若しく
は海洋生物由来の天然成分、又は動物組織抽出物なども
スクリーニングの試験物質として用いることができる。
更には、本発明のスクリーニング方法により選択された
化合物（ペプチドを含む）を、化学的又は生物学的に修
飾した化合物（ペプチドを含む）を用いることができ
る。
【００２３】本発明のスクリーニング方法は、グルタミ
ン残基３８個以上からなるポリグルタミン伸長領域を有
するヒトアンドロゲン受容体を、発生中の複眼原基中の
光受容体ニューロン及び副色素細胞で特異的に発現させ
ることのできる、本発明のトランスジェニックショウジ
ョウバエに、ヒトアンドロゲン受容体リガンドと、試験
物質とを投与する工程、及び前記ショウジョウバエの眼
の形質変化を調べる工程を含む限り、特に限定されるも
のではないが、例えば、以下の手順で実施することがで
きる。
ン残基３８個以上からなるポリグルタミン伸長領域を有
するヒトアンドロゲン受容体を、発生中の複眼原基中の
光受容体ニューロン及び副色素細胞で特異的に発現させ
ることのできる、本発明のトランスジェニックショウジ
ョウバエに、ヒトアンドロゲン受容体リガンドと、試験
物質とを投与する工程、及び前記ショウジョウバエの眼
の形質変化を調べる工程を含む限り、特に限定されるも
のではないが、例えば、以下の手順で実施することがで
きる。
【００２４】すなわち、幼虫期のトランスジェニックシ
ョウジョウバエに、リガンド及び試験物質を添加した餌
を適当な期間（例えば、５日間）与える。前記リガンド
としては、例えば、アンドロゲン、アンドロゲンアゴニ
ストであるＤＨＴ（ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒ
ｏｎｅ）、あるいは、アンドロゲンアンタゴニストであ
るＨＦ（ｈｙｄｒｏｘｙｆｌｕｔａｍｉｄｅ）又はＢＩ
Ｃ（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）等を用いることができ
る。リガンド及び試験物質を添加した餌の投与を開始し
てから適当な期間（例えば、１０日間）経過した後のト
ランスジェニックショウジョウバエの眼の形質変化を観
察することにより、前記試験物質が神経変性疾患治療に
有用な物質であるか否かを判定する。すなわち、トラン
スジェニックショウジョウバエに眼の破壊が生じた場合
には、神経変性疾患治療に有用な物質でないと判定する
ことができ、トランスジェニックショウジョウバエに眼
の破壊が生じなかった場合には、神経変性疾患治療に有
用な物質であると判定することができる。
ョウジョウバエに、リガンド及び試験物質を添加した餌
を適当な期間（例えば、５日間）与える。前記リガンド
としては、例えば、アンドロゲン、アンドロゲンアゴニ
ストであるＤＨＴ（ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒ
ｏｎｅ）、あるいは、アンドロゲンアンタゴニストであ
るＨＦ（ｈｙｄｒｏｘｙｆｌｕｔａｍｉｄｅ）又はＢＩ
Ｃ（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）等を用いることができ
る。リガンド及び試験物質を添加した餌の投与を開始し
てから適当な期間（例えば、１０日間）経過した後のト
ランスジェニックショウジョウバエの眼の形質変化を観
察することにより、前記試験物質が神経変性疾患治療に
有用な物質であるか否かを判定する。すなわち、トラン
スジェニックショウジョウバエに眼の破壊が生じた場合
には、神経変性疾患治療に有用な物質でないと判定する
ことができ、トランスジェニックショウジョウバエに眼
の破壊が生じなかった場合には、神経変性疾患治療に有
用な物質であると判定することができる。
【００２５】なお、コントロールとして、リガンド及び
試験物質を添加した餌の代わりに、リガンドのみを添加
した餌（すなわち、試験物質を含まない餌）を用いて同
様の操作を行ない、トランスジェニックショウジョウバ
エに眼の破壊が生じることを確認することが好ましい。
試験物質を添加した餌の代わりに、リガンドのみを添加
した餌（すなわち、試験物質を含まない餌）を用いて同
様の操作を行ない、トランスジェニックショウジョウバ
エに眼の破壊が生じることを確認することが好ましい。
【００２６】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。
【実施例１】《ショウジョウバエにおけるヒトＡＲの組
織特異的発現》 （１）トランスジェニックショウジョウバエの取得 本実施例では、ショウジョウバエにおいて、ＧＡＬ４−
ＵＡＳシステム（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．及びＰｅｒｒｉ
ｍｏｎ，Ｎ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８，４０
１−４１５，１９９３）を用いて、組織特異的にヒトＡ
Ｒを発現させた。本実施例で用いた正常ヒトＡＲ［ヒト
ＡＲ（ｗｔ）］とその変異体［ヒトＡＲ（Ｑ５２）、ヒ
トＡＲ（ＡＦ−１）、ヒトＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）、ヒ
トＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）、及びヒトＡＲ（ＡＦ−２）］
の構造を、図１に模式的に示す。図１において、記号
「ＤＢＤ」は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＮＡ ｂｉｎｄ
ｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を意味する。
織特異的発現》 （１）トランスジェニックショウジョウバエの取得 本実施例では、ショウジョウバエにおいて、ＧＡＬ４−
ＵＡＳシステム（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．及びＰｅｒｒｉ
ｍｏｎ，Ｎ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８，４０
１−４１５，１９９３）を用いて、組織特異的にヒトＡ
Ｒを発現させた。本実施例で用いた正常ヒトＡＲ［ヒト
ＡＲ（ｗｔ）］とその変異体［ヒトＡＲ（Ｑ５２）、ヒ
トＡＲ（ＡＦ−１）、ヒトＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）、ヒ
トＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）、及びヒトＡＲ（ＡＦ−２）］
の構造を、図１に模式的に示す。図１において、記号
「ＤＢＤ」は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＮＡ ｂｉｎｄ
ｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を意味する。
【００２７】図１に示す正常ヒトＡＲとその各種変異体
の各ｃＤＮＡ（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．，１５０，８７３−８８０，２０００）
を、以下に示す手順に従って、上流活性化配列（ＵＡ
Ｓ）を含むｈｓｐ７０プロモーターを有する発現ベクタ
ーｐＵＡＳＴ（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．及びＰｅｒｒｉｍ
ｏｎ，Ｎ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８，４０１
−４１５，１９９３）に挿入した。すなわち、配列番号
１の塩基配列からなるヒトＡＲ（ｗｔ）ＯＲＦｃＤＮ
Ａ、及び配列番号３の塩基配列からなるヒトＡＲ（Ｑ５
２）ＯＲＦｃＤＮＡの各５’末端及び３’末端に、それ
ぞれ、ＢａｍＨＩリンカー及びＸｈｏＩリンカーを結合
させ、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩで消化した。次
に、制限酵素ＢｇｌＩＩ及びＸｈｏＩで消化したプラス
ミドｐＵＡＳＴに、前記のＡＲ（ｗｔ）ＯＲＦｃＤＮＡ
断片又はＡＲ（Ｑ５２）ＯＲＦｃＤＮＡを組み込んだ。
の各ｃＤＮＡ（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．，１５０，８７３−８８０，２０００）
を、以下に示す手順に従って、上流活性化配列（ＵＡ
Ｓ）を含むｈｓｐ７０プロモーターを有する発現ベクタ
ーｐＵＡＳＴ（Ｂｒａｎｄ，Ａ．Ｈ．及びＰｅｒｒｉｍ
ｏｎ，Ｎ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１８，４０１
−４１５，１９９３）に挿入した。すなわち、配列番号
１の塩基配列からなるヒトＡＲ（ｗｔ）ＯＲＦｃＤＮ
Ａ、及び配列番号３の塩基配列からなるヒトＡＲ（Ｑ５
２）ＯＲＦｃＤＮＡの各５’末端及び３’末端に、それ
ぞれ、ＢａｍＨＩリンカー及びＸｈｏＩリンカーを結合
させ、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩで消化した。次
に、制限酵素ＢｇｌＩＩ及びＸｈｏＩで消化したプラス
ミドｐＵＡＳＴに、前記のＡＲ（ｗｔ）ＯＲＦｃＤＮＡ
断片又はＡＲ（Ｑ５２）ＯＲＦｃＤＮＡを組み込んだ。
【００２８】また、配列番号５の塩基配列からなるヒト
ＡＲ（ＡＦ−１）ｃＤＮＡに終止コドンをつなげたＤＮ
Ａ断片、配列番号９の塩基配列からなるヒトＡＲ（Ｑ５
２ＡＦ−１）ｃＤＮＡに終止コドンをつなげたＤＮＡ断
片、及び配列番号１１の塩基配列からなるヒトＡＲ（Ｑ
５ＡＦ−１）ｃＤＮＡに終止コドンをつなげたＤＮＡ断
片の各５’末端及び３’末端に、それぞれ、ＥｃｏＲＩ
リンカー及びＳａｌＩリンカーを結合させ、制限酵素Ｅ
ｃｏＲＩ及びＳａｌＩで消化した。次に、制限酵素Ｅｃ
ｏＲＩ及びＸｈｏＩで消化したプラスミドｐＵＡＳＴ
に、前記のＡＲ（ＡＦ−１）ｃＤＮＡ断片、ＡＲ（Ｑ５
２ＡＦ−１）ｃＤＮＡ断片、又はＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）
ｃＤＮＡ断片を組み込んだ。更に、配列番号７の塩基配
列からなるヒトＡＲ（ＡＦ−２）ｃＤＮＡ断片の５’末
端及び３’末端に、ＢａｍＨＩリンカーを結合させ、制
限酵素ＢａｍＨＩで消化した。次に、制限酵素ＢｇｌＩ
Ｉで消化したプラスミドｐＵＡＳＴに、前記のＡＲ（Ａ
Ｆ−２）ｃＤＮＡ断片を組み込んだ。
ＡＲ（ＡＦ−１）ｃＤＮＡに終止コドンをつなげたＤＮ
Ａ断片、配列番号９の塩基配列からなるヒトＡＲ（Ｑ５
２ＡＦ−１）ｃＤＮＡに終止コドンをつなげたＤＮＡ断
片、及び配列番号１１の塩基配列からなるヒトＡＲ（Ｑ
５ＡＦ−１）ｃＤＮＡに終止コドンをつなげたＤＮＡ断
片の各５’末端及び３’末端に、それぞれ、ＥｃｏＲＩ
リンカー及びＳａｌＩリンカーを結合させ、制限酵素Ｅ
ｃｏＲＩ及びＳａｌＩで消化した。次に、制限酵素Ｅｃ
ｏＲＩ及びＸｈｏＩで消化したプラスミドｐＵＡＳＴ
に、前記のＡＲ（ＡＦ−１）ｃＤＮＡ断片、ＡＲ（Ｑ５
２ＡＦ−１）ｃＤＮＡ断片、又はＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）
ｃＤＮＡ断片を組み込んだ。更に、配列番号７の塩基配
列からなるヒトＡＲ（ＡＦ−２）ｃＤＮＡ断片の５’末
端及び３’末端に、ＢａｍＨＩリンカーを結合させ、制
限酵素ＢａｍＨＩで消化した。次に、制限酵素ＢｇｌＩ
Ｉで消化したプラスミドｐＵＡＳＴに、前記のＡＲ（Ａ
Ｆ−２）ｃＤＮＡ断片を組み込んだ。
【００２９】得られた各トランスジェニック遺伝子ベク
ター１μｇを、ｐπ２５．７トランスポゼースベクター
（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，６，４１３−４１６，１９９０）１５０ｎｇと共
に、マイクロマニピュレーターを用いて、ショウジョウ
バエの５〜３０分齢のＷ１１１８胚（Ｍａｔｓｕｂａｙ
ａｓｈｉ，Ｈ．ら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．，７０，
２１１−２２１，１９９５）へ注入した。ＵＡＳトラン
スジェニック系統のショウジョウバエを確立した後、Ｇ
ａｌ４タンパク質を組織特異的に発現するＧａｌ４−ド
ライバー（ｄｒｉｖｅｒ）系統（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏ
ｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ＳｔｏｃｋＣｅｎｔｅｒ，
Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のショウジョ
ウバエと交配した。
ター１μｇを、ｐπ２５．７トランスポゼースベクター
（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，６，４１３−４１６，１９９０）１５０ｎｇと共
に、マイクロマニピュレーターを用いて、ショウジョウ
バエの５〜３０分齢のＷ１１１８胚（Ｍａｔｓｕｂａｙ
ａｓｈｉ，Ｈ．ら，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．，７０，
２１１−２２１，１９９５）へ注入した。ＵＡＳトラン
スジェニック系統のショウジョウバエを確立した後、Ｇ
ａｌ４タンパク質を組織特異的に発現するＧａｌ４−ド
ライバー（ｄｒｉｖｅｒ）系統（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏ
ｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ＳｔｏｃｋＣｅｎｔｅｒ，
Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のショウジョ
ウバエと交配した。
【００３０】リガンド誘導性のヒトＡＲ転写活性をモニ
ターするために、これらのショウジョウバエは、更に、
アンドロゲン反応性配列（ＡＲＥ）をプロモーターに有
するグリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ；Ｐｒａｓｈｅ
ｒ，Ｄ．Ｃ．ら，Ｇｅｎｅ，１１１，２２９-２３３，
１９９２）レポーター遺伝子の組み込まれたショウジョ
ウバエと交配した。交配の手順、交配に用いた各ショウ
ジョウバエの有する各遺伝子の配置状態、及び交配によ
り得られたショウジョウバエにおける発現タンパク質と
遺伝子との相互関係を、図２に示す。図２において、
「ＵＡＳ」は上流活性化配列を意味し、「ｈＡＲ」はヒ
トアンドロゲン受容体を意味し、「ｈｓｐ７０ ＴＡＴ
Ａ」は熱ショックタンパク質７０のプロモーター領域を
意味し、「ＡＲＥ」はアンドロゲン反応性配列を意味
し、「ＧＦＰ」はグリーン蛍光タンパク質を意味し、
「ｐ」はプラスミドを意味する。図２に示すように、交
配で得られたトランスジェニックショウジョウバエにお
いては、リガンド結合ヒトＡＲとＡＲＥとの結合によ
り、ＧＦＰタンパク質の発現が誘導される。
ターするために、これらのショウジョウバエは、更に、
アンドロゲン反応性配列（ＡＲＥ）をプロモーターに有
するグリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ；Ｐｒａｓｈｅ
ｒ，Ｄ．Ｃ．ら，Ｇｅｎｅ，１１１，２２９-２３３，
１９９２）レポーター遺伝子の組み込まれたショウジョ
ウバエと交配した。交配の手順、交配に用いた各ショウ
ジョウバエの有する各遺伝子の配置状態、及び交配によ
り得られたショウジョウバエにおける発現タンパク質と
遺伝子との相互関係を、図２に示す。図２において、
「ＵＡＳ」は上流活性化配列を意味し、「ｈＡＲ」はヒ
トアンドロゲン受容体を意味し、「ｈｓｐ７０ ＴＡＴ
Ａ」は熱ショックタンパク質７０のプロモーター領域を
意味し、「ＡＲＥ」はアンドロゲン反応性配列を意味
し、「ＧＦＰ」はグリーン蛍光タンパク質を意味し、
「ｐ」はプラスミドを意味する。図２に示すように、交
配で得られたトランスジェニックショウジョウバエにお
いては、リガンド結合ヒトＡＲとＡＲＥとの結合によ
り、ＧＦＰタンパク質の発現が誘導される。
【００３１】なお、ＡＲＥをプロモーターに有するＧＦ
Ｐレポーター遺伝子の組み込まれたショウジョウバエ
は、プラスミドｐＵＡＳＴ−ＡＲＥ−ＧＦＰを注入する
ことにより製造した。前記プラスミドｐＵＡＳＴ−ＡＲ
Ｅ−ＧＦＰは、以下の方法で製造した。すなわち、ＧＦ
Ｐレポーター遺伝子の５’末端及び３’末端に、それぞ
れ、ＥｃｏＲＩリンカー及びＢａｍＨＩリンカーを結合
させ、制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＢａｍＨＩで消化した。
次に、制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩで消化したｐ
ＵＡＳＴに、先に処理したＧＦＰレポーター遺伝子を挿
入し、プラスミドｐＵＡＳＴ−ＧＦＰを製造した。配列
番号１３で表される塩基配列からなるＡＲＥ８回繰り返
し配列の５’末端及び３’末端に、それぞれ、ＢｇｌＩ
Ｉ／ＳｍａＩリンカー及びＳｍａＩリンカーを結合さ
せ、制限酵素ＢｇｌＩＩ及びＳｍａＩで消化した後、制
限酵素ＢａｍＨＩ及びＳａｌＩで消化したプラスミドｐ
ＵＡＳＴ−ＧＦＰに挿入することにより、プラスミドｐ
ＵＡＳＴ−ＡＲＥ−ＧＦＰを得た。
Ｐレポーター遺伝子の組み込まれたショウジョウバエ
は、プラスミドｐＵＡＳＴ−ＡＲＥ−ＧＦＰを注入する
ことにより製造した。前記プラスミドｐＵＡＳＴ−ＡＲ
Ｅ−ＧＦＰは、以下の方法で製造した。すなわち、ＧＦ
Ｐレポーター遺伝子の５’末端及び３’末端に、それぞ
れ、ＥｃｏＲＩリンカー及びＢａｍＨＩリンカーを結合
させ、制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＢａｍＨＩで消化した。
次に、制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩで消化したｐ
ＵＡＳＴに、先に処理したＧＦＰレポーター遺伝子を挿
入し、プラスミドｐＵＡＳＴ−ＧＦＰを製造した。配列
番号１３で表される塩基配列からなるＡＲＥ８回繰り返
し配列の５’末端及び３’末端に、それぞれ、ＢｇｌＩ
Ｉ／ＳｍａＩリンカー及びＳｍａＩリンカーを結合さ
せ、制限酵素ＢｇｌＩＩ及びＳｍａＩで消化した後、制
限酵素ＢａｍＨＩ及びＳａｌＩで消化したプラスミドｐ
ＵＡＳＴ−ＧＦＰに挿入することにより、プラスミドｐ
ＵＡＳＴ−ＡＲＥ−ＧＦＰを得た。
【００３２】（２）正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］
の発現 正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］をコードするｃＤＮ
Ａを導入したトランスジェニックショウジョウバエを用
いて、ヒトＡＲのリガンドの存在下又は不在下における
ヒトＡＲの組織特異的な発現を行なった。具体的には、
（１）発生中の複眼原基中の光受容体ニューロン及び副
色素細胞において、ｇｍｒ（ｇｌａｓｓｍｕｌｔｉｍｅ
ｒ）遺伝子プロモーター（Ｍｏｓｅｓ，Ｋ．及びＲｕｂ
ｉｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，５，５８３−
５９３，１９９１）下で；（２）発生中の翅原基の真中
部分において、ｄｐｐ（ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉ
ｃ）遺伝子プロモーター（Ｍｏｒｉｍｕｒａ，Ｓ．ら，
Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１７７，１３６−１５１，１９９
６）下で；そして、（３）胚性体節のアンテリア極にお
いて、ｐｔｃ（ｐａｔｃｈｅｄ）遺伝子プロモーター
（Ｈｉｎｚ，Ｕ．ら，Ｃｅｌｌ，７６，７７−８７，１
９９４）下で、それぞれ発現させた。
の発現 正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］をコードするｃＤＮ
Ａを導入したトランスジェニックショウジョウバエを用
いて、ヒトＡＲのリガンドの存在下又は不在下における
ヒトＡＲの組織特異的な発現を行なった。具体的には、
（１）発生中の複眼原基中の光受容体ニューロン及び副
色素細胞において、ｇｍｒ（ｇｌａｓｓｍｕｌｔｉｍｅ
ｒ）遺伝子プロモーター（Ｍｏｓｅｓ，Ｋ．及びＲｕｂ
ｉｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，５，５８３−
５９３，１９９１）下で；（２）発生中の翅原基の真中
部分において、ｄｐｐ（ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉ
ｃ）遺伝子プロモーター（Ｍｏｒｉｍｕｒａ，Ｓ．ら，
Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１７７，１３６−１５１，１９９
６）下で；そして、（３）胚性体節のアンテリア極にお
いて、ｐｔｃ（ｐａｔｃｈｅｄ）遺伝子プロモーター
（Ｈｉｎｚ，Ｕ．ら，Ｃｅｌｌ，７６，７７−８７，１
９９４）下で、それぞれ発現させた。
【００３３】いずれのトランスジェニックショウジョウ
バエ、すなわち、（１）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；
ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）；ＡＲＥ−ＧＦＰであるトラン
スジェニックショウジョウバエ、（２）表現型が、ｄｐ
ｐ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）；ＡＲＥ−ＧＦ
Ｐであるトランスジェニックショウジョウバエ、及び
（３）表現型が、ｐｔｃ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ
（ｗｔ）；ＡＲＥ−ＧＦＰであるトランスジェニックシ
ョウジョウバエのいずれにおいても、異常形質は観察さ
れなかった。
バエ、すなわち、（１）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；
ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）；ＡＲＥ−ＧＦＰであるトラン
スジェニックショウジョウバエ、（２）表現型が、ｄｐ
ｐ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）；ＡＲＥ−ＧＦ
Ｐであるトランスジェニックショウジョウバエ、及び
（３）表現型が、ｐｔｃ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ
（ｗｔ）；ＡＲＥ−ＧＦＰであるトランスジェニックシ
ョウジョウバエのいずれにおいても、異常形質は観察さ
れなかった。
【００３４】発現したヒトＡＲは、生体内で蛍光抗体を
用いて、以下のようにして検出した。第３齢幼虫の眼及
び羽の成虫原基又は幼虫全身を、リン酸緩衝化生理食塩
水（ＰＢＳ）中で解剖し、４％ホルムアルデヒドで室温
にて２０分間処理して固定した。その後、０．１％トリ
トンＸ-１００を含むＰＢＳで洗浄した後に、２００分
の１濃度の一次抗体ＡＲ（Ｎ−２０）又はＡＲ（Ｃ−１
９）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ社）で処理した。二次抗体として、Ｃｙ５標識した
アフィニピュア抗ウサギＩｇＧロバ抗体（Ｊａｃｋｓｏ
ｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ社）を１０００分の
１濃度で用いた。共焦点顕微鏡として、共焦点レーザー
スキャニングシステム５１０（Ｚｅｉｓｓ社）を用い、
アドビフォトショップ５．０（アドビシステムズ社）を
用いて画像処理した。
用いて、以下のようにして検出した。第３齢幼虫の眼及
び羽の成虫原基又は幼虫全身を、リン酸緩衝化生理食塩
水（ＰＢＳ）中で解剖し、４％ホルムアルデヒドで室温
にて２０分間処理して固定した。その後、０．１％トリ
トンＸ-１００を含むＰＢＳで洗浄した後に、２００分
の１濃度の一次抗体ＡＲ（Ｎ−２０）又はＡＲ（Ｃ−１
９）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ社）で処理した。二次抗体として、Ｃｙ５標識した
アフィニピュア抗ウサギＩｇＧロバ抗体（Ｊａｃｋｓｏ
ｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ社）を１０００分の
１濃度で用いた。共焦点顕微鏡として、共焦点レーザー
スキャニングシステム５１０（Ｚｅｉｓｓ社）を用い、
アドビフォトショップ５．０（アドビシステムズ社）を
用いて画像処理した。
【００３５】その結果、アンドロゲン（ｄｉｈｙｄｒｏ
ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ；ＤＨＴ）の摂取によって誘
導されたＧＦＰの発現は、いずれのトランスジェニック
ショウジョウバエにおいても、明瞭且つ限局して、緑蛍
光として検出された。また、リガンドの無い培地で飼育
したショウジョウバエでは、緑蛍光はほとんど検出され
なかった。更に、既知アンドロゲンアンタゴニストのＨ
Ｆ（ｈｙｄｒｏｘｙｆｌｕｔａｍｉｄｅ）又はＢＩＣ
（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、ＧＦＰの発現を誘導
しなかったが、ショウジョウバエ又は培養昆虫細胞Ｓ２
細胞株において、ＤＨＴによる誘導を阻害した。なお、
ヒトＡＲは、いずれのトランスジェニックショウジョウ
バエにおいても、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩ
Ｃ）の存在の有無に関わらず、発現していた。
ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ；ＤＨＴ）の摂取によって誘
導されたＧＦＰの発現は、いずれのトランスジェニック
ショウジョウバエにおいても、明瞭且つ限局して、緑蛍
光として検出された。また、リガンドの無い培地で飼育
したショウジョウバエでは、緑蛍光はほとんど検出され
なかった。更に、既知アンドロゲンアンタゴニストのＨ
Ｆ（ｈｙｄｒｏｘｙｆｌｕｔａｍｉｄｅ）又はＢＩＣ
（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、ＧＦＰの発現を誘導
しなかったが、ショウジョウバエ又は培養昆虫細胞Ｓ２
細胞株において、ＤＨＴによる誘導を阻害した。なお、
ヒトＡＲは、いずれのトランスジェニックショウジョウ
バエにおいても、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩ
Ｃ）の存在の有無に関わらず、発現していた。
【００３６】（３）ヒトＡＲ欠失変異体［ＡＲ（ＡＦ−
１）及びヒトＡＲ（ＡＦ−２）］の発現 ヒトＡＲ（ＡＦ−１）及びヒトＡＲ（ＡＦ−２）活性の
性質は各々異なり、また、細胞特異的である（Ｈｅ，
Ｂ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３７２１
９−３７２２５，１９９９；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．
ら，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１５０，８７３−８８
０，２０００）ので、ヒトＡＲのＡ／Ｂ領域及びＬＢＤ
（リガンド結合ドメイン）領域の転写活性を、ヒトＡＲ
（ＡＦ−１）又はヒトＡＲ（ＡＦ−２）をコードする各
ｃＤＮＡを導入したトランスジェニックショウジョウバ
エを用いて、検討した。ヒトＡＲ（ＡＦ−１）はＡ／Ｂ
領域を含み、ヒトＡＲ（ＡＦ−２）はＬＢＤ領域を含
む。
１）及びヒトＡＲ（ＡＦ−２）］の発現 ヒトＡＲ（ＡＦ−１）及びヒトＡＲ（ＡＦ−２）活性の
性質は各々異なり、また、細胞特異的である（Ｈｅ，
Ｂ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３７２１
９−３７２２５，１９９９；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．
ら，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１５０，８７３−８８
０，２０００）ので、ヒトＡＲのＡ／Ｂ領域及びＬＢＤ
（リガンド結合ドメイン）領域の転写活性を、ヒトＡＲ
（ＡＦ−１）又はヒトＡＲ（ＡＦ−２）をコードする各
ｃＤＮＡを導入したトランスジェニックショウジョウバ
エを用いて、検討した。ヒトＡＲ（ＡＦ−１）はＡ／Ｂ
領域を含み、ヒトＡＲ（ＡＦ−２）はＬＢＤ領域を含
む。
【００３７】ヒトＡＲ（ＡＦ−１）及びヒトＡＲ（ＡＦ
−２）の欠失変異体の発現が、第３齢幼虫の複眼原基で
検出された。ヒトＡＲ（ＡＦ−２）の転写活性は哺乳類
細胞では弱いことが報告されているが、ショウジョウバ
エの複眼原基においては、明確なリガンド依存的な転写
活性化が観察された。一方、ヒトＡＲ（ＡＦ−１）によ
る明確なリガンド非依存的な転写活性化も観察された。
より具体的には、表現型がｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−
ｈＡＲ（ＡＦ−２）；ＡＲＥ−ＧＦＰであるトランスジ
ェニックショウジョウバエでは、リガンド（ＤＨＴ、Ｈ
Ｆ、又はＢＩＣ）の存在の有無に関わらず、ヒトＡＲ
（ＡＦ−２）が発現していたが、ＧＦＰによる緑蛍光
は、ＤＨＴ存在下でのみ検出された。一方、表現型がｇ
ｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ＡＦ−１）；ＡＲＥ
−ＧＦＰであるトランスジェニックショウジョウバエで
は、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の存在の有
無に関わらず、ヒトＡＲ（ＡＦ−１）が発現しており、
ＧＦＰによる緑蛍光も、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又は
ＢＩＣ）の存在下又は不在下のいずれの場合にも検出さ
れた。
−２）の欠失変異体の発現が、第３齢幼虫の複眼原基で
検出された。ヒトＡＲ（ＡＦ−２）の転写活性は哺乳類
細胞では弱いことが報告されているが、ショウジョウバ
エの複眼原基においては、明確なリガンド依存的な転写
活性化が観察された。一方、ヒトＡＲ（ＡＦ−１）によ
る明確なリガンド非依存的な転写活性化も観察された。
より具体的には、表現型がｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−
ｈＡＲ（ＡＦ−２）；ＡＲＥ−ＧＦＰであるトランスジ
ェニックショウジョウバエでは、リガンド（ＤＨＴ、Ｈ
Ｆ、又はＢＩＣ）の存在の有無に関わらず、ヒトＡＲ
（ＡＦ−２）が発現していたが、ＧＦＰによる緑蛍光
は、ＤＨＴ存在下でのみ検出された。一方、表現型がｇ
ｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ＡＦ−１）；ＡＲＥ
−ＧＦＰであるトランスジェニックショウジョウバエで
は、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の存在の有
無に関わらず、ヒトＡＲ（ＡＦ−１）が発現しており、
ＧＦＰによる緑蛍光も、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又は
ＢＩＣ）の存在下又は不在下のいずれの場合にも検出さ
れた。
【００３８】本実施例のこれまでの結果から、ヒトＡＲ
をショウジョウバエに発現させても、ヒト培養細胞内と
同様に転写活性を発揮することが判明した。また、ＡＲ
の部分体も、ヒト培養細胞内とほぼ同様な活性を示し
た。これらのことから、（１）この系においてヒトＡＲ
は機能的であり、（２）この系は、ＡＲのイン・ビボ
（ｉｎ ｖｉｖｏ）内での転写活性能を直接検出するこ
とのできる初めての例である。
をショウジョウバエに発現させても、ヒト培養細胞内と
同様に転写活性を発揮することが判明した。また、ＡＲ
の部分体も、ヒト培養細胞内とほぼ同様な活性を示し
た。これらのことから、（１）この系においてヒトＡＲ
は機能的であり、（２）この系は、ＡＲのイン・ビボ
（ｉｎ ｖｉｖｏ）内での転写活性能を直接検出するこ
とのできる初めての例である。
【００３９】
【実施例２】《エクダイソン受容体標的遺伝子に対する
影響》前記実施例１で示したように、正常ヒトＡＲを異
なった発生段階のショウジョウバエの幾つかの組織で発
現させ、ＤＨＴ又はアンドロゲンアンタゴニストを混餌
投与したが、投与５日後でも明らかな異常は観察されな
かった。しかし、ショウジョウバエ内在性の核内受容体
系（Ｔｓａｉ，Ｃ．Ｃ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，４，１
７５−１８６，１９９９；Ｂａｉ，Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ，
１０３，１０４７−１０５８，２０００）に必須な内在
性転写共役因子の機能が、過剰発現したヒトＡＲによっ
て影響を受け、結果として内在性核内受容体の機能に干
渉する可能性は排除することができない。ショウジョウ
バエの核内受容体Ｅｉｐ７５Ｂは、そのプロモーターに
エクダイソン（ｅｃｄｙｓｏｎｅ）反応性配列を有し、
エクダイソンレセプター（ＥｃＲ）／ ＵＳＰ（ｕｌｔ
ｒａｓｐｉｒａｃｌｅ）ヘテロダイマーの転写調節下に
ある（Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｐ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７
６，１１４−１１７，１９９７）。本実施例では、アン
ドロゲン存在／非存在下でのヒトＡＲ発現ショウジョウ
バエでの遺伝子発現変動をノザンブロッティング法によ
って以下の手順で調べた。
影響》前記実施例１で示したように、正常ヒトＡＲを異
なった発生段階のショウジョウバエの幾つかの組織で発
現させ、ＤＨＴ又はアンドロゲンアンタゴニストを混餌
投与したが、投与５日後でも明らかな異常は観察されな
かった。しかし、ショウジョウバエ内在性の核内受容体
系（Ｔｓａｉ，Ｃ．Ｃ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，４，１
７５−１８６，１９９９；Ｂａｉ，Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ，
１０３，１０４７−１０５８，２０００）に必須な内在
性転写共役因子の機能が、過剰発現したヒトＡＲによっ
て影響を受け、結果として内在性核内受容体の機能に干
渉する可能性は排除することができない。ショウジョウ
バエの核内受容体Ｅｉｐ７５Ｂは、そのプロモーターに
エクダイソン（ｅｃｄｙｓｏｎｅ）反応性配列を有し、
エクダイソンレセプター（ＥｃＲ）／ ＵＳＰ（ｕｌｔ
ｒａｓｐｉｒａｃｌｅ）ヘテロダイマーの転写調節下に
ある（Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｐ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７
６，１１４−１１７，１９９７）。本実施例では、アン
ドロゲン存在／非存在下でのヒトＡＲ発現ショウジョウ
バエでの遺伝子発現変動をノザンブロッティング法によ
って以下の手順で調べた。
【００４０】トランスジェニックショウジョウバエとし
ては、（１）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈ
ＡＲ（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウバ
エ、（２）表現型が、ｄｐｐ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡ
Ｒ（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウバ
エ、及び（３）表現型が、ｐｔｃ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−
ｈＡＲ（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウ
バエを使用した。また、コントロールとして、表現型
が、ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）、ｇｍｒ−ＧＡＬ４、ｄｐ
ｐ−ＧＡＬ４、又はｐｔｃ−ＧＡＬ４である各トランス
ジェニックショウジョウバエを使用した。全ＲＮＡは、
市販のＲＮＡ調製キット（ＩＳＯＧＥＮ；ニッポンジー
ン）を用いて、１μＭのＤＨＴ添加又は非添加の第３齢
幼虫から抽出し、オリゴｄＴアフィニティークロマトグ
ラフィーを用いて、ポリＡ−ＲＮＡを精製した。ポリＡ
−ＲＮＡ１０μｇを、１．１ｍｏｌ／Ｌホルムアルデヒ
ド含有１％アガロースで分離した後、ニトロセルロース
膜へ転写した。プローブとしては、ＥｃＲ、Ｅｉｐ７５
Ｂ、ヒトＡＲ、及びβ−アクチンの各ｃＤＮＡの部分断
片（配列番号１４〜１７で表される塩基配列からなるｃ
ＤＮＡ部分断片）を用いた（Ｔａｋｅｙａｍａ，Ｋ．
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１８２７−１８３０，１
９９７）。
ては、（１）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈ
ＡＲ（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウバ
エ、（２）表現型が、ｄｐｐ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡ
Ｒ（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウバ
エ、及び（３）表現型が、ｐｔｃ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−
ｈＡＲ（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウ
バエを使用した。また、コントロールとして、表現型
が、ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）、ｇｍｒ−ＧＡＬ４、ｄｐ
ｐ−ＧＡＬ４、又はｐｔｃ−ＧＡＬ４である各トランス
ジェニックショウジョウバエを使用した。全ＲＮＡは、
市販のＲＮＡ調製キット（ＩＳＯＧＥＮ；ニッポンジー
ン）を用いて、１μＭのＤＨＴ添加又は非添加の第３齢
幼虫から抽出し、オリゴｄＴアフィニティークロマトグ
ラフィーを用いて、ポリＡ−ＲＮＡを精製した。ポリＡ
−ＲＮＡ１０μｇを、１．１ｍｏｌ／Ｌホルムアルデヒ
ド含有１％アガロースで分離した後、ニトロセルロース
膜へ転写した。プローブとしては、ＥｃＲ、Ｅｉｐ７５
Ｂ、ヒトＡＲ、及びβ−アクチンの各ｃＤＮＡの部分断
片（配列番号１４〜１７で表される塩基配列からなるｃ
ＤＮＡ部分断片）を用いた（Ｔａｋｅｙａｍａ，Ｋ．
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１８２７−１８３０，１
９９７）。
【００４１】その結果、ＤＨＴの摂取は、ヒトＡＲを発
現させた組織内の内在性Ｅｉｐ７５Ｂ及びＥｃＲの各遺
伝子の発現に影響を与えなかった。より具体的には、ヒ
トＡＲのｍＲＮＡは、ＤＨＴの添加の有無に関わらず、
ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）を有する各トランスジェニック
ショウジョウバエでのみ検出され、コントロールの各ト
ランスジェニックショウジョウバエでは検出されなかっ
た。一方、ＥｃＲ、Ｅｉｐ７５Ｂ、及びβ−アクチンの
各ｍＲＮＡは、ＤＨＴの添加の有無に関わらず、ＵＡＳ
−ｈＡＲ（ｗｔ）を有する各トランスジェニックショウ
ジョウバエ、及びコントロールの各トランスジェニック
ショウジョウバエの両方で検出された。このように，シ
ョウジョウバエでのヒトＡＲの発現は、ショウジョウバ
エの内在性核内受容体系に大きな影響を与えないことが
判明した。すなわち、ショウジョウバエでのヒトＡＲの
（外因性の）発現やアンドロゲンの添加によって、ショ
ウジョウバエ内在性の核内受容体やその下流遺伝子の発
現に影響がないことから、ショウジョウバエで発現させ
たヒトＡＲは、内在性核内受容体の活性に大きな影響を
与える可能性は低いと考えられた。
現させた組織内の内在性Ｅｉｐ７５Ｂ及びＥｃＲの各遺
伝子の発現に影響を与えなかった。より具体的には、ヒ
トＡＲのｍＲＮＡは、ＤＨＴの添加の有無に関わらず、
ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）を有する各トランスジェニック
ショウジョウバエでのみ検出され、コントロールの各ト
ランスジェニックショウジョウバエでは検出されなかっ
た。一方、ＥｃＲ、Ｅｉｐ７５Ｂ、及びβ−アクチンの
各ｍＲＮＡは、ＤＨＴの添加の有無に関わらず、ＵＡＳ
−ｈＡＲ（ｗｔ）を有する各トランスジェニックショウ
ジョウバエ、及びコントロールの各トランスジェニック
ショウジョウバエの両方で検出された。このように，シ
ョウジョウバエでのヒトＡＲの発現は、ショウジョウバ
エの内在性核内受容体系に大きな影響を与えないことが
判明した。すなわち、ショウジョウバエでのヒトＡＲの
（外因性の）発現やアンドロゲンの添加によって、ショ
ウジョウバエ内在性の核内受容体やその下流遺伝子の発
現に影響がないことから、ショウジョウバエで発現させ
たヒトＡＲは、内在性核内受容体の活性に大きな影響を
与える可能性は低いと考えられた。
【００４２】
【実施例３】《ポリＱ伸長変異ヒトＡＲを介したリガン
ド誘導性の光受容器ニューロンの変性》 （１）哺乳動物培養細胞におけるヒトＡＲの発現 ＣＯＳ−１培養細胞中で、変異ヒトＡＲのアンドロゲン
誘導性の転写活性化能を以下の手順で測定した。ＣＯＳ
−１細胞は、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ ｍｏｄｉ
ｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ ｍｅｄｉｕｍ）に、活性炭処
理した５％子牛血清（Ｋａｔｏ，Ｓ．ら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２７０，１４９１−１４９４，１９９５）を添加し
たものを用いて培養した。ＣＯＳ−１細胞に、プラスミ
ドＡＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃ（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら，
Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５０，８７３−８８０，
２０００）（１μｇ）とヒトＡＲ発現ベクター（Ｎａｋ
ａｊｉｍａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１
４２，１２−１６，１９９６）（０．１μｇ）とを、常
法により同時遺伝子導入した。なお、ヒトＡＲ発現ベク
ターとしては、正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］又は
その変異体［ヒトＡＲ（Ｑ５２）、ヒトＡＲ（Ｑ９
２）、ヒトＡＲ（Ｑ１３２）、及びヒトＡＲ（Ｑ２１
２）］の各ｃＤＮＡを、発現ベクターｐＳＧ５（ＳＴＲ
ＡＴＡＧＥＮＥ社）に、それぞれ挿入したものを使用し
た。なお、前記各変異体の名称における記号「Ｑ」の後
の数字は、ポリグルタミン伸長領域を構成するグルタミ
ン残基数を示す。また、コントロールとして、プラスミ
ドＡＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃと、ヒトＡＲを含まない空ベク
ター（すなわち、発現ベクターｐＳＧ５）とを同時遺伝
子導入した形質転換体も調製した。
ド誘導性の光受容器ニューロンの変性》 （１）哺乳動物培養細胞におけるヒトＡＲの発現 ＣＯＳ−１培養細胞中で、変異ヒトＡＲのアンドロゲン
誘導性の転写活性化能を以下の手順で測定した。ＣＯＳ
−１細胞は、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ ｍｏｄｉ
ｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ ｍｅｄｉｕｍ）に、活性炭処
理した５％子牛血清（Ｋａｔｏ，Ｓ．ら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２７０，１４９１−１４９４，１９９５）を添加し
たものを用いて培養した。ＣＯＳ−１細胞に、プラスミ
ドＡＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃ（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら，
Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５０，８７３−８８０，
２０００）（１μｇ）とヒトＡＲ発現ベクター（Ｎａｋ
ａｊｉｍａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１
４２，１２−１６，１９９６）（０．１μｇ）とを、常
法により同時遺伝子導入した。なお、ヒトＡＲ発現ベク
ターとしては、正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］又は
その変異体［ヒトＡＲ（Ｑ５２）、ヒトＡＲ（Ｑ９
２）、ヒトＡＲ（Ｑ１３２）、及びヒトＡＲ（Ｑ２１
２）］の各ｃＤＮＡを、発現ベクターｐＳＧ５（ＳＴＲ
ＡＴＡＧＥＮＥ社）に、それぞれ挿入したものを使用し
た。なお、前記各変異体の名称における記号「Ｑ」の後
の数字は、ポリグルタミン伸長領域を構成するグルタミ
ン残基数を示す。また、コントロールとして、プラスミ
ドＡＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃと、ヒトＡＲを含まない空ベク
ター（すなわち、発現ベクターｐＳＧ５）とを同時遺伝
子導入した形質転換体も調製した。
【００４３】遺伝子導入された細胞を、終濃度１０ｎｍ
ｏｌ／Ｌ−ＤＨＴ存在下又は非存在下で１８時間培養し
た後に、細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した（Ｙａ
ｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１
５０，８７３−８８０，２０００）。結果を図３に示
す。図３において、白棒は、ＤＨＴ非存在下での結果を
示し、黒棒は、ＤＨＴ存在下での結果を示す。細胞内ル
シフェラーゼ活性は、ＤＨＴ非存在下で培養したコント
ロール用形質転換体の細胞内ルシフェラーゼ活性を１と
した相対活性として示す。図３に示すように、ＣＯＳ−
１培養細胞中における変異ヒトＡＲのアンドロゲン誘導
性の転写活性化能は、Ａ／Ｂ領域にあるポリＱ配列の長
さに依存して低下した。
ｏｌ／Ｌ−ＤＨＴ存在下又は非存在下で１８時間培養し
た後に、細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した（Ｙａ
ｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１
５０，８７３−８８０，２０００）。結果を図３に示
す。図３において、白棒は、ＤＨＴ非存在下での結果を
示し、黒棒は、ＤＨＴ存在下での結果を示す。細胞内ル
シフェラーゼ活性は、ＤＨＴ非存在下で培養したコント
ロール用形質転換体の細胞内ルシフェラーゼ活性を１と
した相対活性として示す。図３に示すように、ＣＯＳ−
１培養細胞中における変異ヒトＡＲのアンドロゲン誘導
性の転写活性化能は、Ａ／Ｂ領域にあるポリＱ配列の長
さに依存して低下した。
【００４４】一方、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
翻訳キット（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、前記の各ヒ
トＡＲ発現ベクターから、［35Ｓ］標識したメチオニン
を取り込んだヒトＡＲタンパク質を発現させた。変異体
の内、ヒトＡＲ（Ｑ５２）及びヒトＡＲ（Ｑ９２）は、
正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］と同程度の効率で翻
訳が行なわれたが、ヒトＡＲ（Ｑ１３２）及びヒトＡＲ
（Ｑ２１２）は、ほとんど翻訳が行なわれなかった。こ
の結果と、先の図２に示す結果とを併せると、変異体の
内、ポリＱの長さが５２である変異ヒトＡＲ［ｈＡＲ
（Ｑ５２）］は、通常の効率で翻訳が行なわれたが、Ｄ
ＨＴ誘導性の転写活性化において若干の減弱を示した。
翻訳キット（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、前記の各ヒ
トＡＲ発現ベクターから、［35Ｓ］標識したメチオニン
を取り込んだヒトＡＲタンパク質を発現させた。変異体
の内、ヒトＡＲ（Ｑ５２）及びヒトＡＲ（Ｑ９２）は、
正常ヒトＡＲ［ヒトＡＲ（ｗｔ）］と同程度の効率で翻
訳が行なわれたが、ヒトＡＲ（Ｑ１３２）及びヒトＡＲ
（Ｑ２１２）は、ほとんど翻訳が行なわれなかった。こ
の結果と、先の図２に示す結果とを併せると、変異体の
内、ポリＱの長さが５２である変異ヒトＡＲ［ｈＡＲ
（Ｑ５２）］は、通常の効率で翻訳が行なわれたが、Ｄ
ＨＴ誘導性の転写活性化において若干の減弱を示した。
【００４５】（２）ポリＱ伸長変異ヒトＡＲ［ｈＡＲ
（Ｑ５２）］のショウジョウバエにおける発現 次に、ｈＡＲ（Ｑ５２）を用いて、ポリＱの伸長したｈ
ＡＲがショウジョウバエ成虫の眼で神経変性を誘導する
かどうかを以下のようにして検討した。ｈＡＲ（Ｑ５
２）を発現するトランスジェニックショウジョウバエと
して、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２）で
あるトランスジェニックショウジョウバエを使用し、コ
ントロールとして、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ
（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウバエを
使用した。ショウジョウバエは、卵の状態から、コーン
ミール、酵母、及び寒天の混合物にリガンドを添加又は
添加しないものを餌として、２５度で飼育し、羽化から
５日後に麻酔下で実体顕微鏡観察を行なった。また、走
査型電子顕微鏡観察は、ショウジョウバエ全身をエタノ
ール中で脱水し、臨界点まで乾燥させ、実施した。
（Ｑ５２）］のショウジョウバエにおける発現 次に、ｈＡＲ（Ｑ５２）を用いて、ポリＱの伸長したｈ
ＡＲがショウジョウバエ成虫の眼で神経変性を誘導する
かどうかを以下のようにして検討した。ｈＡＲ（Ｑ５
２）を発現するトランスジェニックショウジョウバエと
して、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２）で
あるトランスジェニックショウジョウバエを使用し、コ
ントロールとして、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ
（ｗｔ）であるトランスジェニックショウジョウバエを
使用した。ショウジョウバエは、卵の状態から、コーン
ミール、酵母、及び寒天の混合物にリガンドを添加又は
添加しないものを餌として、２５度で飼育し、羽化から
５日後に麻酔下で実体顕微鏡観察を行なった。また、走
査型電子顕微鏡観察は、ショウジョウバエ全身をエタノ
ール中で脱水し、臨界点まで乾燥させ、実施した。
【００４６】異常に伸長したポリＱを有する、アンドロ
ゲン受容体以外のタンパク質を、ショウジョウバエの光
受容体ニューロンで発現させると、ラフ・アイ形質を示
すことが知られている（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．ら，
Ｎｅｕｒｏｎ，２１，６３３−６４２，１９９８；Ｗａ
ｒｒｉｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２
３，４２５−４２８，１９９９）が、リガンドのない状
態で飼育したｈＡＲ（Ｑ５２）を眼に発現させた遺伝子
導入ショウジョウバエでは、どの個体も、そして、観察
した限り、どの組織も、その寿命の間、正常だった。し
かし、孵化から５日間のＤＨＴ混餌投与した場合、全個
体の眼の破損が誘導され、その光受容体ニューロンの
（発生）後期欠失の形質は、光学顕微鏡（ＬＭ）や走査
型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した限り、他の変異ポリ
Ｑタンパク質を発現させたショウジョウバエの眼と同様
であった。
ゲン受容体以外のタンパク質を、ショウジョウバエの光
受容体ニューロンで発現させると、ラフ・アイ形質を示
すことが知られている（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．ら，
Ｎｅｕｒｏｎ，２１，６３３−６４２，１９９８；Ｗａ
ｒｒｉｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２
３，４２５−４２８，１９９９）が、リガンドのない状
態で飼育したｈＡＲ（Ｑ５２）を眼に発現させた遺伝子
導入ショウジョウバエでは、どの個体も、そして、観察
した限り、どの組織も、その寿命の間、正常だった。し
かし、孵化から５日間のＤＨＴ混餌投与した場合、全個
体の眼の破損が誘導され、その光受容体ニューロンの
（発生）後期欠失の形質は、光学顕微鏡（ＬＭ）や走査
型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した限り、他の変異ポリ
Ｑタンパク質を発現させたショウジョウバエの眼と同様
であった。
【００４７】具体的には、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−
ｈＡＲ（Ｑ５２）であるトランスジェニックショウジョ
ウバエでは、リガンド不在の場合には、眼の破損が認め
られないのに対し、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩ
Ｃ）存在下では、眼の破損が観察された。一方、コント
ロールのｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）で
あるトランスジェニックショウジョウバエでは、リガン
ド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の存在の有無に関わら
ず、眼の破損は観察されなかった。
ｈＡＲ（Ｑ５２）であるトランスジェニックショウジョ
ウバエでは、リガンド不在の場合には、眼の破損が認め
られないのに対し、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩ
Ｃ）存在下では、眼の破損が観察された。一方、コント
ロールのｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）で
あるトランスジェニックショウジョウバエでは、リガン
ド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の存在の有無に関わら
ず、眼の破損は観察されなかった。
【００４８】なお、ｈＡＲ（Ｑ５２）の発現量は、リガ
ンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）投与時又は非投与時
に関わらず、ｈＡＲ（ＷＴ）と同程度であることが、ｇ
ｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２）；ＡＲＥ−
ＧＦＰであるトランスジェニックショウジョウバエと、
ｈＡＲのＮ末を認識する抗体［抗体ＡＲ（Ｎ−２０）］
又はＣ末を認識する抗体［抗体ＡＲ（Ｃ−１９）］とを
用いた免疫染色によって確認された。また、ｈＡＲ（Ｑ
５２）は、明らかな神経変性を生じるにも関わらず、Ｄ
ＨＴ存在下でのみＧＦＰによる緑蛍光が検出されること
から、ＣＯＳ−１細胞の場合と同様に、ＤＨＴ誘導性の
転写活性化能を示した。更に、アンドロゲンアンタゴニ
ストであるＨＦ又はＢＩＣは、他の組織の場合と同様
に、ショウジョウバエの眼において、ｈＡＲ（Ｑ５２）
又はｈＡＲ（ｗｔ）の転写活性化能を誘導せず、ＡＲの
タンパク質発現量にも影響を与えなかった。しかし、神
経変性においては、どちらのアンタゴニストも、神経変
性を抑制するどころかむしろ誘導した。
ンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）投与時又は非投与時
に関わらず、ｈＡＲ（ＷＴ）と同程度であることが、ｇ
ｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２）；ＡＲＥ−
ＧＦＰであるトランスジェニックショウジョウバエと、
ｈＡＲのＮ末を認識する抗体［抗体ＡＲ（Ｎ−２０）］
又はＣ末を認識する抗体［抗体ＡＲ（Ｃ−１９）］とを
用いた免疫染色によって確認された。また、ｈＡＲ（Ｑ
５２）は、明らかな神経変性を生じるにも関わらず、Ｄ
ＨＴ存在下でのみＧＦＰによる緑蛍光が検出されること
から、ＣＯＳ−１細胞の場合と同様に、ＤＨＴ誘導性の
転写活性化能を示した。更に、アンドロゲンアンタゴニ
ストであるＨＦ又はＢＩＣは、他の組織の場合と同様
に、ショウジョウバエの眼において、ｈＡＲ（Ｑ５２）
又はｈＡＲ（ｗｔ）の転写活性化能を誘導せず、ＡＲの
タンパク質発現量にも影響を与えなかった。しかし、神
経変性においては、どちらのアンタゴニストも、神経変
性を抑制するどころかむしろ誘導した。
【００４９】本実施例のこれまでの結果から、以下のこ
とが判明した。すなわち、ｈＡＲ（Ｑ５２）を発現させ
たショウジョウバエでは、転写活性においては正常型と
同様の活性を示すにも関わらず、リガンド依存的な（神
経変性モデルである）眼の破壊を生じる。また、アゴニ
ストであるＤＨＴだけでなく、アンタゴニストであるＨ
Ｆ又はＢＩＣも同様に眼の破壊を生じる。従って、ＤＨ
Ｔ又はアンドロゲンアンタゴニストの結合による構造変
化は、神経変性の誘導においては差がないと考えられ、
本モデルは、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）を模倣
していると考えられる。更に言えば、このモデルを用い
ることで前記疾患の治療薬を探索することが可能であ
り、これは、従来の培養細胞などを用いた転写活性能測
定系などでは実現不可能なことである。
とが判明した。すなわち、ｈＡＲ（Ｑ５２）を発現させ
たショウジョウバエでは、転写活性においては正常型と
同様の活性を示すにも関わらず、リガンド依存的な（神
経変性モデルである）眼の破壊を生じる。また、アゴニ
ストであるＤＨＴだけでなく、アンタゴニストであるＨ
Ｆ又はＢＩＣも同様に眼の破壊を生じる。従って、ＤＨ
Ｔ又はアンドロゲンアンタゴニストの結合による構造変
化は、神経変性の誘導においては差がないと考えられ、
本モデルは、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）を模倣
していると考えられる。更に言えば、このモデルを用い
ることで前記疾患の治療薬を探索することが可能であ
り、これは、従来の培養細胞などを用いた転写活性能測
定系などでは実現不可能なことである。
【００５０】
【実施例４】《Ｑ５２系統のリガンド誘導性神経変性に
おけるアポトーシス》ｈＡＲ（Ｑ５２）系統と既報の遺
伝子導入系統との間での神経変性における共通の病理学
的事象を確認するために、タネル法（ＴＵＮＥＬ法）を
用いて、アポトーシスが生じる際のＤＮＡ断片化を、ｈ
ＡＲ（Ｑ５２）第３齢幼虫の複眼原基において、以下の
ようにして検出した。ｈＡＲ（Ｑ５２）を発現するトラ
ンスジェニックショウジョウバエとして、ｇｍｒ−ＧＡ
Ｌ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２）であるトランスジェニ
ックショウジョウバエを使用し、コントロールとして、
ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）であるトラ
ンスジェニックショウジョウバエを使用した。アポトー
シス検出キット（ＴＡＣＳ２ ＴｄＴ−ｆｌｕｏｒ ｉ
ｎ ｓｉｔｕアポトーシス検出キット；Ｔｒｅｖｉｇｅ
ｎ，Ｉｎｃ社）を用いて、前記キットの説明書に従い、
タネル法によるＤＮＡ断片の存在を調べた。断片化した
ＤＮＡは、ターミナルデオキシヌクレオチジル−エキソ
トランスフェラーゼ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ-ｅｘｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓ
ｅ）で処理してビオチン化し、Ｃｙ５標識ストレプトア
ビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃ
ｈ社）を１０００分の１の濃度で用いて染色した。
おけるアポトーシス》ｈＡＲ（Ｑ５２）系統と既報の遺
伝子導入系統との間での神経変性における共通の病理学
的事象を確認するために、タネル法（ＴＵＮＥＬ法）を
用いて、アポトーシスが生じる際のＤＮＡ断片化を、ｈ
ＡＲ（Ｑ５２）第３齢幼虫の複眼原基において、以下の
ようにして検出した。ｈＡＲ（Ｑ５２）を発現するトラ
ンスジェニックショウジョウバエとして、ｇｍｒ−ＧＡ
Ｌ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２）であるトランスジェニ
ックショウジョウバエを使用し、コントロールとして、
ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）であるトラ
ンスジェニックショウジョウバエを使用した。アポトー
シス検出キット（ＴＡＣＳ２ ＴｄＴ−ｆｌｕｏｒ ｉ
ｎ ｓｉｔｕアポトーシス検出キット；Ｔｒｅｖｉｇｅ
ｎ，Ｉｎｃ社）を用いて、前記キットの説明書に従い、
タネル法によるＤＮＡ断片の存在を調べた。断片化した
ＤＮＡは、ターミナルデオキシヌクレオチジル−エキソ
トランスフェラーゼ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ-ｅｘｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓ
ｅ）で処理してビオチン化し、Ｃｙ５標識ストレプトア
ビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃ
ｈ社）を１０００分の１の濃度で用いて染色した。
【００５１】その結果、ＤＨＴ非投与時のｈＡＲ（Ｑ５
２）系では、アポトーシスは観察されなかったが、ＤＨ
Ｔ、ＨＦ、又はＢＩＣの各混餌投与時には、眼の破損を
伴うアポトーシスが観察された。なお、コントロールの
ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）であるトラ
ンスジェニックショウジョウバエでは、リガンド（ＤＨ
Ｔ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の投与又は非投与に関わらず、
アポトーシスは観察されなかった。
２）系では、アポトーシスは観察されなかったが、ＤＨ
Ｔ、ＨＦ、又はＢＩＣの各混餌投与時には、眼の破損を
伴うアポトーシスが観察された。なお、コントロールの
ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ｗｔ）であるトラ
ンスジェニックショウジョウバエでは、リガンド（ＤＨ
Ｔ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の投与又は非投与に関わらず、
アポトーシスは観察されなかった。
【００５２】このＤＨＴ誘導性の眼の破損は、バキュロ
ウイルスの抗アポトーシス遺伝子ｐ３５（Ｄａｖｉｄｓ
ｏｎ，Ｆ．Ｆ．及びＳｔｅｌｌｅｒ，Ｈ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３９１，５８７−５９１，１９９８）をマイクロイ
ンジェクション法により共発現させることによって抑制
され、また、ポリＱ伸長タンパク質による神経変性の共
通の抑制因子であるＨｓｐ４０（ｄｈｄｊ−１）（Ｋａ
ｚｅｍｉ，Ｅ．Ｐ．及びＢｅｎｚｅｒ，Ｓ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２８７，１８３７−１８４０，２０００）の共
発現によっても抑制された。
ウイルスの抗アポトーシス遺伝子ｐ３５（Ｄａｖｉｄｓ
ｏｎ，Ｆ．Ｆ．及びＳｔｅｌｌｅｒ，Ｈ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３９１，５８７−５９１，１９９８）をマイクロイ
ンジェクション法により共発現させることによって抑制
され、また、ポリＱ伸長タンパク質による神経変性の共
通の抑制因子であるＨｓｐ４０（ｄｈｄｊ−１）（Ｋａ
ｚｅｍｉ，Ｅ．Ｐ．及びＢｅｎｚｅｒ，Ｓ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２８７，１８３７−１８４０，２０００）の共
発現によっても抑制された。
【００５３】本実施例の以上の結果から、他のポリＱ伸
長タンパク質と同様に、アポトーシスを伴って眼の破壊
が起きていることが確認された。また、抗アポトーシス
因子や分子シャペロンによって眼の破壊が抑制されるこ
とも、他のポリＱ伸長タンパク質による眼の破壊と同様
で、例えば、過剰発現されたＨｓｐ４０が、ＤＨＴ誘導
性の核凝集体に対して分子シャペロンとして作用し、ｈ
ＡＲ（Ｑ５２）の凝集体によるアポトーシスの誘導を阻
害したと考えられる。このように、変異ヒトＡＲへのリ
ガンド結合は、他のポリＱ伸長神経変性タンパク質を発
現したショウジョウバエと同様の性質のアポトーシスを
引き起こしたと考えられる。
長タンパク質と同様に、アポトーシスを伴って眼の破壊
が起きていることが確認された。また、抗アポトーシス
因子や分子シャペロンによって眼の破壊が抑制されるこ
とも、他のポリＱ伸長タンパク質による眼の破壊と同様
で、例えば、過剰発現されたＨｓｐ４０が、ＤＨＴ誘導
性の核凝集体に対して分子シャペロンとして作用し、ｈ
ＡＲ（Ｑ５２）の凝集体によるアポトーシスの誘導を阻
害したと考えられる。このように、変異ヒトＡＲへのリ
ガンド結合は、他のポリＱ伸長神経変性タンパク質を発
現したショウジョウバエと同様の性質のアポトーシスを
引き起こしたと考えられる。
【００５４】
【実施例５】《リガンド結合とその結果生じる構造変化
によって誘導されるポリＱ伸長ヒトＡＲのＡ／Ｂ領域に
よるアポトーシス》本実施例では、ｈＡＲ（Ｑ５２）に
よる神経変性のリガンド依存性の分子メカニズムを調べ
るため、最初に、ポリＱ伸長型Ａ／Ｂ領域のコンストラ
クトであるｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）を用いて、マイク
ロインジェクション法によりその効果を検討した。
によって誘導されるポリＱ伸長ヒトＡＲのＡ／Ｂ領域に
よるアポトーシス》本実施例では、ｈＡＲ（Ｑ５２）に
よる神経変性のリガンド依存性の分子メカニズムを調べ
るため、最初に、ポリＱ伸長型Ａ／Ｂ領域のコンストラ
クトであるｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）を用いて、マイク
ロインジェクション法によりその効果を検討した。
【００５５】リガンドのない状態で、ｈＡＲ（Ｑ５２Ａ
Ｆ−１）はアポトーシスを生じ、同時にＡＦ−１（転
写）活性も発現した。また、ｈＡＲ（Ｑ５２）の核内で
の局在は、ＤＨＴ存在下でのみ観察されたが、ｈＡＲ
（Ｑ５２ＡＦ-１）は主に核内に限局した。一方、ポリ
Ｑ短縮型のＡ／Ｂ領域を有するｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）
を、同様に発現させてもアポトーシスを示さなかった。
また、ＬＢＤのみを同様に発現させても毒性を示さなか
った。更に、ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）によるアポトー
シスは、リガンド未結合のＬＢＤの共発現によって抑制
された。
Ｆ−１）はアポトーシスを生じ、同時にＡＦ−１（転
写）活性も発現した。また、ｈＡＲ（Ｑ５２）の核内で
の局在は、ＤＨＴ存在下でのみ観察されたが、ｈＡＲ
（Ｑ５２ＡＦ-１）は主に核内に限局した。一方、ポリ
Ｑ短縮型のＡ／Ｂ領域を有するｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）
を、同様に発現させてもアポトーシスを示さなかった。
また、ＬＢＤのみを同様に発現させても毒性を示さなか
った。更に、ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）によるアポトー
シスは、リガンド未結合のＬＢＤの共発現によって抑制
された。
【００５６】具体的には、（１）表現型が、ｇｍｒ−Ｇ
ＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ＡＦ−１）であるトランスジ
ェニックショウジョウバエ、又は（２）表現型が、ｇｍ
ｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）であ
るトランスジェニックショウジョウバエでは、リガンド
不在下で、眼の破壊が観察された。また、（３）表現型
が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ−
１）であるトランスジェニックショウジョウバエでは、
リガンド不在下で、眼の破壊が観察されなかった。更
に、（４）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡ
Ｒ（ＡＦ−２）であるトランスジェニックショウジョウ
バエでは、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の存
在下又は不在下に関わらず、眼の破壊が観察されなかっ
た。
ＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（ＡＦ−１）であるトランスジ
ェニックショウジョウバエ、又は（２）表現型が、ｇｍ
ｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）であ
るトランスジェニックショウジョウバエでは、リガンド
不在下で、眼の破壊が観察された。また、（３）表現型
が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ−
１）であるトランスジェニックショウジョウバエでは、
リガンド不在下で、眼の破壊が観察されなかった。更
に、（４）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ４；ＵＡＳ−ｈＡ
Ｒ（ＡＦ−２）であるトランスジェニックショウジョウ
バエでは、リガンド（ＤＨＴ、ＨＦ、又はＢＩＣ）の存
在下又は不在下に関わらず、眼の破壊が観察されなかっ
た。
【００５７】更に、（１）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡＬ
４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）であるトランス
ジェニックショウジョウバエでは、リガンド不在下で、
眼の破壊が観察された。（２）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡ
Ｌ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）；ＵＡＳ−ｈ
ＡＲ（ＡＦ−２）であるトランスジェニックショウジョ
ウバエでは、リガンド存在下で、眼の破壊が観察され、
リガンド不在下で、眼の破壊が抑制された。
４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）であるトランス
ジェニックショウジョウバエでは、リガンド不在下で、
眼の破壊が観察された。（２）表現型が、ｇｍｒ−ＧＡ
Ｌ４；ＵＡＳ−ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）；ＵＡＳ−ｈ
ＡＲ（ＡＦ−２）であるトランスジェニックショウジョ
ウバエでは、リガンド存在下で、眼の破壊が観察され、
リガンド不在下で、眼の破壊が抑制された。
【００５８】次に、ＧＳＴ−プルダウン（ｐｕｌｌ ｄ
ｏｗｎ）法を用いて、リガンド誘導性のｈＡＲの構造変
化について、以下のようにして評価を行なった。ヒトＡ
ＲのＡ／Ｂ領域（ＡＦ−１）又はそのＱ５２変異体（Ｑ
５２ＡＦ−１）を、大腸菌内でＧＳＴ融合タンパク質
［ＧＳＴ−ＡＲ（ＡＦ−１）及びＧＳＴ−ＡＲ（Ｑ５２
ＡＦ−１）］として発現させ（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．
ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５０，８７３−８８
０，２０００）、グルタチオン−セファロース（ｇｌｕ
ｔａｔｈｉｏｎｅ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）４Ｂビーズ
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社）へ結合させ
た。［35Ｓ］標識したヒトＡＲ欠失変異体（ＤＮＡ結合
領域とＬＢＤとを含むＣＤＥ／Ｆ領域）を、前記ＧＳＴ
融合タンパク質の各々と一緒に、フェニルメタンスルホ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ；終濃度＝１ｍｍｏｌ／Ｌ）
を添加したＮＥＴ−Ｎ緩衝液［０．５％ノニデットＰ−
４０，２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．
５），２００ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，１ｍｍｏｌ
／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）］中で、ＤＨ
Ｔ存在下（終濃度＝１μｍｏｌ／Ｌ）又は非存在下でイ
ンキュベートした。結合タンパク質は、７．５％ＳＤＳ
−ＰＡＧＥ（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳
動）で分離し、クマシーブルー染色により等量のタンパ
ク質が泳動されていることを確認した後、オートラジオ
グラフィーで検出した。
ｏｗｎ）法を用いて、リガンド誘導性のｈＡＲの構造変
化について、以下のようにして評価を行なった。ヒトＡ
ＲのＡ／Ｂ領域（ＡＦ−１）又はそのＱ５２変異体（Ｑ
５２ＡＦ−１）を、大腸菌内でＧＳＴ融合タンパク質
［ＧＳＴ−ＡＲ（ＡＦ−１）及びＧＳＴ−ＡＲ（Ｑ５２
ＡＦ−１）］として発現させ（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．
ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５０，８７３−８８
０，２０００）、グルタチオン−セファロース（ｇｌｕ
ｔａｔｈｉｏｎｅ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）４Ｂビーズ
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社）へ結合させ
た。［35Ｓ］標識したヒトＡＲ欠失変異体（ＤＮＡ結合
領域とＬＢＤとを含むＣＤＥ／Ｆ領域）を、前記ＧＳＴ
融合タンパク質の各々と一緒に、フェニルメタンスルホ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ；終濃度＝１ｍｍｏｌ／Ｌ）
を添加したＮＥＴ−Ｎ緩衝液［０．５％ノニデットＰ−
４０，２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．
５），２００ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，１ｍｍｏｌ
／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）］中で、ＤＨ
Ｔ存在下（終濃度＝１μｍｏｌ／Ｌ）又は非存在下でイ
ンキュベートした。結合タンパク質は、７．５％ＳＤＳ
−ＰＡＧＥ（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳
動）で分離し、クマシーブルー染色により等量のタンパ
ク質が泳動されていることを確認した後、オートラジオ
グラフィーで検出した。
【００５９】その結果、ｈＡＲ（ｗｔ）においては、Ａ
／Ｂ領域とＥ／Ｆ領域とのリガンド依存的な結合が観察
されたのに対し、ｈＡＲ（Ｑ５２）では、リガンド依存
的な解離が観察された。具体的には、ＧＳＴ−ＡＲ（Ｑ
５２ＡＦ−１）では、ＤＨＴの存在下で、ＧＳＴ−ＡＲ
（Ｑ５２ＡＦ−１）と［35Ｓ］標識化ヒトＡＲ（ＡＦ−
２）との複合体が検出されなかったのに対して、ＧＳＴ
−ＡＲ（ＡＦ−１）では、ＤＨＴ存在下で、ＧＳＴ−Ａ
Ｒ（ＡＦ−１）と［35Ｓ］標識化ヒトＡＲ（ＡＦ−２）
との複合体が検出された。
／Ｂ領域とＥ／Ｆ領域とのリガンド依存的な結合が観察
されたのに対し、ｈＡＲ（Ｑ５２）では、リガンド依存
的な解離が観察された。具体的には、ＧＳＴ−ＡＲ（Ｑ
５２ＡＦ−１）では、ＤＨＴの存在下で、ＧＳＴ−ＡＲ
（Ｑ５２ＡＦ−１）と［35Ｓ］標識化ヒトＡＲ（ＡＦ−
２）との複合体が検出されなかったのに対して、ＧＳＴ
−ＡＲ（ＡＦ−１）では、ＤＨＴ存在下で、ＧＳＴ−Ａ
Ｒ（ＡＦ−１）と［35Ｓ］標識化ヒトＡＲ（ＡＦ−２）
との複合体が検出された。
【００６０】更に、トリプシン分解法によっても、リガ
ンド誘導性のｈＡＲの構造変化について、以下のように
して検討した。イン・ビトロで発現させた［35Ｓ］標識
したヒトＡＲタンパク質［ｈＡＲ（ｗｔ）又はｈＡＲ
（Ｑ５２）］を、終濃度１μｍｏｌ／ＬのＤＨＴ存在下
で２５度にて３０分間インキュベートした。その後，終
濃度５μｇ／ｍＬ又は１０μｇ／ｍＬとなるようにトリ
プシンを加え、３２度でインキュベートした。反応を、
等量の２×ＳＤＳサンプルバッファーを添加することに
より停止し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した後、オートラ
ジオグラフィーで検出した。
ンド誘導性のｈＡＲの構造変化について、以下のように
して検討した。イン・ビトロで発現させた［35Ｓ］標識
したヒトＡＲタンパク質［ｈＡＲ（ｗｔ）又はｈＡＲ
（Ｑ５２）］を、終濃度１μｍｏｌ／ＬのＤＨＴ存在下
で２５度にて３０分間インキュベートした。その後，終
濃度５μｇ／ｍＬ又は１０μｇ／ｍＬとなるようにトリ
プシンを加え、３２度でインキュベートした。反応を、
等量の２×ＳＤＳサンプルバッファーを添加することに
より停止し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した後、オートラ
ジオグラフィーで検出した。
【００６１】その結果、トリプシン分解法において、Ｄ
ＨＴ結合によるｈＡＲ（ｗｔ）とｈＡＲ（Ｑ５２）の分
解パターンは異なっていた。具体的には、ＤＨＴ存在下
又は不在下に関わらず、ｈＡＲ（ｗｔ）は、５μｇ／ｍ
Ｌ濃度のトリプシンでも、特定のバンドが観察されない
程度まで全て分解された。一方、ｈＡＲ（Ｑ５２）にお
いては、ＤＨＴ不在下の場合には、５μｇ／ｍＬ濃度の
トリプシンでは、未分解のｈＡＲ（Ｑ５２）が若干認め
られ、ＤＨＴ存在下の場合には、トリプシン分解により
新たに生じる特定のバンド２本が検出された。
ＨＴ結合によるｈＡＲ（ｗｔ）とｈＡＲ（Ｑ５２）の分
解パターンは異なっていた。具体的には、ＤＨＴ存在下
又は不在下に関わらず、ｈＡＲ（ｗｔ）は、５μｇ／ｍ
Ｌ濃度のトリプシンでも、特定のバンドが観察されない
程度まで全て分解された。一方、ｈＡＲ（Ｑ５２）にお
いては、ＤＨＴ不在下の場合には、５μｇ／ｍＬ濃度の
トリプシンでは、未分解のｈＡＲ（Ｑ５２）が若干認め
られ、ＤＨＴ存在下の場合には、トリプシン分解により
新たに生じる特定のバンド２本が検出された。
【００６２】本実施例のこれまでの結果から、ＡＲ変異
体によるアポトーシス誘導は、核内で発現していると考
えられる。また、リガンド未結合のＬＢＤが、Ａ／Ｂ領
域に存在するポリＱによるアポトーシス発現及びＡＦ−
１活性を共に抑制しており、リガンドが結合すると両機
能の抑制が解除されると考えられる。更に、ｈＡＲ（ｗ
ｔ）とｈＡＲ（Ｑ５２）で異なったリガンド依存的構造
変化を生じることが示された。これらのことからｈＡＲ
（Ｑ５２）では、ｈＡＲ（ｗｔ）と異なるリガンド依存
的構造変化の結果、ポリＱの伸長したＡ／Ｂ領域がタン
パク質分解を受けやすくなり、その結果として毒性を生
じるタンパク質断片を生じると考えられた。
体によるアポトーシス誘導は、核内で発現していると考
えられる。また、リガンド未結合のＬＢＤが、Ａ／Ｂ領
域に存在するポリＱによるアポトーシス発現及びＡＦ−
１活性を共に抑制しており、リガンドが結合すると両機
能の抑制が解除されると考えられる。更に、ｈＡＲ（ｗ
ｔ）とｈＡＲ（Ｑ５２）で異なったリガンド依存的構造
変化を生じることが示された。これらのことからｈＡＲ
（Ｑ５２）では、ｈＡＲ（ｗｔ）と異なるリガンド依存
的構造変化の結果、ポリＱの伸長したＡ／Ｂ領域がタン
パク質分解を受けやすくなり、その結果として毒性を生
じるタンパク質断片を生じると考えられた。
【発明の効果】本発明は、新規な神経変性疾患治療（特
に球脊髄性筋萎縮症）のモデルとなるトランスジェニッ
クショウジョウバエを提供した。本発明のトランスジェ
ニックショウジョウバエによれば、公知の培養細胞系で
の転写レポーターアッセイなどでは見いだし得ない、神
経変性疾患治療（特に球脊髄性筋萎縮症）に有用な物質
を得ることができる。
に球脊髄性筋萎縮症）のモデルとなるトランスジェニッ
クショウジョウバエを提供した。本発明のトランスジェ
ニックショウジョウバエによれば、公知の培養細胞系で
の転写レポーターアッセイなどでは見いだし得ない、神
経変性疾患治療（特に球脊髄性筋萎縮症）に有用な物質
を得ることができる。
【００６３】
【配列表フリーテキスト】以下の配列表の数字見出し＜
２２３＞には、「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅ」の説明を記載する。具体的には、配列番号３の配
列で表される塩基配列は、ヒトアンドロゲン受容体の変
異体ｈＡＲ（Ｑ５２）をコードするヌクレオチド配列で
あり、配列番号４の配列で表されるアミノ酸配列は、ヒ
トアンドロゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５２）のアミ
ノ酸配列である。配列番号９の配列で表される塩基配列
は、ヒトアンドロゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５２Ａ
Ｆ−１）をコードするヌクレオチド配列であり、配列番
号１０の配列で表されるアミノ酸配列は、ヒトアンドロ
ゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）のアミノ
酸配列である。配列番号１１の配列で表される塩基配列
は、ヒトアンドロゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ
−１）をコードするヌクレオチド配列であり、配列番号
１２の配列で表されるアミノ酸配列は、ヒトアンドロゲ
ン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）のアミノ酸配
列である。配列番号１３の配列で表される塩基配列は、
アンドロゲン反応性配列８個を含むヌクレオチド配列で
ある。
２２３＞には、「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅ」の説明を記載する。具体的には、配列番号３の配
列で表される塩基配列は、ヒトアンドロゲン受容体の変
異体ｈＡＲ（Ｑ５２）をコードするヌクレオチド配列で
あり、配列番号４の配列で表されるアミノ酸配列は、ヒ
トアンドロゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５２）のアミ
ノ酸配列である。配列番号９の配列で表される塩基配列
は、ヒトアンドロゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５２Ａ
Ｆ−１）をコードするヌクレオチド配列であり、配列番
号１０の配列で表されるアミノ酸配列は、ヒトアンドロ
ゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５２ＡＦ−１）のアミノ
酸配列である。配列番号１１の配列で表される塩基配列
は、ヒトアンドロゲン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ
−１）をコードするヌクレオチド配列であり、配列番号
１２の配列で表されるアミノ酸配列は、ヒトアンドロゲ
ン受容体の変異体ｈＡＲ（Ｑ５ＡＦ−１）のアミノ酸配
列である。配列番号１３の配列で表される塩基配列は、
アンドロゲン反応性配列８個を含むヌクレオチド配列で
ある。
【００６４】
【配列表】
<110> Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> Drosophila expressing human androgen receptor
<130> YAM013071P
<160> 17
<210> 1
<211> 2760
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2760)
<400> 1
atg gaa gtg cag tta ggg ctg gga agg gtc tac cct cgg ccg ccg tcc 48
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1 5 10 15
aag acc tac cga gga gct ttc cag aat ctg ttc cag agc gtg cgc gaa 96
Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
20 25 30
gtg atc cag aac ccg ggc ccc agg cac cca gag gcc gcg agc gca gca 144
Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala
35 40 45
cct ccc ggc gcc agt ttg ctg ctg ctg cag cag cag cag cag cag cag 192
Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
50 55 60
cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag caa gag act 240
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Glu Thr
65 70 75 80
agc ccc agg cag cag cag cag cag cag ggt gag gat ggt tct ccc caa 288
Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser Pro Gln
85 90 95
gcc cat cgt aga ggc ccc aca ggc tac ctg gtc ctg gat gag gaa cag 336
Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu Glu Gln
100 105 110
caa cct tca cag ccg cag tcg gcc ctg gag tgc cac ccc gag aga ggt 384
Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu Arg Gly
115 120 125
tgc gtc cca gag cct gga gcc gcc gtg gcc gcc agc aag ggg ctg ccg 432
Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly Leu Pro
130 135 140
cag cag ctg cca gca cct ccg gac gag gat gac tca gct gcc cca tcc 480
Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
acg ttg tcc ctg ctg ggc ccc act ttc ccc ggc tta agc agc tgc tcc 528
Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser Cys Ser
165 170 175
gct gac ctt aaa gac atc ctg agc gag gcc agc acc atg caa ctc ctt 576
Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln Leu Leu
180 185 190
cag caa cag cag cag gaa gca gta tcc gaa ggc agc agc agc ggg aga 624
Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser Gly Arg
195 200 205
gcg agg gag gcc tcg ggg gct ccc act tcc tcc aag gac aat tac tta 672
Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn Tyr Leu
210 215 220
ggg ggc act tcg acc att tct gac aac gcc aag gag ttg tgt aag gca 720
Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys Lys Ala
225 230 235 240
gtg tcg gtg tcc atg ggc ctg ggt gtg gag gcg ttg gag cat ctg agt 768
Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His Leu Ser
245 250 255
cca ggg gaa cag ctt cgg ggg gat tgc atg tac gcc cca ctt ttg gga 816
Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu Leu Gly
260 265 270
gtt cca ccc gct gtg cgt ccc act cct tgt gcc cca ttg gcc gaa tgc 864
Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala Glu Cys
275 280 285
aaa ggt tct ctg cta gac gac agc gca ggc aag agc act gaa gat act 912
Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu Asp Thr
290 295 300
gct gag tat tcc cct ttc aag gga ggt tac acc aaa ggg cta gaa ggc 960
Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu Glu Gly
305 310 315 320
gag agc cta ggc tgc tct ggc agc gct gca gca ggg agc tcc ggg aca 1008
Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser Gly Thr
325 330 335
ctt gaa ctg ccg tct acc ctg tct ctc tac aag tcc gga gca ctg gac 1056
Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala Leu Asp
340 345 350
gag gca gct gcg tac cag agt cgc gac tac tac aac ttt cca ctg gct 1104
Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro Leu Ala
355 360 365
ctg gcc gga ccg ccg ccc cct ccg ccg cct ccc cat ccc cac gct cgc 1152
Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His Ala Arg
370 375 380
atc aag ctg gag aac ccg ctg gac tac ggc agc gcc tgg gcg gct gcg 1200
Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala Ala Ala
385 390 395 400
gcg gcg cag tgc cgc tat ggg gac ctg gcg agc ctg cat ggc gcg ggt 1248
Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly Ala Gly
405 410 415
gca gcg gga ccc ggt tct ggg tca ccc tca gcc gcc gct tcc tca tcc 1296
Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser
420 425 430
tgg cac act ctc ttc aca gcc gaa gaa ggc cag ttg tat gga ccg tgt 1344
Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly Pro Cys
435 440 445
ggt ggt ggt ggg ggt ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc 1392
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
450 455 460
ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc gag gcg gga gct gta gcc ccc tac 1440
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro Tyr
465 470 475 480
ggc tac act cgg ccc cct cag ggg ctg gcg ggc cag gaa agc gac ttc 1488
Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp Phe
485 490 495
acc gca cct gat gtg tgg tac cct ggc ggc atg gtg agc aga gtg ccc 1536
Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val Pro
500 505 510
tat ccc agt ccc act tgt gtc aaa agc gaa atg ggc ccc tgg atg gat 1584
Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met Asp
515 520 525
agc tac tcc gga cct tac ggg gac atg cgt ttg gag act gcc agg gac 1632
Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg Asp
530 535 540
cat gtt ttg ccc att gac tat tac ttt cca ccc cag aag acc tgc ctg 1680
His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys Leu
545 550 555 560
atc tgt gga gat gaa gct tct ggg tgt cac tat gga gct ctc aca tgt 1728
Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr Cys
565 570 575
gga agc tgc aag gtc ttc ttc aaa aga gcc gct gaa ggg aaa cag aag 1776
Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln Lys
580 585 590
tac ctg tgc gcc agc aga aat gat tgc act att gat aaa ttc cga agg 1824
Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg Arg
595 600 605
aaa aat tgt cca tct tgt cgt ctt cgg aaa tgt tat gaa gca ggg atg 1872
Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly Met
610 615 620
act ctg gga gcc cgg aag ctg aag aaa ctt ggt aat ctg aaa cta cag 1920
Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu Gln
625 630 635 640
gag gaa gga gag gct tcc agc acc acc agc ccc act gag gag aca acc 1968
Glu Glu Gly Glu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Pro Thr Glu Glu Thr Thr
645 650 655
cag aag ctg aca gtg tca cac att gaa ggc tat gaa tgt cag ccc atc 2016
Gln Lys Leu Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro Ile
660 665 670
ttt ctg aat gtc ctg gaa gcc att gag cca ggt gta gtg tgt gct gga 2064
Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala Gly
675 680 685
cac gac aac aac cag ccc gac tcc ttt gca gcc ttg ctc tct agc ctc 2112
His Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser Leu
690 695 700
aat gaa ctg gga gag aga cag ctt gta cac gtg gtc aag tgg gcc aag 2160
Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala Lys
705 710 715 720
gcc ttg cct ggc ttc cgc aac tta cac gtg gac gac cag atg gct gtc 2208
Ala Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala Val
725 730 735
att cag tac tcc tgg atg ggg ctc atg gtg ttt gcc atg ggc tgg cga 2256
Ile Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp Arg
740 745 750
tcc ttc acc aat gtc aac tcc agg atg ctc tac ttc gcc cct gat ctg 2304
Ser Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp Leu
755 760 765
gtt ttc aat gag tac cgc atg cac aag tcc cgg atg tac agc cag tgt 2352
Val Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln Cys
770 775 780
gtc cga atg agg cac ctc tct caa gag ttt gga tgg ctc caa atc acc 2400
Val Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile Thr
785 790 795 800
ccc cag gaa ttc ctg tgc atg aaa gca ctg cta ctc ttc agc att att 2448
Pro Gln Glu Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile Ile
805 810 815
cca gtg gat ggg ctg aaa aat caa aaa ttc ttt gat gaa ctt cga atg 2496
Pro Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg Met
820 825 830
aac tac atc aag gaa ctc gat cgt atc att gca tgc aaa aga aaa aat 2544
Asn Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys Asn
835 840 845
ccc aca tcc tgc tca aga cgc ttc tac cag ctc acc aag ctc ctg gac 2592
Pro Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu Asp
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tcc gtg cag cct att gcg aga gag ctg cat cag ttc act ttt gac ctg 2640
Ser Val Gln Pro Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp Leu
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cta atc aag tca cac atg gtg agc gtg gac ttt ccg gaa atg atg gca 2688
Leu Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met Ala
885 890 895
gag atc atc tct gtg caa gtg ccc aag atc ctt tct ggg aaa gtc aag 2736
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ccc atc tat ttc cac acc cag tga 2760
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<223> Description of Artificial Sequence: a nucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: an amino acid
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<210> 5
<211> 2070
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2070)
<400> 5
atg gaa gtg cag tta ggg ctg gga agg gtc tac cct cgg ccg ccg tcc 48
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1 5 10 15
aag acc tac cga gga gct ttc cag aat ctg ttc cag agc gtg cgc gaa 96
Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
20 25 30
gtg atc cag aac ccg ggc ccc agg cac cca gag gcc gcg agc gca gca 144
Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala
35 40 45
cct ccc ggc gcc agt ttg ctg ctg ctg cag cag cag cag cag cag cag 192
Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
50 55 60
cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag caa gag act 240
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Glu Thr
65 70 75 80
agc ccc agg cag cag cag cag cag cag ggt gag gat ggt tct ccc caa 288
Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser Pro Gln
85 90 95
gcc cat cgt aga ggc ccc aca ggc tac ctg gtc ctg gat gag gaa cag 336
Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu Glu Gln
100 105 110
caa cct tca cag ccg cag tcg gcc ctg gag tgc cac ccc gag aga ggt 384
Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu Arg Gly
115 120 125
tgc gtc cca gag cct gga gcc gcc gtg gcc gcc agc aag ggg ctg ccg 432
Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly Leu Pro
130 135 140
cag cag ctg cca gca cct ccg gac gag gat gac tca gct gcc cca tcc 480
Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
acg ttg tcc ctg ctg ggc ccc act ttc ccc ggc tta agc agc tgc tcc 528
Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser Cys Ser
165 170 175
gct gac ctt aaa gac atc ctg agc gag gcc agc acc atg caa ctc ctt 576
Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln Leu Leu
180 185 190
cag caa cag cag cag gaa gca gta tcc gaa ggc agc agc agc ggg aga 624
Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser Gly Arg
195 200 205
gcg agg gag gcc tcg ggg gct ccc act tcc tcc aag gac aat tac tta 672
Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn Tyr Leu
210 215 220
ggg ggc act tcg acc att tct gac aac gcc aag gag ttg tgt aag gca 720
Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys Lys Ala
225 230 235 240
gtg tcg gtg tcc atg ggc ctg ggt gtg gag gcg ttg gag cat ctg agt 768
Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His Leu Ser
245 250 255
cca ggg gaa cag ctt cgg ggg gat tgc atg tac gcc cca ctt ttg gga 816
Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu Leu Gly
260 265 270
gtt cca ccc gct gtg cgt ccc act cct tgt gcc cca ttg gcc gaa tgc 864
Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala Glu Cys
275 280 285
aaa ggt tct ctg cta gac gac agc gca ggc aag agc act gaa gat act 912
Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu Asp Thr
290 295 300
gct gag tat tcc cct ttc aag gga ggt tac acc aaa ggg cta gaa ggc 960
Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu Glu Gly
305 310 315 320
gag agc cta ggc tgc tct ggc agc gct gca gca ggg agc tcc ggg aca 1008
Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser Gly Thr
325 330 335
ctt gaa ctg ccg tct acc ctg tct ctc tac aag tcc gga gca ctg gac 1056
Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala Leu Asp
340 345 350
gag gca gct gcg tac cag agt cgc gac tac tac aac ttt cca ctg gct 1104
Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro Leu Ala
355 360 365
ctg gcc gga ccg ccg ccc cct ccg ccg cct ccc cat ccc cac gct cgc 1152
Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His Ala Arg
370 375 380
atc aag ctg gag aac ccg ctg gac tac ggc agc gcc tgg gcg gct gcg 1200
Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala Ala Ala
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gcg gcg cag tgc cgc tat ggg gac ctg gcg agc ctg cat ggc gcg ggt 1248
Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly Ala Gly
405 410 415
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Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser
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tgg cac act ctc ttc aca gcc gaa gaa ggc cag ttg tat gga ccg tgt 1344
Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly Pro Cys
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ggt ggt ggt ggg ggt ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc 1392
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
450 455 460
ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc gag gcg gga gct gta gcc ccc tac 1440
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro Tyr
465 470 475 480
ggc tac act cgg ccc cct cag ggg ctg gcg ggc cag gaa agc gac ttc 1488
Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp Phe
485 490 495
acc gca cct gat gtg tgg tac cct ggc ggc atg gtg agc aga gtg ccc 1536
Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val Pro
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tat ccc agt ccc act tgt gtc aaa agc gaa atg ggc ccc tgg atg gat 1584
Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met Asp
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agc tac tcc gga cct tac ggg gac atg cgt ttg gag act gcc agg gac 1632
Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg Asp
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cat gtt ttg ccc att gac tat tac ttt cca ccc cag aag acc tgc ctg 1680
His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys Leu
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atc tgt gga gat gaa gct tct ggg tgt cac tat gga gct ctc aca tgt 1728
Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr Cys
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tac ctg tgc gcc agc aga aat gat tgc act att gat aaa ttc cga agg 1824
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Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly Met
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Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu Gln
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gag gaa gga gag gct tcc agc acc acc agc ccc act gag gag aca acc 1968
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cac gac 2070
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690
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<211> 690
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala
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Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Glu Thr
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Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser Pro Gln
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Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly Pro Cys
435 440 445
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro Tyr
465 470 475 480
Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp Phe
485 490 495
Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val Pro
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Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg Asp
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690
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1098)
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Ala Glu Gly Lys Gln Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr
35 40 45
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130 135 140
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Ala Leu Leu Ser Ser Leu Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His
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275 280 285
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<211> 2166
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: a nucleotide
sequence encoding human androgen receptor mutant
hAR(Q52AF-1)
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2166)
<400> 9
atg gaa gtg cag tta ggg ctg gga agg gtc tac cct cgg ccg ccg tcc 48
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag cag caa gag act 336
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Glu Thr
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Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser Pro Gln
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Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu Arg Gly
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Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly Leu Pro
165 170 175
cag cag ctg cca gca cct ccg gac gag gat gac tca gct gcc cca tcc 576
Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala Pro Ser
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Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser Cys Ser
195 200 205
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cag caa cag cag cag gaa gca gta tcc gaa ggc agc agc agc ggg aga 720
Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser Gly Arg
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gcg agg gag gcc tcg ggg gct ccc act tcc tcc aag gac aat tac tta 768
Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn Tyr Leu
245 250 255
ggg ggc act tcg acc att tct gac aac gcc aag gag ttg tgt aag gca 816
Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys Lys Ala
260 265 270
gtg tcg gtg tcc atg ggc ctg ggt gtg gag gcg ttg gag cat ctg agt 864
Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His Leu Ser
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cca ggg gaa cag ctt cgg ggg gat tgc atg tac gcc cca ctt ttg gga 912
Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu Leu Gly
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gtt cca ccc gct gtg cgt ccc act cct tgt gcc cca ttg gcc gaa tgc 960
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aaa ggt tct ctg cta gac gac agc gca ggc aag agc act gaa gat act 1008
Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu Asp Thr
325 330 335
gct gag tat tcc cct ttc aag gga ggt tac acc aaa ggg cta gaa ggc 1056
Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu Glu Gly
340 345 350
gag agc cta ggc tgc tct ggc agc gct gca gca ggg agc tcc ggg aca 1104
Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser Gly Thr
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ctt gaa ctg ccg tct acc ctg tct ctc tac aag tcc gga gca ctg gac 1152
Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala Leu Asp
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gag gca gct gcg tac cag agt cgc gac tac tac aac ttt cca ctg gct 1200
Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro Leu Ala
385 390 395 400
ctg gcc gga ccg ccg ccc cct ccg ccg cct ccc cat ccc cac gct cgc 1248
Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His Ala Arg
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atc aag ctg gag aac ccg ctg gac tac ggc agc gcc tgg gcg gct gcg 1296
Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala Ala Ala
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gcg gcg cag tgc cgc tat ggg gac ctg gcg agc ctg cat ggc gcg ggt 1344
Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly Ala Gly
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Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<223> Description of Artificial Sequence: an amino acid
sequence of human androgen receptor mutant hAR(Q52AF-1)
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala Leu Asp
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Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala Gly
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<211> 2025
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: a nucleotide
sequence encoding human androgen receptor mutant
hAR(Q5AF-1)
<220>
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595 600 605
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<211> 675
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Description of Artificial Sequence: an amino acid
sequence of human androgen receptor mutant hAR(Q5AF-1)
<400> 12
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Gln Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu Glu
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Pro Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala Pro
130 135 140
Ser Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser Cys
145 150 155 160
Ser Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln Leu
165 170 175
Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser Gly
180 185 190
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245 250 255
Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala Glu
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
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580 585 590
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595 600 605
Met Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu
610 615 620
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660 665 670
Gly His Asp
675
<210> 13
<211> 141
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: a nucleotide
sequence containing eight androgen response
elements
<400> 13
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<212> DNA
<213> Drosophila melanogaster
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cttcgcgaat aatagatcat atacgcggga ttcttacaaa atggccggaa tggctgataa 960
cattgaagac ctgctgcatt tctgccgcca aatgttctcg atgaaggtgg acaacgtcga 1020
atacgcgctt ctcactgcca ttgtgatctt ctcggaccgg ccgggcctgg agaaggccca 1080
actagtcgaa gcgatccaga g 1101
<210> 15
<211> 490
<212> DNA
<213> Drosophila melanogaster
<400> 15
tctccaagca gaatgaagtg cagtttgcaa caaattttaa ctacgattaa gttgataacg 60
attcattttt tatgaattta actaatttta tgaatttgtt atagttttcc acccttctat 120
agatctttct atctgatcat ctagctaccc gtattcctga tttctccttt ggcacaaagc 180
tcttctctat gctaaagaat caagtggaat aaatattgtt ttctaatttt aaaactacca 240
caaaaatacg attaaaatat acacgaagta attgaaaatc aaacaaaatg cttaaagttt 300
tagcagcaag cagtaaaacg acgatgaaga agagaaaccc aacgttaaat atatctgttg 360
tgtacatagt taaatgttaa attaaacaca aaaacatatt taaagtacat ataaatacac 420
ataattatta atgaagaaac ctatgcttaa aagattcaat gtttgattgg catcttagaa 480
aaccaagcga 490
<210> 16
<211> 2411
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
atggaagtgc agttagggct gggaagggtc taccctcggc cgccgtccaa gacctaccga 60
ggagctttcc agaatctgtt ccagagcgtg cgcgaagtga tccagaaccc gggccccagg 120
cacccagagg ccgcgagcgc agcacctccc ggcgccagtt tgctgctgct gcagcagcag 180
cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcaagagact 240
agccccaggc agcagcagca gcagcagggt gaggatggtt ctccccaagc ccatcgtaga 300
ggccccacag gctacctggt cctggatgag gaacagcaac cttcacagcc gcagtcggcc 360
ctggagtgcc accccgagag aggttgcgtc ccagagcctg gagccgccgt ggccgccagc 420
aaggggctgc cgcagcagct gccagcacct ccggacgagg atgactcagc tgccccatcc 480
acgttgtccc tgctgggccc cactttcccc ggcttaagca gctgctccgc tgaccttaaa 540
gacatcctga gcgaggccag caccatgcaa ctccttcagc aacagcagca ggaagcagta 600
tccgaaggca gcagcagcgg gagagcgagg gaggcctcgg gggctcccac ttcctccaag 660
gacaattact tagggggcac ttcgaccatt tctgacaacg ccaaggagtt gtgtaaggca 720
gtgtcggtgt ccatgggcct gggtgtggag gcgttggagc atctgagtcc aggggaacag 780
cttcgggggg attgcatgta cgccccactt ttgggagttc cacccgctgt gcgtcccact 840
ccttgtgccc cattggccga atgcaaaggt tctctgctag acgacagcgc aggcaagagc 900
actgaagata ctgctgagta ttcccctttc aagggaggtt acaccaaagg gctagaaggc 960
gagagcctag gctgctctgg cagcgctgca gcagggagct ccgggacact tgaactgccg 1020
tctaccctgt ctctctacaa gtccggagca ctggacgagg cagctgcgta ccagagtcgc 1080
gactactaca actttccact ggctctggcc ggaccgccgc cccctccgcc gcctccccat 1140
ccccacgctc gcatcaagct ggagaacccg ctggactacg gcagcgcctg ggcggctgcg 1200
gcggcgcagt gccgctatgg ggacctggcg agcctgcatg gcgcgggtgc agcgggaccc 1260
ggttctgggt caccctcagc cgccgcttcc tcatcctggc acactctctt cacagccgaa 1320
gaaggccagt tgtatggacc gtgtggtggt ggtgggggtg gtggcggcgg cggcggcggc 1380
ggcggcggcg gcggcggcgg cggcggcggc ggcggcgagg cgggagctgt agccccctac 1440
ggctacactc ggccccctca ggggctggcg ggccaggaaa gcgacttcac cgcacctgat 1500
gtgtggtacc ctggcggcat ggtgagcaga gtgccctatc ccagtcccac ttgtgtcaaa 1560
agcgaaatgg gcccctggat ggatagctac tccggacctt acggggacat gcgtttggag 1620
actgccaggg accatgtttt gcccattgac tattactttc caccccagaa gacctgcctg 1680
atctgtggag atgaagcttc tgggtgtcac tatggagctc tcacatgtgg aagctgcaag 1740
gtcttcttca aaagagccgc tgaagggaaa cagaagtacc tgtgcgccag cagaaatgat 1800
tgcactattg ataaattccg aaggaaaaat tgtccatctt gtcgtcttcg gaaatgttat 1860
gaagcaggga tgactctggg agcccggaag ctgaagaaac ttggtaatct gaaactacag 1920
gaggaaggag aggcttccag caccaccagc cccactgagg agacaaccca gaagctgaca 1980
gtgtcacaca ttgaaggcta tgaatgtcag cccatctttc tgaatgtcct ggaagccatt 2040
gagccaggtg tagtgtgtgc tggacacgac aacaaccagc ccgactcctt tgcagccttg 2100
ctctctagcc tcaatgaact gggagagaga cagcttgtac acgtggtcaa gtgggccaag 2160
gccttgcctg gcttccgcaa cttacacgtg gacgaccaga tggctgtcat tcagtactcc 2220
tggatggggc tcatggtgtt tgccatgggc tggcgatcct tcaccaatgt caactccagg 2280
atgctctact tcgcccctga tctggttttc aatgagtacc gcatgcacaa gtcccggatg 2340
tacagccagt gtgtccgaat gaggcacctc tctcaagagt ttggatggct ccaaatcacc 2400
ccccaggaat t 2411
<210> 17
<211> 895
<212> DNA
<213> Drosophila melanogaster
＜４００＞ １７
agcaagcgtg gtatcctcac cctgaagtac cccattgagc acggtatcgt gaccaactgg 60
gacgatatgg agaagatctg gcaccacacc ttctacaatg agctgcgtgt ggcacccgag 120
gagcaccccg tgctgctgac cgaggccccg ctgaacccca aggccaaccg tgagaagatg 180
acccagatca tgttcgagac cttcaacaca cccgccatgt atgtggccat ccaggctgtg 240
ctctcgctgt acgcttcggg tcgtaccacc ggtatcgttc tggactccgg cgatggtgtc 300
tcccacaccg tgcccatcta cgagggttat gccctccccc atgccatcct gcgtctggat 360
ctggctggtc gcgatttgac cgactacctg atgaagatcc tgaccgagcg cggttactct 420
ttcaccacca ccgctgagcg tgaaatcgtc cgtgacatca aggagaagct gtgctatgtt 480
gccctcgact ttgagcagga gatggccacc gctgccagca gctcctcgtt ggagaagtcc 540
tacgagctgc ccgacggaca ggtgatcacc atcggcaacg agcgtttccg ctgccccgag 600
gccctgttcc atccctcgtt ccttgggatg gagtcttgcg gcatccacga gaccacctac 660
aactccatca tgaagtgtga tgtggatatc cgtaaggatc tgtatgccaa caccgtgctg 720
tccggtggca ccaccatgta ccctggcatc gccgaccgta tgcagaagga gatcaccgcc 780
ctggcaccgt cgaccatgaa gatcaagatc attgccccgc cagagcgcaa gtactctgtc 840
tggatcggtg gctccatcct ggcttcgtcg tccaccttcc agcagatgtg gacgt 895
【図１】ショウジョウバエに導入した正常ヒトＡＲ及び
その各種変異体の構造を模式的に示す説明図である。
その各種変異体の構造を模式的に示す説明図である。
【図２】交配の手順、交配に用いた各ショウジョウバエ
の有する各遺伝子の配置状態、及び交配により得られた
ショウジョウバエにおける発現タンパク質と遺伝子との
相互関係を示す説明図である。
の有する各遺伝子の配置状態、及び交配により得られた
ショウジョウバエにおける発現タンパク質と遺伝子との
相互関係を示す説明図である。
【図３】変異ヒトＡＲを導入したＣＯＳ−１細胞中にお
けるルシフェラーゼ活性の測定結果を示すグラフであ
る。
けるルシフェラーゼ活性の測定結果を示すグラフであ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｇ０１Ｎ 33/50 Ａ６１Ｐ 25/00
// Ａ６１Ｋ 45/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
Ａ６１Ｐ 25/00 5/00 Ｂ
Ｆターム(参考） 2G045 AA40
4B024 AA01 AA11 BA63 CA04 DA02
EA04 EA10 FA02 GA12 GA25
HA11
4B065 AA90X AA93Y AB01 AC14
AC20 BA02 BA04 BA16 CA24
CA44 CA46
4C084 AA17 NA14 ZA012 ZA942
Claims (3)
- 【請求項１】 グルタミン残基３８個以上のポリグルタ
ミン伸長領域を有するヒトアンドロゲン受容体をコード
する遺伝子を発現可能に有することを特徴とする、トラ
ンスジェニックショウジョウバエ。 - 【請求項２】 前記遺伝子が、配列番号３で表される塩
基配列からなるＤＮＡである、請求項１に記載のトラン
スジェニックショウジョウバエ。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載のトランスジェニ
ックショウジョウバエに、ヒトアンドロゲン受容体リガ
ンドと、試験物質とを投与する工程、及び前記ショウジ
ョウバエの眼の形質変化を調べる工程を含むことを特徴
とする、神経変性疾患治療に有用な物質をスクリーニン
グする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001300803A JP2003102333A (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | ヒトアンドロゲン受容体発現ショウジョウバエ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001300803A JP2003102333A (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | ヒトアンドロゲン受容体発現ショウジョウバエ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003102333A true JP2003102333A (ja) | 2003-04-08 |
Family
ID=19121321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001300803A Pending JP2003102333A (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | ヒトアンドロゲン受容体発現ショウジョウバエ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003102333A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8133724B2 (en) * | 2008-09-17 | 2012-03-13 | University Of Maryland, Baltimore | Human androgen receptor alternative splice variants as biomarkers and therapeutic targets |
| US8841422B2 (en) | 2008-09-17 | 2014-09-23 | University Of Maryland, Baltimore | Human androgen receptor alternative splice variants |
| CN110329798A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-10-15 | 江苏思威博生物科技有限公司 | 一种蝇蛆养殖自动化卸料装置 |
| WO2021064421A1 (en) * | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Oxford University Innovation Limited | Treatment |
-
2001
- 2001-09-28 JP JP2001300803A patent/JP2003102333A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8133724B2 (en) * | 2008-09-17 | 2012-03-13 | University Of Maryland, Baltimore | Human androgen receptor alternative splice variants as biomarkers and therapeutic targets |
| US8841422B2 (en) | 2008-09-17 | 2014-09-23 | University Of Maryland, Baltimore | Human androgen receptor alternative splice variants |
| CN110329798A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-10-15 | 江苏思威博生物科技有限公司 | 一种蝇蛆养殖自动化卸料装置 |
| WO2021064421A1 (en) * | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Oxford University Innovation Limited | Treatment |
| CN114585742A (zh) * | 2019-10-03 | 2022-06-03 | 牛津大学创新有限公司 | 治疗 |
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|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
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