JP2003064094A - 新規環状ペプチド - Google Patents
新規環状ペプチドInfo
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- JP2003064094A JP2003064094A JP2001295045A JP2001295045A JP2003064094A JP 2003064094 A JP2003064094 A JP 2003064094A JP 2001295045 A JP2001295045 A JP 2001295045A JP 2001295045 A JP2001295045 A JP 2001295045A JP 2003064094 A JP2003064094 A JP 2003064094A
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- JP
- Japan
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- cyclic peptide
- amino acid
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- Withdrawn
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】環状ペプチドはプロテアーゼ阻害剤を始めとす
る種々の生理活性が知られている。そして，β−ターン
構造をミミックする環状ペプチドがプロテアーゼ阻害剤
となりうる可能性を有している。しかしながら，環状ペ
プチドのコンホメーションは自由度が高く，ことに水溶
液中では３次元構造が失われ，期待されるプロテアーゼ
阻害能を発現しない場合がある。そのため，環状ペプチ
ドのコンホメーションを規制し，固定化することが強く
望まれている。 【解決手段】上記課題解決のため，環状ペプチドに芳香
環および２つのカルボニル基を導入し，環状ペプチドの
コンホメーションを規制し，固定化した。また，芳香環
を変えることで，種々のコンホメーションが可能とな
る。したがって，本発明は種々の生理活性環状ペプチド
の提供が可能である。
る種々の生理活性が知られている。そして，β−ターン
構造をミミックする環状ペプチドがプロテアーゼ阻害剤
となりうる可能性を有している。しかしながら，環状ペ
プチドのコンホメーションは自由度が高く，ことに水溶
液中では３次元構造が失われ，期待されるプロテアーゼ
阻害能を発現しない場合がある。そのため，環状ペプチ
ドのコンホメーションを規制し，固定化することが強く
望まれている。 【解決手段】上記課題解決のため，環状ペプチドに芳香
環および２つのカルボニル基を導入し，環状ペプチドの
コンホメーションを規制し，固定化した。また，芳香環
を変えることで，種々のコンホメーションが可能とな
る。したがって，本発明は種々の生理活性環状ペプチド
の提供が可能である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は環状ペプチドに関す
るもので，β−ターン構造をミミックし，プロテアーゼ
阻害剤として供されるものである。
るもので，β−ターン構造をミミックし，プロテアーゼ
阻害剤として供されるものである。
【０００２】
【従来の技術】プロテアーゼ阻害剤は，抗ウイルス剤な
どをはじめとする薬剤になり得る可能性を有している。
例えば，Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は宿主細胞に寄生
し，増殖する。通常，この増殖は機能タンパクの生成に
よりはじまる。ＨＣＶはＲＮＡをゲノムとして有するＲ
ＮＡウイルスで，宿主細胞において，ゲノム上の翻訳領
域から，一本鎖のタンパク質が翻訳される。このタンパ
ク質が宿主細胞やＨＣＶ由来のプロテアーゼにより切断
され，それぞれ機能タンパク質となる。このＨＣＶ由来
のプロテアーゼによる切断が新たなＨＣＶウイルス生成
の初期過程である。したがって，ＨＣＶ由来のプロテア
ーゼの活性を阻害することで，機能タンパク質の生成を
阻害し，ウイルスの増殖を抑えることができる。このた
め，プロテアーゼ阻害剤の探索，研究が盛んに行われて
いる。
どをはじめとする薬剤になり得る可能性を有している。
例えば，Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は宿主細胞に寄生
し，増殖する。通常，この増殖は機能タンパクの生成に
よりはじまる。ＨＣＶはＲＮＡをゲノムとして有するＲ
ＮＡウイルスで，宿主細胞において，ゲノム上の翻訳領
域から，一本鎖のタンパク質が翻訳される。このタンパ
ク質が宿主細胞やＨＣＶ由来のプロテアーゼにより切断
され，それぞれ機能タンパク質となる。このＨＣＶ由来
のプロテアーゼによる切断が新たなＨＣＶウイルス生成
の初期過程である。したがって，ＨＣＶ由来のプロテア
ーゼの活性を阻害することで，機能タンパク質の生成を
阻害し，ウイルスの増殖を抑えることができる。このた
め，プロテアーゼ阻害剤の探索，研究が盛んに行われて
いる。
【０００３】ＨＣＶ由来プロテアーゼと特異的に反応す
るモノクローナル抗体が報告されており，そして，プロ
テアーゼに対する抗体中の相補性決定領域と同一，ある
いは類似のアミノ酸配列を有する合成環状ペプチドにＨ
ＣＶ由来プロテアーゼ阻害作用があることも報告されて
いる。この抗体の相補性決定領域は，β−ターン構造を
形成している。したがって，β−ターン構造を有する，
あるいはミミックする合成環状ペプチドはプロテアーゼ
阻害作用を有する可能性がある。
るモノクローナル抗体が報告されており，そして，プロ
テアーゼに対する抗体中の相補性決定領域と同一，ある
いは類似のアミノ酸配列を有する合成環状ペプチドにＨ
ＣＶ由来プロテアーゼ阻害作用があることも報告されて
いる。この抗体の相補性決定領域は，β−ターン構造を
形成している。したがって，β−ターン構造を有する，
あるいはミミックする合成環状ペプチドはプロテアーゼ
阻害作用を有する可能性がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら，一般に
合成環状ペプチドの構造は自由度が高く，ことに水溶液
中では３次元構造が失われ，期待されるプロテアーゼ阻
害能を発現しない場合がある。そのため，構造を固定化
する試みが活発に行われている。例えば，ペプチドの両
端にシステインを導入し，分子内でＳ−Ｓ結合を形成さ
せたもの，あるいはペプチド中にベンゼン環，ナフタレ
ン環などを挿入したものが報告されている。これら環状
ペプチドはプロテアーゼ阻害能を有するものも存在する
が，必ずしも満足できるものではない。
合成環状ペプチドの構造は自由度が高く，ことに水溶液
中では３次元構造が失われ，期待されるプロテアーゼ阻
害能を発現しない場合がある。そのため，構造を固定化
する試みが活発に行われている。例えば，ペプチドの両
端にシステインを導入し，分子内でＳ−Ｓ結合を形成さ
せたもの，あるいはペプチド中にベンゼン環，ナフタレ
ン環などを挿入したものが報告されている。これら環状
ペプチドはプロテアーゼ阻害能を有するものも存在する
が，必ずしも満足できるものではない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで，発明者らは鋭意
研究を重ね，本発明を完成するに至った。すなわち，本
発明は下記構造
研究を重ね，本発明を完成するに至った。すなわち，本
発明は下記構造
【０００６】
【化６】
【０００７】（ただし，ｎおよびｍはそれぞれ独立に０
あるいは１以上の整数で，ＡＡ１，ＡＡ２，ＡＡ３はそ
れぞれ独立にアミノ酸残基で，同一であっても異なって
いても良く，ＡＡは任意のアミノ酸残基，Ｒはアルキル
基，アルケニル基，アルキニル基であって，ヒドロキシ
ル基，アミノ基，メルカプト基，カルボニル基で置換さ
れていてもいなくとも良い，Ａｒは芳香環である）で示
される新規ジカルボニル環状ペプチドを提供することで
あり，また，新規ジカルボニル環状ペプチドの合成法を
提供することにある。本発明に係る新規ジカルボニル環
状ペプチドの代表例として下記構造式１
あるいは１以上の整数で，ＡＡ１，ＡＡ２，ＡＡ３はそ
れぞれ独立にアミノ酸残基で，同一であっても異なって
いても良く，ＡＡは任意のアミノ酸残基，Ｒはアルキル
基，アルケニル基，アルキニル基であって，ヒドロキシ
ル基，アミノ基，メルカプト基，カルボニル基で置換さ
れていてもいなくとも良い，Ａｒは芳香環である）で示
される新規ジカルボニル環状ペプチドを提供することで
あり，また，新規ジカルボニル環状ペプチドの合成法を
提供することにある。本発明に係る新規ジカルボニル環
状ペプチドの代表例として下記構造式１
【０００８】
【化７】
で示される新規ジカルボニル環状トリペプチドを取り上
げ，本発明を開示する。これは，例示であり，本発明を
制限するものではない。構造式１で示されるジカルボニ
ル環状トリペプチドは文献未載の新規化合物であり，下
記反応式に従って合成される。
げ，本発明を開示する。これは，例示であり，本発明を
制限するものではない。構造式１で示されるジカルボニ
ル環状トリペプチドは文献未載の新規化合物であり，下
記反応式に従って合成される。
【０００９】
【化８】
【００１０】上記反応式において出発物質は，３−ヨー
ドベンジルアミンにＮ−保護フェニルアラニンを縮合
後，脱保護する。次いでＮ−保護−Ｄ−アラニンを縮
合，脱保護後，Ｎ−保護グリシンを反応させ，脱保護す
ることで得られる。また，Ｎ−保護グリシル−Ｄ−アラ
ニルフェニルアラニンを３−ヨードベンジルアミンと縮
合させ，脱保護することでも得られる。従って，出発物
質はトリペプチドのＣ末端を３−ヨードベンジルアミン
でアミド化した形になっている。このトリペプチド誘導
体を塩基，およびパラジウム触媒の存在下，一酸化炭素
と反応させることでジカルボニル環状トリペプチドが得
られる。この工程で使用しうる溶媒はジメチルホルムア
ミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキ
シド，ジメチルイミダゾールなどが挙げられ，パラジウ
ム触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０），ビス（アセトニトリル）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド，ビス（ベンゾニトリル）パラジウ
ム（ＩＩ）ジクロリド，ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド，１，１−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジ
クロリド，トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）ジクロリド，塩化パラジウムなどが挙げられ
る。塩基としてはトリエチルアミン，炭酸カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，ピリジンなどから選択される。一酸化炭素の圧力は
常圧から２００気圧の間で選ばれるが，好ましくは１０
気圧から１００気圧である。反応温度は０℃から１５０
℃の間で適宜選択される。反応に要する時間は使用する
触媒，反応温度，一酸化炭素圧により異なるが，１時間
から３６時間を必要とする。
ドベンジルアミンにＮ−保護フェニルアラニンを縮合
後，脱保護する。次いでＮ−保護−Ｄ−アラニンを縮
合，脱保護後，Ｎ−保護グリシンを反応させ，脱保護す
ることで得られる。また，Ｎ−保護グリシル−Ｄ−アラ
ニルフェニルアラニンを３−ヨードベンジルアミンと縮
合させ，脱保護することでも得られる。従って，出発物
質はトリペプチドのＣ末端を３−ヨードベンジルアミン
でアミド化した形になっている。このトリペプチド誘導
体を塩基，およびパラジウム触媒の存在下，一酸化炭素
と反応させることでジカルボニル環状トリペプチドが得
られる。この工程で使用しうる溶媒はジメチルホルムア
ミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキ
シド，ジメチルイミダゾールなどが挙げられ，パラジウ
ム触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０），ビス（アセトニトリル）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド，ビス（ベンゾニトリル）パラジウ
ム（ＩＩ）ジクロリド，ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド，１，１−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジ
クロリド，トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）ジクロリド，塩化パラジウムなどが挙げられ
る。塩基としてはトリエチルアミン，炭酸カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，ピリジンなどから選択される。一酸化炭素の圧力は
常圧から２００気圧の間で選ばれるが，好ましくは１０
気圧から１００気圧である。反応温度は０℃から１５０
℃の間で適宜選択される。反応に要する時間は使用する
触媒，反応温度，一酸化炭素圧により異なるが，１時間
から３６時間を必要とする。
【００１１】上記方法により合成される構造式１の環状
トリペプチドは，１つのベンゼン環と２つのカルボニル
基が環状ペプチド鎖に挿入された構造をとっている。こ
のベンゼン環により軸の回転が規制され，コンホメーシ
ョンを規制できる。また，ベンゼン環に直結した２つの
カルボニル基は，アミドの水素原子との水素結合に利用
され，コンホメーションの固定化に有用である。本発明
に係る化合物は芳香環成分を変えることで，環状ペプチ
ドのコンホメーションを変えることができる。したがっ
て，タンパク質のβ−ターン構造をミミックする環状ペ
プチドを極めて容易にデザインすることができる。
トリペプチドは，１つのベンゼン環と２つのカルボニル
基が環状ペプチド鎖に挿入された構造をとっている。こ
のベンゼン環により軸の回転が規制され，コンホメーシ
ョンを規制できる。また，ベンゼン環に直結した２つの
カルボニル基は，アミドの水素原子との水素結合に利用
され，コンホメーションの固定化に有用である。本発明
に係る化合物は芳香環成分を変えることで，環状ペプチ
ドのコンホメーションを変えることができる。したがっ
て，タンパク質のβ−ターン構造をミミックする環状ペ
プチドを極めて容易にデザインすることができる。
【００１２】以下に本発明の好ましい実施例を記載する
が，これは例示の目的であり，本発明を制限するもので
はない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者
には明らかであろう。
が，これは例示の目的であり，本発明を制限するもので
はない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者
には明らかであろう。
【００１３】実施例１
Ｎ−（グリシル−Ｄ−アラニルフェニルアラニル）−３
−ヨードベンジルアミン１ｍｍｏｌをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌに溶解させ，これをオートクレーブに入れ
る。次いで，トリエチルアミン３ｍｍｏｌ，４−ジメチ
ルアミノピリジン１ｍｍｏｌ，テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム３ｍｏｌ％を加え，一酸化炭
素の３０気圧になるように導入する。８０℃に加温し，
１２時間反応させる。カラム精製を行い，収率７１％
で，ジカルボニル環状トリペプチドを得た。
−ヨードベンジルアミン１ｍｍｏｌをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌに溶解させ，これをオートクレーブに入れ
る。次いで，トリエチルアミン３ｍｍｏｌ，４−ジメチ
ルアミノピリジン１ｍｍｏｌ，テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム３ｍｏｌ％を加え，一酸化炭
素の３０気圧になるように導入する。８０℃に加温し，
１２時間反応させる。カラム精製を行い，収率７１％
で，ジカルボニル環状トリペプチドを得た。
【００１４】以下に主な物性値を示す。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９９，３０７３，２９３２，２４
１５，１６３７，１５４４，１４３０，１３６９，１３
１３，１２３７，１１７３，１０６７，７４４，６９
２，６０１ｃｍ−１，１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈ
ｚ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），
３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１），４．４８（１Ｈ，
ｍ），７．２４（５Ｈ，ｍ），７．５３−８．０７（４
Ｈ，ｍ），１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１６．２，３６．５，４１．４，４１．６，
４８．７，５３．５，１２５．５，１２５．７，１２
７．６（Ｘ２），１２８．２，１２８．５（Ｘ２），１
３０．１，１３２．８，１３３．２，１３７．７，１３
９．０，１６６．０，１６８．４，１７０．５，１７
１．６，１９０．３
１５，１６３７，１５４４，１４３０，１３６９，１３
１３，１２３７，１１７３，１０６７，７４４，６９
２，６０１ｃｍ−１，１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈ
ｚ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），
３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１），４．４８（１Ｈ，
ｍ），７．２４（５Ｈ，ｍ），７．５３−８．０７（４
Ｈ，ｍ），１３Ｃ ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１６．２，３６．５，４１．４，４１．６，
４８．７，５３．５，１２５．５，１２５．７，１２
７．６（Ｘ２），１２８．２，１２８．５（Ｘ２），１
３０．１，１３２．８，１３３．２，１３７．７，１３
９．０，１６６．０，１６８．４，１７０．５，１７
１．６，１９０．３
【００１５】
【発明の効果】以上のように本発明化合物は極めて容易
に合成でき，また，芳香環を変えることで環状ペプチド
のコンホメーションを変えることができる。そして，２
つのカルボニル基は水素結合に利用され，コンホメーシ
ョンの固定化に有用である。したがって，本発明はβ−
ターン構造をミミックする種々の環状ペプチドを提供す
ることができ，また，それらを簡便に合成することがで
き，極めて有用であるといえる。
に合成でき，また，芳香環を変えることで環状ペプチド
のコンホメーションを変えることができる。そして，２
つのカルボニル基は水素結合に利用され，コンホメーシ
ョンの固定化に有用である。したがって，本発明はβ−
ターン構造をミミックする種々の環状ペプチドを提供す
ることができ，また，それらを簡便に合成することがで
き，極めて有用であるといえる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ａ６１Ｋ 37/64
(72)発明者 土井 隆行
東京都目黒区大岡山２−12−１
(72)発明者 島津 さやか
東京都目黒区大岡山２−12−１
Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA06 AA07 BA01 BA09
BA10 BA15 BA28 CA59 DC32
NA03 NA14 ZB331 ZC412
4H039 CA42 CH10
4H045 AA10 BA12 EA29 FA30 GA21
Claims (5)
- 【請求項１】下記構造式 【化１】 （ただし，ｎおよびｍはそれぞれ独立に０あるいは１以
上の整数で，ＡＡ１，ＡＡ２，ＡＡ３はそれぞれ独立に
アミノ酸残基で，同一であっても異なっていても良く，
ＡＡは任意のアミノ酸残基，Ｒはアルキル基，アルケニ
ル基，アルキニル基であって，ヒドロキシル基，アミノ
基，メルカプト基，カルボニル基で置換されていてもい
なくとも良い，Ａｒは芳香環である）で示される新規ジ
カルボニル環状ペプチド。 - 【請求項２】ｎおよびｍが０である請求項１記載の新規
ジカルボニル環状ペプチド。 - 【請求項３】ｎおよびｍが０で，ＡＡ１がＬ−フェニル
アラニン，ＡＡ２がＤ−フェニルアラニン，ＡＡ３がグ
リシン，Ａｒがｍ−フェニレンである請求項１記載の新
規ジカルボニル環状ペプチド。 - 【請求項４】下記構造式 【化２】 （ただし，ｎおよびｍはそれぞれ独立に０あるいは１以
上の整数で，ＡＡ１，ＡＡ２，ＡＡ３はそれぞれ独立に
アミノ酸残基で，同一であっても異なっていても良く，
ＡＡは任意のアミノ酸残基，Ｒはアルキル基，アルケニ
ル基，アルキニル基であって，ヒドロキシル基，アミノ
基，メルカプト基，カルボニル基で置換されていてもい
なくとも良い，Ａｒは芳香環である）で示されるペプチ
ドをパラジウム触媒の存在下，一酸化炭素と反応させ，
環化させることを特徴とする下記構造式 【化３】 （ただし，ｎおよびｍはそれぞれ独立に０あるいは１以
上の整数で，ＡＡ１，ＡＡ２，ＡＡ３はそれぞれ独立に
アミノ酸残基で，同一であっても異なっていても良く，
ＡＡは任意のアミノ酸残基，Ｒはアルキル基，アルケニ
ル基，アルキニル基であって，ヒドロキシル基，アミノ
基，メルカプト基，カルボニル基で置換されていてもい
なくとも良い，Ａｒは芳香環である）で示される新規ジ
カルボニル環状ペプチドの製造方法。 - 【請求項５】下記構造式 【化４】 で示されるトリペプチドをパラジウム触媒の存在下，一
酸化炭素と反応させ，環化させることを特徴とする下記
構造式 【化５】 で示される新規ジカルボニル環状トリペプチドの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001295045A JP2003064094A (ja) | 2001-08-23 | 2001-08-23 | 新規環状ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001295045A JP2003064094A (ja) | 2001-08-23 | 2001-08-23 | 新規環状ペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003064094A true JP2003064094A (ja) | 2003-03-05 |
Family
ID=19116546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001295045A Withdrawn JP2003064094A (ja) | 2001-08-23 | 2001-08-23 | 新規環状ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003064094A (ja) |
-
2001
- 2001-08-23 JP JP2001295045A patent/JP2003064094A/ja not_active Withdrawn
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