JP2002543778A - 抗生物質活性を示す化合物 - Google Patents

抗生物質活性を示す化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、軟体動物、すなわち、ある種の西アフリカ巻貝の体液から抽出される抗生物質活性を示す化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物を含んでなる薬剤、およびヒトおよび動物において感染性病原体を抑制するために使用される薬剤を製造するためのその応用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、軟体動物、すなわち、ある種の西アフリカ巻貝（snail）の体液か
ら得られる抗生物質活性を有する化合物、これらの化合物を含んでなる薬剤、お
よびヒトおよび動物において感染性病原体を抑制するための薬剤の調製のための
その使用に関する。
【０００２】 （背景技術） ヒトおよび動物において感染性病原体を抑制するための一般的な戦略は、抗生
物質の適用であり、その数千もの異なる化合物が今日までに単離され、使用され
てきた。しかしながら、概して、それらの抗生物質活性は、２、３の密接に関係
した病原体種だけに限られる。さらに、抗生物質の使用においてますます増大し
ている問題は、耐性細菌の出現である（J. Davies, Science 1994, 264, 375-38
2; Inactivation of antibiotics and the dissemination of resistance genes
）。概して２〜５年で耐性細菌は広がるので、新規な有効な抗菌効果のある薬剤
を見出すこと、または開発することに対する強い要望が存在する。いわゆる天然
抗生物質を回収し、使用するための試みも行われ；これらは、細菌と接触する生
物、すなわち、植物、下等および高等動物およびヒトから回収できるペプチドま
たはタンパク質である。いくつかの天然抗生物質が単離され、特徴付けられたが
、今日までに、さらに臨床的使用にそれらを発展させることに成功していない（
J.E. Gabay, Science 1994, 264, 373-374; Ubiquitous natural antibiotics）
。
【０００３】 今回、驚くべきことに、抗生物質活性を有する化合物をある種の西アフリカ巻
貝、すなわち、アルチャチャチナ（Archachatina）属の巻貝（特に、エー・マル
ギナータ（A. marginata）、エー・デグネリ（A. degneri）およびエー・ベント
リコサ（A. ventricosa））ならびにエー・アチャチナ（A. achatina）、エー・
モノクロマティカ（A. monochromatica）およびエー・バッテアタ（A. batteata
）種を有するアチャチナ（Achatina）属のメンバーから回収できることが見出さ
れた。とりわけ、これらの巻貝の足底面の黄色がかった粘液から単離および同定
される蛋白質を幅広い範囲の感染性病原体に対して使用することができる。
【０００４】 （発明の開示） 発明の概要 したがって、本発明は、 （１）アルチャチャチナ属の巻貝および／またはアチャチナ属のアチャチナ・
アチャチナ、アチャチナ・モノクロマティカおよびアチャチナ・バッテアタ種の
体液から単離できる抗生物質活性を有する化合物； （２）好ましい具体例において、化合物（１）はペプチド、蛋白質またはその
誘導体である； （３）（２）に記載のペプチド、蛋白質またはその誘導体をコードしているＤ
ＮＡ配列；
【０００５】 （４）（３）に記載のＤＮＡ配列を含むベクター； （５）（４）に記載のベクターで形質転換され、および／または（３）に記載
のＤＮＡ配列を含む宿主生物； （６）（５）に記載の宿主生物を培養し、ペプチド、蛋白質またはその誘導体
を単離することを特徴とする（２）に記載のペプチド、蛋白質またはその誘導体
の製法； （７）（１）または（２）に記載の化合物および所望により、医薬上許容され
る担体物質を含有する薬剤；
【０００６】 （８）ヒトおよび動物において感染性病原体を抑制するための薬剤の調製のた
めの（１）または（２）に記載の化合物の使用； （９）（１）または（２）に記載の化合物を含有する食物または飼料；および （１０）（１）または（２）に記載の化合物を投与することを特徴とする、ヒ
トおよび動物において感染性病原体を処理する方法 に関する。
【０００７】 発明の詳細な記載 抗生物質効果のある物質は、アルチャチャチナ属の巻貝（特に、エー・マルギ
ナータ、エー・デグネリ、エー・ベントリコサ）ならびにエー・アチャチナ、エ
ー・モノクロマティカおよびエー・バッテアタ種を有するアチャチナ属のメンバ
ーによって生産される。西アフリカにおける１５ｃｍまでの大きさを有するこれ
らの陸巻貝の分布は、Hodashiによって記載された（J.K.M. Hodashi, Revue mon
diale de Zootechnie 1984, 52, 24-35; Les escargots geants comestibles d'
Afrique occidentale）。外見上、アルチャチャチナおよびアチャチナ属の巻貝
の貝殻は、貝殻の頂点の形状、アチャチナは尖った頂点を有するが、アルチャチ
ャチナは丸い頂点を有することによって区別できる。さらに区別を示す特徴は、
卵の大きさである：アチャチナは約３−４ｍｍの大きさの多くの卵を生むが、ア
ルチャチャチナは約１ｃｍの大きさの２、３個の卵しか生まない（図４参照）。
巻貝は草食であり、研究室において繁殖させることができ、それらの入手の可能
性を保証する。
【０００８】 これらの巻貝から回収できる活性物質は： １．外科用メスによって削るか、または０．５〜１ｍＡの電流パルスでの刺激
によって回収できる足底面由来の黄色がかった粘液； ２．外科用メスで小さい傷をつけて回収できる白っぽい〜赤らんだ防御分泌物
；巻貝はこの分泌物を濃厚な噴出において外套腔から放出する； ３．創傷によって体腔から出て行く赤茶けた血リンパ； ４．貝殻を破砕することによって回収できる貝殻粉末 を包含する。
【０００９】 本発明による最も効力のあるものは、上記の巻貝、特に、アルチャチャチナ・
マルギナータ（図３参照）由来の巻貝の足底面由来の黄色がかった粘液の成分で
あるペプチド、蛋白質またはその誘導体である。電気泳動で均一になるまで下記
の工程： （ａ）繰り返される限外ろ過； （ｂ）ゲル浸透クロマトグラフィー；および （ｃ）イオン交換クロマトグラフィー を用いるカラムクロマトグラフィー精製を行い、その強度が生物学的有効性に相
関するＳＤＳ−ＰＡＧＥ（図１）において１つのバンドを示すフラクションを得
た。したがって、抗菌効果のある化合物は、好ましくは、約６０ｋＤａの見かけ
の分子量を有する蛋白質または蛋白質誘導体である。この結果は、有効化合物の
限外ろ過によって得られた結果、すなわち、探求される物質の分子量は５０ｋＤ
ａより大きくなくてはならないということと一致する。
【００１０】 本発明による蛋白質または蛋白質誘導体は、表１に示される部分配列の少なく
とも１つ、特に８個全てを含む。
【００１１】 表１：巻貝 アルチャチャチナ・マルギナータ由来の抗菌効果のある蛋白質由来
のペプチドのアミノ酸配列 ペプチド１ （２６アミノ酸；配列番号１） TDTGLYLLEFLHTFTEDGSIQETGIK ペプチド２ （１９アミノ酸；配列番号２） VILAIPQSALIELDWKPLR ペプチド３ （２０アミノ酸；配列番号３） QENLNAQGEPIPGSAPGANR ペプチド４ （１４アミノ酸；配列番号４） AGYHCQYIIYIIQR ペプチド５ （１２アミノ酸；配列番号５） QEQNGNLMYLNR ペプチド６ （１３アミノ酸；配列番号６） DNTFPTTYVAEEK ペプチド７ （１５アミノ酸；配列番号７） IFDDKPIPVAQDETK ペプチド８ （１７アミノ酸；配列番号８） TNAEYEFLTTFRLNAYK
【００１２】 表１に示される有効蛋白質由来の８個のペプチドの部分配列を、利用しやすい
蛋白質データベース（SwissProt, EMBL, NCBI）に存在するアミノ酸配列と平行
に並べた。巻貝 アチャチナ・フリカ・フェルサック（Achatina fulica Ferussa
c）由来の蛋白質アカシン（achacin）（Obara, 1992; Accession No. P35903）
に対するほんのわずかな類似性が確立できた。すなわち、両方の蛋白質を比較し
て平均でたった３５％のアミノ酸が同一である（図２参照）。下記の表２からわ
かるように、今日までに配列決定された１３６個のアミノ酸のうち８８個が異な
っている。
【００１３】
【表１】 １）異なるアミノ酸は、保存的置換を含む（例えば、Ｅ／Ｈ；Ｅ／Ｑ；Ｓ／Ｔ；
Ｖ／Ｐ） ２）アチャチナ・フリカ（Achatina fulica）から単離されたアカシンのアミノ
酸と同一のアミノ酸[％］
【００１４】 以前に知られている蛋白質とのさらなる相同性は見出されなかった。したがっ
て、本発明の抗菌効果のある化合物は、沖縄の陸巻貝アチャチナ・フリカ由来の
文献に記載された物質（アカシンと呼ばれる）（H. Otsuka-Fuchino, Y. Watana
be, C. Hirakawa, T. Tamiya, J.J. Matsumoto, T. Tsuchiya, Comp. Biochem.
Physiol. 1992, 101C(3), 607-613; アフリカマイマイ（giant African snail）
の体表面粘液由来の糖蛋白質の殺菌作用（Bactericidal action of a glycoprot
ein from the body surface mucus of giant African snail）; Y. Kubota, Y.
Watanabe, H. Otsuka, T. Tamiya, T. Tsuchiya, J.J. Matsumoto, Comp. Bioch
em. Physiol. 1985, 82, 345-348; 巻貝粘液由来の抗菌因子の精製および特徴付
け（Purification and Characterization of an Antibacterial Factor from Sn
ail Mucus）; K. Obara, H. Otsuka-Fuchino, N. Sattayasai, Y. Nonomura, T.
Tsuchiya, T. Tamiya, Eur. J. Biochem. 1992, 209, 1-6; アフリカマイマイ
（giant African snail）（Achatina fulica Ferussac）の抗菌蛋白質の分子ク
ローニング（Molecular cloning of the antibacterial protein of the giant
African snail, Achatina fulica Ferussac））および日本の水生巻貝アプリシ
ア・クロダイ（Aplysia kurodai）由来の物質（アプリシエニンＡ（aplysienin
A）と呼ばれる）（N. Takamatsu, T. Shiba, K. Muramoto, H. Kamiya, FEBS Le
tters 1995, 377, 373-376; アメフラシ（Aplysia kurodai）の蛋白腺における
防御因子の分子クローニング（Molecular cloning of the defense factor in t
he albumen gland of the sea hare Aplysia kurodai））と同一ではない。
【００１５】 活性化合物（すなわち、ペプチド、蛋白質、またはその誘導体）を含有する粘
液は、−８０℃から＋４０℃まででの保管において安定であり、その薬理学的お
よび抗菌的活性を失わない。また、抗菌活性は、ｐＨ８またはｐＨ９．５にて室
温での保管によって逆影響を受けなかった。７０℃または１００℃以上で３０分
間加熱すると、活性は完全に失われる。精製物質および単離粗粘液のどちらも、
上記の活性を失うことなく凍結乾燥および水中で復元できる。この方法で５倍に
濃縮されたフラクションは、１．６ｃｍまでの直径を有する阻害円を示した。溶
解性実験は、探求される物質は水に溶解するが、メタノール、ヘキサンまたはク
ロロホルム／メタノール混合液（４：１）中に溶解しないことを示した。
【００１６】 非精製または精製形態において上記の巻貝から直接得られた物質のほかに、有
用な有効物質は、例えば、グリコシル化、リボシル化、アシル化、リン酸化など
を包含するアミノ酸の化学的修飾によって蛋白質から得られる各種の修飾変種を
包含する。また、遺伝工学的方法によって得られる修飾変種も有効である。これ
らは、記載の物質をコードするＤＮＡ分子を用いることによって得られ、その後
の組換え技術のための分子生物学的技術による突然変異誘発（例えば、化学的、
部位特異的またはランダム突然変異誘発、また、ＰＣＲ法、方向性進化（direct
ed evolution）の方法、スタガー伸長プロセス、ＤＮＡシャッフリングなど（M.
T. Reetz, K.-E. Jaeger, Top. Curr. Chem. 1999, 200 (Biocatalysis), 31-57
; Superior biocatalysts by directed evolution)）に付された修飾変種を包含
する。
【００１７】 概して、上記の物質を各応用に適応した異なる過程において、処理し、調製し
、および／または精製する。 本発明は、また、上記のペプチド、蛋白質またはその誘導体をコードするＤＮ
Ａ配列（表１に示されるような部分配列を包含する）に関する。これらのＤＮＡ
配列は、適当な発現ベクター中に導入でき、適当な宿主生物をこれらのベクター
で形質転換でき、または宿主生物を上記のＤＮＡ配列でトランスフェクトできる
。形質転換／トランスフェクトされた宿主生物を次いで、所望のペプチド、蛋白
質または誘導体の調製に用いることができる。本発明の適当な宿主生物は、細菌
（例えば、イー・コリ（E.coli））および酵母のような微生物ならびにＣＨＯ細
胞および不死化哺乳動物細胞のような哺乳動物細胞系を包含する。
【００１８】 本発明の抗菌効果のある化合物は、外部および内部投与の両方において細菌、
寄生虫、ウイルスおよび他の感染性病原体を殺すことができる。本発明の化合物
が有効な感染性病原体は、胃腸管の症状を引き起こすもの、血液を介して内部器
官を攻撃するもの、および皮膚の開放性創傷をもたらすものである。
【００１９】 したがって、約６０ｋＤａの見かけの分子量を有するアルチャチャチナ・マル
ギナータから単離された蛋白質の抗菌効力は、感染された入院患者から新たに単
離された細菌単離物を用いるバイオアッセイによって示されることができた。抗
菌−殺菌効果は、とりわけ、グラム陰性種エシェリキア・コリ（Escherichia co
li）およびシュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、および
グラム陽性種スタフィロカッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）およ
びスタフィロカッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）に対
して確立された（実施例３および４参照）。
【００２０】 上記の蛋白質はまた、他の感染性病原体に対しても効果的である。挙げられう
る例は、プラスモディウム（Plasmodium）属のマラリア寄生虫（様々な種）を包
含する。実施例５に記載の試験系において、マラリアに感染したマウスに対する
物質の投与は、非処理対照群と比べて有意に増加した生存率をもたらした。
【００２１】 本発明の薬剤は、下記の投与形態： ａ）例えば、胃腸管の感染（例えば、胃炎）を治療するための溶液（滅菌ろ過
し、所望により水で希釈した）としての経口； ｂ）創傷治癒または血流中の細菌または他の病原体の殺害のための開放性創傷
中への溶液（ａ）と同様）としての塗布； ｃ）ａ）およびｂ）におけるような形態および目的での単離、精製および所望
により処方したフラクションの投与； ｄ）ｃ）におけるような形態であるが、凍結乾燥物としての投与（例えば、創
傷治癒のための開放性創傷への塗布のために） において存在することができる。
【００２２】 本発明は、また、本発明の物質を含有する薬剤に関し、ヒトおよび動物におい
て細菌症および他の感染性病原体を抑制するために使用できる。 経口投与用薬剤は、ヒトまたは動物に単独または食物と混合して投与されうる
粉末、顆粒、エマルジョンまたは懸濁液濃縮物であることができる。かかる薬剤
は、従来の方法と類似の方法によって、例えば、活性物質（全体または一部にお
いて）を固体または液体担体材料と、所望により、賦形剤、乳化剤または分散剤
、溶媒、色素、保存料および／または抗酸化剤のような添加物を加えて混合する
ことによって調製できる。適当な溶媒は、例えば、蒸留水および生理的セーライ
ンを包含し；適当な保存料は、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニ
ウムおよびフェノールを包含し；適当な賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセ
ルロースおよびアルギニン酸ナトリウムを包含する。
【００２３】 適当な変更を加えて、同様のことを局所投与用薬剤に応用する。上記の記載は
、また、活性物質を含有する薬剤を血流中で使用する場合（静脈内投与）にも適
用する。 本発明の化合物の高い効力のため（常にフェムトモル濃度範囲における活性）
、所望の治療効果を達成するには少量の化合物で十分である。しかしながら、本
発明の化合物の毎日の投与量は、治療目的、患者の物理学的体格および投薬形態
に依存する。したがって、経口および局所投与の場合の毎日の投与量は、０．０
１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１ｇの範囲内であり、静脈内投与の場合、
１μｇ〜１０ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。
【００２４】 本発明は、また、アチャチナおよびアルチャチャチナ属の巻貝または再現系由
来の純粋または分割した物質を含有し、食料または種々の動物種のための特別な
飼料と適当に混合する食物および飼料添加物に関する。記載の細菌または感染性
病原体での感染の治療に最適な有効投与量は、細菌または病原性種、治療の性質
および持続期間、および治療されるべきヒトおよび動物の年齢および状態に依存
する。
【００２５】 ヒトおよび動物において上記の症状を治療する方法は、ヒトにおけるマラリア
の治療法を包含する。 本発明は、さらに、下記の実施例によって説明される。
【００２６】 実施例 実施例１：単離および精製 巻貝 アルチャチャチナ・マルギナータの足底面から単離された黄色い粘液は
、いくつかの限外ろ過工程によって精製された。０．６５μｍの孔サイズを有す
る膜によって予めろ過した後、ろ液を次に小さい排除限界を有する膜に付した。
１００、５０、３０、１０および５ｋＤａの排除限界を有するミリポア（Millip
ore）／アミコン（Amicon）の膜を使用した。所望により、３１，０００ｘｇで
１時間、遠心分離を行ってもよく（遠心機Ｒ２／５Ｂ、ローターＳＳ３４、２０
，０００ｒｐｍ）、粘液中に含有される固体成分がペレットを形成する。上清を
１容量当量のバッファー溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ
８）で希釈し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、次いでイオン交換クロ
マトグラフィーでさらに精製した。分取ＧＰＣ分離用の分離カラムとして、Frac
togel EMD BioSECカラム（長さ：６００ｍｍ、内径：１５ｍｍ、Merck）を使用
した。溶出バッファーは１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ８から
なり；溶出は２．０ＭＰａの圧力下で１ｍｌ／分の流速で行った。検出は、２１
０ｎｍでのスペクトル光度測定法によって行った。濃縮したＧＰＣフラクション
のイオン交換クロマトグラフィー分離のために、UNO Q6カラム（長さ：５３ｍｍ
、内径：１２ｍｍ、BioRad）を使用した。溶出バッファーは、１０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ／１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ９．５からなり；溶出は３．８ＭＰａの圧力下
で２ｍｌ／分の流速で行った。検出は、２１０ｎｍでスペクトル光度測定法によ
って行った。得られたフラクションの純度は、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電
気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって、次いでゲルの銀染色によってチェックし
た。
【００２７】 実施例２：トリプシンペプチドのアミノ酸配列の決定 最も高い生物学的活性を有するカラムクロマトグラフィー分離由来のピークフ
ラクションをCentricon 30（Amicon）による限外ろ過によって濃縮した。蛋白質
を５Ｍグアニジン塩酸塩と混合し、一晩カルボキシメチル化し、微量透析装置（
Pierce）を用いて透析した。カルボキシメチル化蛋白質（１２μｇ）をトリプシ
ンによって一晩消化した（蛋白質１部：トリプシン５部の比）。逆相カラム（Ｃ
−１８、３００μｍ、長さ２５ｃｍ）上でのＨＰＬＣによってペプチドを分離し
た。フラクションの蛋白質含量を２９５および２１５ｎｍでのスペクトル光度測
定法によって検出し、選択したフラクション由来のＭＡＬＤＩマススペクトルを
記録した。スペクトルの評価後、８個のペプチドを選択し、ProSize 494シーク
エンサー（Perkin Elmer-Applied Biosystems）上の高感度ミクロシークエンシ
ングに付した。ペプチドの配列を上記の表１にまとめる。
【００２８】 実施例３：抗微生物活性Ｉの決定 実施例１において得られたフラクションの抗菌活性をバイオアッセイによって
試験した。したがって、完全培地（NB, Difco）中におけるヒト−病原性細菌ス
タフィロカッカス・アウレウスの培養物を細菌が５ｘ１０８ｍｌ−１の細胞密度
（対数増殖期）に達するまで、３７℃で３−４時間、振盪しながらインキュベー
トした。該培養物の１００μｌを各々、スパーテルを用いて塗布することによっ
てＮＢ寒天プレートに播き、室温で約３０分間静置させ、次いで、プレート上に
フラクションのアリコート（容量：５または１０μｌ）をピペットで分注した。
プレートを３７℃で一晩インキュベートし、細菌ローン（lawn）上に形成された
阻害円の直径を決定することによって生物学的活性を評価し；それは活性フラク
ションの場合、約１０〜１６ｍｍであった。結果を表３にまとめる。
【００２９】
【表２】 １ 試験された細菌株は、感染患者由来の臨床単離株である。 ２ 試験のために、各１０μｌの巻貝抽出物を使用し、予め各細菌の上清を接種
した寒天プレートに塗布した。 ３ 記号は、下記の阻害円直径を意味する：＋は０．９〜１．２ｃｍを意味し；
＋＋は１．３〜１．６ｃｍを意味する。
【００３０】 分子量６０，０００の活性蛋白質を想定すると、これは、イン・ビトロで細菌
増殖の完全な阻害（阻害円の直径：１．４ｃｍ）を達成するのに４６０フェムト
モル（４．６ｘ１０−１３モル）の物質の塗布で十分であることを意味する。
【００３１】 実施例４：抗微生物活性ＩＩの決定 材料および方法： 実施例１において単離された抗生物質活性蛋白質は、バッファー溶液（１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ９．５）中において提供された。溶液
の蛋白質含量は１０００μｇ／ｍｌであった。 蛋白質の抗微生物活性を試験するために、スタフィロカッカス・アウレウス（
ＭＲＳＡを包含する）、腸内細菌科（セホタキシム耐性株を包含する）、非発酵
菌（特にシュードモナス・エルジノーサ）およびカンジダ・アルビカンス（Cand
ida albicans）についてＤＩＮ５８９４０による微量希釈技術を用いて最小阻害
濃度（ＭＩＣ）の決定を行った。したがって、緩衝化蛋白質溶液を２倍の等比関
係の一連の希釈において滅菌Mueller-Hintonブイヨン（ｐＨ７．４）に加えた。
試験された濃度範囲は、０．０３〜３２ｍｇ／ｌであった。３７℃で約２０時間
のインキュベーション後、ＭＩＣ値を読取った。 品質対照のために、ＡＴＣＣ参照株も試験した：エス・アウレウス ATCC 2592
3, エス・アウレウス ATCC 29213, イー・コリ ATCC 25922, イー・コリ ATCC 3
5218およびピー・エルジノーサ ATCC 27853。
【００３２】 結果 ヒト医学試験試料由来の全部で７７個の単離株を試験した：３３個のメチシリ
ン耐性または多耐性（ＭＲＳＡ）を包含する４５個のスタフィロカッカス・アウ
レウス；１２個のシュードモナス・エルジノーサを包含する１４個の非発酵菌；
９個のエシェリキア・コリを包含する、一部セホタキシム耐性である１３個の腸
内細菌、および５個のカンジダ・アルビカンス。全てのＭＩＣ値を容易に読取る
ことができ、すなわち、シャープな終点が存在した。 個々のＭＩＣ値を表４ａおよび４ｂに列挙する。結果の要約を表５に示す。
【００３３】 １．全てのスタフィロカッカス・アウレウス単離株のＭＩＣ値は、０．１２５
〜０．５ｍｇ／ｍｌであり、メチシリン耐性単離株（ＭＲＳＡ）はメチシリン感
受性株（ＭＳＳＡ）と比べて、むしろ高い感受性を有している。 ２．シュードモナス・エルジノーサのＭＩＣ値は、２〜＞６４ｍｇ／ｌ、主と
して４ｍｇ／ｌである。シュードモナス種およびアシネトバクター・バウマニイ
（Acinetobacter baumannii）の各々１つの株について、より低いＭＩＣ値が確
立された。 ３．エシェリキア・コリ（セホタキシム感受性または耐性）およびエンテロバ
クター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）の単離株のＭＩＣ値は測定範
囲よりも高い（＞６４ｍｇ／ｌ）。シトロバクター・フロインジイ（Citrobacte
r freundii）（各々、１セホタキシム感受性単離株および１セホタキシム耐性単
離株）およびクレブシエラ・ニュウモニアエ（Klebsiella pneumoniae）の単離
株の場合、ＭＩＣ値は各々、４および８ｍｇ／ｌである。 ４．カンジダ・アルビカンスのＭＩＣ値は、試験した全ケースにおいて測定範
囲よりも高い（＞６４ｍｇ／ｌ）。
【００３４】 結果の評価： スタフィロカッカス・アウレウスに対する実施例１において単離された蛋白質
のＭＩＣ値は、バンコマイシンまたはミュピロシン（シュードモニック酸Ａ）の
ような他のスタフィロカッカス特異的抗生物質のＭＩＣ値の範囲内である。
【００３５】 表４ａ：実施例１のペプチドにおけるＭＩＣ決定に関する個々の値 番号 種 識別番号 MIC (mg/l) 1. エス・アウレウス 29096894 0.25 2. エス・アウレウス 29096979 0.25 3. エス・アウレウス 29186557 0.25 4. エス・アウレウス 290096544 0.25 5. エス・アウレウス 290096573 0.5 6. エス・アウレウス 291085630 0.25 7. エス・アウレウス 291086167 0.5 8. エス・アウレウス 293114034 0.25 9. エス・アウレウス ATCC 25923 0.5 10. エス・アウレウス ATCC 25923 0.125 11. エス・アウレウス ATCC 29213 0.25 12. エス・アウレウス ATCC 29213 0.25 13. エス・アウレウス(MRSA) 29096530 0.5 14. エス・アウレウス(MRSA) 29096578 0.25 15. エス・アウレウス(MRSA) 29185647 0.25 16. エス・アウレウス(MRSA) 29186257 0.125 17. エス・アウレウス(MRSA) 290064272 0.125 18. エス・アウレウス(MRSA) 290065119 0.125 19. エス・アウレウス(MRSA) 290084217 0.25 20. エス・アウレウス(MRSA) 290085795 0.125 21. エス・アウレウス(MRSA) 291025969 0.125 22. エス・アウレウス(MRSA) 291025990 0.125 23. エス・アウレウス(MRSA) 291034340 0.25 24. エス・アウレウス(MRSA) 291051784 0.125 25. エス・アウレウス(MRSA) 291067083 0.125 26. エス・アウレウス(MRSA) 292055432 0.25 27. エス・アウレウス(MRSA) 292061054 0.25 28. エス・アウレウス(MRSA) 292065865 0.125 29. エス・アウレウス(MRSA) 292078001 0.5 30. エス・アウレウス(MRSA) 293029965 0.25 31. エス・アウレウス(MRSA) 293036524 0.5 32. エス・アウレウス(MRSA) 293036526 0.125 33. エス・アウレウス(MRSA) 293036839 0.25 34. エス・アウレウス(MRSA) 293066533 0.125 35. エス・アウレウス(MRSA) 293067107 0.125 36. エス・アウレウス(MRSA) 293070769 0.125 37. エス・アウレウス(MRSA) 293073166 0.125 38. エス・アウレウス(MRSA) 293074729 0.125 39. エス・アウレウス(MRSA) 293078957 0.125 40. エス・アウレウス(MRSA) 293082503 0.125 41. エス・アウレウス(MRSA) 293087915 0.125 42. エス・アウレウス(MRSA) 293094792 0.125 43. エス・アウレウス(MRSA) 293114029 0.5 44. エス・アウレウス(MRSA) 294044109 0.25 45. エス・アウレウス(MRSA) 294051030 0.125
【００３６】 表４ｂ：実施例１のペプチドにおけるＭＩＣ決定に関する個々の値 番号 種 識別番号 MIC (mg/l) 46. イー・コリ 29096769 >64 47. イー・コリ 293115050 >64 48. イー・コリ 293116474 >64 49. イー・コリ ATCC 25922 >64 50. イー・コリ ATCC 35218 >64 51. イー・コリ セホタキシム耐性 U-97-10432 >64 52. イー・コリ セホタキシム耐性 U-97-11088 >64 53. イー・コリ セホタキシム耐性 U-97-15538 >64 54. イー・コリ セホタキシム耐性 U-97-9689 >64 55. イー・アエロケ゛ネス V2-92-33405 >64 56. シー・フロインシ゛イ U-93-13949 4 57. シー・フロインシ゛イ セホタキシム耐性 V1-97-10468 4 58. ケー・ニューモニアエ U-93-13367 8 59. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 291087178 2 60. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 291087279 16 61. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 292084709 4 62. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 292084851 4 63. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 292084924 >64 64. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 293115624 8 65. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 293115861 2 66. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 293116074 4 67. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ 294082478 4 68. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ ATCC 27853 8 69. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ ATCC 27853 4 70. ヒ゜ー・エルシ゛ノーサ U-93-11944 32 71. シュート゛モナス種 U-98-5688 0.125 72. エー・ハ゛ウマニイ 29097133 2 73. シー・アルヒ゛カンス 291086916 >64 74. シー・アルヒ゛カンス 291086918 >64 75. シー・アルヒ゛カンス 291087192 >64 76. シー・アルヒ゛カンス 292084887 >64 77. シー・アルヒ゛カンス 294081971 >64
【００３７】
【表３】
【００３８】 実施例５：マラリアに対する活性の決定 マラリアに対する物質の活性を確立するために、２０匹の研究室マウスを標準
的方法によってプラスモジウム・ベルギ（Plasmodium bergi）で感染させた。注
射したマウスに１腹膜内注射につき１単一投与量の抗生物質活性物質（５０ｍｇ
／ｋｇ、非精製）を投与した。注射したマウスの平均の生存時間は、非処理対照
群と比較して決定した。マラリア感染マウスの平均寿命は、抗生物質活性物質で
処理しないで４日である。抗生物質活性物質で処理したマウスの平均寿命は６日
である。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を用いる
抗生物質効果のある物質の分子量の決定を示す。レーン１のサイズ標準（Ｍ）の
ほかに、イオン交換クロマトグラフィーの個々のフラクションをレーン２〜１０
にアプライした。明らかに、より高分子量の蛋白質が最初に溶出し（フラクショ
ン１および２）、次いで、抗生物質効果のある物質（フラクション３〜６）（こ
れらは、純粋な形態で現れ、フラクション４において最も高濃度である）が溶出
することが示される。
【図２】 アルチャチャチナ・マルギナータ由来の抗生物質効果のある蛋白
質由来の５つのペプチドのアミノ酸配列とアチャチナ・フリカ由来の抗生物質効
果のある蛋白質アカシン（achacin）の配列との比較を示す。コンセンサス配列
がアカシンのアミノ酸配列とペプチドの配列の間に示され；同一のアミノ酸が１
文字コードにおいて示され、類似のアミノ酸が＋記号でマークされ、異なるアミ
ノ酸がピリオドでマークされる。
【図３】 アルチャチャチナ属の巻貝、すなわち、アルチャチャチナ・マル
ギナータを示す。
【図４】 アルチャチャチナ・マルギナータの卵を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ｃ０７Ｋ 14/435 ４Ｃ０８４ 33/00 Ｃ１２Ｎ 1/15 ４Ｃ０８７ Ｃ０７Ｋ 14/435 1/19 ４Ｈ０４５ Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 1/21 Ａ２３Ｋ 1/16 ３０３Ｆ 5/10 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ１２Ｐ 21/02 5/00 Ａ // Ａ２３Ｋ 1/16 ３０３ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 マンフレート・レーツ ドイツ連邦共和国デー−45470ミュールハ イム・アン・デア・ルール、カイザー−ビ ルヘルム−プラッツ１番 (72)発明者 クラウス・キューリング ドイツ連邦共和国デー−45470ミュールハ イム・アン・デア・ルール、カイザー−ビ ルヘルム−プラッツ１番 (72)発明者 ハインツ・メールホルン ドイツ連邦共和国デー−40225デュッセル ドルフ、ウニフェルジテーツシュトラーセ １番、ハインリッヒ−ハイネ−ウニフェル ジテート・デュッセルドルフ (72)発明者 カール−エーリッヒ・イェーガー ドイツ連邦共和国デー−44790ボーフム、 ウニフェルジテーツシュトラーセ150番、 ルール・ウニフェルジテート・ボーフム Ｆターム(参考） 2B150 AB10 DC23 DD01 DD58 DG41 4B018 MD20 MD69 ME09 ME14 4B024 AA01 AA05 AA10 BA67 CA02 DA01 DA02 DA05 DA12 GA11 4B064 AG01 AG30 CA01 CA19 CC01 CC24 CE07 CE11 DA02 4B065 AA01X AA58X AA72X AA87X AA90Y AB01 AC14 BA02 CA24 CA43 CA44 4C084 AA02 AA07 CA35 CA47 CA70 MA52 MA63 MA66 NA14 ZB351 ZB371 4C087 BB14 MA52 MA63 MA66 NA14 ZB33 ZB35 ZB37 4H045 AA10 AA20 AA30 BA10 CA50 DA83 EA29 FA74

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ペプチド、蛋白質またはその誘導体であって、アルチャチャ
    チナ属の巻貝の体液から単離できる抗生物質活性を有する化合物。
  2. 【請求項２】 アルチャチャチナ属の巻貝がアルチャチャチナ・デグネリ、
    アルチャチャチナ・マルギナータおよびアルチャチャチナ・ベントリコサである
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化合物がアルチャチャチナ・マルギナータの足底面の粘液か
    ら抽出できる請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ５０ｋＤａ以上の分子量を有する蛋白質または蛋白質誘導体
    である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 配列番号１〜８に示される配列の少なくとも１つ、特に８個
    全てを含む請求項３または４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ペプチドまたは蛋白質誘導体がグリコシル化、リボシル化、
    アシル化、リン酸化、アルコキシル化および／またはアミド化形態のペプチドま
    たは蛋白質である請求項４または５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ペプチド、蛋白質またはその誘導体が組換え技術によって得
    ることができる請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項４〜６のいずれか１項記載のペプチド、蛋白質または
    その誘導体をコードしているＤＮＡ配列。
  9. 【請求項９】 請求項８記載のＤＮＡ配列を含むベクター。
  10. 【請求項１０】 請求項９記載のベクターで形質転換され、および／または
    請求項８記載のＤＮＡ配列を含む宿主細胞。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の宿主細胞を培養し、蛋白質または蛋白質
    誘導体を単離することを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項記載の蛋白質ま
    たは蛋白質誘導体の製法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許
    容される担体物質を含有する薬剤。
  13. 【請求項１３】 ヒトおよび動物において感染性病原体を抑制するための薬
    剤の調製における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 感染性病原体が細菌、ウイルスまたは寄生虫である請求項
    １３記載の使用。
  15. 【請求項１５】 化合物が経口投与または分割製剤における経口投与に適当
    である請求項１３記載の使用。
  16. 【請求項１６】 化合物が静脈内投与または皮膚への塗布による投与に適当
    である請求項１３記載の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含有する食物
    または飼料。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を投与すること
    を特徴とする、ヒトおよび動物において感染性病原体を処理する方法。
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