JP2002541124A - 子宮内膜症を検出する方法 - Google Patents

子宮内膜症を検出する方法

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ブルーメンタール，ロザリン・ディー
ゴールデンバーグ，デイヴィッド・エム
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センター・フォー・モレキュラー・メディシン・アンド・イムノロジー
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Abstract

(57)【要約】 好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分を含むターゲティング分子を含む、子宮内膜症を検出および治療するためのキットが提供される。好酸性ペルオキシダーゼに特異的なターゲティング分子を使用した子宮内膜症を検出および治療するための方法も提供される。ターゲティング分子は、好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分および補助成分を含み、補助成分は、検出能力または治療効果を与える作用物質を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の背景］ 子宮内膜症は、子宮腔から遠く離れた部位における子宮内膜腺および支質の異
所性移植であり、３０代〜４０代の女性のおよそ１５％を冒し、女性の不妊症例
の３５〜４５％の原因である。一部の女性は無症候のままであるが、慢性疼痛を
経験する者もいる（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＳＩＳ：ＣＯＮＴ
ＥＭＰＯＲＡＲＹ ＣＯＮＣＥＰＴＳ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＭＡＮＡＧ
ＭＥＮＴ．（ＳｃｈｅｎｋｅｒＲ，ｅｄ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，１９８９）
）。子宮内膜症は、通常、骨盤内に限られるが、腹腔のほぼ全ての器官における
骨盤以外の部位で報告されている。さらに、外科的瘢痕や生殖管と同様に、胸腔
、皮膚、筋肉、末梢神経、脳および脊柱が冒されることもある。頻繁に冒される
領域としては、腹壁、小腸虫垂、尿路、およびリンパ節などが挙げられる（Ｐａ
ｕｅｒｓｔｅｉｎ，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｄａｉａｇｎｏｓｉｓ” ｉｎ Ｅｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｓｉｓ：ＣＯＮＴＥＭ
ＰＯＲＡＲＹ ＣＯＮＣＥＰＴＳ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＭＡＮＡＧＥＭ
ＥＮＴ（Ｓｃｈｅｎｋｅｒ，ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ １９８９））。
【０００２】 子宮内膜症を検出する方法としては、（ａ）血清イムノアッセイ［ＣＡ−１２
５、子宮内膜抗体］、（ｂ）画像化技術［ＵＳ、ＣＴおよびＭＲＩ］、および（
ｃ）腹腔鏡検査［Ｐａｕｅｒｓｔｅｉｎによるレビュー，前掲］などがある。い
ずれのイッムノアッセイ法も、感度が十分でないと考えられる（Ｂａｒｂｉｅｒ
ｉ，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．４５：７６７−７７２（１９８９）； Ｃｈ
ｉｈａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．４６：４０８−４２０
（１９８６））。画像法は、様々な程度の成功をおさめ、ＵＳおよびＣＴは最少
量での感度および特異性を示した（Ｃｈｉｈａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ
．Ｓｔｅｒｉｌ．４６：４０８−４２０（１９８６）； Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｓｓｉｓｔ．Ｔｏｍｏｇｒ．７：２５７−２６
３（１９８３））。
【０００３】 ＭＲＩは、一貫して、解剖学的組織面を表すため、女性の骨盤の幾つかの障害
を診断するのに有用である（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏ
ｇｙ １６０：４２５−４２９（１９８６））が、ＭＲＩによる子宮内膜腫のシ
グナル強度は、強いから比較的弱いまでの範囲で極めて多様であった。ＭＲＩは
、デオキシヘモグロビンおよびヘモジデリンに起因するシグナル強度の減少によ
り出血塊を検出するのに有用である。その他の嚢胞を子宮内膜腫と識別すること
はできず（Ｚａｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １７１：６９３−
６９７（１９８９））、また、病変が高密度でなければ、分解能が弱い場合が多
い。さらに、病期を決定する上で重要な小さい癒着は、ＭＲＩでは見えない。最
も有望な報告書では、評価可能な子宮内膜症病変８８について、ＭＲＩ感度７１
％および特異性８２％が特記されている（Ｚａｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，前掲）。
別の研究では、感度、特異性、および精度は、それぞれ、６４％、６０％、およ
び６３％であった。ＭＲＩを使用して、卵巣以外の子宮内膜癒着および腹腔内移
植片を正確に顕出することはできなかった。また、結果は、重症度の外科的評価
と相関関係になかった（Ａｒｒｉｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １
７１：６８７−６９２（１９８９））。
【０００４】 今のところ、最適な診断用ツールは、腹腔鏡検査であり、約９０％正確な診断
が得られた（Ｄｍｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ６
７：２３８−４３（１９９７））。しかし、極微な病変、視覚化を混乱させる癒
着、卵巣の子宮内膜腫、および非定型の非色素沈着子宮内膜症など、直接視覚化
が困難であったり的確でなかったりする状況もある（Ｓｃｈｅｎｋｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３２３：１３７−１４８（１
９９０））。腹腔鏡検査で正常であり、その後１年以内に重度の疾患を呈する患
者に出会うことは稀ではない（同上）。この手技の侵襲性も、治療効果および／
または再発をモニタリングするための予防的反復検査を制限している可能性があ
る。従って、よりすぐれた検出システムが必要である。
【０００５】 放射標識抗体は、疾患部位を検出するための、一種の画像化剤である（Ｇｏｌ
ｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１：２
１７−２５（１９９０）；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．９４：２
９７−３１２（１９９３））。131Ｉ標識した無損傷のＩｇＧを用いた結果は、
８０〜９０％という総体的感度を示した（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａ
ｇ．Ｏｎｃｏｌ．２：２３４−２４１（１９９２）；Ｌａｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．５０：８９２−８９８（１９９０））。半減期が短い放射性核種と
結合させた特異的抗体は、原発性腫瘍病変および転移腫瘍病変の検出のためのも
のであるため、子宮内膜症の免疫画像化に有用と考えられる。ＲＡＩＤは、最初
に、悪性組織を識別するために開発されたが、心筋梗塞（Ｋｈａｗ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２８：１６７１−１６７８（１９８７））、血栓（
Ｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８２：３
４６５−３４６８（１９８５））、炎症（Ｌｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍ．７：６５９−６６０（１９８６））、およびアテローム
硬化性プラーク（Ｋｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３２：１０
０５−１０１２（１９９１））の画像化等の、他の用途で使用される結果となっ
た。
【０００６】 子宮内膜症を画像化するのにイムノシンチグラフィーを使用した症例報告２報
が提出されている。Ｋｅｎｎｅｄｙは、131Ｉまたは111Ｉｎで標識したＯＣ−１
２５Ｆ（ａｂ′）2抗ＣＡ−１２５を使用して、感度８９％および特異性３３％
で骨盤部位および肺部位を検出した（Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ
．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎ．９７：６６７−６７０（１９９０）；Ｋｅｎｎｅｄｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎ．９８：６００−６０１（１
９９１））。特異性が不十分だったのは、（一部は）子宮内膜症のマーカーとし
て、ＣＡ−１２５（一部の子宮内膜症患者で増加しているが、スクリーニングに
適さないと考えられる）を不適切に選択したためである（Ｂａｒｂｉｅｒｉ，前
掲）。ラジオイムノシンチグラフィー技術を臨床子宮内膜症画像化に応用するた
めには、［１］大抵の／全ての子宮内膜症検体に存在する適当な抗原を選択しな
ければならない、［２］この抗原に特異的な抗体を入手する必要がある。
【０００７】 子宮内膜症と交差反応し、従って診断用途および治療用途において見込みがあ
る、正常なヒト子宮内膜に対して増加した抗体が幾つか存在する（例えば、ＥＮ
ＤＯＭ５、ＥＮＤＯＭ７、ＮＥＮＤ３）（Ｋｒｕｉｔｗａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．
，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．１９：５１−
６４（１９９２））。さらに、充実性腫瘍に存在する上皮の糖タンパク質または
ムチン類（例えば、ＲＳ−７、ＭＡ−５）のいずれかを認識する抗体は、子宮内
膜症とも反応する。しかし、これらの２群の抗体は、特異性に欠如しているため
、特異的子宮内膜症ターゲティングには不適当である。
【０００８】 従って、子宮内膜症を検出する際に有用な技術が、当技術分野で必要である。
これらの技術を使用すれば、当技術分野に基礎を置く上述の欠陥が克服されるで
あろう。さらに、いったん子宮内膜症が検出されたら、子宮内膜症を治療する改
良された方法が必要である。
【０００９】 ［発明の概要］ 従って、本発明の目的は、当技術分野における上記欠陥を克服するためにキッ
トおよび方法を提供することである。この目的に準じて、子宮内膜症を検出また
は治療するキットが提供される。このキットは、一般に、好酸性ペルオキシダー
ゼ結合性成分、および診断用途または治療用途に応じて診断用または治療用の補
助成分を含む、ターゲティング剤を含む。１つの実施形態では、ペルオキシダー
ゼ結合性成分は、抗体または抗体断片であってもよい。補助成分が診断用である
場合、補助成分は、放射性核種、蛍光マーカーまたは酵素のような検出可能な標
識であってもよい。補助成分が治療用である場合、補助成分は細胞アブレーショ
ン剤（cytoablative agent）であってもよい。別の実施形態では、診断用または
治療用の補助成分を含む代わりに、このような成分を受け取るように、ターゲテ
ィング剤を改変する。
【００１０】 同様にこの目的に準拠して、子宮内膜症を診断する方法が提供される。１つの
態様では、この方法は、子宮内膜組織を好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分およ
び検出可能な標識を有する作用物質と接触させるステップと、および次いでその
作用物質を検出するステップとを伴う。ペルオキシダーゼ結合性成分は、例えば
、抗体または抗体断片であってもよい。検出可能な標識は、例えば、放射性核種
、蛍光標識または酵素であってもよい。異なる実施形態において、この方法は、
ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで、一部または全部を行うことが可能であ
る。
【００１１】 同様にこの目的に準拠して、子宮内膜症を治療する方法が提供される。この方
法は、好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分および細胞アブレーション剤からなる
作用物質の有効量を子宮内膜症患者に投与することを含む。ペルオキシダーゼ結
合性成分は、抗体、抗体断片等々であってもよい。
【００１２】 ［詳細な説明］ 本発明の好酸性ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）は、好酸球が脱顆粒するとき、好
酸球から放出される細胞内酵素である（Ｓａｍｏｓｚｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌａ
ｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．５６：３９４−４００（１９８７））。この酵素の化学的特
性の結果として、異常に高い正の総電荷を招き、脱顆粒中の好酸球付近の負に帯
電した細胞の表面に、強く付着することが可能になる（Ｓａｍｏｓｚｕｋ ｅｔ
ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３２：４５５−４６０（１９８８））。
脱顆粒中の細胞は、多くのリンパ腫、乳癌、および一部の婦人科の癌で同定され
ている（Ｓａｍｏｓｚｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３４：１２
４６−１２５３（１９９３）；Ｓａｍｏｓｚｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃ
ａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２：１８６７−１８７１（１９９６）；Ｓａｍｏｓｚｕｋ
，Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１２：８０７−８１２（１９９７）
）。正常な子宮内膜では、好酸球蓄積および脱顆粒は、月経の直前および月経中
に起きる（Ｊｅｚｉｏｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．５３
：３１２−３２０（１９９５））。この過程は、好酸球化学誘引物質因子の産生
を制御するエストラジオール（Ｅ2）（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ．１２５：３０２２−３０２８（１９８９）；Ｌｅｉｖａ ｅｔ ａｌ．
，Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｒｏｄ．４５：８１８−８２３（１９９１））によっ
て、少なくともある程度制御される（Ｋｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．２３：２５３−２６７（１９７２）；Ｂｒｏｋ
ｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．１：５９−７１（１９
６９））。
【００１３】 アレルギー性応答を有する患者の洞および喘息患者の気道を除き、示差的な方
法でＥＰＯを発現する正常な組織はない。従って、ＥＰＯは、標的抗原に必要な
特異性を、潜在的に提供することが可能である。本発明者は、ＥＰＯがヒト子宮
内膜症検体で発現されることを発見した。この酵素が、正常な子宮内膜を含む大
抵の組織で発現されなければ、ＥＰＯは、子宮内膜症を診断するための有用な代
用物であり、子宮内膜症をアブレーション治療するための実現可能な標的である
。
【００１４】 ［ターゲティング剤］ 本発明の方法およびキットは、少なくとも２成分を有するターゲティング剤に
よるものである。１つの成分は、好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分であり、も
う１つの成分は補助成分である。好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分は、好酸性
ペルオキシダーゼに特異的に結合することができ、正常な組織と子宮内膜症組織
とを識別するための特異性を提供する部分である。これに対して、補助成分は、
ターゲティング剤の使用に応じて異なる。検出系（例えば、診断用）の使用が望
ましければ、補助成分は検出可能であろう。治療方法が望ましければ、補助成分
は細胞アブレーション剤であるか、または別の治療薬であろう。別の態様では、
検出剤または治療薬を受け取るようにターゲティング剤を改変する。
【００１５】 ［好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分（Eosinophil peroxidase-binding compon
ent）］ 好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分の化学的構造は様々であってもよいが、そ
れぞれが、好酸性ペルオキシダーゼを特異的に結合できなければならない。従っ
て、高分子、例えば、タンパク質、炭水化物（例えば、レクチン）およびＲＮＡ
が好ましい。広範囲の特異性をもって結合することができる分子を生成できる周
知の能力があるため、抗体および抗体断片等々が特に好ましい。モノクローナル
抗体もポリクローナル抗体も、当技術分野において確立された方法で調製するこ
とができる。当技術は、このような作用物質を生成するための組換え方法にも、
化学的方法（架橋）にも、精通している。
【００１６】 抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ヒト抗
体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片を含む一本鎖抗
体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ′）2断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生され
る断片、エピトープ結合性断片、および上記のヒト型またはヒト化型のものが挙
げられるが、それに限定されるものではない。
【００１７】 概して、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体ならびに所望の抗体を産生
することができるハイブリドーマを調製するための技術は、当技術分野（Ｍｏｎ
ｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９
８４)；Ｓｔ．Ｇｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ３５:１−２１（１９８０)；Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎ
ａｔｕｒｅ ２５６:４９５−４９７（１９７５)）、トリオーマ（ｔｒｉｏｍａ
）技術，ヒトＢ−細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４:７２（１９８３)；Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．
，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈ
ｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．(１９８５)ｐｐ．７７−９６）
で周知である。抗血清の抗原に対するアフィニティは、例えば、Ｆｉｓｈｅｒに
よりＭａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｓｅｃｏ
ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｆｒｉｅｄｍａｎ，ｅｄｓ．，Ａｍ
ｅｒ．Ｓｏｃ．Ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ
．Ｃ．（１９８０）のＣｈａｐ．４２に記載されている、競合的結合曲線を作成
することによって決定することが可能である。
【００１８】 抗体の断片または誘導体は、腫瘍抗原を結合することができる抗体のいずれか
の部分を含む。抗体断片は、Ｆ（ａｂ′）2、Ｆａｂ、Ｆａｂ′およびＦｖ断片
を特異的に含む。これらは、どのようなクラスの抗体からも生成することができ
るが、一般には、ＩｇＧまたはＩｇＭから作製される。これらは、従来の組換え
ＤＮＡ技術により、あるいは、古典的な方法を使用して、パパインまたはペプシ
ンを用いたタンパク質分解による消化により、作製することが可能である。ＣＵ
ＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，ｃｈａｐｔｅ
ｒ ２，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
& Ｓｏｎｓ １９９１−９２）を参照されたい。
【００１９】 Ｆ（ａｂ′）2断片は、一般に約１１０ｋＤａ（ＩｇＧ）または約１５０ｋＤ
ａ（ＩｇＭ）であり、ヒンジにてジスルフィド結合で結合された２つの抗原結合
領域を含む。これらの断片には、Ｆｃの全てではないにしろ実質的に全部が存在
しない。Ｆａｂ′断片は、一般に約５５ｋＤａ（ＩｇＧ）または約７５ｋＤａ（
ＩｇＭ）であり、例えば、Ｆ（ａｂ′）2断片のジスルフィド結合を還元するこ
とによって作ることができる。このようにして得られた遊離のスルフヒドリル基
を使用して、Ｆａｂ′断片を、局在シグナル等の、他の分子に都合よく結合する
ことができる。
【００２０】 Ｆａｂ断片は、一価であり、通常は（いずれのソースに由来しても）約５０ｋ
Ｄａである。Ｆａｂ断片は、抗体の抗原結合部分の、可変領域（それぞれ、ＶL
およびＶH）および定常領域（それぞれ、ＣLおよびＣH）である、軽鎖（Ｌ）お
よび重鎖（Ｈ）を含む。Ｈ部分とＬ部分は、１つまたは複数の分子内ジスルフィ
ド架橋により連結されている。
【００２１】 Ｆｖ断片は、一般に（ソースと関係なく）約２５ｋＤａであり、軽鎖および重
鎖の両者の可変領域（それぞれ、ＶLおよびＶH）を含む。通常、非共有相互作用
のみによって結合しており、従って、容易に解離する。しかし、ＶL鎖およびＶH 鎖は、小サイズという利点を有し、より大きいＦａｂ断片と同じ結合特性を保持
する。従って、例えば、グルタルアルデヒド（または他の化学的架橋剤）、分子
間ジスルフィド結合（システインの組み込みによる）およびペプチドリンカーを
使用して、ＶL鎖とＶH鎖を架橋する方法が開発された。
【００２２】 他の抗体誘導体としては、一本鎖抗体などがある（米国特許第４，９４６，７
７８号；Ｂｉｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６（１９８８）；Ｈ
ｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８５：５８７９−５８８３（１９８８）；Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ ３３４：５４４−５４６（１９８９））。一本鎖抗体は、Ｆｖ領域の重鎖断
片と軽鎖断片とをアミノ酸架橋により連結し、結果として一本鎖ＦＶ（ｓｃＦｖ
）が生じることによって作られる。
【００２３】 誘導体は、「キメラ抗体」も含む（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔ／．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８１：６８５１−６８５５（１９８４）；
Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６０４−６０８（１
９８４）；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４５２−４５
４（１９８５））。これらのキメラは、適切な特異性のマウス抗体分子をコード
するＤＮＡを、適切な特異性のヒト抗体分子をコードするＤＮＡとスプライシン
グすることにより、作製される。従って、キメラ抗体は、異なる部分が、異なる
動物種に由来する分子であり、例えば、ネズミｍＡｂに由来する可変領域と、ヒ
ト免疫グロブリン定常領域とを有するものである。ヒトフレームワーク領域およ
びネズミ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する組換え分子も、周知の技術を使用し
て作製される。これらは、時には「ヒト化」抗体としても知られ、ヒト化抗体お
よびキメラ抗体または抗体断片は、ヒト免疫系から少なくとも部分的に遮蔽され
ているという付加的な利点を提供する。従って、これらは、治療用途で特に有用
である。ヒト抗体をトランスジェニック動物で作ることができる。
【００２４】 二重特異性抗体を含む多重特異性抗体も、本発明の方法で有用と考えられる。
好ましい抗体は、マーカー物質に対して少なくとも６０％の特異的免疫活性と、
他の抗原または非標的物質に対して３５％未満の交差反応性を有する。
【００２５】 ［補助成分］ ターゲティング剤の補助成分は、一般に、検出能力または治療利益を与える。
補助成分は、検出可能な標識および多種の治療薬、特に子宮内膜症を治療するの
に有効なものを含んでもよく、またはこのような標識または治療薬を受け取るよ
うに改変することも可能である。このような改変は、当技術分野で周知であり、
例えば、キレート剤およびスルフヒドリル部分などがある。このようなアダプタ
ーを使用することにより、使用直前に標識または治療薬をターゲティング剤に加
えることができる。このようなアダプターとしては、治療薬または診断用薬に対
する特異性を有する抗体、抗体断片等々がある。従って、特に、標識または治療
薬が貯蔵において安定でない場合、または治療にプレターゲティング法を使用す
るとき、アダプターが有利に使用される。
【００２６】 補助成分を含む検出／治療薬は、下記のいずれをも含む。（１）診断用または
治療用の放射性核種（例えば、αエミッタ、βエミッタ、γエミッタ、陽電子エ
ミッタ、Ｘ線エミッタおよび蛍光エミッタ、電子捕獲剤および中性子捕獲剤）、
（２）ＭＲＩ画像増強剤、（３）検出用または治療用の光活性化色素、（４）細
胞障害剤（例えば、薬剤、毒素、ホルモン類、サイトカイン類、ホルモンアンタ
ゴニスト、受容体アンタゴニスト）、（５）分別剤（例えば、ビタミン類、サイ
トカイン類、オートクリン類、ある種のホルモン類および薬剤）。
【００２７】 検出可能な標識および治療マーカーは、例えば、Ｈａｎｓｅｎらに付与された
米国特許第３，９２７，１９３号およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇに付与された米国
特許第４，３３１，６４７号、第４，３４８，３７６号、第４，３６１，５４４
号、第４，４６８，４５７号、第４，４４４，７４４号、第４，４６０，４５９
号、第４，４６０，５６１号、第４，６２４，８４６号および第４，８１８，７
０９号（その開示内容の全てを引用することにより、本明細書の一部をなすもの
とする）に記載されている。
【００２８】 ＭＲＩ画像増強剤は、当技術分野で周知であり、例えば、ガドリニウム、鉄、
マンガン、レニウム、ユーロピウム、ランタン、ホルミウムおよびテルビウムの
カチオン種などがある。
【００２９】 体内検出手順としては、手術時技法、血管内技法または、腹腔鏡的技法を含む
内視鏡的技法などがあり、外科的侵襲性ものも非侵襲性のものもある。さらに、
例えば、Ｇｏｏｄｗｉｎらに付与された、米国特許第４，８６３，７１３号、Ｇ
ｏｏｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２９：２２６，１９８８
；Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２８：１２９４
，１９８７；Ｏｅｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２９：７２８，
１９８８；Ｋｌｉｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２９：１
９５１，１９８８；Ｓｉｎｉｔｓｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
３０：６６，１９８９；Ｋａｌｏｆｏｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍ
ｅｄ．３１：１７９１，１９９０；Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ
．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４８：１６７，１９９１；Ｐａｇａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：５９６０，１９９１；Ｐａｇａｎｅｌｌｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２：２１１，１９９１；
Ｓｔｉｃｋｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：６６５０，１
９９１；および Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：３１１
９，１９９１（全て、引用することにより、本明細書の一部をなすものとする）
に記載されているプレターゲティング法およびビオチン／アビジン法等の他の方
法を利用して、検出薬または治療薬の標的対バックグラウンド比を高めることが
できる。
【００３０】 本発明で有用な放射性核種の中で、γエミッタ、陽電子エミッタ、Ｘ線エミッ
タおよび蛍光エミッタは、局在化および／または治療に適し、βエミッタ、αエ
ミッタ、電子捕獲剤、および中性子捕獲剤も、治療に使用することができる。
【００３１】 本発明に適した放射性同位元素としては、以下のものが挙げられる。アスタチ
ン−２１１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１２６、ヨウ素−１３
１、ヨウ素−１３３、ビスマス−２１２、臭素−７７、インジウム−１１１、イ
ンジウム−１１３ｍ、ガリウム−６７、ガリウム−６８、ルテニウム−９５、ル
テニウム−９７、ルテニウム−１０３、ルテニウム−１０５、水銀−１０７、水
銀−２０３、レニウム−１８６、レニウム−１８８、テルル−１２１ｍ、テルル
−１２２ｍ、テルル−１２５ｍ、ツリウム−１６５、ツリウム−１６７、ツリウ
ム−１６８、テクネチウム−９９ｍ、フッ素−１８、銀−１１１、白金−１９７
、パラジウム−１０９、銅−６７、リン−３２、リン−３３、イットリウム−９
０、スカンジウム−４７、サマリウム−１５３、ルテチウム−１７７、ロジウム
−１０５、プラセオジム−１４２、プラセオジム−１４３、テルビウム−１６１
、ホルミウム−１６６、金−１９９、コバルト−５７、コバルト−５８、クロム
−５１、鉄−５９、セレン−７５、タリウム−２０１、およびイッテルビウム−
１６９。放射性同位元素は、好ましくは、１０〜５，０００ｋｅｖの範囲、さら
に好ましくは５０〜１、５００ｋｅｖ、最も好ましくは５０〜５００ｋｅｖの範
囲で放射する。
【００３２】 体内検出に好ましい同位元素としては、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１２３、ヨ
ウ素−１３１、インジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍおよびガリウム−６
７などがある。治療用に好ましい同位元素としては、ヨウ素−１２５、ヨウ素−
１３１、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ビスマス−２１２、銀−１１１
、白金−１９７、パラジウム−１０９、銅−６７、リン−３２、リン−３３、イ
ットリウム−９０、スカンジウム−４７、サマリウム−１５３、ルテチウム−１
７７、ロジウム−１０５、プラセオジム−１４２、プラセオジム−１４３、テル
ビウム−１６１、ホルミウム−１６６、金−１９９およびアスタチン−２１１な
どがある。代表的な好ましいクラスには、オージェ（Ａｕｇｅｒ）電子エミッタ
などがある。
【００３３】 別の態様では、補助成分は、ホウ素中性子捕獲療法（ＢＮＣＴ）を行うために
、ホウ素原子を腫瘍細胞に向けるのを容易にする。ＢＮＣＴは、子宮内膜に局在
化されたホウ素−１０の原子の中性子照射により、電離放射線を子宮内膜に送達
するようにデザインした二元方式である。したがって、代表的な方法は、補助成
分としてストレプトアビジンを有するターゲティング剤を用いたプレターゲティ
ングを含む。次いで、ビオチンに結合されたホウ素含有化合物を投与すると、こ
れが、子宮内膜に局在化したストレプトアビジンに結合する。次いで、局在化さ
れたホウ素を照射し、それによって、子宮内膜のアブレーションを行う。あるい
は、腫瘍のＢＮＣＴと同様に、子宮内膜の組織上に局在化させた二重特異性抗体
は、加えたハプテン様ホウ素のための第２の結合部位を有すると考えられる。
【００３４】 細胞に対して細胞障害作用を有する多くの薬剤および毒素が知られている。こ
れらは、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ ＧｉｌｍａｎのＴ
ＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＰＥＵＴ
ＩＣＳ，最新版（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）等々の薬剤およ
び毒素の概説、および上記参考文献に収載されている。このような薬剤はいずれ
も、当技術分野で周知の従来の方法によって、抗体に結合または負荷することが
できる。
【００３５】 ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎに記載の既知の細胞障害剤の例としては以
下のものがある。タキソール、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファ
ラン、ウラシルマスタードおよびクロランブシル等のナイトロジェンマスタード
、チオテパ等のエチレンイミン誘導体、ブスルファン等のアルキルスルホネート
、カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシン等のニトロソ
ウレア化合物類、ダカルバジン等のトリアゼン類、メトトレキサート等の葉酸類
縁体、フルオロウラシル、シタラビンおよびアザリビン等のピリミジン類縁体、
メルカプトプリンおよびチオグアニン等のプリン類縁体、ビンブラスチンおよび
ビンクリスチン等のビンカアルカロイド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、
ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミスラマイシンおよびマイトマイシン等の抗
生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素、シスプラチン等の白金配位錯体、ヒド
ロキシ尿素等の置換された尿素、プロカルバジン等のメチルヒドラジン誘導体、
ミトタン等の副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド類（プレウニゾン）、プレゲ
スチン類（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロプロゲステロン、
および酢酸メゲステロール）、エストロゲン類（ジエチルスチルベストロールお
よびエチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェン）、および
アンドロゲン類（プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）等
のホルモン類およびアンタゴニスト類。
【００３６】 細胞内タンパク質合成を妨害する薬剤類も、本発明の方法で使用することがで
きる。このような薬剤は、当業者に周知であり、ピューロマイシン、シクロヘキ
シミド、およびリボヌクレアーゼなどがある。
【００３７】 毒素類も本発明の方法で使用することができる。治療薬として有用な毒素は当
業者に周知であり、アブリン、α毒素、ジフテリア毒素、外毒素、ゲロニン、ヨ
ウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、リシン、およびサポリン等の、植物毒
素および細菌毒素などがある。天然型の毒素は、細胞を死滅させるのに最小限３
つの異なる生化学的作用、すなわち、細胞結合作用、細胞障害作用、および有毒
活性を細胞内に転位させる作用を必要とすることが、当業者には分かるであろう
。当技術分野で周知の通り、一般に、本発明で有用な毒素は、例えば、部分的欠
失または完全欠失のために、細胞結合ドメインが無機能であるように、改変され
る。従って、本発明で有用な毒素は、細胞結合のための、したがって死滅させる
ための、好酸球結合性成分によって与えられるターゲティング作用に依存するも
のである。
【００３８】 本発明で有用な他の治療薬としては、抗ＤＮＡ、抗ＲＮＡ、抗タンパク質およ
び抗クロマチン細胞障害剤または抗菌薬などがある。
【００３９】 本発明は、例えば、光力学療法では、使用される色素への結合も考える。本発
明の方法における光およびポルフィリンの使用も考えられ、また、癌治療におけ
るそれらの使用は、ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ
Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｍａｙ １９８６，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．４３０−４３７）（
引用することにより、本明細書の一部をなすものとする）により検討されている
。
【００４０】 当技術分野で周知の様々な方法で、補助成分を好酸性ペルオキシダーゼ結合性
成分に加えることができる。こうした方法は、その多くが上記米国特許および特
許出願に開示されている。Ｒａｙｕｄｕ（前掲）、およびＣｈｉｌｄｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，２６：２９３（１９８５）も参照されたい。ｉ
ｎ ｖｉｖｏで使用するための同位元素標識に適した従来の放射標識方法はいず
れも、一般に、本発明による検出の標識に適している。
【００４１】 １つの実施形態では、標識および／または治療薬を受け取るように、補助成分
を改変する。このような改変の非限定的な例として、少なくとも１つのキレート
剤またはスルフヒドリル部分の存在が挙げられる。
【００４２】 ［医薬組成物］ 本発明による医薬組成物は、上術の少なくとものターゲティング剤を含む。さ
らに、これらの組成物は、一般に、適当な製剤用賦形剤をさらに含む。多くのこ
のような賦形剤は当技術分野で周知であり、その例は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ′Ｓ
ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，ｃｈａｐｔｅｒｓ ８３
−９２，ｐａｇｅｓ １５１９−１７１４（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ）（引用することにより
、本明細書の一部をなすものとする）に記載されている。賦形剤の選択は、一般
に、治療薬との相容性および選択される投与経路により決定される。本発明の組
成物は、治療的に有効な用量またはその分割量のいずれかを含む単位用量として
調合することが可能である。
【００４３】 ［キット］ 本発明のキットは、一般に、上述のターゲティング剤および使用説明書を含む
。作用物は、医薬組成物として調合することが可能であり、子宮内膜症を治療ま
たは検出するために標識されていてもよい。ターゲティング剤の補助成分が貯蔵
安定でない標識または治療薬を使用する場合、作用物質に予め結合されていると
いうよりむしろ、使用直前に標識または治療薬を受け取るように、作用物質を改
変する。従って。１つの態様では、キットは、使用直前に標識または治療薬を受
け取るように改変されているターゲティング剤を含む。このようなキットは、標
識または治療薬を加えるための、他の試薬も含んでもよい。標識または治療薬を
、キット内に備えてもよく、または、別々に入手する物であってもよい。使用説
明書は、行政的に認可された添付文書を含むと考えられる。使用は、一般に、治
療用または診断用である。
【００４４】 ［方法］ 本発明の治療方法は、一般に、本発明の治療薬を含む組成物の治療有効量を、
治療を必要としている患者に投与することを含む。患者は、通常はヒトであるが
、非ヒト動物であってもよい。子宮内膜症に罹患しているとき、患者は、一般に
、治療を必要としている。治療有効量は、一般に、熟練した臨床医が判断したと
きに、子宮内膜症患者において実質的な改善を誘導するのに十分な量である。こ
のような改善としては、子宮内膜症の軽減、患者の幸福および他の重要な治療マ
ーカーの改善などがある。こうしたマーカーとしては、病変部位の疼痛の減少、
および子宮内膜症が以前に妊娠を妨げた場合、受胎の機会を増大することなどが
挙げられる。
【００４５】 本発明の診断方法は、一般に、子宮内膜組織を発明のターゲティング剤および
検出剤と接触させるステップを含む。ｉｎ ｓｉｔｕまたはｅｘ ｖｉｖｏで組
織を接触させて作用物質を検出してもよいが、ｉｎ ｓｉｔｕで接触させてｅｘ
ｖｉｖｏで検出することを、特に意図する。従って、こうした方法は、例えば
腹腔鏡検査のような従来の技術に適合させることもでき、子宮内膜組織サンプル
をｅｘ ｖｉｖｏ検査で実行することもできる。後者の実行の利点は、例えば、
パプ塗抹試験（Pap smears）をスクリーニングしはじめる方式で、容易に自動化
できることである。
【００４６】 例えば、病変の画像を得ることを意図して、適当に放射標識したターゲティン
グ剤を投与する。本発明の方法は、シンチグラフィー用剤または磁気共鳴画像化
剤のいずれかを使用して実行することができる。
【００４７】 シンチグラムは、通常、５０〜５００ｋｅＶの範囲のエネルギーを検出するた
めの１つまたは複数のウインドウを有するガンマカメラで撮影する。放射性同位
元素と共に高エネルギー、βエミッションまたは陽電子エミッションを使用する
ことは、撮像カメラと共に適切な検出器を使用することを伴い、その全てが、当
技術分野で一般に行われている。シンチグラフィーデータを、後で処理するため
にコンピュータに記憶させることができる。
【００４８】 腫瘍および／または他の病変の体内検出および／または治療に有用な方法は、
米国特許第４，７８２，８４０号および米国特許第４，９３２，４１２号に開示
されており、その開示内容を引用することにより、本明細書の一部をなすものと
する。本発明の方法を使用して、これらの参考文献に開示されている方法を向上
させることができる。
【００４９】 磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は、画像化剤が放射性同位元素ではなく磁気共鳴（
ｍｒ）増強種を含むこと以外は、シンチグラフィー映像法に類似した方式で実行
される。磁気共鳴現象は、シンチグラフィーとは異なる素因に作用することが十
分に理解されるであろう。通常、生じるシグナルは、画像化すべき領域内の水分
子の水素原子の核内の陽子の磁気モーメントの緩和時間と相関関係がある。
【００５０】 磁気共鳴画像増強剤は、緩和速度を増大させ、それによって画像化剤が付着す
る領域内の水分子と、体内の他所の水分子との間のコントラストを増強すること
により作用する。しかし、増強剤の作用は、Ｔ1とＴ2の両者を低減することであ
り、前者は、結果としてコントラストが大きくなり、後者はコントラストが小さ
くなる。従って、現象は濃度依存的であり、通常、最大効果を得るための常磁性
種の最適濃度がある。この最適濃度は、使用した個々の増強剤、画像化の位置、
画像化のモード、すなわち、スピンエコー、飽和回復、反転回復および／または
様々な他の非常にＴ1依存的またはＴ2依存的な画像化技術、および増強剤が溶解
または懸濁された媒体の組成によって異なる。これらの因子、およびその相対的
重要性は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｙｋｅｔｔ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，２４６，７８（１９８２）；Ｒｕｎｇｅ ｅｔ ａｌ
．，Ａｍ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．，１４１，１２０９（１９８３）を参照されたい
。
【００５１】 ＭＲＩ画像増強剤は、合理的に達成でき且つ患者の安全性および機器のデザイ
ンと適合する磁界強度を使用して、体外カメラで検出できるほど、十分な量で存
在しなければならない。このような画像増強剤の必要条件は、媒体中の水分子に
対して影響を及ぼす作用物質に関する技術分野で周知であり、とりわけ、Ｐｙｋ
ｅｔｔ（前掲）およびＲｕｎｇｅら（前掲）に開示されている。ＭＲＩスキャン
をコンピュータに記憶させ、シンチグラフィーデータと同様に、画像処理するこ
とができる。
【００５２】 本発明に関して、様々な文法的変化形での用語「治療」は、疾患状態の悪影響
、疾患進行、疾患作因（例えば、細菌またはウイルス）または他の異常状態の、
予防、治癒、復帰、減弱、軽減、最小化、抑制または停止を指す。
【００５３】 ［実施例１］ この実施例では、子宮内膜症のマーカーおよび治療標的としての、好酸性ペル
オキシダーゼの有用性を示す。
【００５４】 ［組織］ 新鮮な子宮内膜症組織は、Ｅａｓｔｅｒｎ ａｎｄ Ｍｉｄｗｅｓｔｅｒｎ
Ｄｉｖｉｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｈｕｍａｎ Ｔ
ｉｓｓｕｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＣＨＴＮ) ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅおよびＤｒ．Ａｌｉｃ
ｅ Ｄｅｍｏｕｐｏｌｉｓ (Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄｅ
ｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ)によ
り供給された。ＣＨＴＮからのＤＭＥＭ培地に入った新鮮な外科的検体が、氷上
で一晩輸送された。ＣＨＴＮ組織をパラフィン包埋用に処理するが、ＮＹＵから
のサンプルは、パラフィン包埋されてくる。両者を、抗ＥＰＯまたは同位元素対
応の無関係なＩｇＧ（Ａｇ８）で、免疫組織化学的に染色した。さらに、ＥＰＯ
発現の制御について機構的に取り組むために、幾つかのサンプルを、ＩＬ−５ま
たはＩＬ−５Ｒに対する抗体または好酸球誘引性ケモカイン類（例えば、ＲＡＮ
ＴＥＳ、エオタキシン）でも染色した。
【００５５】 ［組織培養］ 幾つかの組織を無菌条件で切開し、組織を中に入れて輸送したＤＭＥＭ培地（
ヒト好酸球のソースとして患者血液を含む）中で、切片を、単独で、または１ｎ
Ｍまたは１０ｎＭのエストラジオール（Ｅ2）または１ｎＭまたは１０ｎＭのプ
ロゲステロン（Ｐ）または両ステロイドの組み合せと一緒に、２４、４８、また
は７２時間培養した。インキュベーションの終わりに、組織をホルマリンで固定
し、脱水し、洗浄し、上述の通りパラフィン包埋した。
【００５６】 ［実験］ 新鮮な子宮内膜症組織を、無菌条件下で〜１ｍｍ3の切片に切開し、１０ｎＭ
のＥ2と共に２４時間インキュベートして、メタロプロテイナーゼを誘導した（
Ｂｒｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２８５１−
２８５７（１９９７））。次いで組織をソルブサン（ｓｏｒｂｓａｎ）で被覆し
、Ｅ2で刺激されたヌードマウス（８週令のメスタコニック（Ｔａｃｏｎｉｃ）
無胸腺マウス）の腹腔内にトロカールで移植した。デポエストラジオール（Ｕｐ
ｊｏｈｎ）３０μｌの筋内注射でマウスにエストロゲン投与し、これを３〜４週
間継続した。移植の３〜４週間後に組織を回収し、ＥＰＯ発現を組織学的に評価
し、マウスに移植する前の元の組織と比較した。
【００５７】 ［ヘマトキシリン−エオシン染色］ パラフィン包埋組織の５μｍ切片を、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。
スライドを、２％の緩衝化ホルムアルデヒドで５分間固定し、水道水で洗浄し、
Ｈａｒｒｉｓのヘマトキシリンと酢酸（Ｓｉｇｍａ社製ＨＨＳ−３２＋氷酢酸４
ｍｌ／１００ｍｌ染液）で３分間染色した。次いでスライドを蒸留水で洗浄し、
酸性アルコール（７０％のＥＴＯＨを１リットル＋濃ＨＣｌを４ｍｌ）に５回浸
し、ＤＨ2Ｏで再洗した。最後に、スライドをアンモニア水（水道水１リットル
＋２８％の水酸化アンモニウムを３ｍｌ）に浸し、ＤＨ2Ｏで洗浄し、エオシン
（Ｓｉｇｍａ社製ＨＴ１１０−３２）中に３０秒間入れ、最後に１回ＤＨ2Ｏで
洗浄してから風乾し、Ｃｙｔｏｓｅａｌ６０封入剤を用いてカバーガラスを載せ
た。
【００５８】 ［免疫組織化学的方法］ 切片を９５％のＥｔＯＨで１０分間固定した。間接的免疫ペルオキシダーゼ染
色を実施した。スライドを、先ずリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で速やかに洗浄し
、次いでＰＢＳ中５％のウマ血清（ＨＳ−ＰＢＳ）で５分間ずつ２回洗浄して、
非特異的抗体（Ａｂ）結合をブロックした。次いで、高湿チャンバ内で各切片を
一次抗体（１０μｇ/ｍｌ）の２５μｌで１時間覆った。余分のＡｂを５％のＨ
Ｓ−ＰＢＳで洗い落した。次いで切片をビオチニル化二次抗体（原液の１：２０
０希釈）２５μｌで覆い、高湿条件で４５分間インキュベートした。５％のＨＳ
−ＰＢＳで洗浄することにより、余分の二次抗体を除去した。スライドにメタノ
ール中の０．３％のＨ2Ｏ2（９ｍｌのＭｅＯＨ中に３％のＨ2Ｏ2の１ｍｌ）を注
ぐことにより、内因性ペルオキシダーゼが破壊される。切片をＰＢＳで再度洗浄
し、アビジンビオチン複合体（ＡＢＣ）２５μｌで覆い、高湿条件で４５分間イ
ンキュベートした。余分のＡＢＣを洗い落し、最後に、切片をＤＡＢ溶液（Ｔｒ
ｉｓ緩衝液の１ｍｌ中に１ｍｇ／ｍｌジアミノベンジジンの１：１溶液および３
％のＨ2Ｏ2を６７μｌ）１００μｌで１５分間覆った。次いでスライドをＰＢＳ
で３回洗浄し、ヘマトキシリンで短時間対比染色した。
【００５９】 ［定性的免疫組織化学的分析］ 陽性数／被験数を決定することにより、Ａｂと子宮内膜症切片との反応性を実
施した。反応性を以下の通りに定義する。陰性とは、組織の＜５％が染色された
ものをいう。−／＋とは、組織の＜１０％が染色されたものをいう。＋１とは、
低強度（＜２５％）の染色ものをいう。２＋とは、組織の２５〜５０％が中等度
の強度で染色されたものをいう。３＋とは、組織の５０〜７５％が強く染色され
たものをいう。４＋とは、＞７５％が強く染色されたものをいう。個々の特異的
組織領域について染色パターンを評価した。例えば、腺上皮、管腔分泌、および
支質について行った。
【００６０】 ［定量的免疫組織化学的分析］ Ｂｉｏｑｕａｎｔ−ＯＳ／２ビデオ映像アナライザーと高分解１０２４×７６
８ビデオカメラおよび２５６階調スケールレベルフレーム取り込みグラフィック
ボードを使用して、染色の面積および染色領域の光学濃度の測定を含むレポート
を作成した。この分析システムは迅速で、インテルプロセッサーを使用している
。形態計測中に正確なｘ、ｙ、ｚの微細構成図が記録され、且つ拡大と関係なく
、精確な微細構成図が維持される。各スライドについて、多数の領域（組織のサ
イズに応じて３〜５）を評価した。
【００６１】 ［結果］ Ｔｈｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｎｅｔｗｏｒ
ｋ(ＣＨＴＮ)から入手した新鮮な検体で、染色強度および一貫性を決定した。染
色強度および一貫性は、検体間可変性を示した。しかし、１９の組織のうちの１
８組織が、結合組織および一部の血管で、ＥＰＯ発現陽性を示し、このうち４組
織は非常に強く、７組織は中ぐらいに強かった。幾つかの検体は、偽アメーバ状
または原線維の形状を有する結合組織好酸球であるメドゥサ細胞（medusa cell
）の証拠さえ含んでいた。被験サンプルの９５％がＥＰＯ発現因子陽性を示した
ことから、ＥＰＯは、子宮内膜症の臨床ターゲティングのための有用な標的であ
ることがわかる。確認された可変性は、月経周期のステージ（ステロイドホルモ
ンレベル）の作用でありうる。結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】 発現制御を理解する目的で、子宮内膜症におけるＩＬ−５およびその受容体の
発現をさらに調査した。子宮内膜症患者の腹水における様々なサイトカイン類（
例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ
−１０、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＧＭ−ＣＳＦ）の発現を試験した（Ｇｉｕｄｕｃ
ｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．４３：２５２−２６２（１９９８
）で検討）。ＩＬ−５は好酸球に対する強力な化学誘引物質である（Ｆｕｊｉｓ
ａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１１４ Ｓｕｐｐｌ．１：８１−８３（１９９７）；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．
，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２２０−２２
４（１９９７））ため、免疫組織化学（ＩＨＣ）を実施して、同じ検体における
ＩＬ−５およびその受容体の発現を決定した。試験した７／８検体でＩＬ−５発
現が増大し（＋１強度）、１８／１９検体でＩＬ−５Ｒが増大した（＋１〜＋３
）。ＩＬ−５およびＩＬ−５Ｒに関して陰性であったサンプル１つは、ＥＰＯに
関しても陰性であり、ＩＬ−５系がＥＰＯ標的の生成に介在していることが示唆
される。
【００６４】 ［実施例２］ この実施例では、32Ｐ−ＡＭＰ−１−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサ
ン−４−（２−アミノエチルアセトアミド）の抗好酸性ペルオキシダーゼ抗体へ
のカップリングを示す。
【００６５】 ｐＨ８．７、４℃で、２−メルカプトエタノールを１０分間加えることにより
抗体を還元して、抗体のヒンジ領域に、２つの遊離したチオール基を作る。還元
された抗体をリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６）に溶解し、32Ｐ−ＡＭＰ−ＭＣ
ＡＡ（０．５当量）を加える。ＢｉｏＳｉｌ２５０カラムを用いたサイズ排除ク
ロマトグラフィ（Ｂｉｏｒａｄ社製，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）で、直列放射線
検出器を使用して、反応の進行をモニタリングする。
【００６６】 ［実施例３］ この実施例では、32Ｐ−標識抗体の生体分布の測定を示す。コンジュゲートさ
れた抗体を１０ｍｇ／ｋｇ体重の濃度でＢＡＬＢ／ｃマウス３５匹に注射する。
２時間、４時間、１日、２日、３日、７日、および１４日の各タイムポイントで
動物５匹を屠殺する。各タイムポイントで、マウスを解剖して全ての骨組織を取
り出し、これをエタノール／硝酸に可溶化する。非骨組織を、ＴＳ−１（Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製）に可溶化する
。両方の可溶化されたサンプルをシンチレーション流体に加え、シンチレーショ
ンカウンターを使用して放射能を測定する。骨と非骨の放射能を、各タイムポイ
ントで比較する。放射能の増量が骨で認められ、コンジュゲートの分解の増加が
わかる。
【００６７】 前述の詳細な解説および実施例は、例を挙げて説明するために示したに過ぎず
、限定する目的ではない。具体的に実証されない本発明の多数の態様も、クレー
ムの範囲内であることを当業者は容易に理解するであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｇ０１Ｎ 33/573 Ａ 33/573 Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゴールデンバーグ，デイヴィッド・エム アメリカ合衆国ニュージャージー州07945， メンダム，プレザント・ヴァリー・ロード 330 (72)発明者 サモジュック，マイケル アメリカ合衆国カリフォルニア州92688， ランチョ・サンタ・マルガリータ，セルナ １ Ｆターム(参考） 2G045 AA25 BA14 BB20 BB24 DA20 FA19 FA36 FB01 FB03 FB07 GC15 JA04 JA20 4C076 AA12 BB11 CC29 EE59 FF68 4C084 AA19 MA02 MA16 MA66 NA10 NA14 ZA811 ZC781 4C085 HH03 HH11 KA03 LL12 4C096 AA11 AB50 AC07 AD19 FC14

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ターゲティング剤を含み、該ターゲティング剤が好酸性ペル
    オキシダーゼ結合性成分と診断用または治療用の補助成分とを含む、子宮内膜症
    を検出または治療するためのキット。
  2. 【請求項２】 前記ペルオキシダーゼ結合性成分が抗体または抗体断片であ
    る請求項１に記載のキット。
  3. 【請求項３】 前記補助成分が検出可能な標識または細胞アブレーション剤
    である請求項１または２に記載のキット。
  4. 【請求項４】 前記検出可能な標識が、放射性標識、ＭＲＩ画像増強剤、蛍
    光標識および酵素からなる群から選択される請求項３に記載のキット。
  5. 【請求項５】 ターゲティング剤を含み、該ターゲティング剤が好酸性ペル
    オキシダーゼ結合性成分を含み且つ診断用薬または治療薬を受け取るように改変
    されていることを特徴とする子宮内膜症を検出または治療するためのキット。
  6. 【請求項６】 診断用薬または治療薬をさらに含む請求項１〜５のいずれか
    １項に記載のキット。
  7. 【請求項７】 ターゲティング剤が好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分と診
    断用または治療用の補助成分とを含む、子宮内膜症を検出または治療するための
    ターゲティング剤の使用。
  8. 【請求項８】 前記ペルオキシダーゼ結合性成分が抗体または抗体断片であ
    る請求項７に記載のターゲティング剤の使用。
  9. 【請求項９】 前記補助成分が検出可能な標識または細胞アブレーション剤
    である請求項７または８に記載のターゲティング剤の使用。
  10. 【請求項１０】 前記検出可能な標識が、放射性標識、ＭＲＩ画像増強剤、
    蛍光標識および酵素からなる群から選択される請求項９に記載のターゲティング
    剤の使用。
  11. 【請求項１１】 前記ターゲティング剤がｉｎ ｖｉｖｏにおける使用のた
    めに改変されている請求項７〜１０のいずれか１項に記載のターゲティング剤の
    使用。
  12. 【請求項１２】 前記ターゲティング剤がｉｎ ｖｉｔｒｏにおける使用の
    ために改変されている請求項７〜１０のいずれか１項に記載のターゲティング剤
    の使用。
  13. 【請求項１３】 子宮内膜の組織を好酸性ペルオキシダーゼ結合性成分と検
    出可能な標識とを含む作用物質と接触させるステップと、次いで前記作用物質を
    検出するステップとを含む子宮内膜症を診断する方法。
  14. 【請求項１４】 前記ペルオキシダーゼ結合性成分が抗体または抗体断片で
    ある請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記検出可能な標識が、放射性標識、ＭＲＩ画像増強剤、
    蛍光標識および酵素からなる群から選択される請求項１３または１４に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】 前記接触させるステップがｉｎ ｖｉｖｏで行われる、請
    求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記検出するステップがｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる請求
    項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 治療を必要としている患者に、好酸性ペルオキシダーゼ結
    合性成分と細胞アブレーション剤とを含む作用物質の有効量を投与することを含
    む、子宮内膜症を治療する方法。
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