JP2002536348A - ピラゾールカルボキサミドの使用 - Google Patents
ピラゾールカルボキサミドの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（ＩおよびＩａ）の新規および既知のピラゾールカルボキサミドに関する。本発明は、固相化学によるピラゾールカルボキサミドもしくは新規ピラゾールカルボキサミドの製造にもまた関する。該ピラゾールカルボキサミドは医薬、とりわけ貧血の治療のための医薬として使用する。
Description
【０００１】 本発明は、貧血の予防および／もしくは治療のための医薬の製造のためのピラ
ゾールカルボキサミドの使用、新規ピラゾールカルボキサミド、およびそれらの
製造方法に関する。
ゾールカルボキサミドの使用、新規ピラゾールカルボキサミド、およびそれらの
製造方法に関する。
【０００２】 エリスロポエチン（ＥＰＯ）はおよそ３４，０００Ｄａの分子量を有する糖タ
ンパク質である。ＥＰＯ合成の９０％以上が腎で起こり、そしてそこで産生され
るＥＰＯは血液中に分泌される。ＥＰＯの主たる生理学的機能は骨髄における造
血の調節である。ＥＰＯはそこでの赤血球前駆体細胞の増殖および成熟を刺激す
る。
ンパク質である。ＥＰＯ合成の９０％以上が腎で起こり、そしてそこで産生され
るＥＰＯは血液中に分泌される。ＥＰＯの主たる生理学的機能は骨髄における造
血の調節である。ＥＰＯはそこでの赤血球前駆体細胞の増殖および成熟を刺激す
る。
【０００３】 血液中のＥＰＯレベルは、通常、より低いが；しかしながら、血液のＯ2含量
が下落する場合、ＥＰＯ合成の増大が存在し、そして、結果として、血液中のＥ
ＰＯレベルの上昇もまた存在する。これは、造血が刺激されるという、また、ヘ
マトクリットが上昇するという結果を有する。この結果として、血液中のＯ2輸
送能力の増大が存在する。赤血球数が十分なＯ2を輸送するのに十分である場合
、ＥＰＯの血液濃度は再度低下する。不十分な酸素供給（低酸素症）は、多数の
原因（例えば大量の血液損失、高地での比較的長い滞在、しかしまた腎不全もし
くは骨髄抑制）を有する可能性がある。
が下落する場合、ＥＰＯ合成の増大が存在し、そして、結果として、血液中のＥ
ＰＯレベルの上昇もまた存在する。これは、造血が刺激されるという、また、ヘ
マトクリットが上昇するという結果を有する。この結果として、血液中のＯ2輸
送能力の増大が存在する。赤血球数が十分なＯ2を輸送するのに十分である場合
、ＥＰＯの血液濃度は再度低下する。不十分な酸素供給（低酸素症）は、多数の
原因（例えば大量の血液損失、高地での比較的長い滞在、しかしまた腎不全もし
くは骨髄抑制）を有する可能性がある。
【０００４】 組換えヒト（ｒｈ）ＥＰＯが造血を刺激し、そして従って重症の貧血の治療で
の使用を見出していることが既知である。さらに、ｒｈＥＰＯは、外来血の輸血
の必要を低下させるために、内在性の血球の増殖に使用する。
の使用を見出していることが既知である。さらに、ｒｈＥＰＯは、外来血の輸血
の必要を低下させるために、内在性の血球の増殖に使用する。
【０００５】 しかしながら、ｒｈＥＰＯの投与に際して起こる重症の副作用が知られている
。これらは、高血圧の発生および増強、緊張間代痙攣までの脳症様の総体的兆候
および血栓症による脳梗塞もしくは心筋梗塞の惹起を包含する。
。これらは、高血圧の発生および増強、緊張間代痙攣までの脳症様の総体的兆候
および血栓症による脳梗塞もしくは心筋梗塞の惹起を包含する。
【０００６】 さらに、ｒｈＥＰＯは経口で利用可能でなく、そして従ってｉ．ｐ．、ｉ．ｖ
．もしくは皮下で投与しなければならず、その結果その使用は重症の貧血の治療
に限られている。
．もしくは皮下で投与しなければならず、その結果その使用は重症の貧血の治療
に限られている。
【０００７】 国際公開第９７／１９０３９号明細書は置換ピラゾールを開示する。ピラゾー
ル誘導体の合成は固相で実施する。切断後、ピラゾールフェニルカルボキサミド
が得られる。医薬としての使用は記述されていない。
ル誘導体の合成は固相で実施する。切断後、ピラゾールフェニルカルボキサミド
が得られる。医薬としての使用は記述されていない。
【０００８】 本発明は、障害、例えば貧血の予防および／もしくは治療に適する医薬として
の、一般式（Ｉ）のピラゾールカルボキサミド、ならびにそれらの互変異性体お
よびそれぞれの塩の使用に関する。
の、一般式（Ｉ）のピラゾールカルボキサミド、ならびにそれらの互変異性体お
よびそれぞれの塩の使用に関する。
【０００９】
【化６】
【００１０】 式中、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは同一もしくは異なり、かつ、 水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシを表し、 Ｒ1は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、 Ｒ2は（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または、一連のＳ、Ｎおよび／もしくはＯからの
３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族の場合によってはベンゾ縮
合された複素環を表し、前述の芳香環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、もしく
は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で３回まで
場合によっては置換されることができる。
ルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシを表し、 Ｒ1は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、 Ｒ2は（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または、一連のＳ、Ｎおよび／もしくはＯからの
３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族の場合によってはベンゾ縮
合された複素環を表し、前述の芳香環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、もしく
は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で３回まで
場合によっては置換されることができる。
【００１１】 Ｒ1が水素を表す場合、式
【００１２】
【化７】
【００１３】 の互変異性体が得られる。
【００１４】 置換パターンに依存して、該化合物は、像および鏡像として挙動する（鏡像異
性体）、もしくは像および鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）のいずれ
かの立体異性体で存在することができる。本発明は、鏡像異性体もしくはジアス
テレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物の双方に関する。ジアステレオマ
ーと同様、ラセミ化合物の形態は、既知の様式で立体異性的に均一の構成要素に
分離することができる。
性体）、もしくは像および鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）のいずれ
かの立体異性体で存在することができる。本発明は、鏡像異性体もしくはジアス
テレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物の双方に関する。ジアステレオマ
ーと同様、ラセミ化合物の形態は、既知の様式で立体異性的に均一の構成要素に
分離することができる。
【００１５】 該化合物の生理学的に許容できる塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン
酸との本発明の物質の塩であることができる。とりわけ好ましい塩は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸もしくは安息香酸との
ものである。
酸との本発明の物質の塩であることができる。とりわけ好ましい塩は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸もしくは安息香酸との
ものである。
【００１６】 挙げることができる塩は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムもしくは
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩
）あるいは、アンモニアまたは例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンもしくはメチルピペリジンの
ような有機アミンから生じられるアンモニウム塩のような通例の塩基との塩であ
る。
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩
）あるいは、アンモニアまたは例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンもしくはメチルピペリジンの
ような有機アミンから生じられるアンモニウム塩のような通例の塩基との塩であ
る。
【００１７】 （Ｃ6−Ｃ10）アリールは、一般に、６ないし１０個の炭素原子を有する芳香
族基を表す。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。
族基を表す。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。
【００１８】 （Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
状のアルキル基を表す。１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の
アルキル基が好ましい。挙げることができる例は：メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである
。１ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキル基がとりわけ
好ましい。
状のアルキル基を表す。１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の
アルキル基が好ましい。挙げることができる例は：メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである
。１ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキル基がとりわけ
好ましい。
【００１９】 （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝状のアルコキシ基を表す。１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
状のアルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよび
ｎ−ヘキソキシである。１ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の
アルコキシ基がとりわけ好ましい。
枝状のアルコキシ基を表す。１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
状のアルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよび
ｎ−ヘキソキシである。１ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の
アルコキシ基がとりわけ好ましい。
【００２０】 （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。１ないし４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることがで
きる例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。１
ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が
とりわけ好ましい。
もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。１ないし４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が好ましい。挙げることがで
きる例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。１
ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が
とりわけ好ましい。
【００２１】 一連のＳ、Ｏおよび／もしくはＮからの３個までのヘテロ原子を有する５ない
し６員の芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイミダゾリルを表
す。ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
し６員の芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリルもしくはイミダゾリルを表
す。ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
【００２２】 系列Ｓ、Ｏおよび／もしくはＮからの３個までのヘテロ原子を有する５ないし
６員の芳香族のベンゾ縮合された複素環は、例えば、ベンゾチオフェン、インド
ール、キノリンもしくはベンゾフランを表す。ベンゾチオフェンおよびキノリン
が好ましい。
６員の芳香族のベンゾ縮合された複素環は、例えば、ベンゾチオフェン、インド
ール、キノリンもしくはベンゾフランを表す。ベンゾチオフェンおよびキノリン
が好ましい。
【００２３】 好ましく使用される化合物は、一般式（Ｉ）
【００２４】
【化８】
【００２５】 のもの、 およびそれらの互変異性体ならびにそれぞれの塩であって、 式中 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが同一もしくは異なり、かつ、 水素、フッ素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルを表し、 Ｒ1が水素もしくはメチルを表し、 Ｒ2がフェニル、フリル、チエニル、ベンゾチオフェニルもしくはピリジルを表
し、前述の芳香環系は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくは（
Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で２回まで場合
によっては置換されることができる。
し、前述の芳香環系は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくは（
Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で２回まで場合
によっては置換されることができる。
【００２６】 とりわけ好ましく使用される化合物は、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化９】
【００２８】 のもの、 およびそれらの互変異性体、ならびにそれらの塩であって、 式中、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが水素を表し、かつ Ｒ1が水素もしくはメチルを表し、そして Ｒ2がフェニル、ベンゾチオフェニルもしくはピリジルを表し、前述の芳香環系
は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル
もしくはメトキシにより場合によっては置換されることができる。
は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル
もしくはメトキシにより場合によっては置換されることができる。
【００２９】 非常にとりわけ好ましく使用される化合物は、以下の表：
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】 に示されるもの、 およびそれらの塩である。
【００３３】 本発明は、さらに、一般式（Ｉａ）の新規物質、
【００３４】
【化１０】
【００３５】 およびそれらの互変異性体ならびにそれぞれの塩に関し、 式中、 Ａ’、Ｄ’、Ｅ’、Ｇ’およびＲ1'は上で示されたＡ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ1の
意味を有し、 そして ＬがＣＦ3もしくはＯＣＦ3（すなわち、言い換えれば、Ｌ＝Ｒ2、ここでＲ2＝パ
ラ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3もしくはパラ−Ｃ6Ｈ4−ＯＣＦ3）を表す。
意味を有し、 そして ＬがＣＦ3もしくはＯＣＦ3（すなわち、言い換えれば、Ｌ＝Ｒ2、ここでＲ2＝パ
ラ−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3もしくはパラ−Ｃ6Ｈ4−ＯＣＦ3）を表す。
【００３６】 本発明の非常にとりわけ好ましい化合物は、以下の構造：
【００３７】
【表６】
【００３８】 のもの、 およびその塩である。
【００３９】 さらに、一般式（Ｉ）の化合物および一般式（Ｉａ）の新規物質の製造方法が
見出され、それは、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）
見出され、それは、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００４０】
【化１１】
【００４１】 式中 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上で示された意味を有する の化合物を、アミノ官能基化（ａｍｉｎｏ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）樹
脂に結合し、そしてその後、一般式（ＩＩＩ） Ｒ3ＯＯＣ−Ｒ3 (III) 式中 Ｒ2は上で示された意味を有し、 そして Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す、 の化合物と固相で反応させ、そしてその後、一般式（ＩＶ）
脂に結合し、そしてその後、一般式（ＩＩＩ） Ｒ3ＯＯＣ−Ｒ3 (III) 式中 Ｒ2は上で示された意味を有し、 そして Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す、 の化合物と固相で反応させ、そしてその後、一般式（ＩＶ）
【００４２】
【化１２】
【００４３】 式中 Ｒ1は上で示された意味を有する、 の化合物と反応させ、 該化合物を、その後樹脂から切断し、そして適切な場合（すなわちＲ1≠Ｈ）は
異性体に分離するか、 または ［Ｂ］一般式（Ｖ）
異性体に分離するか、 または ［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００４４】
【化１３】
【００４５】 式中 Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上で示された意味を有する、 のピラゾールカルボン酸を、適切な場合は脱水剤の存在下、もしくは活性化され
たカルボン酸誘導体（すなわちカルボン酸ハロゲン化物、無水物もしくはイミダ
ゾリド）を介してアンモニアと反応させる ことを特徴とする。
たカルボン酸誘導体（すなわちカルボン酸ハロゲン化物、無水物もしくはイミダ
ゾリド）を介してアンモニアと反応させる ことを特徴とする。
【００４６】 該方法は、以下の反応スキームにより例示様式で具体的に説明することができ
る：
る：
【００４７】
【化１４】
【００４８】 前記の該方法にここで適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒
である。これらは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジ
クロロエチレンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲン炭化水素、ベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンのような炭化水素、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、またはＤＭＳ
Ｏ、および例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランの
ようなエーテルを包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。ジ
メチルホルムアミドおよびジクロロメタンがとりわけ好ましい。
である。これらは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジ
クロロエチレンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲン炭化水素、ベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンのような炭化水素、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、またはＤＭＳ
Ｏ、および例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランの
ようなエーテルを包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。ジ
メチルホルムアミドおよびジクロロメタンがとりわけ好ましい。
【００４９】 前記の反応は、一般に、−７８℃から還流温度まで、好ましくは０℃から使用
される溶媒の沸点までの温度範囲で実施する。
される溶媒の沸点までの温度範囲で実施する。
【００５０】 前記の反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば０．５から５ｂａｒまで）で
実施することができる。一般に、該反応は常圧で実施する。
実施することができる。一般に、該反応は常圧で実施する。
【００５１】 方法［Ｂ］に適する脱水試薬は、適切な場合はトリエチルアミンもしくはＮ−
エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンもしくはジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドのような塩基の存在下、例えば
ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のような
カルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、
または２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネート
のような１，２−オキサゾリウム化合物、または無水プロパンリン酸、またはク
ロロギ酸イソブチル、またはへキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはジフェニルホスホルアミデート、
または塩化メタンスルホニルである。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が好
ましい。
エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンもしくはジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドのような塩基の存在下、例えば
ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のような
カルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、
または２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネート
のような１，２−オキサゾリウム化合物、または無水プロパンリン酸、またはク
ロロギ酸イソブチル、またはへキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはジフェニルホスホルアミデート、
または塩化メタンスルホニルである。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が好
ましい。
【００５２】 固相として、通例のアミノ官能基化ポリスチレンを使用する。ポリエチレング
リコール鎖で修飾されているアミノ官能基化ポリスチレン／ポリエチレンコポリ
マーが好ましい。いわゆるＳＡＭ樹脂（標準的アミド樹脂の略語）およびＲＡＭ
樹脂（リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂の略語）がとりわけ好ましい。本発明によ
り使用することができるアミノ官能基化樹脂の例は、双方ともラップ ポリメレ
有限会社（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）からの、テンタゲル（Ｔｅ
ｎｔａｇｅｌ）ＳＡＭ（Ｓ ３００２２）およびテンタゲル（Ｔｅｎｔａｇｅｌ
）Ｒ ＲＡＭ（Ｒ ２８ ０２３）である。
リコール鎖で修飾されているアミノ官能基化ポリスチレン／ポリエチレンコポリ
マーが好ましい。いわゆるＳＡＭ樹脂（標準的アミド樹脂の略語）およびＲＡＭ
樹脂（リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂の略語）がとりわけ好ましい。本発明によ
り使用することができるアミノ官能基化樹脂の例は、双方ともラップ ポリメレ
有限会社（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）からの、テンタゲル（Ｔｅ
ｎｔａｇｅｌ）ＳＡＭ（Ｓ ３００２２）およびテンタゲル（Ｔｅｎｔａｇｅｌ
）Ｒ ＲＡＭ（Ｒ ２８ ０２３）である。
【００５３】 一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物はそれ自体既知である。
【００５４】 式（Ｖ）の化合物は新規であり、そして例えば ［Ｃ］一般式（ＶＩ）
【００５５】
【化１５】
【００５６】 式中 Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ2は上で示された意味を有し、 そして Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す、 の化合物を、不活性溶媒中で、一般式（ＶＩＩ）
【００５７】
【化１６】
【００５８】 式中 Ｒ1は上で示された意味を有する の化合物と反応させ、そして、得られる一般式（ＶＩＩＩ）
【００５９】
【化１７】
【００６０】 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で示された意味を有する、 のエステルを、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す場合には異性体に分離し、
そしてそれらを加水分解して、一般式（Ｖ）のカルボン酸を生成し、 また、Ｒ1がＨを表す場合には、Ｎ−アルキル化によりＲ1≠Ｈの異性体混合物を
最初に製造し、これを適する分離法により、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す
式（Ｖ）の化合物に分離し、それをその後加水分解するか、 あるいは ［Ｄ］Ｒ1がメチルを表す場合には、式（ＩＸ）
そしてそれらを加水分解して、一般式（Ｖ）のカルボン酸を生成し、 また、Ｒ1がＨを表す場合には、Ｎ−アルキル化によりＲ1≠Ｈの異性体混合物を
最初に製造し、これを適する分離法により、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す
式（Ｖ）の化合物に分離し、それをその後加水分解するか、 あるいは ［Ｄ］Ｒ1がメチルを表す場合には、式（ＩＸ）
【００６１】
【化１８】
【００６２】 式中 Ｒ2は上に示された意味を有する、 のアルデヒドを、適切な場合は触媒の存在下で、 一般式（Ｘ）
【００６３】
【化１９】
【００６４】 式中 Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル鎖を表す、 のアセトフェノンと反応させ、 そして、得られる式（ＸＩ）
【００６５】
【化２０】
【００６６】 式中 Ｒ2およびＲ4は上に示された意味を有する、 の化合物をメチルヒドラジンと反応させて、得られる式（ＸＩＩ）
【００６７】
【化２１】
【００６８】 式中 Ｒ2およびＲ4は上で示された意味を有する、 の化合物を、 これから、上に記述されたような加水分解により、Ｒ1＝メチルの式（Ｖ）の化
合物を得る、 により製造することができる。
合物を得る、 により製造することができる。
【００６９】 ここで、方法［Ｃ］および［Ｄ］に適する溶媒は、反応条件下で変化しない不
活性有機溶媒である。これらは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン
、１，２−ジクロロエチレンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲン炭化
水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンのよう
な炭化水素、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはメタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール、またはＤ
ＭＳＯを包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。エタノール
およびＤＭＳＯがとりわけ好ましい。
活性有機溶媒である。これらは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン
、１，２−ジクロロエチレンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲン炭化
水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンのよう
な炭化水素、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはメタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール、またはＤ
ＭＳＯを包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。エタノール
およびＤＭＳＯがとりわけ好ましい。
【００７０】 ［Ａ］で記述されたアセトフェノンとのアルデヒドの反応に関し、可能な触媒
は、通例の酸および塩基触媒、好ましくは酸（例えば塩化パラトルエンスルホニ
ル）である。
は、通例の酸および塩基触媒、好ましくは酸（例えば塩化パラトルエンスルホニ
ル）である。
【００７１】 事前に記述された反応は、一般に−７８℃から還流温度まで、好ましくは０℃
から使用される溶媒の沸点までの温度範囲で実施する。
から使用される溶媒の沸点までの温度範囲で実施する。
【００７２】 事前に記述された反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば０．５から５ｂａ
ｒまで）で実施することができる。一般に、該反応は常圧で実施する。
ｒまで）で実施することができる。一般に、該反応は常圧で実施する。
【００７３】 カルボン酸エステルは、該エステルを不活性溶媒中で通例の塩基もしくは酸で
処理することにより、通例の方法に従って加水分解し、ここで、塩基加水分解の
場合には、最初に生じる塩を酸で処理することにより遊離のカルボン酸に転化す
ることができる。
処理することにより、通例の方法に従って加水分解し、ここで、塩基加水分解の
場合には、最初に生じる塩を酸で処理することにより遊離のカルボン酸に転化す
ることができる。
【００７４】 加水分解に適する塩基は通例の無機塩基である。これらは、好ましくは、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム
のようなアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、あるいは炭酸水
素ナトリウムを包含する。水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムがとりわけ
好ましく使用される。
ば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム
のようなアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、あるいは炭酸水
素ナトリウムを包含する。水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムがとりわけ
好ましく使用される。
【００７５】 加水分解に適する溶媒は水もしくは加水分解に通例の有機溶媒である。これら
は、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールも
しくはブタノールのようなアルコール、またはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンのようなエーテル、あるいはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドを包含する。メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロ
パノールのようなアルコールがとりわけ好ましく使用される。挙げられた溶媒の
混合物を使用することもまた可能である。水／テトラヒドロフランもしくは水／
エタノールが好ましい。
は、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールも
しくはブタノールのようなアルコール、またはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンのようなエーテル、あるいはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドを包含する。メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロ
パノールのようなアルコールがとりわけ好ましく使用される。挙げられた溶媒の
混合物を使用することもまた可能である。水／テトラヒドロフランもしくは水／
エタノールが好ましい。
【００７６】 加水分解は、一般に、０℃から＋１００℃まで、好ましくは０℃から＋８０℃
までの温度範囲で実施する。
までの温度範囲で実施する。
【００７７】 一般に、加水分解は常圧で実施する。しかしながら、減圧もしくは加圧（例え
ば０．５から５ｂａｒまで）で操作することもまた可能である。
ば０．５から５ｂａｒまで）で操作することもまた可能である。
【００７８】 加水分解を実施する場合、塩基もしくは酸は、一般に、１モルのエステルに基
づいて１から３モルまで、好ましくは１から２．５モルまでの量で使用する。反
応体のモル量がとりわけ好ましく使用される。
づいて１から３モルまで、好ましくは１から２．５モルまでの量で使用する。反
応体のモル量がとりわけ好ましく使用される。
【００７９】 一般式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、もしくは通
例の方法［Ｅｒｎｅ，Ｄ．ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６２（１９７９
）、９９４−１００６；Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５
６（１９９１）、１６３１−１６３５；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋｅｎｉｃｈｉら、
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５５（１９８８）３２０８−３２１１を
参照されたい］により製造することができる。
例の方法［Ｅｒｎｅ，Ｄ．ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６２（１９７９
）、９９４−１００６；Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５
６（１９９１）、１６３１−１６３５；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋｅｎｉｃｈｉら、
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５５（１９８８）３２０８−３２１１を
参照されたい］により製造することができる。
【００８０】 一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合
物は、いくつかの場合には新規であるか、もしくは既知でありそして上述された
とおり製造することができる。
物は、いくつかの場合には新規であるか、もしくは既知でありそして上述された
とおり製造することができる。
【００８１】 本発明により使用される一般式（Ｉ）の化合物および一般式（Ｉａ）の新規物
質は、薬理学的作用の予見できない有用なスペクトルを示し、そして従って障害
の治療および予防に適する。
質は、薬理学的作用の予見できない有用なスペクトルを示し、そして従って障害
の治療および予防に適する。
【００８２】 それらは、好ましくは、例えば、早産児の貧血、慢性腎不全の貧血、化学療法
後の貧血およびＨＩＶ患者の貧血のような貧血の治療および予防、そして従って
また重症の貧血の治療のための医薬で使用することができる。
後の貧血およびＨＩＶ患者の貧血のような貧血の治療および予防、そして従って
また重症の貧血の治療のための医薬で使用することができる。
【００８３】 完全に無傷の内在性のＥＰＯの産生の場合にもまた、本発明の化合物の投与に
より造血の付加的な刺激を誘導することができ、それはとりわけ自己由来血液ド
ナーで利用することができる。
より造血の付加的な刺激を誘導することができ、それはとりわけ自己由来血液ド
ナーで利用することができる。
【００８４】 全ての通例の投与形態が、本発明の化合物および本発明に従って使用される化
合物の投与に適する。好ましくは、投与は経口、経皮もしくは非経口で実施する
。従来技術から既知のｒｈＥＰＯでの貧血の治療と比較してさらなる利点が存在
する経口投与が、非常にとりわけ好ましい。
合物の投与に適する。好ましくは、投与は経口、経皮もしくは非経口で実施する
。従来技術から既知のｒｈＥＰＯでの貧血の治療と比較してさらなる利点が存在
する経口投与が、非常にとりわけ好ましい。
【００８５】 本発明の化合物はとりわけエリスロポエチンのセンシタイザー（ｓｅｎｓｉｔ
ｉｚｅｒ）として作用する。
ｉｚｅｒ）として作用する。
【００８６】 造血が増大されるほど効率的に、とりわけ酸素供給が改善されるように体内に
存在するＥＰＯの作用に影響することが可能である化合物が、エリスロポエチン
のセンシタイザーとして記述される。それらは、驚くべきことに経口で活性であ
り、その結果として、既知の副作用の除外もしくは低減を伴う治療的使用が有意
に改良されかつ同時に単純化される。
存在するＥＰＯの作用に影響することが可能である化合物が、エリスロポエチン
のセンシタイザーとして記述される。それらは、驚くべきことに経口で活性であ
り、その結果として、既知の副作用の除外もしくは低減を伴う治療的使用が有意
に改良されかつ同時に単純化される。
【００８７】 従って、本発明は造血の刺激、とりわけ貧血、好ましくは例えば早産児の貧血
、慢性腎不全の貧血、化学療法後の貧血、あるいはＨＩＶ患者の貧血のような重
症の貧血の予防および／もしくは治療のためのＥＰＯのセンシタイザーの使用に
もまた関する。加えて、完全に無傷の内在性のＥＰＯ産生の場合のＥＰＯのセン
シタイザーの追加は造血の付加的刺激にもまた適し、それはとりわけ自己由来血
液ドナーで利用することができる。
、慢性腎不全の貧血、化学療法後の貧血、あるいはＨＩＶ患者の貧血のような重
症の貧血の予防および／もしくは治療のためのＥＰＯのセンシタイザーの使用に
もまた関する。加えて、完全に無傷の内在性のＥＰＯ産生の場合のＥＰＯのセン
シタイザーの追加は造血の付加的刺激にもまた適し、それはとりわけ自己由来血
液ドナーで利用することができる。
【００８８】 既に挙げられた目的上のこれらのいわゆるＥＰＯのセンシタイザーの経口投与
がとりわけ好ましい。
がとりわけ好ましい。
【００８９】 従って、本発明の化合物は、造血の効率的な刺激、およびその結果貧血の予防
もしくは治療を可能にし、これは、ＥＰＯを使用する慣習的治療法が開始する段
階の前に付加的に介在する。なぜなら、本発明の化合物は内在性のＥＰＯが効果
的に影響されることを可能にし、その結果としてそれに伴う欠点を伴うＥＰＯの
直接投与を回避することができるからである。
もしくは治療を可能にし、これは、ＥＰＯを使用する慣習的治療法が開始する段
階の前に付加的に介在する。なぜなら、本発明の化合物は内在性のＥＰＯが効果
的に影響されることを可能にし、その結果としてそれに伴う欠点を伴うＥＰＯの
直接投与を回避することができるからである。
【００９０】 従って、本発明は、１種もしくはそれ以上の薬理学的に許容できる賦形剤もし
くは担体と一緒の最低１種の一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬および製薬学
的組成物、ならびに、とりわけ、例えば早産児の貧血、慢性腎不全の貧血、化学
療法後の貧血もしくはＨＩＶ患者の貧血のような貧血の予防および／もしくは治
療の目的上の造血の刺激のためのそれらの使用にさらに関する。 試験の記述（インビトロ） ヒト赤血球前駆体細胞の細胞増殖 ２０ｍｌのヘパリン処理された血液を２０ｍｌのＰＢＳで希釈し、そして２０
分間遠心分離した（２２０×ｇ）。上清を捨て、そして細胞を３０ｍｌのＰＢＳ
に再懸濁し、そして５０ｍｌチューブ中の１７ｍｌのフィコール パーク（Ｆｉ
ｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ）（ｄ＝１．０７７ｇ／ｍｌ、ファルマシア（Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ））上にピペットで移した。サンプルを８００×ｇで２０分間遠心分離
した。境界層の単核細胞を新たな遠心管に移し、３倍の体積のＰＢＳで希釈し、
そして３００×ｇで５分間遠心分離した。
くは担体と一緒の最低１種の一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬および製薬学
的組成物、ならびに、とりわけ、例えば早産児の貧血、慢性腎不全の貧血、化学
療法後の貧血もしくはＨＩＶ患者の貧血のような貧血の予防および／もしくは治
療の目的上の造血の刺激のためのそれらの使用にさらに関する。 試験の記述（インビトロ） ヒト赤血球前駆体細胞の細胞増殖 ２０ｍｌのヘパリン処理された血液を２０ｍｌのＰＢＳで希釈し、そして２０
分間遠心分離した（２２０×ｇ）。上清を捨て、そして細胞を３０ｍｌのＰＢＳ
に再懸濁し、そして５０ｍｌチューブ中の１７ｍｌのフィコール パーク（Ｆｉ
ｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ）（ｄ＝１．０７７ｇ／ｍｌ、ファルマシア（Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ））上にピペットで移した。サンプルを８００×ｇで２０分間遠心分離
した。境界層の単核細胞を新たな遠心管に移し、３倍の体積のＰＢＳで希釈し、
そして３００×ｇで５分間遠心分離した。
【００９１】 商業的精製方法（ミルテニイ（Ｍｉｙｌｔｅｎｙｉ）からのＣＤ３４マルチソ
ートキット（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｔ Ｋｉｔ））によって、この細胞画分からのＣ
Ｄ３４陽性細胞を単離した。
ートキット（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｔ Ｋｉｔ））によって、この細胞画分からのＣ
Ｄ３４陽性細胞を単離した。
【００９２】 ＣＤ３４陽性細胞（細胞６０００〜１０，０００個／ｍｌ）を、ステムセル
テクノロジーズ インク（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎ
ｃ．）からの幹細胞培地（０．９％メチルセルロース、３０％仔ウシ血清、１％
アルブミン（ウシ）、１００μＭ ２−メルカプトエタノールおよび２ｍＭ Ｌ
−グルタミン）に再懸濁した。１０ｍＵ／ｍｌのヒトエリスロポエチン、１０ｎ
ｇ／ｍｌのヒトＩＬ−３および０〜１０μＭの試験物質を添加した。５００μｌ
／ウェル（２４穴プレート）を５％ＣＯ2、９５％空気中３７℃で１４日間培養
した。
テクノロジーズ インク（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎ
ｃ．）からの幹細胞培地（０．９％メチルセルロース、３０％仔ウシ血清、１％
アルブミン（ウシ）、１００μＭ ２−メルカプトエタノールおよび２ｍＭ Ｌ
−グルタミン）に再懸濁した。１０ｍＵ／ｍｌのヒトエリスロポエチン、１０ｎ
ｇ／ｍｌのヒトＩＬ−３および０〜１０μＭの試験物質を添加した。５００μｌ
／ウェル（２４穴プレート）を５％ＣＯ2、９５％空気中３７℃で１４日間培養
した。
【００９３】 培養物を２０ｍｌの０．９ｗ／ｖ％ＮａＣｌ溶液で希釈し、６００×ｇで１５
分間遠心分離し、そして２００μｌの０．９ｗ／ｖ％ＮａＣｌに再懸濁した。赤
血球の数の決定のため、５０μｌの細胞懸濁液を１０μｌのベンジジン染色溶液
（５００μｌのＤＭＳＯ中の２０μｇのベンジジン、３０μｌのＨ2Ｏ2および６
０μｌの濃酢酸）中にピペットで移した。青色細胞の数を顕微鏡下で計数した。
マウスヘマトクリットの試験の記述 正常マウスを多数日の間試験物質で処理した。投与は腹腔内、皮下もしくは経
口で実施した。好ましい溶媒はソルトール／ＤＭＳＯ／ショ糖／ＮａＣｌ溶液も
しくはグルコフロールである。
分間遠心分離し、そして２００μｌの０．９ｗ／ｖ％ＮａＣｌに再懸濁した。赤
血球の数の決定のため、５０μｌの細胞懸濁液を１０μｌのベンジジン染色溶液
（５００μｌのＤＭＳＯ中の２０μｇのベンジジン、３０μｌのＨ2Ｏ2および６
０μｌの濃酢酸）中にピペットで移した。青色細胞の数を顕微鏡下で計数した。
マウスヘマトクリットの試験の記述 正常マウスを多数日の間試験物質で処理した。投与は腹腔内、皮下もしくは経
口で実施した。好ましい溶媒はソルトール／ＤＭＳＯ／ショ糖／ＮａＣｌ溶液も
しくはグルコフロールである。
【００９４】 第０日（最初の投与前）から最終投与後約３日まで、約７０μｌの血液をヘマ
トクリット毛細管を使用して後眼窩静脈叢の穿刺により反復して採取する。サン
プルを遠心分離し、そして人手での読取りによりヘマトクリットを決定する。一
次パラメータは、プラセボ対照（２層の標準化された値）におけるヘマトクリッ
トの変化と比較した処理された動物の開始値と比較したヘマトクリットの増加で
ある。
トクリット毛細管を使用して後眼窩静脈叢の穿刺により反復して採取する。サン
プルを遠心分離し、そして人手での読取りによりヘマトクリットを決定する。一
次パラメータは、プラセボ対照（２層の標準化された値）におけるヘマトクリッ
トの変化と比較した処理された動物の開始値と比較したヘマトクリットの増加で
ある。
【００９５】 新規有効成分は、不活性の非毒性の製薬学的に適する担体もしくは溶媒を使用
して、錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤および溶液のような通例の製剤に既知の様式で転化することができる。こ
の点について、治療的有効成分は、各場合で、全混合物のおよそ０．５ないし９
０重量％の濃度で、すなわち指定される投薬量範囲を達成するために十分である
量で存在すべきである。
して、錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤および溶液のような通例の製剤に既知の様式で転化することができる。こ
の点について、治療的有効成分は、各場合で、全混合物のおよそ０．５ないし９
０重量％の濃度で、すなわち指定される投薬量範囲を達成するために十分である
量で存在すべきである。
【００９６】 製剤は、例えば、溶媒および／もしくは担体を使用して、適切な場合は乳化剤
および／もしくは分散剤を使用して有効成分を希釈することにより製造し、ここ
で、例えば水を希釈剤として用いる場合、有機溶媒を場合によっては補助溶媒と
して使用することができる。
および／もしくは分散剤を使用して有効成分を希釈することにより製造し、ここ
で、例えば水を希釈剤として用いる場合、有機溶媒を場合によっては補助溶媒と
して使用することができる。
【００９７】 投与は、通例の様式で、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口で、とりわ
け経舌もしくは静脈内に実施する。
け経舌もしくは静脈内に実施する。
【００９８】 一般に、静脈内投与の場合は、有効な結果を達成するために、およそ０．０１
ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはおよそ０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の量
を投与することが有利と判明している。
ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはおよそ０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の量
を投与することが有利と判明している。
【００９９】 これにもかかわらず、適切な場合は、すなわち体重もしくは投与経路の型、該
医薬に対する個体の挙動、その製剤の様式および投与が起こる時間もしくは間隔
に依存して、挙げられた量から離れることが必要であるかも知れない。従って、
いくつかの場合には前述の最小量より少ない量で管理することが十分であること
ができる一方、他の場合には挙げられた上限を越える必要がある。比較的大量の
投与の場合には、これらをその日の経過にわたって多数の個別の用量に分割する
ことが望ましいことができる。
医薬に対する個体の挙動、その製剤の様式および投与が起こる時間もしくは間隔
に依存して、挙げられた量から離れることが必要であるかも知れない。従って、
いくつかの場合には前述の最小量より少ない量で管理することが十分であること
ができる一方、他の場合には挙げられた上限を越える必要がある。比較的大量の
投与の場合には、これらをその日の経過にわたって多数の個別の用量に分割する
ことが望ましいことができる。
【０１００】 製造実施例 実施例１ ３−（４−アミノカルボニルフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）−１−メ
チルピラゾール
チルピラゾール
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】 テンタゲル（Ｔｅｎｔａｇｅｌ）ＳＡＭ樹脂（１００ｍｇ、負荷０．２２ｍｍ
ｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、アセトフェノン−４
−カルボン酸（１４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（ＴＢＴＵ＝テトラ
フルオロホウ酸ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウム）（２８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（Ｄ
ＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミド）（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理
し、そして室温で一夜振とうする。その後、吸引を用いて液層を濾過分離し、そ
して樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチル
エーテルで洗浄する（それぞれ５ｍｌ、２回）。
ｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、アセトフェノン−４
−カルボン酸（１４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（ＴＢＴＵ＝テトラ
フルオロホウ酸ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウム）（２８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（Ｄ
ＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミド）（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理
し、そして室温で一夜振とうする。その後、吸引を用いて液層を濾過分離し、そ
して樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチル
エーテルで洗浄する（それぞれ５ｍｌ、２回）。
【０１０３】 クライゼン縮合のため、樹脂（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下
にジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、４−ブロモ安息香酸メチル（８
１２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間振とうする。そ
の後、ＮａＨ（鉱物油中分散物、６０％濃度，９６．６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ
）を添加し、そして混合物を９０℃で１時間振とうする。その後、吸引を用いて
液層を濾過分離し、そして樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロ
メタンおよびジエチルエーテルで洗浄する（それぞれ５ｍｌ、２回）。
にジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、４−ブロモ安息香酸メチル（８
１２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間振とうする。そ
の後、ＮａＨ（鉱物油中分散物、６０％濃度，９６．６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ
）を添加し、そして混合物を９０℃で１時間振とうする。その後、吸引を用いて
液層を濾過分離し、そして樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロ
メタンおよびジエチルエーテルで洗浄する（それぞれ５ｍｌ、２回）。
【０１０４】 縮合のため、樹脂（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミドに
懸濁し、そしてジメチルアセトアミド中のメチルヒドラジンの１．５Ｍ溶液２ｍ
ｌで処理する。混合物を７０℃で４８時間攪拌する。その後、吸引を用いて液層
を濾過分離し、そして樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタ
ンおよびジエチルエーテルで洗浄する（それぞれ５ｍｌ、２回）。
懸濁し、そしてジメチルアセトアミド中のメチルヒドラジンの１．５Ｍ溶液２ｍ
ｌで処理する。混合物を７０℃で４８時間攪拌する。その後、吸引を用いて液層
を濾過分離し、そして樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタ
ンおよびジエチルエーテルで洗浄する（それぞれ５ｍｌ、２回）。
【０１０５】 切断のためには、樹脂（１００ｍｇ）をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢
酸の１：１（ｖ：ｖ）混合物２ｍｌで処理し、そして室温で１時間振とうする。
液層を分離し、固相をジクロロメタンで洗浄し、そして合わせられた液層を蒸発
させる。生成物は、４ｍｇの収量で位置異性体混合物として沈殿し、そして所望
の異性体を調製的ＨＰＬＣによって分離する。 ＨＰＬＣ：３．３３および３．３９分、溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、
アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐ
ｈｅｒ）１００ ＲＰ−１８；温度４０℃；流速＝２．５ｍｌ／分；勾配：ｔ＝
０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝５分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７分：１０％
Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７．０５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝８分：９０％Ａ、１
０％Ｂ。 ＭＳ ＥＳ＋：測定値３５６ 以下の表に示される実施例は、実施例１の手順に類似に製造する。
酸の１：１（ｖ：ｖ）混合物２ｍｌで処理し、そして室温で１時間振とうする。
液層を分離し、固相をジクロロメタンで洗浄し、そして合わせられた液層を蒸発
させる。生成物は、４ｍｇの収量で位置異性体混合物として沈殿し、そして所望
の異性体を調製的ＨＰＬＣによって分離する。 ＨＰＬＣ：３．３３および３．３９分、溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、
アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐ
ｈｅｒ）１００ ＲＰ−１８；温度４０℃；流速＝２．５ｍｌ／分；勾配：ｔ＝
０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝５分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７分：１０％
Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７．０５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝８分：９０％Ａ、１
０％Ｂ。 ＭＳ ＥＳ＋：測定値３５６ 以下の表に示される実施例は、実施例１の手順に類似に製造する。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
【表９】
【０１０９】 方法［Ａ］：ＨＰＬＣ：溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；対称（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８；温度４０℃；勾
配：ｔ＝０分：１０％Ａ、９０％Ｂ、流速：０．５ｍｌ／分；ｔ＝４分：９０％
Ａ、１０％Ｂ、流速：０．５ｍｌ；ｔ＝６分：９０％Ａ、１０％Ｂ、流速：０．
５ｍｌ／分；ｔ＝６．１分：１０％Ａ、９０％Ｂ、流速：１．０ｍｌ／分；ｔ＝
７．５分：１０％Ａ、９０％Ｂ、流速：０．５ｍｌ／分 方法［Ｂ］：ＨＰＬＣ：溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ）１００
ＲＰ−１８；温度４０℃；流速＝２．５ｍｌ／分；勾配：ｔ＝０分：９０％Ａ
、１０％Ｂ；ｔ＝５分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７分：１０％Ａ、９０％Ｂ；
ｔ＝７．０５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝８分：９０％Ａ、１０％Ｂ。 方法［Ｃ］：ＨＰＬＣ：溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ）１００
ＲＰ−１８；温度４０℃；流速＝１．５ｍｌ／分；勾配：ｔ＝０分：１００％
Ａ、０％Ｂ；ｔ＝８分：０％Ａ、１００％Ｂ；ｔ＝９分：０％Ａ、１００％Ｂ；
ｔ＝９．１０分：１００％Ａ、０％Ｂ；ｔ＝１０分：１００％Ａ、０％Ｂ。 方法［Ｄ］：ＨＰＬＣ：溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；ヴァイダック（Ｖｙｄａｃ）ＴＰＢ １０ Ｃ１８
；温度４０℃；流速＝４ｍｌ／分；勾配：ｔ＝０．５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；
ｔ＝６．２分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７．
０５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝７．５分：９０％Ａ、１０％Ｂ。
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；対称（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８；温度４０℃；勾
配：ｔ＝０分：１０％Ａ、９０％Ｂ、流速：０．５ｍｌ／分；ｔ＝４分：９０％
Ａ、１０％Ｂ、流速：０．５ｍｌ；ｔ＝６分：９０％Ａ、１０％Ｂ、流速：０．
５ｍｌ／分；ｔ＝６．１分：１０％Ａ、９０％Ｂ、流速：１．０ｍｌ／分；ｔ＝
７．５分：１０％Ａ、９０％Ｂ、流速：０．５ｍｌ／分 方法［Ｂ］：ＨＰＬＣ：溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ）１００
ＲＰ−１８；温度４０℃；流速＝２．５ｍｌ／分；勾配：ｔ＝０分：９０％Ａ
、１０％Ｂ；ｔ＝５分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７分：１０％Ａ、９０％Ｂ；
ｔ＝７．０５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝８分：９０％Ａ、１０％Ｂ。 方法［Ｃ］：ＨＰＬＣ：溶出液：水性０．０５％ＴＦＡ（Ａ）、アセトニトリル
中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ）１００
ＲＰ−１８；温度４０℃；流速＝１．５ｍｌ／分；勾配：ｔ＝０分：１００％
Ａ、０％Ｂ；ｔ＝８分：０％Ａ、１００％Ｂ；ｔ＝９分：０％Ａ、１００％Ｂ；
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中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；ヴァイダック（Ｖｙｄａｃ）ＴＰＢ １０ Ｃ１８
；温度４０℃；流速＝４ｍｌ／分；勾配：ｔ＝０．５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；
ｔ＝６．２分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７分：１０％Ａ、９０％Ｂ；ｔ＝７．
０５分：９０％Ａ、１０％Ｂ；ｔ＝７．５分：９０％Ａ、１０％Ｂ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒンツエン，ベルトホルト ドイツ・デー−42105ブツペルタール・ブ リラーシユトラーセ142 (72)発明者 クレマー，トマス ドイツ・デー−42111ブツペルタール・シ ユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 ペルネルストルフアー，ヨゼフ ドイツ・デー−42103ブツペルタール・ア ルゼンシユトラーセ19 (72)発明者 シユトウデマン，トマス ドイツ・デー−49196バトラール・ツムマ イアーホフ15 (72)発明者 ニールシユ，ウルリヒ ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ア ムエクブツシユ41／166 (72)発明者 ベヘム，マルテイン ドイツ・デー−42111ブツペルタール・ハ ンス−ベクラー−シユトラーセ102 (72)発明者 ローアマン，エマニユエル ドイツ・デー−42115ブツペルタール・パ ールケシユトラーセ17 (72)発明者 ゲルデス，クリストフ ドイツ・デー−51373レーフエルクーゼ ン・クリステイアン−ヘス−シユトラーセ 81 (72)発明者 シユペルツエル，ミヒヤエル ドイツ・デー−42275ブツペルタール・ノ ルマネンシユトラーセ31 (72)発明者 ルステイヒ，クレメンス ドイツ・デー−42115ブツペルタール・ク ルマツハーシユトラーセ179 (72)発明者 マイア，ロレンツ ドイツ・デー−42799ライヒリンゲン・シ ユテルンシユトラーセ40 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC25 CC92 CC94 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA55
Claims (16)
- 【請求項１】 障害、とりわけ貧血の予防および／もしくは治療のための医
薬の製造のための、一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは同一もしくは異なり、かつ、 水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシを表し、 Ｒ1は水素もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、 Ｒ2は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または、一連のＳ、Ｎおよび／もしくはＯから
の３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族の場合によってはベンゾ
縮合された複素環を表し、前述の芳香環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、もし
くは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で３回ま
で場合によっては置換される、 のピラゾールカルボキサミドならびにそれらの互変異性およびそれぞれの塩の使
用。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが同一もしくは異なり、かつ、 水素、フッ素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルを表し、 Ｒ1が水素もしくはメチルを表し、 Ｒ2がフェニル、フリル、チエニル、ベンゾチオフェニルもしくはピリジルを表
し、前述の芳香族環系は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくは
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で２回まで場
合によっては置換されることができる、 請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが水素を表し、かつ Ｒ1が水素もしくはメチルを表し、そして Ｒ2がフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニルもしくはピリジルを表し、前述
の芳香環系がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、メチルもしくはメトキシにより場合によっては置換されることができる、 請求項１に記載の使用。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造： 【表１】 【表２】 を有する、請求項１に記載のピラゾールカルボキサミドの使用。
- 【請求項５】 一般式（Ｉａ） 【化２】 式中、 Ａ’、Ｄ’、Ｅ’、Ｇ’およびＲ1'は上で示されたＡ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ1の
意味を有し、 そして ＬがＣＦ3もしくはＯＣＦ3を表す、 のピラゾールカルボキサミド。 - 【請求項６】 以下の構造： 【表３】 を有する、請求項５に記載の一般式（Ｉａ）のピラゾールカルボキサミド。
- 【請求項７】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化３】 式中 Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上で示された意味を有する の化合物を、アミノ官能基化樹脂に結合し、そしてその後、一般式（ＩＩＩ） Ｒ3ＯＯＣ−Ｒ3 (III) 式中 Ｒ2は上で示された意味を有し、 そして Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す、 の化合物と固相で反応させ、そしてその後、一般式（ＩＶ） 【化４】 式中 Ｒ1は上で示された意味を有する、 の化合物と反応させ、 該化合物を、その後樹脂から切断し、そして適切な場合（すなわちＲ1≠Ｈ）は
異性体に分離するか、 または ［Ｂ］一般式（Ｖ） 【化５】 式中 Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上で示された意味を有する、 のピラゾールカルボン酸を、適切な場合は脱水剤の存在下、もしくは活性化され
たカルボン酸誘導体を介してアンモニアと反応させる ことを特徴とする、請求項５ないし６に記載の一般式（Ｉ）のピラゾールカルボ
キサミドの製造方法。 - 【請求項８】 請求項１ないし６に記載の最低１種のピラゾールカルボキサ
ミド、および薬理学的に許容できる処方剤を含んで成る医薬。 - 【請求項９】 貧血の予防および／もしくは治療のための、請求項１ないし
６に記載の医薬。 - 【請求項１０】 早産児の貧血、慢性腎不全の貧血、化学療法後の貧血およ
びＨＩＶ患者の貧血の治療のための、請求項１ないし６に記載の医薬。 - 【請求項１１】 自己血液ドナーの造血を刺激するための、請求項８に記載
の医薬。 - 【請求項１２】 障害の治療および予防のための請求項５および６に記載の
ピラゾールカルボキサミド。 - 【請求項１３】 貧血の予防および／もしくは治療のための医薬もしくは製
薬学的組成物の製造のためのエリスロポエチンのセンシタイザーの使用。 - 【請求項１４】 早産児の貧血、慢性腎不全の貧血、化学療法後の貧血およ
びＨＩＶ患者の貧血の予防および／もしくは治療のための医薬もしくは製薬学的
組成物の製造のための請求項１３に記載の使用。 - 【請求項１５】 自己血液ドナーの造血を刺激するための医薬もしくは製薬
学的組成物の製造のためのエリスロポエチンのセンシタイザーの使用。 - 【請求項１６】 エリスロポエチンのセンシタイザーが経口で投与されるこ
とを特徴とする、請求項１３ないし１５の１つに記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904397A DE19904397A1 (de) | 1999-02-04 | 1999-02-04 | Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden |
| DE19904397.3 | 1999-02-04 | ||
| PCT/EP2000/000519 WO2000045894A2 (de) | 1999-02-04 | 2000-01-24 | Verwendung von pyrazol-carbonsäureamiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=7896339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000597013A Pending JP2002536348A (ja) | 1999-02-04 | 2000-01-24 | ピラゾールカルボキサミドの使用 |
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